KR20090130242A - 트리아졸릴 아미노피리미딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 치료에 유용한 트리아졸릴 아미노피리미딘 화합물을 제공한다.
트리아졸릴 아미노피리미딘, Plk1, 유사분열, 암 치료, 약제

Description

트리아졸릴 아미노피리미딘 화합물 {TRIAZOLYL AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS}
Plk1은 폴로 박스(polo box) 도메인이라고 공지된 포스포세린/트레오닌 결합 도메인을 특징으로 하는 작은 부류의 단백질 키나제에 속한다. Plk1은 세포 주기의 조절에 있어서 중요한 역할을 수행한다. 특히, Plk1은 암 세포가 분열하는 단계인 유사분열의 개시, 진행 및 종료를 조절하는 기능을 한다고 여겨진다. 따라서, 암 세포에서의 Plk1 차단은 암 세포의 분열 또는 유사분열을 저해한다.
빈카 알칼로이드 (나벨빈(NAVELBINE)®), 탁소이드 (탁소테레(TAXOTERE)®) 및 토포이소머라제 II 억제제 (아드리아마이신(ADRIAMYCIN)®)와 같이 유사분열을 저해하는 강력한 항암제가 동정된 바 있다. 벨케이드(VELCADE)®는 26S 프로테오솜을 억제하는 항-신생물제이다. 그러나, 이러한 약물들은 분열하고 있지 않은 정상적인 세포에 상당한 부작용을 유발한다. Plk 억제제는 분열 중인 세포를 특이적으로 표적화하고, 바람직하지 못한 독성을 피할 수 있다.
Plk1의 억제제는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 WO 06/066172를 참조한다. 추가로, WO 06/021548은 특정 디히드로프테리디논 유사체 (예를 들어, BI-2536)를 Plk1의 억제제로서 개시한다. 현재, BI-2536은 임상 제II상 시험 중이지만 청소율(clearance)이 높고 (CL >1000 mL/분) 인간에서의 골수억제에 의해 투여 량이 제한된다. Plk1을 억제하고 역가 또는 약력학적 특성이 개선된 추가의 화합물이 여전히 요구된다.
본 발명은 Plk1의 억제를 통해 암 치료에 있어서 임상적 용도를 갖는다고 여겨지는 신규한 트리아졸릴 아미노피리미딘 화합물을 제공한다. 이들 화합물 중 일부는 WO 06/066172에 개시된 화합물들보다 역가가 개선된 것이라 여겨진다. 추가로, 본 발명의 특정 화합물은 BI-2536에 비해 약력학 특성, 예를 들어 청소율이 개선된 것이라 여겨진다. 추가로, 시험한 본 발명의 화합물의 경구 생체이용률로 인해서, 이들 화합물 중 일부는 경구 투여될 수 있다고 여겨진다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009068623154-PCT00001
상기 식에서,
R1은 메틸, 메톡시, 히드록시, 아미노, 클로로, 아미노(C1-C4 알킬), 디메틸아미노(C1-C2 알킬), (C1-C2 알킬)아미노(C1-C2 알킬), 아미노카르보닐(C1-C3 알킬), 1-((1-아미노)에틸카르보닐아미노)에틸, 2-(N-메틸아미노)에톡시, 2-시아노프로프- 2-일, (2-히드록시-2-메틸)-1-프로필옥시, (2-히드록시)에틸아미노카르보닐메틸, (1-플루오로)-(2-아미노)에틸, (1-플루오로)-(1-메틸)-(2-아미노)에틸, 디플루오로메틸, 1-((2,2-디플루오로)에틸아미노)에틸, 디플루오로메틸카르보닐, 트리플루오로메틸카르보닐, (1-아미노)-(2,2,2-트리플루오로)에틸, (1-메틸아미노)-(2,2,2-트리플루오로)에틸, (1-히드록시)-(2,2,2-트리플루오로)에틸, 2-(아미노)에톡시, 2-(히드록시)에톡시, 1-((N-(2-히드록시)에틸)-(N-메틸)-아미노)(C1-C2 알킬), 4-(히드록시)피페리딘-1-일-메틸, 1-(피페라진-1-일)에틸, 2-(히드록시)에틸술포닐, 1-(아미노)시클로프로필, 1-(메틸아미노)시클로프로필, 1-아미노(시클로부틸), 1-아미노시클로펜트-2-일, 시클로펜타논-2-일, 테트라히드로푸르-2-일, 피롤리딘-2-일, 아지리딘-2-일 또는 (모르폴린-4-일)메틸이고,
R2는 수소 또는 아미노이지만, R2가 아미노인 경우에는 R1과 R2가 상기 페닐에 융합된 피롤 고리를 형성하고, R1이 아미노인 경우에는 R1과 R2가 상기 페닐에 융합된 피롤 또는 피리딘 고리를 형성할 수 있고,
R3은 수소, 클로로 또는 플루오로이고,
R4는 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로이고,
R5는 수소, 히드록시메틸 또는 메틸이며,
R6은 수소, 히드록시메틸 또는 메틸이다.
본 발명은 비-소세포(non-small cell) 폐, 구인두, 식도, 위, 흑색종, 피부의 유표피 암종, 유방, 난소, 자궁내막, 결장직장, 신경교종, 교아세포종, 갑상선 암종, 자궁경부, 췌장, 전립선, 간모세포종 및 비-호지킨 림프종의 암으로 구성된 군에서 선택된 암의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다. 추가로, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 특히, 이들 암은 비-소세포 폐, 구인두, 식도, 위, 흑색종, 피부의 유표피 암종, 유방, 난소, 자궁내막, 결장직장, 신경교종, 교아세포종, 갑상선 암종, 자궁경부, 췌장, 전립선, 간모세포종 및 비-호지킨 림프종의 암으로 구성된 군에서 선택된다. 추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, 비-소세포 폐, 구인두, 식도, 위, 흑색종, 피부의 유표피 암종, 유방, 난소, 자궁내막, 결장직장, 신경교종, 교아세포종, 갑상선 암종, 자궁경부, 췌장, 전립선, 간모세포종 및 비-호지킨 림프종의 암으로 구성된 군에서 선택된 암을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제 공한다:
Figure 112009068623154-PCT00002
상기 식에서,
R1은 메틸, 메톡시, 히드록시, 아미노, 클로로, 아미노(C1-C2 알킬), 디메틸아미노메틸, (C1-C2 알킬)아미노(C1-C2 알킬), 아미노카르보닐메틸, 2-(N-메틸아미노)에톡시, (2-히드록시-2-메틸)-1-프로필옥시, 디플루오로메틸, 2-(아미노)에톡시, 2-(히드록시)에톡시, 4-(히드록시)피페리딘-1-일-메틸, [N-(2-히드록시)에틸-N-메틸]-아미노메틸, 2-(히드록시)에틸술포닐, 1-(아미노)시클로프로필, 테트라히드로푸르-2-일 또는 (모르폴린-4-일)메틸이고,
R2는 수소 또는 아미노이지만, R2가 아미노인 경우에는 R1과 R2가 상기 페닐에 융합된 피롤 고리를 형성하고, R1이 아미노인 경우에는 R1과 R2가 상기 페닐에 융합된 피롤 또는 피리딘 고리를 형성할 수 있고,
R3은 수소 또는 할로이며,
R4는 수소 또는 할로이다.
상기 화학식에서 사용된 일반적인 화학적 용어들은 통상의 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 "(C1-C4 알킬)"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다. 용어 "(C1-C3 알킬)"은 "(C1-C4 알킬)"의 의미에 포함되고, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 의미한다. 용어 "(C1-C2 알킬)"은 용어 "(C1-C4 알킬)"에 포함되며, 메틸 및 에틸을 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "아미노(C1-C4 알킬)" 또는 "디메틸아미노(C1-C2 알킬)" 또는 "(C1-C2 알킬)아미노(C1-C2 알킬)"에서 치환기가 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸과 같은 알킬기를 통해 부착된 경우, 이러한 치환기의 부착은 상기 알킬의 임의의 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 예로서, 아미노에틸 [아미노(C2 알킬)]의 경우에는
Figure 112009068623154-PCT00003
의 관계가 의도된 것이다.
당업자는 본 발명의 화합물의 대부분 또는 전부가 염을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물은 아민이기 때문에 수많은 무기 산 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 제약상 허용가능한 산 부가 염을 형성한다. 이러한 제약상 허용가능한 산 부가 염 및 이들을 제조하는 통상의 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)], [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977]을 참조한다.
바람직한 것은
a) R1이 아미노(C1-C4 알킬)이거나,
b) R1이 1-(아미노)에틸이거나,
c) R2가 수소이거나,
d) R3이 플루오로이거나,
e) R4가 플루오로이거나,
f) R5가 수소 또는 메틸이거나,
g) R5가 메틸이거나,
h) R6이 수소이거나,
i) R1이 아미노(C1-C4 알킬), 디메틸아미노(C1-C2 알킬), (C1-C2 알킬)아미노(C1-C2 알킬), 아미노카르보닐(C1-C3 알킬), 1-((1-아미노)에틸카르보닐아미노)에틸, 2-시아노프로프-2-일, (2-히드록시)에틸아미노카르보닐메틸, (1-플루오로)-(2-아미노)에틸, (1-플루오로)-(1-메틸)-(2-아미노)에틸, 디플루오로메틸, 1-((2,2-디플루오로)에틸아미노)에틸, (1-아미노)-(2,2,2-트리플루오로)에틸, (1-메틸아미노)-(2,2,2-트리플루오로)에틸, (1-히드록시)-(2,2,2-트리플루오로)에틸, 1-((N- (2-히드록시)에틸)-(N-메틸)-아미노)(C1-C2 알킬), 4-(히드록시)피페리딘-1-일-메틸, 1-(피페라진-1-일)에틸 또는 (모르폴린-4-일)메틸이거나,
j) R1이 아미노(C1-C4 알킬), 디메틸아미노(C1-C2 알킬), (C1-C2 알킬)아미노(C1-C2 알킬), (2-히드록시)에틸아미노카르보닐메틸 또는 (모르폴린-4-일)메틸이며,
R6이 수소이거나,
k) R1이 아미노(C1-C4 알킬), 디메틸아미노(C1-C2 알킬), (C1-C2 알킬)아미노(C1-C2 알킬) 또는 (모르폴린-4-일)메틸이고,
R3이 플루오로이고,
R4가 플루오로이고,
R5가 수소 또는 메틸이며,
R6이 수소이거나,
l) R1이 아미노(C1-C4 알킬), 디메틸아미노(C1-C2 알킬) 또는 (C1-C2 알킬)아미노(C1-C2 알킬)이고,
R3이 플루오로이고,
R4가 플루오로이고,
R5가 수소 또는 메틸이며,
R6이 수소이거나,
m) R1이 1-(아미노)에틸이고, R3이 플루오로이고, R4가 플루오로이고, R5가 수소이며, R6이 수소인 청구항 1의 화합물이거나, 또는
n) R1이 1-(아미노)에틸이고, R3이 플루오로이고, R4가 플루오로이고, R5가 메틸이며, R6이 수소인 청구항 1의 화합물인,
화학식 I의 화합물이다.
하기하는 반응식은 제조예 및 실시예와 함께 본 발명에 따른 화합물의 합성법을 예시한다.
반응식 I
반응식 I의 화합물 5는 출발 물질 1과 2 사이, 또는 출발 물질 3과 4 사이의 팔라듐(O) 커플링 반응으로 제조된다. 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (1:1) [Pd(dppf)Cl2]이 사용될 수 있다. Pd(dppf)Cl2는 염 기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에 사용된다. 상기 반응은 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 및 물 중에서 일반적으로 약 100℃ 내지 150℃의 온도에서 오일조 또는 극초단파 반응기를 사용하여 수행된다.
