CN101678047A - 用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂和诊断剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于以脑梗死为代表的线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂和诊断剂。一种用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂，包括(A)由式(1)所示的δ－氨基乙酰丙酸、其衍生物、或它们的盐以及(B)铁化合物的组合，式(1)为：R2R1NCH2COCH2CH2COR3，其中，R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基、或芳烷基；并且R3表示羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、或氨基。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于以脑梗死为代表的线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂和诊断剂。
背景技术
线粒体是存在于几乎所有的真核细胞中的细胞内小器官，每个细胞一般含有数百个到数千个线粒体。线粒体具有由外膜和内膜两层膜包围的细长的椭圆形结构。其主要作用是，通过柠檬酸循环和电子传递系统、以及将这两者结合起来的氧化磷酸化来产生作为细胞能量来源的三磷酸腺苷(ATP)，而且，其在细胞凋亡的调节中起着重要作用。据说，从线粒体中释放出来的活性氧引起细胞功能低下和细胞凋亡，并且已有报道，在老龄动物中，由线粒体产生的活性氧增加。
虽然对阿尔茨海默氏病的发病机制尚不清楚，但是已获得这样的发现，其暗示线粒体功能的低下与阿尔茨海默氏病的神经功能缺损有着密切关系。到目前为止，作为由线粒体功能障碍而导致的脑疾病，已知有：除了阿尔茨海默氏病之外，还有肌萎缩性侧索硬化(ALS)、线粒体疾病(例如，线粒体脑肌病)、偏头痛、帕金森病、阿尔茨海默氏病、缺血性脑血管病(例如，脑梗死、缺氧性脑病以及脑动脉硬化症)、躁狂抑郁症、慢性疲劳综合征、脑水肿和头部外伤引起的颅内高压症、正常压力脑积水、蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、在手术以及血管内手术时脑缺血的预防，等。
其中，脑梗死占脑卒中的70％左右，并且在日本2004年的统计中，脑卒中居第三位，仅次于恶性肿瘤(癌)和心脏病，并且占总死亡人数的12.5％。根据血管梗塞发生的形式，脑梗死分为两种类型，即脑血栓(其是血管发生动脉硬化，使内腔逐渐地变窄并堵塞而形成的)和脑栓塞(其是在心脏或大血管中形成血栓，该血栓被运行到脑部，从而使脑血管发生堵塞而形成的)。当血流完全被阻断时，脑细胞在几分钟内完全死亡且不可能恢复。但是，即使一条血管发生堵塞，血流也不会突然完全被阻断，这是因为，通常在一定程度上留有来自其它血管的血流。血管发生堵塞后数小时内，脑细胞从血流差的区域开始逐渐地死亡。在脑血栓中，症状缓慢进展，有时过两三天后才能形成，而在脑栓塞中，突然出现症状，并且通常比脑血栓的情况更严重。有时进一步将脑梗死大致分为以下三种类型：(1)动脉硬化性血栓性脑梗死，其中，由于动脉粥样硬化，导致颈部或头部的大血管被阻塞；(2)腔隙性脑梗死，其中，脑内的纤细血管被阻塞；以及，(3)心源性脑栓塞，其中，由于心房纤颤(心律失常的一种)、心肌梗塞、心脏瓣膜疾病、心肌病等，心脏内形成血栓，该血栓达到脑部。
在诊察脑梗死时，适当地把握神经症状和正确地诊断病变部位是很重要的。虽然医生在5分钟内能够进行大致的神经学检查，但是为了帮助其诊断并决定适当的治疗方针，进行CT检查(计算机断层成像)、MRI检查(磁共振成像)、超声多普勒检查、脑血管造影检查、以及脑血流检查等检查。所有这些检查都是进行治疗之前的术前诊断，目前尚不存在在进行手术时能够判断病变部位的检查方法。
脑梗死的治疗根据脑梗死的类型(即，动脉硬化性血栓性脑梗死、腔隙性脑梗死、或心源性脑栓塞)、发病后的时间、以及严重程度的差异而有所不同。作为特殊的治疗，可以列举：用于减轻脑水肿的治疗、对血管中血栓的治疗、用于保护神经细胞的治疗等。作为最有效果的治疗，在国外采用血栓溶解疗法(组织纤溶酶原激活剂)，但是必须在脑梗死发病后3小时内施用血栓溶解剂。作为血栓溶解疗法，有这样的方法：通过所谓的脑血管造影检查来发现脑血管被堵塞的部位，并且通过将导管插入到该部位而溶解血栓，但是该方法也必须在脑梗死发病后3到6小时内进行。此外，在血栓溶解疗法不适用的情况下，还有给予抗血小板剂或凝血抑制剂的治疗方法。
然而，即使进行了这些治疗，在某些情况下由于治疗不及时或治疗错误也可能会留下一些后遗症(意识障碍、运动知觉障碍、高级脑功能障碍、注意力障碍、以及情绪障碍)，因此，目前尚不存在在进行血栓溶解疗法的同时能够治疗病变部位的药剂。
另一方面，已知的是，在施用δ-氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物后，诱导产生的原卟啉IX会在肿瘤内积聚，从而在术中诊断和治疗中发挥作用(专利文献1和非专利文献1)。此外，已知的是，将δ-氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物与铁化合物联合施用于头部时，表现出生发效果(专利文献2)。但是，还没有关于δ-氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物对脑疾病的作用的报道。