Figure 112009068623154-PCT00004
화합물 5를 테트라히드로푸란 (THF) 및 트리이소프로필보레이트 중 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 계내 리튬화하여 벤조[b]티오펜 보로네이트 종을 형성한 후에 2,4-디클로로피리미딘 (화합물 6)과의 팔라듐(O) 커플링 반응을 수행하여 화합물 7을 생성한다. 상기 보로네이트는 일반적으로 저온, 예컨대 -78℃에서 형성된다. 상기 커플링 반응은 화합물 5의 제조에 관해 상기한 바와 같은 조건을 이용하여 즉시 수행한다.
이어서, 화합물 7이 화합물 8과 반응하는 친핵성 치환 반응을 통해 본 발명의 화합물이 제조된다. 이러한 반응은 용매, 예컨대 n-부탄올, 디옥산 및 N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP) 중에서 수행된다. 상기 반응은 약 120℃ 내지 150℃의 온도 에서 오일조 또는 극초단파 반응기를 사용하여 수행된다. 약 2 당량의 2-(아미노-에틸)-1,2,3-트리아졸 (화합물 8)이 사용된다. 아민 염기, 예컨대 트리에틸 아민 및 디이소프로필에틸 아민이 산 제거제로 사용된다.
반응식 II
별법으로, 본 발명의 화합물은 출발 물질 2와 9 사이 또는 출발 물질 4와 10 사이의 스즈끼(Suzuki) 반응으로 상기한 조건을 이용하여 제조될 수 있다.
Figure 112009068623154-PCT00005
본 발명의 화합물의 합성에 상기 2가지 커플링 반응이 이용되기 때문에 반응식 II의 출발 물질 9 및 10은 반응식 I과 비교할 때 커플링 순서가 반대가 된다.
당업자는 본 발명의 화합물의 모든 치환기가 상기 화합물의 합성에 이용된 특정 반응 조건을 허용하는 것은 아님을 알 것이다. 이러한 부분들은 합성 중의 편리한 시점에 도입될 수도 있고, 또는 필요하거나 원한다면 보호되었다가 탈보호될 수도 있다. 당업자는 보호기가 본 발명의 화합물 합성시의 임의의 편리한 시점에 도입되거나 제거될 수 있음을 알 것이다. 질소 및 산소 보호기를 도입하고 제거하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York, Chapter 7 (1999)]을 참조한다. 키랄 합성의 예로서, (R)-tert-부틸술핀아민은 1) 알데히드와의 축합으로 술핀이민을 형성한 후에 추가로 예를 들어 (트리플루오로메틸)트리메틸실란과의 입체선택적인 반응을 통해 보호된 부분입체이성질체 술핀아미드가 형성되게 하는 키랄 보조제로도 사용될 수 있고, 또한 2) 부분입체이성질체 술핀아미드가 단리된 후에 쉽게 제거가능한 아미노 보호기로도 사용될 수 있다. 본 발명의 일부 실시예 화합물은 본 발명의 다른 실시예 화합물로부터 제조된다. 추가로, 당업자는 많은 상황에서 상기 부분들이 도입되는 순서는 중요한 것이 아님을 알 것이다. 본 발명의 화합물을 생성하는데 필요한 단계들의 특정 순서는 합성할 특정 화합물, 출발 화합물, 및 치환된 부분의 상대적인 불안정성(lability)에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭 중심을 함유한다. 이러한 예에서, 본 발명에서는 거울상이성질체 뿐만이 아니라 라세미체까지도 고려된다. ChemDraw® 버전 10.0을 사용하여 실시예 화합물의 명칭을 정하였다.
제조예 1
2- 벤조[b]티오펜 -7-일-4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란
플라스크에서 7-브로모-벤조[b]티오펜 (426 mg, 2 mmol), 비스-(피나콜레이토)-디보론 (756 mg, 3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (81 mg, 0.1 mmol) 및 아세트산칼륨 (294 mg, 3 mmol)을 디메틸 술폭시드 (DMSO) (10 mL) 중에서 합하였다. 상기 혼합물에 5분 (min) 동안 질소를 버블링하였다. 상기 플라스크를 밀폐하고, 이것을 오일조에 넣어 100℃에서 4시간 (h) 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 클로로포름/이소프로필 알콜 (IPA) (3/1)로 희석하였다. 상기 용액을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 어두운 색의 잔류물로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산→헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (342 mg, 66％). MS (ES) m/z 261 [M+1]+.
제조예 2
벤조[b]티오펜 -7- 보론산
기계적 교반기가 장착된 12-L 모르톤(Morton) 플라스크에서 7-브로모벤조[b]티오펜 (300 g, 1.41 mmol) 및 트리이소프로필보레이트 (403.6 g, 2.15 mmol)를 무수 THF (4 L) 중에서 합하고, 질소하에 드라이아이스/아세톤 조에서 -70℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 714 g, 1.68 mmol)을 내부 온도가 -67.5℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 적가 완료 후에 상기 반응 혼합물이 이 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 냉각조를 치우고 물 4 L를 서서히 첨가하였고, 이것은 온도를 약 -5℃로 상승시켰다. 다음으로, 상기 용액의 pH가 약 pH = 2가 될 때까지 진한 HCl (75 mL)을 첨가하였다. 상기 슬러리가 1시간 동안 교반되도록 하였다. 상기 혼합물의 pH가 약 pH = 12로 조정되도록 충분량의 5 N 수성 NaOH를 첨가하고, 22-L 바닥-적하 깔때기로 옮겼다. 아래쪽의 수성 층을 분리하여 저장하였다. 위쪽의 유기 층을 메틸-tert-부틸 에테르 4 L로 희석하고 5 N 수성 NaOH 1 L로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, 이전의 수성 추출물과 합하여 다시 분별 깔때기에 넣었다. 수성 층을 추가의 메틸-tert-부틸 에테르 (4 L)로 세척하였다. 다시, 수성 층을 분리하고, 기계적 교반기가 장착된 12-L의 3-구 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 빙수조를 사용하여 상기 용액을 +5℃로 냉각시켰다. 상기 용액의 pH가 약 pH = 2가 될 때까지 진한 HCl을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후에 생성된 고체를 여과해 냈다. 상기 고체를 깔때기에서 물 2 L로 2회 헹구고, 30분 동안 공기-건조되게 하였다. 상기 고체를 50℃의 진공 오븐에 넣고, 진공하에 밤새 건조시켰다. 건조된 고체를 n-헵탄 2 L로 30분 동안 슬러리화하여 황색 색상을 제거하였다. 상기 고체를 다시 여과해 내고, 30분 동안 공기-건조시킨 후에 40℃에서 밤새 진공-건조시켜 표제 화합물 (188.8 g, 75％)을 백색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068623154-PCT00006
제조예 3
1-(2- 브로모 - 페닐 )- 에타논 옥심
압력 용기에서 1-(2-브로모-페닐)-에타논 (4.5 g, 22.6 mmol), 물 중 50％ 히드록실아민 (2.3 g, 69.6 mmol) 및 아세트산 1 mL를 디옥산 15 mL 중에서 합하였다. 상기 용기를 밀폐하고 상기 혼합물을 오일조에서 3시간 동안 150℃에서 가열 하였다. 상기 혼합물을 실온 (RT)으로 냉각시켰다. 클로로포름/IPA (3/1)로 희석하여 물 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켰다. 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 (DCM) 중 20％ THF)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.0 g, 83％). MS (ES) m/z 214/216 [M+1]+.
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+
4 1-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-에타논 옥심 232/234
제조예 5
1-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아민
무수 1,2-디메톡시에탄 40 mL 중 수소화붕소나트륨 (3.1 g, 86 mmol) 및 사염화티탄 (톨루엔 중 1 M, 43 mL, 43 mmol)의 용액을 N2하에 0℃로 냉각시켰다. 1-(2-브로모-페닐)-에타논 옥심 (4.6 g, 21.5 mmol)을 상기 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 200 mL로 켄칭(quenching)하였다. 상기 혼합물을 수산화암모늄으로 염기성화하였다. 조 생성물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켰다. 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다 (4.0 g, 100％). MS (ES) m/z 200/202 [M+1]+.
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+
6 1-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-에틸아민 218/220
7 2-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-에틸아민 218/220
제조예 8
2-(2- 브로모 -4- 클로로페닐 )-2- 플루오로아세토니트릴
DCM (6 mL) 중 2-브로모-4-클로로-벤즈알데히드 (3.5 g, 16 mmol)를 요오드화아연 (8 mg)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 격렬하게 교반된 상기 혼합물에 트리메틸실릴시아나이드 (2.14 mL, 15.99 mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 치우고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. DCM (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DCM (8 mL) 중 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (2.32 mL, 18 mmol)의 용액을 상기한 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)에 붓고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 0.5 N HCl, 물, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 황산마그네슘에서 건조시켰다. 유기 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.40 g, 74％). MS (GC) 249 [M]+.
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (GS) [M]+ 코멘트
9 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2- 플루오로프로판니트릴 247 1-(2-브로모-4-플루오로페닐) 에타논으로부터 제조함
제조예 10
2-(2- 브로모 -4- 클로로페닐 )-2- 플루오로에탄아민 , 히드로클로라이드
2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-플루오로아세토니트릴 (2.45 g, 9.86 mmol)을 THF (50 mL) 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 BH3-THF 착물 (1 N, 20 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 에탄올 (5 mL)을 첨가한 후에 에탄올성 HCl 용액을 사용하여 산성이 되도록 조정하였다. 용매를 제거한 후에 상기 고체에 DCM (20 mL)을 첨가하였다. 여과하여 DCM으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS (ES) m/z 254 [M+1]+.
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+
11 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-플루오로프로판-1-아민, 히드로클로라이드 250.0
제조예 12
2-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로판니트릴
디메틸 포름아미드 (DMF) 10 mL 중 (2-브로모-4-플루오로-페닐)-아세토니트릴 (3 g, 14 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (1 g, 42.1 mmol)을 첨 가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 내지 실온에서 30분 동안 교반하였다. 요오드화메틸 (6 g, 42 mmol)을 첨가하였다. 30분 더 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭시켰다. 상기 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시(flash) 컬럼 크로마토그래피 (FCC) (구배 용출액으로서 헥산→헥산 중 20％ 에틸 아세테이트를 사용함)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.2 g, 65％).
Figure 112009068623154-PCT00007
제조예 13
2-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로판산
에탄올 (5 mL) 중에서 2-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (1 g, 4.13 mmol) 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸 (18-크라운-6) (100 mg, 1 중량％)을 수산화나트륨 (10 M, 20 mL, 200 mmol)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시까지 가열하였다. 상기 반응물을 1 N HCl로 켄칭시켰다. 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 FCC (용출액으로 DCM 중 10％ 메탄올을 사용함)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1 g, 93％). MS (ES) m/z 260/262 [M+1]+.
제조예 14
2-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로판 -1-아민
보란-THF 착물 (THF 중 2 M, 10 mL, 20 mmol)을 THF 10 mL 중 2-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (0.8 g, 3.30 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 상기 반응물을 묽은 수산화암모늄으로 켄칭시켰다. 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.8 g, 99％). MS (ES) m/z 246/248 [M+1]+.
제조예 15
1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2,2,2- 트리플루오로에탄올
100-mL 둥근 바닥 플라스크에서 THF (50 mL) 중에 2-브로모-4-플루오로-벤즈알데히드 (6.1 g, 30.1 mmol) 및 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (5.4 g, 36.1 mmol)을 충전하였다. 상기 용액을 N2하에 0℃로 냉각시켰다. Bu4NF (0.3 g, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 더 교반하였다. 염화수소 (40 mL, 1 M, 40 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하였다. 유기 층을 물/수성 포화 염화나트륨으로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. FCC (헥산/에틸 아세테이트, 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (7.40 g, 90％). MS (ES) m/z 273/275 [M+1]+.
제조예 16
1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2,2,2- 트리플루오로에타논
DCM 20 mL 중 1-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (12 g, 43.9 mmol)을 DCM (400 mL) 중 3,3,3-트리아세톡시-3-요오도프탈리드 (52 g, 122.6 mmol) 및 18-크라운-6 (0.6 g)의 교반된 현탁액 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, NaHCO3/NaS2O3의 용액에 부었다. 유기 층을 물로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 FCC (용출액으로 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트를 사용함)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다 (9 g, 76％).
Figure 112009068623154-PCT00008
제조예 17
1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )프로판-1-올
에틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중 1 M, 8.37 mL, 8.37 mmol)를 0℃에서 질소하에 디에틸 에테르 (15 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (1 g, 4.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 서서히 첨가한 후에 2 M HCl을 사용하여 상기 혼합물을 산성 조건으로 조정하였다. 생성물을 클로로포름/IPA (3/1)로 추출하였다. 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 황색 오일로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (1.1 g, 96％).
Figure 112009068623154-PCT00009
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+ 코멘트
18 2-(2-브로모-4-플루오로- 페닐)프로판-2-올 233/235 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에타논 및 메틸마그네슘 브로마이드로부터 제조함
19 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2- 메틸프로판-1-올 247/249
제조예 20
N-(2-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )프로판-2-일) 포름아미드
25-mL 둥근 바닥 플라스크에서 98％ 황산 (3 g, 31 mmol)을 2-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-프로판-2-올 (2.4 g, 10.30 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (2.04 g, 59 mmol)의 혼합물에 N2하에 -20℃에서 적가하였다. 상기 플라스크를 냉각조 밖으로 꺼내고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수로 희석하고, 수산화암모늄을 사용하여 pH = 8로 중화시켰다. 생성물을 클로로포름/IPA (3/1, 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물/수성 포화 염화나트륨으로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. FCC (용출액으로 DCM 중 20％ THF를 사용함)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2 g, 75％). MS (ES) m/z 260/262 [M+1]+.
제조예 21
1-(1-아지도-2,2,2- 트리플루오로에틸 )-2- 브로모 -4- 플루오로벤젠
4,5-디클로로-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디엔-1,2-디카르보니트릴 (5 g, 22 mmol)을 DCM 50 mL 중 트리페닐포스핀 (5.76 g, 22 mmol)의 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. 2분 동안 교반한 후에 테트라-N-부틸 암모늄 아지드 (6.25 g, 22 mmol)를 첨가하였다. DCM 10 mL 중 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (4 g, 14.7 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 약 30 mL로 농축시켰다. 상기 혼합물을 실리카 컬럼에 로딩하였다. 헥산→헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (0.8 g, 18％). MS (ES) m/z 298/300 [M+1]+.
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+
22 (R)-1-(1-아지도에틸)-2-브로모벤젠 226/228
23 1-(1-아지도-2-메틸프로필)-2-브로모-4-플루오로벤젠 272/274
제조예 24
1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2,2,2- 트리플루오로에탄아민
라니(Raney) 니켈 (1.58 g, 26.8 mmol)을 에탄올 10 mL 중 1-(1-아지도-2,2,2-트리플루오로-에틸)-2-브로모-4-플루오로-벤젠 (0.8 g, 2.68 mmol), 포름산 (1.24 g, 26.8 mmol) 및 히드라진 (0.86 g, 26.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 잉여 니켈을 여과해 냈다. 모액을 물 로 희석하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (0.73 g, 100％). MS (ES) m/z 272/274 [M+1]+.
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+
25 (R)-1-(2-브로모-페닐)에탄아민 200/202
제조예 26
1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 시클로부탄카르복실산
수산화칼륨 (8.39 g, 150 mmol) 및 테트라부틸아민 브로마이드 (0.3 g, 촉매량)를 톨루엔 (20 mL) 중 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세토니트릴 (4 g, 18.69 mmol) 및 1,3-디브로모프로판 (4.15 g, 20.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이것을 100℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 1 N HCl 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산마그네슘에서 건조시켰다. 유기 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 증류시켜 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)시클로부탄카르보니트릴 (비점: 110℃ 내지 120℃/0.3 Torr.) (1.5 g, 31％)을 수득하였다. MS (GC) m/z 253 [M]+.
HCl 포화 메탄올 6 mL를 상기 고체에 첨가하고 밤새 교반하였다. 건조해질 때까지 용매를 증발시켰다. NaHCO3 (1 M, 30 mL) 및 에테르 (20 mL)를 첨가하였다. 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출하였다. 상기 에테르 용액을 합하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 및 KOH (1.5 g) 중에 용해하고, 주말에 걸쳐 교반하였다. 메탄올을 제거하고 물 (30 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에 수성층을 HCl로 산성화하였다. 상기 산성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하여 MgSO4에서 건조시키고 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.0 g, 24％). MS (ES) m/z 271 [M-1]-.
제조예 27
1-(2- 브로모 -4- 클로로페닐 ) 에탄아민
1-(2-브로모-4-클로로페닐)에탄올 (2.33 g, 10 mmol), 티타늄 이소프로폭시드 (6 mL, 20 mmol) 및 에탄올 중 암모니아 (25 mL, 50 mmol)의 혼합물을 N2하에 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 나트륨 테트라히드로보레이트 (0.6 g, 15 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 수산화암모니아 (2 N, 25 mL)로 켄칭시켰다. 불용성물질을 여과로 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, HCl 용액 (1 N, 30 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척한 후에 NaOH (2 N) 용액으로 처리하여 pH 10 내지 12가 되도록 하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산마그네슘에서 건조시켰다. 유기 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.5 g, 64％). MS (ES) m/z 236 [M+1]+.
제조예 28
2-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 시클로펜타논
디옥산 (10 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-1-요오도벤젠 (4.5 g, 15 mmol), 시클로펜타논 (2.65 mL, 29.9 mmol), 탄산세슘 (10.72 g, 32.9 mmol), 4,5-비스(디스페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.54 g, 0.9 mmol) 및 팔라듐2(디벤잘아세톤)3 [Pd2(dba)3)] (0.35 g, 0.37 mmol)의 혼합물을 80℃로 N2하에 22시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 에테르로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에테르/20:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.55 g, 15％). MS (GC) m/z 258 [M]+.
제조예 29
1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2,2- 디플루오로에타논
n-BuLi (8.86 mL, 14.18 mmol)을 THF (50 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-1-요오도벤젠 (4.27 g, 14.2 mmol)의 용액에 -100℃에서 15분에 걸쳐 N2하에 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 에틸 디플루오로아세테이트 (2.81 mL, 26.9 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. HCl (50 mL, 2 N) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 실온으로 가온시켰다. 유기 층을 분리하고, 유기 층을 황산 마그네슘에서 건조시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트/10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.3 g, 64％). MS (GC) m/z 252 [M]+.
제조예 30
5-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-3,4- 디히드로 -2H-피롤
무수 THF (30 mL) 중 1-비닐피롤리딘-2-온 (2 g, 8.58 mmol)의 용액을 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) (13 mL, 31.45 mmol)로 -20℃에서 N2 대기하에 처리하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트 (2 g, 8.58 mmol)를 첨가하고, 이것을 주말에 걸쳐서 교반하였다. HCl (12 N, 9 mL) 용액 및 물 (12 mL)을 첨가하였다. THF를 제거하고, HCl (12 N, 12 mL) 및 물 (15 mL)을 첨가하였다. 이것을 100℃로 15시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5％ NaOH 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 에테르로 추출하여 황산마그네슘에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산→에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.42 g, 27％). MS (ES) m/z 244 [M+1]+.
제조예 31
2-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘
나트륨 테트라히드로보레이트 (146 mg, 3.7 mmol)를 메탄올-아세트산 (포화, 10 mL) 혼합물 중 5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤 (420 mg, 1.73 mmol)의 용액에 -40℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온한 후에 물 (10 mL)을 첨가하고, NaOH 용액 (2 N)을 사용하여 상기 용액을 염기성으로 만들었다. 상기 용액을 DCM으로 추출하고, 유기 용액을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하여 탄산칼륨에서 건조시키고, 유기 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (300 mg, 71％). MS (ES) m/z 236 [M+1]+.
제조예 32
tert -부틸 1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 시클로부틸카르바메이트
트리에틸아민 (0.52 g, 5.13 mmol) 및 아지도디페닐포스핀 (1.11 g, 4.03 mmol)을 tert-부탄올 (7.3 mL) 중 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)시클로부탄카르복실산 (1.0 g, 3.65 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이것을 50℃에서 30분 동안 교반하고 90℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에테르로 희석하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과하고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 [헥산:에테르/20:1]로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.26 g, 48％). MS (ES) m/z 368 [M+23]+.
제조예 33
2-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-아세트아미드
압력 용기에서 (2-브로모-4-플루오로-페닐)-아세틸 클로라이드 (3.5 g, 14 mmol), 수산화암모늄 (물 중 8.8 M, 50 mL, 0.45 mmol) 및 THF (10 mL)를 합하였 다. 상기 용기를 밀폐하고 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 클로로포름-IPA (3:1, 100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 수성 포화 염화나트륨 및 물로 세척하였다. 상기 혼합물을 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.0 g, 93％). MS (ES) m/z 232/234 [M+1]+.
제조예 34
1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )프로판-1-아민
트리페닐포스핀 (2.48 g, 9.44 mmol) 및 요오드 (2.40 g, 9.44 mmol)의 용액을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 1H-이미다졸 (0.97 g, 14.2 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로판-1-올 (1.1 g, 4.72 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF (5 mL) 중 아지드화나트륨 (0.62 g, 9.44 mmol)의 현탁액을 첨가하고 밤새 교반하였다. DCM으로 희석하여 물 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 황색 오일로 농축시켰다.
히드라진 (0.57 mL, 17.4 mmol) 및 포름산 (0.69 mL, 17.4 mmol)의 혼합물을 에탄올 (5 mL) 중 상기 황색 오일 (0.9 g, 3.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 라니 니켈 (1.02 g, 17.4 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과하여 잉여 니켈을 제거하였다. 상기 액체를 물로 희석하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켰다. 상 기 용액을 진공하에 밝은 황색 오일로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM→DCM 중 10％ 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (0.7 g, 87％). MS (ES) m/z 233 [M+1]+.
제조예 35
(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-N-(2- 히드록시에틸 )- 아세트아미드
염화티오닐 (1.5 g, 12.6 mmol)을 DCM (3 mL) 중 (2-브로모-4-플루오로-페닐)-아세트산 (0.3 g, 1.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매 및 잉여 염화티오닐을 감압하에 제거하여 중간체 (2-브로모-4-플루오로페닐)-아세틸 클로라이드를 수득하였다. 잔류물을 DCM (3 mL) 중에 용해하고, DCM (3 mL) 중 에탄올아민 (0.15 mL, 2.52 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (300 mg, 86％). MS (ES) m/z 276 [M+1]+.
제조예 36
2-아미노-1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )에탄올
트리메틸실릴 시아나이드 (1.01 mL, 7.39 mmol) 및 이요오드화아연 (0.11 g, 0.37 mmol)을 DCM (10 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (1.5 g, 7.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 THF (5 mL) 중에 용해하고 0℃에서 냉각시켰다. 보란-THF 착물 (11.1 mL, 11.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1 M HCl을 서서히 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 포화 탄산나트륨을 사용하여 pH를 염기성으로 조정하였다. DCM으로 추출하였다. 이것을 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (1.5 g, 86％). MS (ES) m/z 235 [M+1]+.