专利文献1：JP-A-11-501914
专利文献2：WO2005/105022
非专利文献1：脳神経外科(Cranial Nerve Surgery)，29(11)：1019-1031，2001
发明内容
本发明所要解决的问题
本发明的目的是提供一种用于以脑梗死为代表的线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂和诊断剂。
解决问题所采用的手段
于是，本发明人制作了作为脑梗死实验模型的大脑中动脉闭塞模型大鼠，并且对脑梗死部位和线粒体活性之间的关系进行了研究。结果发现，在脑梗死部位中线粒体活性消失，从而本发明人认为，由脑缺血(例如，脑梗死)导致的脑细胞异常与线粒体活性之间可能存在相关性。
然而，为了将δ-ALA用于诸如脑梗死等脑疾病的治疗中，必须研究δ-ALA是否可通过血脑屏障(BBB)。虽然δ-ALA在脑肿瘤中能够通过BBB，但是不知道δ-ALA在正常情况下和在脑梗死的情况下是否能够通过BBB。本发明人对δ-ALA在正常大鼠中和在脑梗死模型大鼠中是否能通过BBB进行了研究，证实了在脑梗死模型大鼠中施用δ-ALA后，脑梗死部位特异性地存在作为δ-ALA代谢物的原卟啉IX。另一方面，在正常大鼠中，没有观察到原卟啉IX。因此，在正常状态下没有观察到δ-ALA通过BBB，而在脑疾病(例如脑梗死)的情况下，δ-ALA通过BBB并且仅在脑组织内的脑梗死部位中被代谢为原卟啉，从而发现δ-ALA可用于线粒体功能障碍性脑疾病(例如脑梗死)的诊断。
另外，在脑梗死模型大鼠的大脑中动脉被闭塞之后，施用δ-ALA和铁化合物，显著地改善了作为脑梗死后遗症指标的神经功能缺损严重程度评分(NSS)，由此发现该化合物的合用可用作线粒体功能障碍性脑疾病治疗剂，从而完成了本发明。
换言之，本发明包括以下方案。
1.一种用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂，其包含：
(A)式(1)所示的δ-氨基乙酰丙酸、其衍生物、或它们的盐；以及
(B)铁化合物，
R2R1NCH2COCH2CH2COR3 (1)
其中，R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基、或芳烷基；R3表示羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、或氨基。
2.根据上述1所述的用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂，其中，所述(B)铁化合物为选自氯化铁、三氧化二铁、铁叶绿酸钠、铁蛋白铁、柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、富马酸亚铁、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、蔗糖铁、醋酸铁、草酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、血红素铁、右旋糖酐铁、乳酸铁、葡萄糖酸亚铁、二乙烯三胺五醋酸铁钠、二乙烯三胺五醋酸铁铵、二乙烯二胺四醋酸铁钠、二乙烯二胺五醋酸铁铵、三乙烯四胺铁、二羧甲基谷氨酸铁钠、二羧甲基谷氨酸铁铵、柠檬酸铁胆碱、甲酸亚铁、甲酸铁、草酸钾铁铵、硫酸亚铁、硫酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁、氯化亚铁、以及氧化铁中的一种或两种以上的化合物。
3.根据上述1或2所述的用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂，其中，所述线粒体功能障碍性脑疾病为肌萎缩性侧索硬化症、线粒体脑肌病、偏头痛、帕金森病、缺氧性脑病、脑动脉硬化症、躁狂抑郁症、慢性疲劳综合征、颅内高压症、正常压力脑积水、蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、在手术以及血管内手术时预防脑缺血、动脉硬化性血栓性脑梗死、腔隙性脑梗死、心源性脑栓塞、或阿尔茨海默氏病。
4.一种用于线粒体功能障碍性脑疾病的诊断剂，其包含式(1)所示的δ-氨基乙酰丙酸、其衍生物、或它们的盐，
R2R1NCH2COCH2CH2COR3 (1)
其中，R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基、或芳烷基；并且R3表示羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、或氨基。
5.根据上述4所述的用于线粒体功能障碍性脑疾病的诊断剂，其中，所述线粒体功能障碍性脑疾病为肌萎缩性侧索硬化症、线粒体脑肌病、偏头痛、帕金森病、缺氧性脑病、脑动脉硬化症、躁狂抑郁症、慢性疲劳综合征、颅内高压症、正常压力脑积水、蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、在手术以及血管内手术时预防脑缺血、动脉硬化性血栓性脑梗死、腔隙性脑梗死、心源性脑栓塞、或阿尔茨海默氏病。
此外，本发明还包括以下方案。
6.线粒体功能障碍性脑疾病的治疗方法，包括施用有效量的(A)式(1)所示的δ-氨基乙酰丙酸、其衍生物、或它们的盐以及(B)铁化合物，
R2R1NCH2COCH2CH2COR3 (1)
其中，R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基、或芳烷基；以及R3表示羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、或氨基。