제조예 37
1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 시클로프로판아민
에틸마그네슘 브로마이드 (3 N, 53.9 mL, 74.9 mmol)를 에테르 (25 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (15 g, 73.5 mmol) 및 테트라이소프로폭시티타늄 (23 mL, 162 mmol)의 용액에 -70℃에서 N2하에 첨가하였다. 상기 온도에서 10분 동안 교반한 후에, 이것이 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (BF3OEt2) (16.8 mL, 147 mmol)를 상기 용액에 서서히 첨가하고, 1시간 더 교반하였다. 1 N HCl (200 mL) 및 에테르 (150 mL)를 첨가한 후에 에테르 층을 분리하였다. 상기 수용액에 10％ NaOH (150 mL)를 첨가하고, 이것을 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과하고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디에틸에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.5 g, 44％). MS (ES) m/z 230 [M+1]+.
제조예 38
tert -부틸 1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 시클로프로필카르바메이트
NaOH (0.78 g, 19.5 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 [(Boc)2O] (4.2 g, 19.1 mmol)를 tert-부탄올 (18 mL) 및 물 (26 mL) 중 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)시클로프로필아민 (3.5 g, 15.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 이것을 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/디에틸에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.45 g, 89％).
Figure 112009068623154-PCT00010
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+
39 tert-부틸 1-(2-브로모-4-클로로페닐)에틸카르바메이트 346
40 tert-부틸 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)피롤리딘-1- 카르복실레이트 344
41 tert-부틸 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2- 플루오로프로필카르바메이트 351
제조예 42
[1-(2- 브로모 - 페닐 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
디이소프로필에틸아민 (1.5 g, 12 mmol)을 DCM 20 mL 중 1-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-에틸아민 (4 g, 20 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (6.5 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 클로로포름/IPA (3/1)로 희석하여 수성 포화 염화나트륨 및 물로 세척하고, 이것을 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 10％ 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.0 g, 33％). MS (ES) m/z 244/246 [M-tert-부틸]+.
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M-tert-부틸]+
43 [1-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 244/246
44 [2-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 262/264
45 [2-(2-브로모-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 244/246
46 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로판-2-일 tert-부틸 카르보네이트 346/348
47 (R)-tert-부틸 1-(2-브로모페닐)에틸카르바메이트 300/302
48 tert-부틸 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2,2- 트리플루오로에틸카르바메이트 372/374
49 tert-부틸 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2- 히드록시에틸카르바메이트 357/359 [M+Na]+
50 tert-부틸 1-(2-브로모-4-플루오로페닐) 프로필카르바메이트 332/334
제조예 51
(R)- tert -부틸 1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 에틸카르바메이트
(R)-tert-부틸 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에틸카르바메이트를 키랄 크로마 토그래피 (키랄셀(Chiralcel)® OD-H 컬럼: CO2 중 40％ 메탄올, 0.2％ 이소프로필 아민, 유속: 5 mL/분, 검출: 225 nm)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES) m/z 478 [M+1]+. 키랄성을 진동 원편광 이색성 (Vibration Circular Dichroic, VCD) 분광법으로 결정하였다.
제조예 52
tert -부틸 1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )에틸( 메틸 ) 카르바메이트
수소화나트륨 (0.89 g, 22.4 mmol, 광유 중 60％ 분산액)을 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에틸카르바메이트 (4.75 g, 14.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 요오드화메틸 (1.86 mL, 29.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산→헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (4.9 g, 98％).
Figure 112009068623154-PCT00011
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M-t-부틸]+
53 tert-부틸 1-(2-브로모-4- 플루오로페닐)시클로프로필(메틸)카르바메이트 288/290
제조예 54
tert -부틸 2-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )아지리딘-1- 카르복실레이트
무수 THF (50 mL) 중 tert-부틸 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸카르바메이트 (1.19 g, 3.56 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.75 g, 3.88 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (1.15 g, 17.5 mmol, 신선한 분말)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. DCM으로 희석하고, 물 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산→헥산 중 5％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (0.46 g, 41％).
Figure 112009068623154-PCT00012
제조예 55
1-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-3-[1,3]디옥산-2-일-프로판-1-올
(1,3-디옥산-2-일에틸)마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 40 mL, 20 mmol)를 THF (20 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-벤즈알데히드 (3 g, 15 mmol)의 용액에 0℃에서 N2하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 48시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭시킨 후에 묽은 수산화암모늄을 사용하여 약 pH 9로 염기성화하였다. 생성물을 클로로포름/IPA (3/1)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그 래피 (DCM 중 10％ 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (24.5 g, 95％). MS (ES) m/z 319/321 [M+1]+.
제조예 56
1-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-부탄-1,4- 디올
1-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-3-[1,3]디옥산-2-일-프로판-1-올 (4.0 g, 12.5 mmol) 및 아세트산 (20 mL, 280 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 탄산나트륨 (2 N)으로 희석하였다. 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켜 중간체 알데히드를 수득하였다. 메탄올 (50 mL) 중 상기 중간체의 용액에 수소화붕소나트륨 (1.42 g, 37.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 묽은 HCl로 켄칭시켰다. 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (2.5 g, 76％). MS (ES) m/z 288 [M+Na]+.
제조예 57
2-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )- 테트라히드로푸란
압력 튜브에서 1-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-부탄-1,4-디올 (1 g, 3.8 mmol), 은(I)헥사플루오로안티모네이트 (131 mg, 0.4 mmol) 및 염화백금(II) (40 mg, 0.2 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중에서 합하였다. 튜브를 밀폐하고, 상기 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 클로로포름-IPA (3:1, 100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 수성 포화 염화나트륨 및 물로 세척하였다. 상기 혼합물을 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다 (0.72 g, 77％).
제조예 58
2-[2-(2- 브로모 - 페녹시 )- 에톡시 ]- 테트라히드로피란
2-브로모-페놀 (10 g, 57.80 mmol)을 DMF (6 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 2.77 g, 69.36 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 (13.54 g, 64.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 수성 포화 염화나트륨 및 물로 세척하였다. 상기 혼합물을 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (13.9 g, 80％)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES) m/z 323 [M+Na]+.
제조예 59
[2-(2- 브로모 - 페닐 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
디-tert-부틸디카르보네이트 (2.7 g, 12.4 mmol)를 DCM (16.5 mL) 중 2-브로모페네틸아민 (1.65 g, 8.25 mmol), 트리에틸아민 (3.45 mL, 24.7 mmol) 및 4-디메 틸아미노피리딘 (DMAP) (100 mg)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. DCM으로 희석하여 포화 NaHCO3으로 세척한 후에 포화 NH4Cl로 세척하고, 유기물질을 Na2SO4로 건조시켜 여과하여 농축시키고, 실리카 패드를 통한 여과 및 1:1 에틸 아세테이트:헥산을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES) m/z 244 [M-tert-부틸]-.
제조예 60
{2-[2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 페닐 ]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Pd(dppf)Cl2 (71 mg, 84.9 μmol)를 1,4-디옥산 (11.3 mL) 중 [2-(2-브로모-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.85 g, 2.83 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (810 mg, 3.11 mmol) 및 아세트산칼륨 (830 mg, 8.49 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해하고, DCM 20 mL로 세척하는 실리카 패드 (30-mL 소결 유리 깔때기 중 1 cm 패드)를 통해 여과하였다. 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES) m/z 248 [M-Boc]+.
제조예 61
1-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페녹시 )프로판-2-온
DMF (10 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-페놀 (1 g, 4.89 mmol) 및 K2CO3 (1.8 g, 13.2 mmol)의 현탁액을 빙조에서 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 클로로아세톤 (678 mg, 7.33 mmol)을 30분의 기간 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 용액을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산→헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.75 g, 59％).
Figure 112009068623154-PCT00013
제조예 62
1-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페녹시 )-2- 메틸 -프로판-2-올
THF (4 mL) 중 1-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-프로판-2-온 (520 mg, 2.10 mmol)의 용액을 빙조에서 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3.0 M, 0.84 mL, 2.53 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 더 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 용액을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산→헥산 중 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (230 mg, 42％). MS (ES) m/z 285 [M+Na]+.
제조예 63
2- 브로모 -1- 브로모메틸 -4- 플루오로 -벤젠
환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 2-브로모-4-플루오로-1-메틸-벤젠 (15 g, 79.3 mmol), N-브로모숙신이미드 (18.08 g, 101.6 mmol) 및 2,2-아조비스이소부티로니트릴 (3.9 g, 23.8 mmol)을 사염화탄소 (150 mL) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 21시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 DCM 중에 현탁하고, 물로 세척하였다. 유기물질을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 1％ 에틸 아세테이트→헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 오일성 백색 고체로서 수득하였다 (18.5 g, 87％). GCMS m/z 268 [M]+.
제조예 64
4-(2- 브로모 -4- 플루오로 -벤질)-모르폴린
2-브로모-1-브로모메틸-4-플루오로-벤젠 (4 g, 14.9 mmol), 모르폴린 (2.6 mL, 29.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (5.2 mL, 29.8 mmol)을 아세토니트릴 (10.0 mL) 중에서 합하였다. 상기 반응 혼합물을 81℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. DCM으로 희석하고, 물로 세척한 후에 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기물질을 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.9 g, 95％). LCMS (ES) m/z 274 [M+1]+.
제조예 65
(2- 브로모 -4- 플루오로벤질 )-디메틸-아민
2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (5 g, 24.63 mmol), 디메틸아민 (2 M, 49.26 mL, 98.52 mmol) 및 아세트산 (8.47 mL, 147.78 mmol)을 DCM (50 mL) 중에서 합하고 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (49.26 mmol, 10.44 g)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 세척하여 수성 포화 염화나트륨으로 건조시킨 후에 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기물질을 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 갈색빛 오일로서 수득하였다 (4.56 g). GCMS m/z 232 [M]+.
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 LCMS (ES) m/z [M+1]+ 코멘트
66 2-[(2-브로모-4-플루오로-벤질)-메틸- 아미노]-에탄올
Figure 112009068623154-PCT00014
67 1-(2-브로모-4-플루오로-벤질)-피페리딘- 4-올 288
제조예 68
N-(1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )에틸)-2,2- 디플루오로아세트아 미드
디플루오로아세트산 (777 mg, 8.1 mmol)을 DCM (20 mL) 중 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에탄아민 (1.18 g, 5.4 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보 디이미드 히드로클로라이드 (1.55 g, 8.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.24 g, 8.1 mmol) 및 트리에틸아민 (2.26 mL, 16.2 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 [헥산 중 5％→50％ 에틸 아세테이트]로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.06 g, 44％). MS (ES) m/z 296 [M+1]+.
제조예 69
N-(1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )에틸)-2,2- 디플루오로에탄아민
보란-THF 착물 (10.69 mL, 10.7 mmol)을 THF (3 mL) 중 N-(1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에틸)-2,2-디플루오로아세트아미드 (1.06 g, 3.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 염산 (5 N, 8 mL)으로 켄칭하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.94 g, 93％). MS (ES) m/z 282 [M+1]+.
제조예 70
2- 벤조[b]티오펜 -7-일-4- 플루오로 -페놀
플라스크에서 7-브로모-벤조[b]티오펜 (6.53 g, 30.64 mmol), 5-플루오로-2- 히드록시 페닐 보론산 (4.87 g, 31.26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.25 g, 1.53 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐 (0.28 g, 0.92 mmol) 및 탄산나트륨 (2 M, 30.64 mL, 61.92 mmol)을 디옥산 (60 mL, 별법으로는 THF) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 클로로포름/IPA (3/1)로 희석하였다. 상기 용액을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산→헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (6.0 g, 80％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/z 243 [M-1]+.
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+ 코멘트
71 2-벤조[b]티오펜-7-일-페놀 227
72 2-(2-벤조[b]티오펜-7-일-4-플루오로- 페닐)-테트라히드로푸란 2종의 회전장애 이성질체
Figure 112009068623154-PCT00015
73 [2-(2-벤조[b]티오펜-7-일-4-플루오로- 페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 394 [M+Na]+에서 관찰됨
74 [1-(2-벤조[b]티오펜-7-일-페닐)- 에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 376 [M+Na]+에서 관찰됨
75 4-(2-벤조[b]티오펜-7-일-4-플루오로- 벤질)-모르폴린 328
76 (2-벤조[b]티오펜-7-일-4-플루오로- 벤질)-디메틸-아민 286 Pd(dppf)Cl2와 함께 2-(디-tert-부틸포스피노) 바이페닐을 사용함
77 2-[2-(2-벤조[b]티오펜-7-일-4-플루오로- 페녹시)-에톡시]-테트라히드로피란 395 [M+Na]+에서 관찰됨
78 2-[2-(2-벤조[b]티오펜-7-일-페녹시)- 에톡시]-테트라히드로피란 377 [M+Na]+에서 관찰됨
79 7-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-벤조 [b]티오펜 242 [M]+ 분석에 GCMS를 사용함
80 7-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-벤조 [b]티오펜 262 [M]+ 분석에 GCMS를 사용함
81 (R)-tert-부틸 1-(2-(벤조[b]티오펜-7- 일)-4-플루오로페닐)에틸카르바메이트 372
제조예 82
[2-(2- 벤조 [b]티오펜-7-일- 페녹시 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
수소화나트륨 (424 mg, 18 mmol)을 DMF 10 mL 중 2-벤조[b]티오펜-7-일-페놀 (1 g, 4.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, (2-브로모-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 8.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 더 실온에서 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 클 로로포름-IPA (3:1, 100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 수성 포화 염화나트륨 및 물로 세척하였다. 상기 혼합물을 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (1.4 g, 86％). MS (ES) m/z 392 [M+Na]+.
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+Na]+
83 [2-(2-벤조[b]티오펜-7-일-4-플루오로-페녹시)-에틸]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 410
제조예 84
[2-(2- 벤조 [b]티오펜-7-일-4- 플루오로 - 페녹시 )-에틸]- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르
수소화나트륨 (620 mg, 26 mmol)을 DMF 15 mL 중 2-벤조[b]티오펜-7-일-4-플루오로-페놀 (1 g, 2.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 요오드화메틸 (3.7 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 더 실온에서 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 클로로포름-IPA (3:1, 100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 수성 포화 염화나트륨 및 물로 세척하였다. 상기 혼합물을 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 황색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하 여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (0.85 g, 82％). MS (ES) m/z 424 [M+Na]+.
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+Na]+ 코멘트
85 [[2-(2-벤조[b]티오펜-7-일-4-플루오로-페닐)- 에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 408
86 [2-(2-벤조[b]티오펜-7-일-페닐)-에틸]- 메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 312 [M-tert-부틸]+ 에서 관찰됨
87 tert-부틸 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2,2- 트리플루오로에틸(메틸)카르바메이트 386/388
88 tert-부틸 1-(2-브로모-4- 플루오로페닐)에틸(메틸)카르바메이트 332/334
제조예 89
2- 클로로 -5- 플루오로 -4-(7-{2-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]- 페닐 }- 벤조[b]티오펜 -2-일)-피리미딘
500-mL 둥근 바닥 플라스크에서 THF (30 mL) 중 2-[2-(2-벤조[b]티오펜-7-일-페녹시)-에톡시]-테트라히드로피란 (500 mg, 1.41 mmol) 및 트리이소프로필보레이트 (530 mg, 2.82 mmol)의 용액을 N2하에 -70℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중 2 M, 1.41 mL, 2.82 mmol)를 30분의 기간에 걸쳐 점진적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 냉각조에서 1시간 더 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 THF (20 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (353 mg, 2.12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (57.6 g, 0.07 mmol) 및 탄산나트륨 (물 중 2 M, 1.8 mL, 3.6 mmol)의 환류 중인 용액으로 30분의 기간에 걸쳐 점진적으로 옮겼다. 1시간 더 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 클로로포름/IPA (3/1) 및 물로 희석하였다. 유기 층을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시켰다. 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (550 mg, 80％). MS (ES) m/z 507 [M+Na]+.
하기하는 중간체를 본질적으로 2-클로로-5-플루오로-4-(7-{2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-벤조[b]티오펜-2-일)-피리미딘에 대해 사용한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+ 코멘트
90 2-클로로-5-플루오로-4-(7-{5-플루오로-2-[2- (테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}- 벤조[b]티오펜-2-일)-피리미딘 525 [M+Na]+에서 관찰됨
91 2-클로로-4-[7-(5-플루오로-2-메틸- 페닐)-벤조[b]티오펜-2-일]-피리미딘 355
92 2-클로로-4-[7-(2-클로로-5-플루오로- 페닐)-벤조[b]티오펜-2-일]-피리미딘 375
93 4-{2-[2-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)- 벤조[b]티오펜-7-일]-4-플루오로-벤질}- 모르폴린 458 Pd(dppf)Cl2와 함께 2-(디-tert- 부틸포스피노)- 바이페닐을 사용함
94 {2-[2-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)- 벤조[b]티오펜-7-일]-4-플루오로-벤질}- 디메틸-아민 416 제조예 94와 동일
95 2-클로로-5-플루오로-4-{7-[5-플루오로-2- (테트라히드로푸란-2-일)-페닐]-벤조[b]티오펜- 2-일}-피리미딘 429
96 ((2-{2-[2-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)- 벤조[b]티오펜-7-일]-페녹시}-에틸)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 522 [M+Na]+에서 관찰됨
97 (2-{2-[2-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)- 벤조[b]티오펜-7-일]-4-플루오로-페녹시}-에틸)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 540 [M+Na]+에서 관찰됨
98 (2-{2-[2-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)- 벤조[b]티오펜-7-일]-4-플루오로-페닐}-에틸)- 메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 538 [M+Na]+에서 관찰됨
99 (2-{2-[2-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)- 벤조[b]티오펜-7-일]-페닐}-에틸)-메틸- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 520 [M+Na]+에서 관찰됨
100 4-(7-브로모-벤조[b]티오펜-2-일)-2-클로로-5- 플루오로-피리미딘 476
101 4-(7-브로모벤조[b]티오펜-2-일)-2,5- 디클로로피리미딘 359
102 4-(7-브로모벤조[b]티오펜-2-일)-2-클로로-5- 메틸피리미딘 339
103 4-(7-브로모벤조[b]티오펜-2-일)-2- 클로로피리미딘 325
104 (R)-tert-부틸 1-(2-(2-(2-클로로-5- 플루오로피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐)에틸카르바메이트 502
제조예 105
2-(2-(5-( 히드록시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)에틸) 이소인돌린 -1,3- 디온
밀폐된 반응기에서 톨루엔 (50 mL) 중 2-(2-아지도에틸)이소인돌린-1,3-디온 (12 g, 55.5 mmol) 및 2-프로핀-1-올 (3.88 mL, 66.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시켜 고체를 수집하였다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM→DCM 중 2％ 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (제1 분획)을 백색 고체로서 수득하였다 (4.7 g, 31％). MS (ES) m/z 273 [M+1]+.
상기 크로마토그래피의 제2 분획으로부터 하기하는 위치이성질체를 단리하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+
106 2-(2-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸) 이소인돌린-1,3-디온 273
제조예 107
2-(2-(4-( 요오도메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)에틸)이 소인돌린 -1,3- 디온
DCM (4 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.29 g, 1.10 mmol) 및 요오드 (0.28 g, 1.10 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 1H-이미다졸 (0.12 g, 1.84 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2-(2-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.2 g, 0.73 mmol)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. DCM으로 희석하고, 물 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM→DCM 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수 득하였다 (0.22 g, 78％). MS (ES) m/z 383 [M+1]+.
하기하는 중간체를 상기한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+
108 2-(2-(5-(요오도메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸) 이소인돌린-1,3-디온 383
제조예 109
2-(2-(4- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
에탄올 (10 mL) 중 2-(2-(4-(요오도메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (1 g, 2.62 mmol) 및 10％ 탄소상 팔라듐 0.2 g의 혼합물을 수소 벌룬하에 밤새 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM→DCM 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.5 g, 74％). MS (ES) m/z 257 [M+1]+.
하기하는 중간체를 2-(2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온에 대해 기재한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+
110 2-(2-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸) 이소인돌린-1,3-디온 257
제조예 111
2-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-에틸)- 이소인돌 -1,3- 디온
1H-1,2,3-트리아졸 (250 g, 3.51 mol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드 (942 g, 3.52 mol) 및 DMF 1500 mL를 기계적 교반기, 질소 유입구 및 온도 프로브가 장착된 5-L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 모든 고체가 거의 용해될 때까지 교반한 후에 빙수조에서 냉각시켰다. 탄산세슘 (1145 g, 3.51 mol)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 21℃로 발열하였다. 상기 혼합물이 교반되도록 하고 밤새 실온이 되도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수 8 L를 함유하는 12-L 플라스크에 부었다. 상기 현탁액을 30분 동안 교반한 후에 여과하고 상기 고체를 물 3 L로 헹구었다. 2시간 동안 공기-건조시켰다. 무수 에탄올 7 L로부터 위치이성질체들의 혼합물을 재결정화하였다. 고체를 여과로 단리하고 공기-건조시켰다. 무수 에탄올 16 L로부터 다시 재결정화하였다. 고체를 여과로 단리하고 신선한 에탄올 (1000 mL)로 헹구었다. 상기 고체를 40℃에서 진공-건조시켜서 표제 화합물 292.7 g (34％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z 243 [M+1]+.
제조예 112
2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에틸아민
무수 에탄올 2 L를 함유하는 5-L 둥근 바닥 플라스크에서 2-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온 (106 g, 437.59 mmol)을 용해하였다. 상기 교반된 혼합물을 질소하에 70℃로 가열하고, 이 온도에서 히드라진 일수화물 (23 mL, 463.76 mmol, 23.69 g)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물은 균질해졌고 황 색 색상이었다. 이 온도에서 약 30분이 지난 후에 상기 반응물에서 고체가 형성되기 시작했고, 색상은 시간 경과에 따라 점차 훨씬 덜 황색이 되었다. 7시간 후에 가열을 중단하고 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 규조토에서 여과하고 에탄올 1000 mL로 헹궜다. 반-고체가 될 때까지 증발시켰다. CH2Cl2 2 L 중에 용해하여 규조토에서 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (1500 mL)으로 희석하고 규조토에서 여과하여 불용성 황갈색 고체를 제거하였다. 증발시키고 밤새 진공하에 두었다. 상기 오일을 CH2Cl2 100 mL 중에 용해하고,다시 규조토 패드를 통해 여과하였다. 증발시켜서 표제 화합물 43.9 g (90％)을 혼탁한 오일로서 수득하였다. MS (EI) m/z 112 [M]+.
하기하는 중간체를 2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸아민에 대해 사용한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+
113 (1-(2-아미노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄올 143
114 (1-(2-아미노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올 143
115 2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄아민 127
116 2-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄아민 127
하기하는 중간체를 하기 2-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)페녹시)에탄올에 대해 기재한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+ 코멘트
117 [4-(7-브로모-벤조[b]티오펜-2-일)-5- 플루오로-피리미딘-2-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-1- 일-에틸)-아민 419/421
118 N-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-4-(7- 브로모벤조[b]티오펜-2-일)피리미딘-2-아민 401, 403
119 N-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-4-(7- 브로모벤조[b]티오펜-2-일)-5- 클로로피리미딘-2-아민 435, 437
120 N-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-4-(7- 브로모벤조[b]티오펜-2-일)-5-메틸피리미딘-2-아민 415, 417
121 tert-부틸 1-(4-플루오로-2-(2- (5-플루오로-2-(2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1- 일)에틸아미노)피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7- 일)페닐)에틸카르바메이트 592
122 (R)-tert-부틸 1-(4-플루오로-2-(2- (5-플루오로-2-(2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1- 일)에틸아미노)피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7- 일)페닐)에틸카르바메이트 592 키랄 중간체로부터 제조함
123 tert-부틸 1-(4-플루오로-2-(2- (5-플루오로-2-(2-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1- 일)에틸아미노)피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7- 일)페닐)에틸카르바메이트 592
124 (R)-tert-부틸 1-(4-플루오로-2-(2- (5-플루오로-2-(2-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1- 일)에틸아미노)피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7- 일)페닐)에틸카르바메이트 592 키랄 중간체로부터 제조함
125 tert-부틸 1-(4-플루오로-2-(2-(5-플루오로-2-(2- (4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1- 일)에틸아미노)피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7- 일)페닐)에틸카르바메이트 608
126 tert-부틸 1-(4-플루오로-2-(2-(5-플루오로-2-(2- (5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1- 일)에틸아미노)피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7- 일)페닐)에틸카르바메이트 608
하기하는 중간체를 하기 N-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-4-(7-(5-플루오로-1H-인돌-7-일)벤조[b]티오펜-2-일)피리미딘-2-아민에 대해 기재한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+
127 [1-(4-플루오로-2-{2-[5-플루오로-2-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일- 에틸아미노)-피리미딘-4-일]-벤조[b]티오펜-7-일}- 페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 578
128 tert-부틸 1-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노)- 5-플루오로피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸(메틸)카르바메이트 646
129 N-(2-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노)-5- 플루오로피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐)프로판-2-일)포름아미드 520
130 tert-부틸 1-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노)- 5-플루오로피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐)프로필카르바메이트 592
131 tert-부틸 2-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노)- 5-플루오로피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐)아지리딘-1-카르복실레이트 MS (ES) [M]+ 575
132 tert-부틸 1-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노)- 5-메틸피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐)에틸(메틸)카르바메이트 588
133 tert-부틸 1-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1- 일)에틸아미노)피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐)에틸(메틸)카르바메이트 574
134 tert-부틸 1-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1- 일)에틸아미노)피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐)에틸(메틸)카르바메이트 574
135 tert-부틸 1-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노)- 5-플루오로피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐)시클로부틸카르바메이트 602 (M-1)-
136 tert-부틸 2-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노)- 5-플루오로피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 604
137 1-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노)-5- 플루오로피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐)에타논 477
제조예 138
[2-(2-{2-[5- 플루오로 -2-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에틸아미노 )-피리미딘-4-일]- 벤조 [b]티오펜-7-일}- 페닐 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
2 M 탄산나트륨 (1.08 mL, 2.16 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (4.32 mL) 중 {2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.08 mmol), [4-(7-브로모-벤조[b]티오펜-2-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸)-아민 (450 mg, 1.08 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 53.99 μmol)의 현탁액에 첨가하고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 현탁하고, 60-mL 소결 유리 깔때기에서 2-cm 실리카 패드를 통해 여과하였다. DCM 50 mL 및 1:1의 에틸 아세테이트/헥산 50 mL로 용출시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 200 mL로 용출시켜 생성물을 수집하였다. 농축시키고, 1:1 DCM/헥산 중 10％ 에탄올로 용출시키는 실리카에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES) m/z 560 [M+1]+.
하기하는 중간체를 [2-(2-{2-[5-플루오로-2-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-벤조[b]티오펜-7-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르에 대해 기재한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
제조예 화합물 명칭 MS (ES) m/z [M+1]+
139 2-{2-[5-플루오로-2-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸아미노)- 피리미딘-4-일]-벤조[b]티오펜-7-일}-벤즈알데히드 445
제조예 140
(9H- 플루오렌 -9-일) 메틸 (R)-1-((R)-1-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에틸아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4-일) 벤조 [b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일카르바메이트
디이소프로필에틸아민 (43 mg, 335 μmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 (R)-N- (2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-4-(7-(2-(1-아미노에틸)-5-플루오로페닐)벤조[b]티오펜-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (80 mg, 167 μmol), (9-플루오레닐 메톡시카르보닐)-D-알라닌-클로라이드 (83 mg, 251 μmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 클로로포름/IPA (3/1, 100 mL)로 희석하여 물/수성 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 FCC (용출액으로 DCM 중 10％ 메탄올을 사용함)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (129 mg, 100％). MS (ES) m/z 770 [M+1]+.
실시예 1
2-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에틸아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4-일) 벤조 [b]티오펜-7-일) 페녹시 )에탄올
Figure 112009068623154-PCT00016
압력 용기에서 2-클로로-5-플루오로-4-(7-{2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-벤조[b]티오펜-2-일)-피리미딘 (250 mg, 0.52 mmol) 및 2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸아민 (140 mg, 1.29 mmol)을 tert-부탄올 (2.6 mL, 별법으로는, 용매로서 디옥산, n-부탄올, 디옥산-NMP, NMP 단독을 사용함) 및 NMP (1.3 mL) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 120℃ 내지 150℃의 오일조에서 밤새 (또는 극초단파 반응기에서 소정의 시간 동안) 가열하였다. 상기 혼합물을 클로로포름/IPA (3/1)로 희석하였다. 상기 용액을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM→DCM 중 10％ 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (160 mg, 65％). MS (ES) m/z 477 [M+1]+.
하기하는 실시예 화합물을 2-(2-{2-[5-플루오로-2-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-벤조[b]티오펜-7-일}-페녹시)-에탄올에 대해 기재한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112009068623154-PCT00017
Figure 112009068623154-PCT00018
실시예 14
N-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)에틸)-5- 플루오로 -4-(7-(5- 플루오로 -1H-인돌-7-일) 벤조 [b]티오펜-2-일)피리미딘-2-아민
Figure 112009068623154-PCT00019
N-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-4-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[b]티오펜-2-일)피리미딘-2-아민 (0.12 g, 0.26 mmol), 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌 (64 mg, 0.28 mmol, 참고문헌 [Manfred S., Assunta G., Frederic L., Eur. J. Org. Chem. 2006, 2956-2969]에 따라 합성함), 수산화바륨 팔수화물 (0.24 g, 0.77 mmol, 별법으로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 불화세슘) 및 Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.03 mmol)를 DMF (별법으로 디옥산, DMSO) 및 물의 혼합 용매 (4/1, v/v) 2 mL 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 N2로 3회 퍼징(purging)하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다 (HPLC 모니터링) (또는 극초단파 반응기). 실온으로 냉각시켰다. 클로로포름/IPA (3:1, v/v) 50 mL로 희석하였다. 물 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시켰다. 유기 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산→에틸 아세테이트, 또는 염화메틸렌 및 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.053 g, 43％). MS (ES) m/z 474 [M+1]+.
하기하는 실시예 화합물을 N-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-4-(7-(5-플루오로-1H-인돌-7-일)벤조[b]티오펜-2-일)피리미딘-2-아민에 대해 기재한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112009068623154-PCT00020
Figure 112009068623154-PCT00021
Figure 112009068623154-PCT00022
Figure 112009068623154-PCT00023
Figure 112009068623154-PCT00024
하기하는 실시예 화합물을 상기 [2-(2-{2-[5-플루오로-2-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-벤조[b]티오펜-7-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르에 대해 기재한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112009068623154-PCT00025
실시예 49
N-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)에틸)-4-(7-(2-( 아미노메틸 ) 페닐 ) 벤조 [b]티오펜-2-일)-5- 플루오로피리미딘 -2-아민
Figure 112009068623154-PCT00026
(2-{2-[5-플루오로-2-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-벤조[b]티오펜-7-일}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.18 mmol) 및 무수 TFA 산 (2.0 mL)을 무수 DCM (2.2 mL) 중에서 합하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. DCM을 첨가하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황 산마그네슘에서 건조시켰다. 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 [메탄올/DCM 중 0.1％→2％ 2 M 암모니아]로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (78 mg, 96％). MS (ES) m/z 446 [M+1]+.
하기하는 실시예 화합물을 N-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-4-(7-(2-(아미노메틸)페닐)벤조[b]티오펜-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민에 대해 기재한 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112009068623154-PCT00027
Figure 112009068623154-PCT00028
Figure 112009068623154-PCT00029
실시예 65
N-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)에틸)-5- 플루오로 -4-(7-(2-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 페닐 ) 벤조 [b]티오펜-2-일)피리미딘-2-아민
Figure 112009068623154-PCT00030
2-{2-[5-플루오로-2-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-벤조[b]티오펜-7-일}-벤즈알데히드 (800 mg, 1.8 mmol), 시아노수소화붕소 (실리카 지지, 1 mmol/g, 2.7 g, 2.7 mmol), 트리메틸아세트산 (0.55 g, 4.7 mmol) 및 모노-메틸아민 (0.42 g, 5.4 mmol)을 디옥산 12 mL 중에서 합하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 20분 동안 극초단파 반응기에서 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시켰다. 클로로포름/IPA (3:1, v/v) 50 mL로 희석하였다. 물 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시켰다. 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 [클로로포름/메탄올/수산화암모늄 (물 중 35％), 7/3/0.05]로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (425 mg, 38％). MS (ES) m/z 460 [M+1]+.
하기하는 실시예 화합물을 N-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-4-(7-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)벤조[b]티오펜-2-일)피리미딘-2-아민에 대해 기재한 것과 유사한 절차로 상응하는 벤즈알데히드 또는 케톤으로부터 제조하였다:
Figure 112009068623154-PCT00031
실시예 72
2-((1-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에틸아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4-일) 벤조 [b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐 )에틸)( 메틸 )아미노)에탄올
Figure 112009068623154-PCT00032
1-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4-플루오로페닐)에타논 (0.1 g, 0.21 mmol), 디옥산 중 10％ 트리메틸아세트산 (2 mL), 2-(메틸아미노)에탄올 (18.2 mg, 0.252 mmol) 및 실리카-지지된 시아노수소화붕소 (0.276 g, 0.262 mmol)를 합하였다. 상기 반응 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 극초단파 반응기에서 가열하였다. 2-(메틸아미노)에탄올 (0.157 g, 2.1 mmol) 및 실리카-지지된 시아노수소화붕소 (0.138 g, 0.131 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 극초단파 반응기에서 가열하였다. 조 반응 혼합물을 강력한 양이온 교환 (SCX) (10 g) 컬럼에 부었다. 2 N 메탄올성 암모니아 (40 mL)로 용출시키고 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼에서 0→100％ B로 25분 동안 25 mL/분, 용매 A: DCM, 용매 B: DCM 중 10％ 2 N 메탄올성 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (41 mg, 36％). MS (ES) m/z 536 [M+1]+.
실시예 73
(R)-N-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)에틸)-4-(7-(2-(1- 아미노에틸 )-5- 플루오로페닐 ) 벤조 [b]티오펜-2-일)-5- 플루오로피리미딘 -2-아민
Figure 112009068623154-PCT00033
라세미체 (4-{7-[2-(1-아미노-에틸)-5-플루오로-페닐]-벤조[b]티오펜-2-일}-5-플루오로-피리미딘-2-일)-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸)-아민 (180 mg)을 키랄 크로마토그래피 (키랄셀® OD-H 컬럼: 이동 상, CO2 중 40％ 메탄올, 0.2％ 이소프로필 아민, 유속: 5 mL/분, 검출: 225 nm)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다 (61 mg, 33％). MS (ES) m/z 478 [M+1]+. 별법으로, 키랄 HPLC 키랄팍(Chiralpak)® AS-H 컬럼 (100％ MeOH/0.02％ 디메틸에틸아민 (DMEA)/CO2, 5 mL/분, 225 nm)을 사용하였다. 진동 원편광 이색성 (VCD) 분광법으로 키랄성을 결정하였다.
상기한 것과 유사한 키랄 크로마토그래피 방법을 이용하여 하기하는 실시예 화합물을 이들의 라세미체로부터 분리하였다:
Figure 112009068623154-PCT00034
Figure 112009068623154-PCT00035
Figure 112009068623154-PCT00036
Figure 112009068623154-PCT00037
실시예 93
N-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)에틸)-4-(7-(2-(2-아미노프로판-2-일)-5- 플루오로페닐 ) 벤조 [b]티오펜-2-일)-5- 플루오로피리미딘 -2-아민
Figure 112009068623154-PCT00038
에탄올 (10 mL) 중 N-(2-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노)- 5-플루오로피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4-플루오로페닐)프로판-2-일)포름아미드 (120 mg, 231 μmol) 및 수산화나트륨 (5 N, 10 mL, 50 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 빙수로 희석하고 클로로포름/IPA (3/1, 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물/수성 포화 염화나트륨으로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 FCC (DCM→클로로포름/메탄올/수산화암모늄 7/3/0.05의 구배를 이용함)로 정제하여 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (82 mg, 75％). MS (ES) m/z 492 [M+1]+.
실시예 94
2-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)에틸 아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로판아미드
Figure 112009068623154-PCT00039
에탄올 10 mL 중 2-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴 (140 mg, 279 μmol), 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸 (14 mg, 1 중량％) 및 탄산나트륨 (1 M, 5 mL, 5 mmol)의 교반된 용액에 과산화수소를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축 시켰다. 조 생성물을 FCC (용출액으로 DCM 중 10％ 메탄올을 사용함)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (110 mg, 76％). MS (ES) m/z 520 [M+1]+.
실시예 95
(R)-N-((R)-1-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에틸아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4-일) 벤조 [b]티오펜-7-일)-4- 플루오로페닐 )에틸)-2- 아미노프로판아미드
Figure 112009068623154-PCT00040
{1-[1-(4-플루오로-2-{2-[5-플루오로-2-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-벤조[b]티오펜-7-일}-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (129 mg, 167 μmol)를 피페리딘 (5 mL) 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 클로로포름/IPA (3/1, 100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물/수성 포화 염화나트륨으로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 FCC (DCM 중 10％ 메탄올→클로로포름/메탄올/수산화암모늄 (7/3/0.05)의 구배를 이용함)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (72 mg, 78％). MS (ES) m/z 549 [M+1]+.
실시예 96
실시예 88의 키랄 합성
(R)-N-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)에틸)-4-(7-(2-(1-아미노-2,2,2- 트리플루오로에틸 )-5- 플루오로벤질 ) 벤조 [b]티오펜-2-일)-5- 플루오로피리미딘 -2-아민
Figure 112009068623154-PCT00041
A. (S,E)-N-(1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 에틸리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
(S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (15 g, 73.89 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (9.85 g, 81.28 mmol)의 교반 중인 혼합물에 실온에서 첨가한 후에 상기 혼합물에 Ti(OEt)4 (25.28 g, 4.78 mol)를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 빙/수조에서 냉각시키고 물로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 1/2 인치 패드에서 여과하고, 여과된 물질을 디클로로메탄 (4×150 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM 150 mL로 세척하였다. 유기 층들을 합하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산→8:2 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획들을 모아 농축시켜서 생성물을 매우 옅은 황색의 오일로서 수득하였다 (21.5 g, 95％). GCMS m/z 305 [M]+.
B. (S)-N-((R)-1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2,2,2- 트리플루오로에틸 )-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
테트라부틸암모늄 트리페닐디플루오로실리케이트 (29.8 g, 55.19 mmol)를 THF 중 (S,E)-N-(1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (13 g, 42.46 mmol)의 교반 중인 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 -60℃로 냉각시키고, (트리플루오로메틸)트리메틸실란을 약 10분에 걸쳐 첨가하였다. -55℃로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 0℃까지 계속 가온하였다. 상기 혼합물을 다시 -30℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (150 mL)로 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2×200 mL)로 추출하였다. 추출물들을 합하여 수성 포화 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 상기 물질을 8:2→1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 700 g에서 정제하여 조 물질을 수득하였다. 상기 물질을 결정화하여 긴 침상물을 수득하였다 (9.7 g, 91％). MS (ES) m/z 377 [M+1]+.
C. (S)-N-((R)-1-(2-((2-(2-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에틸아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4-일) 벤조 [b]티오펜-7-일) 메틸 )-4- 플루오로페닐 )-2,2,2- 트리플루오로에틸 )-2- 메틸프로판 -2-술핀아미드
표제 화합물을 N-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-4-(7-(5-플루오로-1H-인돌-7-일)벤조[b]티오펜-2-일)피리미딘-2-아민에 대해 기재한 것과 유사한 절차로 제조하였다.
D. (R)-N-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)에틸)-4-(7-(2-(1-아미노-2,2,2- 트리플루오로에틸 )-5- 플루오로벤질 ) 벤조 [b]티오펜-2-일)-5- 플루오로피리미딘 -2-아민
메탄올 (100 mL) 중 (S)-N-((R)-1-(2-((2-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)벤조[b]티오펜-7-일)메틸)-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (10.5 g, 16.52 mmol) 및 HCl (16.52 mL, 66.07 mmol, 디옥산 중)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 NaOH (1 N)로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (150 mL×3)로 추출하였다. 유기 층을 1:1 물/수성 포화 염화나트륨 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 상기 물질을 DCM/헥산 중에서 가열하며 용해시켰고, 상기 물질은 냉각 후 3시간 이내에 고화되었다. 상기 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (8.1 g의 황갈색 고체, 92％). MS (ES) m/z 546 [M+1]+.
Plk1은 많은 인간 종양, 예컨대 비-소세포 폐, 구인두, 식도, 위, 흑색종, 유방, 난소, 자궁내막, 결장직장, 교아세포종, 유두상, 췌장, 전립선, 간모세포종 및 비-호지킨 림프종의 암에서 과다발현되는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 비-소세포 폐, 구인두, 식도, 흑색종, 결장직장, 간모세포종 및 비-호지킨 림프종의 암에서는 Plk1 발현이 예후 유의성을 갖는다 [Strebhardt, K. and A. Ullrich. Nature Reviews Cancer 6(4):321-30 (2006)]. Plk1에 의해 인산화된 기질은 중심체 성숙, 유사분열의 개시, 자매 염색분체 분리 및 세포질분열을 조화시켜 유사분열의 진행을 조절한다 [Eckerdt F. Strebhardt K. Cancer Research. 66(14):6895-8, 2006], [Strebhardt and Ullrich 2006], [van de Weerdt, B. C. and R. H. Medema. Cell Cycle 5(8):853-64 (2006)]. 항체 주입, 우성 음성 Plk1의 발현 및 안티센스 mRNA 감소를 이용하여 Plk1 기능을 억제하면, 단극 방추체(monopole spindle) 및 후기 정지가 일어나서 종양 세포주에서는 유사분열 중인 세포의 사멸이 야기되지만 형질전환되지 않은 정상적인 원발성 세포주에서는 가역적인 G2 정지가 일어난다.
추가로, Plk가 간상 종양의 치료에 유용할 수 있음이 보고된 바 있다 [Morozov A., et al., Clinical Cancer Research. 13(16):4721-30 (Aug 15, 2007)].
BI-2536은 HCT116, A549 및 NCIH460 뮤린(murine) 이종이식편을 사용한 전임상 모델에서 활성이 입증된 바 있다 [Baum, A., P. Garin-Chesa, et al. (2006). #C191 In vivo activity of BI 2536, a potent and selective inhibitor of the mitotic kinase PLK1, in a range of cancer xenografts] (미국 펜실바니아주 필라델피아에서 개최된 "분자 표적 및 암 치료제"에 관한 AACR-NCI-EORTC 국제 컨퍼런스).
하기하는 검정의 결과는 본 발명의 화합물이 항암제로서 유용하다는 것을 입증한다. 본원에 기재된 특정 실시예 화합물은 라세미체 혼합물이다. 이들 화합물은 라세미체 혼합물 및/또는 개개의 거울상이성질체로서 시험되었다. 1종 이상의 거울상이성질체 또는 라세미체는 하기하는 검정 기준을 충족시켰다.
Plk1 의 발현 및 정제
인간 Plk1 cDNA를 그의 말단 중 하나에서 His6 태그, 예컨대 C-말단 FLAG- His6 태그를 발현하는 폴리뉴클레오티드 서열과 직접 연결하여 적절한 발현 벡터, 예컨대 pFastBac™ 벡터 (인비트로젠(Invitrogen))에 삽입하고, 이것을 사용하여 적절한 시스템, 예컨대 xPlkk1에 대하여 문헌 [Yue-Wei Qian, et al., Science, 282, 1701 (1998)]에서 보고된 바 있는 것과 유사한 바큘로바이러스를 형질감염시킬 수 있었다. 바이러스 발현 시스템이 사용된 경우에는 이후에 상기 바이러스 (예를 들어, Plk1-Flag-His6 태그 폴리뉴클레오티드 구조물을 보유하는 바큘로바이러스)를 적합한 숙주 세포, 예컨대 Sf9 세포의 배양물에 감염시켰다. 예를 들어 감염시키고 약 46시간이 지난 후에 충분량의 Plk1-Flag-His6 태그 융합 단백질이 발현되면, 상기 배양물에 오카다산 (0.1 μM)을 충분한 시간 (예를 들어, 3시간) 동안 처리했다. Plk1-Flag-His6 태그 융합체는 당업계 공지의 방법으로 금속 친화도 수지, 예컨대 탈론(TALON)™을 이용하여 세포 펠렛으로부터 정제하였다. 정제된 Plk1-Flag-His6 태그 융합체를 적합한 배지, 예컨대 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.01％ 트리톤(TRITON)® X-100, 1 mM 디티오트레이톨 (DTT), 10％ 글리세롤, pH 7.5 중에 -80℃에서 소량의 분취액으로 사용시까지 저장하였다. 정제된 Plk1-Flag-His6 태그 융합 단백질의 정체성(identity)은 MALDI (매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화법)로 확인하였다.
GST - Cdc25C (1-206)의 발현 및 정제
임의의 적절한 공급원으로부터 얻을 수 있는 인간 Cdc25C cDNA는 임의의 편 리한 발현 시스템에서 발현시킬 수 있었고, 이후 문헌 [Bin Ouyang et al, Oncogene, 18, 6029-6036 (1999)]에 기재된 것과 유사한 공지의 방법으로 정제하였다. 편리한 시스템의 일례는, 인간 Cds25C에 대한 cDNA가 1 mM 이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노시드에 의해 발현 유도되도록 유전자 조작되어 있는 pGEX-2T 벡터 (아머샴(Amersham))로 형질전환시킨 이.콜라이(E. coli) BL21을 18℃에서 밤새 성장시키는 것을 포함하였다. Plk1의 기질인 발현된 GST-Cdc25C(1-206)를 정제 (예를 들어, 글루타티온 세파로스(GLUTATHIONE SEPHAROSE)® 4B로 정제함)하여 적절한 용액, 예컨대 10 mM HEPES, 100 mM NaCl, pH 7.5 중에 -80℃에서 소량의 분취액으로 저장할 수 있었다.
Plk1 억제 검정
Plk1 키나제 반응물은 50 mM HEPES, pH 7.3, 1.0 mM 디티오트레이톨, 5.0 μM ATP, 10 mM MgCl2, 0.01％ 트리톤® X-100, 0.4 μCi 33P-ATP 및 0.06 ㎍/㎕ GST-Cdc25c(1-206) 펩티드를 함유하는 완충제 중에 Plk1-Flag-His6 태그 융합 효소 (0.2 ng/㎕)를 함유하였다. 화합물은 DMSO 중 10 mM 원액(stock)으로 제공되었다. 화합물을 20％ DMSO 중에 1:3으로 계열 희석하여 10-점 농도-반응 곡선을 생성하였고, 이후에 상기 반응 혼합물 중에 1:5 (4％ 최종 DMSO 농도 중 20 μM 내지 0.001 μM (최종))로 희석하여 화합물 활성을 결정하였다. 상기 반응을 실온에서 60분 동안 수행한 후에 10.0％ H3PO4 60 ㎕를 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 반응 혼합물 (85 ㎕)을 10.0％ H3PO4 30 ㎕로 미리 적셔 둔 96웰 포스포셀룰로스 여과 플레이트로 옮겨 실온에서 20분 내지 30분 동안 인큐베이션한 후에 0.5％ H3PO4로 3회 세척하였다. 웰들을 건조시키고, 이후에 마이크로신트(MicroScint)™ 20 (패커드(Packard)) 40 ㎕를 첨가한 후 월락(Wallac) 마이크로베타(MICROBETA)® 제트에서 계수하였다. 이후, 10-점 농도-반응 데이타로부터의 억제율(％) 값을 예를 들어 액티비티 베이스(ACTIVITY BASE)™ 소프트웨어 (IDBS)로 4-파라미터 로지스트 식을 사용하여 분석하였다. 생성된 곡선 피트로부터 절대 IC50 값을 계산하였다. 모든 예시된 화합물은 3.6의 IC50 최소 유의 비율(Minimum Significant Ratio, MSR)로 IC50이 100 nM 미만이었고, 라세미체 혼합물 및/또는 1종 이상의 거울상이성질체의 IC50은 100 nM 미만이었다. 예를 들어, 실시예 57의 라세미체는 IC50이 11 nM이었다. 이는, 본 발명의 화합물이 Plk1의 강력한 억제제임을 입증한다.
pHH3 ( S10 ), 유사분열 중인 세포 및 DNA 함량 검정
HeLa 세포를 96웰 벡크만 딕슨(Beckman Dickinson) 바이오코트(BIOCOAT)™ 플레이트에 200개 세포/웰로 플레이팅하고, 10％ FBS (태아 소 혈청)를 함유하는 MEM (최소 필수 배지(Minimum Essential Medium)) 중에서 37℃, 5％ CO2하에 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 상기 세포에, 화합물 (0.25％ DMSO 중)을 0.5 μM 내지 0.0098 μM 범위의 10개 점 용량으로 하여 상기 배지에 첨가하는 처리를 실시하였 다. 화합물에 23시간 동안 노출시킨 후, 세포를 예를 들어 프리페르(PREFER)™ 고정액의 30분 사용으로 고정시킨 후에 인산염 완충 염수 (PBS) 용액 중 0.1％ 트리톤® X100을 15분 동안 사용하여 투과화하였다. 세포를 PBS로 3회 세척한 후에 50 ㎍/mL RNAse로 소화시켰다. 1차 항체로서 항-포스포히스톤 H3 세린 10을 1％ 소 혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 PBS 중에 1:500으로 하여 상기 세포에 첨가하고 4℃에서 밤새 두었다. PBS로 3회 세척한 후에 세포를 Alexa488 표지된 2차 항체와 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이것들을 다시 PBS로 3회 세척한 후에 15 μM 요오드화프로피듐을 첨가하고 30분 동안 두어 핵을 염색하였다. 형광 플레이트를 아큐멘 익스플로러(ACUMEN EXPLORER)™ [레이저-스캐닝 형광 마이크로플레이트 세포계측기 (488 nm 아르곤 이온 레이져 여기 및 다수의 광전자증배관 검출을 포함함), 티티피 랩테크 리미티드(TTP LABTECH LTD) 제품]로 스캐닝하여, 포스포히스톤 H3, DNA 함량 및 유사분열 중인 세포를 DNA 축합에 따라 결정하였다. 화상 분석은 세포내 형광 신호를 기초로 하며, 이것으로 여러 아집단 중의 세포를 동정하였다. pHH3(S10) 양성 세포는 500 내지 530 nm에서의 평균 강도가 역치를 넘는 것으로 확인되었다. 655 내지 705 nm에서 요오드화프로피듐/DNA로부터의 전체 강도를 이용하여 개개의 세포 (DNA 함량이 2N 내지 4N인 세포) 및 세포 주기 중의 아집단 (2N 세포, 4N 세포)을 동정하였다. 575 내지 640 nm에서의 최고 강도를 이용하여 4N 세포로부터 유사분열 중인 세포를 확인하는 마커로 사용되는 DNA 축합을 동정하였다. 검정 결과는 각각의 동정된 아집단의 백분율(％), ％ pHH3, ％ 2N, ％ 4N, ％ 유사분열 중인 세포 및 세포의 총 수였다. EC50은 액티비티 베이스™를 사용하여 각 결과마다 4-파라미터 로지스트에 대한 곡선 피팅을 이용하여 결정하였다. PHH3(s10), DNA 함량 및 유사분열 중인 세포에 대해 생성된 EC50은 최소 유의 비율 (MSR)이 각각 2.6, 2.4 및 2.5였다. 예를 들어, 실시예 57의 라세미체는 pHH3(s10) EC50 = 37 nM, DNA 함량 EC50 = 40 nM 및 유사분열 중인 세포 EC50 = 36 nM이었다.
항-증식 검정
세포 증식에 대한 화합물의 효과는 당업계에 공지된 세포 및 세포 증식 방법을 이용하여 결정할 수 있다 [Robert C. Squatrito et al., Gynecological Oncology, 58, 101-105 (1995)]. 예를 들어, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)에서 구할 수 있는 HCT116 세포를 96웰 플레이트에 약 2000개 세포/웰로 접종하고 37℃의 가습 CO2 인큐베이터에서 밤새 부착되도록 할 수 있었다. 20시간 내지 24시간 동안 인큐베이션한 후, 절반 로그값으로 계열 희석된 화합물을 첨가하고, 상기 플레이트를 다시 인큐베이터에 넣었다. 적절한 기간 (예를 들어, 72시간) 동안 노출시킨 후, 공지의 방법을 이용하여 세포 증식을 추정하였다. 한 방법에서는, 테트라졸륨 염, 예컨대 알라마르 블루(Alamar Blue)™ 10 ㎕를 상기 세포 플레이트에 첨가하였다. 상기 염료에 적절한 기간 동안 노출시킨 후, 형광 (530 nm 여기, 580 nm 방출)을 측정하였다. 생성된 IC50은 최소 유의 비 율 (MSR)이 3.1이었다. 예를 들어, 실시예 57의 라세미체는 평균 IC50이 119 nM (n = 2)이었다. 이는, 본 발명의 화합물이 여러 유형의 암을 비롯한 증식 장애의 치료에 유용함을 입증한다.
본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투여되는 제약 조성물로 제제화되는 것이 바람직하다. 가장 바람직한 것은, 이러한 조성물이 경구 또는 정맥내 투여용인 경우이다. 이러한 제약 조성물 및 이의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 광범위한 투여량 범위에서 효과적이다. 예를 들어, 1일 투여량은 통상적으로 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 10 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 2 내지 6.5 mg의 범위 내에 속한다. 일부 예에서는 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있는 반면에 다른 예에서는 훨씬 더 많은 투여량이 임의의 해로운 부작용 초래 없이 사용될 수 있어서, 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 화합물의 실제 투여량은 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물(들), 개개의 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 중증도를 비롯한 관련 상황들에 비추어 의사가 결정한다는 것을 이해할 것이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    Figure 112009068623154-PCT00042
    상기 식에서,
    R1은 메틸, 메톡시, 히드록시, 아미노, 클로로, 아미노(C1-C4 알킬), 디메틸아미노(C1-C2 알킬), (C1-C2 알킬)아미노(C1-C2 알킬), 아미노카르보닐(C1-C3 알킬), 1-((1-아미노)에틸카르보닐아미노)에틸, 2-(N-메틸아미노)에톡시, 2-시아노프로프-2-일, (2-히드록시-2-메틸)-1-프로필옥시, (2-히드록시)에틸아미노카르보닐메틸, (1-플루오로)-(2-아미노)에틸, (1-플루오로)-(1-메틸)-(2-아미노)에틸, 디플루오로메틸, 1-((2,2-디플루오로)에틸아미노)에틸, 디플루오로메틸카르보닐, 트리플루오로메틸카르보닐, (1-아미노)-(2,2,2-트리플루오로)에틸, (1-메틸아미노)-(2,2,2-트리플루오로)에틸, (1-히드록시)-(2,2,2-트리플루오로)에틸, 2-(아미노)에톡시, 2-(히드록시)에톡시, 1-((N-(2-히드록시)에틸)-(N-메틸)-아미노)(C1-C2 알킬), 4-(히드록시)피페리딘-1-일-메틸, 1-(피페라진-1-일)에틸, 2-(히드록시)에틸술포닐, 1-(아미노)시클로프로필, 1-(메틸아미노)시클로프로필, 1-아미노(시클로부틸), 1-아 미노시클로펜트-2-일, 시클로펜타논-2-일, 테트라히드로푸르-2-일, 피롤리딘-2-일, 아지리딘-2-일 또는 (모르폴린-4-일)메틸이고,
    R2는 수소 또는 아미노이지만, R2가 아미노인 경우에는 R1과 R2가 상기 페닐에 융합된 피롤 고리를 형성하고, R1이 아미노인 경우에는 R1과 R2가 상기 페닐에 융합된 피롤 또는 피리딘 고리를 형성할 수 있고,
    R3은 수소, 클로로 또는 플루오로이고,
    R4는 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로이고,
    R5는 수소, 히드록시메틸 또는 메틸이며,
    R6은 수소, 히드록시메틸 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 아미노(C1-C4 알킬), 디메틸아미노(C1-C2 알킬), (C1-C2 알킬)아미노(C1-C2 알킬), 아미노카르보닐(C1-C3 알킬), 1-((1-아미노)에틸카르보닐아미노)에틸, 2-시아노프로프-2-일, (2-히드록시)에틸아미노카르보닐메틸, (1-플루오로)-(2-아미노)에틸, (1-플루오로)-(1-메틸)-(2-아미노)에틸, 디플루오로메틸, 1-((2,2-디플루오로)에틸아미노)에틸, (1-아미노)-(2,2,2-트리플루오로)에틸, (1-메틸아미노)-(2,2,2-트리플루오로)에틸, (1-히드록시)-(2,2,2-트리플루오로)에틸, 1-((N-(2-히드록시)에틸)-(N-메틸)-아미노)(C1-C2 알킬), 4-(히드록시)피페리딘-1-일-메틸, 1-(피페라진-1-일)에틸 또는 (모르폴린-4-일)메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 아미노(C1-C4 알킬), 디메틸아미노(C1-C2 알킬), (C1-C2 알킬)아미노(C1-C2 알킬), (2-히드록시)에틸아미노카르보닐메틸 또는 (모르폴린-4-일)메틸이며,
    R6이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 아미노(C1-C4 알킬), 디메틸아미노(C1-C2 알킬), (C1-C2 알킬)아미노(C1-C2 알킬) 또는 (모르폴린-4-일)메틸이고,
    R3이 플루오로이고,
    R4가 플루오로이고,
    R5가 수소 또는 메틸이며,
    R6이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 아미노(C1-C4 알킬), 디메틸아미노(C1-C2 알킬) 또는 (C1-C2 알킬)아미노(C1-C2 알킬)이고,
    R3이 플루오로이고,
    R4가 플루오로이고,
    R5가 수소 또는 메틸이며,
    R6이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1-(아미노)에틸이고, R2가 수소이고, R3이 플루오로이고, R4가 플루오로이고, R5가 수소이며, R6이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1-(아미노)에틸이고, R2가 수소이고, R3이 플루오로이고, R4가 플루오로이고, R5가 메틸이며, R6이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  9. 비-소세포(non-small cell) 폐, 구인두, 식도, 위, 흑색종, 피부의 유표피 암종, 유방, 난소, 자궁내막, 결장직장, 신경교종, 교아세포종, 갑상선 암종, 자궁경부, 췌장, 전립선, 간모세포종 및 비-호지킨 림프종의 암으로 구성된 군에서 선택된 암의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 암을 치료하는 방법.
  10. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  11. 암 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
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