7.线粒体功能障碍性脑疾病的诊断方法，包括施用有效量的(A)式(1)所示的δ-氨基乙酰丙酸、其衍生物、或它们的盐，
R2R1NCH2COCH2CH2COR3 (1)
其中，R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基、或芳烷基；以及R3表示羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、或氨基。
8.线粒体功能障碍性脑疾病的诊断方法，包括：
施用式(1)所示的δ-氨基乙酰丙酸、其衍生物、或它们的盐以及(B)铁化合物，
从检测物的脑中取出一部分，
用线粒体活性染色剂处理所述脑的一部分，以及
根据染色状态来评价线粒体活性，
式(1)为：
R2R1NCH2COCH2CH2COR3 (1)
其中，R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基、或芳烷基；以及R3表示羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、或氨基。
9.根据上述7所述的线粒体功能障碍性脑疾病的诊断方法，其中，所述线粒体活性染色剂为TTC(2，3，5-三苯基氯化四氮唑)。
10.(A)式(1)所示的δ-氨基乙酰丙酸、其衍生物、或它们的盐以及(B)铁化合物在制备用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂中的用途，
R2R1NCH2COCH2CH2COR3 (1)
其中，R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基、或芳烷基；以及R3表示羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、或氨基。
而且，本发明的用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂包括用于治疗线粒体功能障碍性脑疾病的组合物。
发明效果
根据本发明的用于线粒体功能障碍性脑疾病的诊断剂，在脑梗死等脑疾病的紧急情况下，例如在手术过程中，在用激发光照射时通过观察是否有红色光能够明确地诊断病变部位。另外，根据本发明的用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂，在脑梗死发病后通过施用该治疗剂，特别是将其与血栓溶解疗法等组合施用，能够改善后遗症(例如，意识障碍、运动知觉障碍、高级脑功能障碍、注意力障碍、以及情绪障碍)。
附图简要说明
[图1]图1是示出在脑梗死模型大鼠中神经功能缺损严重程度评分(NSS评分)的变化的图。
[图2]图2是示出对脑梗死模型大鼠的脑进行TTC染色的结果的图。
[图3]图3是示出采用脑梗死模型大鼠，施用δ-ALA和铁化合物的组与施用生理盐水的组的神经功能缺损严重程度评分的变化的图。
[图4]图4是示出采用脑梗死模型大鼠，施用δ-ALA和铁化合物的组与施用生理盐水的组的体重变化的图。
本发明的最佳实施方案
本发明的用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂和诊断剂中的(A)δ-ALA或其衍生物如上述式(1)所示。在式(1)中，作为由R1和R2所表示的烷基，优选为具有1到24个碳原子的直链或支链烷基，更优选为具有1到18个碳原子的烷基，特别优选为具有1到6个碳原子的烷基。作为具有1到6个碳原子的烷基，可以列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基等。作为酰基，优选为烯基羰基、芳酰基、或具有1到12个碳原子的直链或支链的烷酰基，更优选为具有1到12个碳原子的烷酰基。作为酰基，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。作为烷氧基羰基，优选为碳原子总数为2到13的烷氧基羰基，更优选为具有2到7个碳原子的烷氧基羰基。作为烷氧基羰基，可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、以及异丙氧基羰基等。作为芳基，优选为具有6到16个碳原子的芳基，例如可以列举苯基、萘基等。作为芳烷基，优选为由具有6到16个碳原子的芳基和上述的具有1到6个碳原子的烷基构成的基团，例如可以列举苄基等。
作为由R3所表示的烷氧基，优选为具有1到24个碳原子的直链或支链烷氧基，更优选为具有1到16个碳原子的烷氧基，特别优选为具有1到12个碳原子的烷氧基。作为烷氧基，可以列举：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、乙基丁氧基、环己氧基、辛氧基、癸氧基、以及十二烷氧基等。作为酰氧基，优选为具有1到12个碳原子的直链或支链的烷酰氧基，特别优选为具有1到6个碳原子的烷酰氧基。作为酰氧基，可以列举乙酰氧基、丙酰氧基、以及丁酰氧基等。作为烷氧基羰基氧基，优选为碳原子总数为2到13的烷氧基羰基氧基，特别优选为具有2到7个碳原子的烷氧基羰基氧基。作为烷氧基羰基氧基，可以列举甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、正丙氧基羰基氧基、以及异丙氧基羰基氧基等。作为芳氧基，优选为具有6到16个碳原子的芳氧基，例如可以列举苯氧基、萘氧基等。作为芳烷基氧基，优选为具有上述芳烷基的基团，例如可以列举苄基氧基等。
在式(1)中，作为R1和R2，优选为氢原子。作为R3，优选为羟基、烷氧基、或芳烷基氧基，更优选为羟基、或具有1到12个碳原子的烷氧基，特别优选为甲氧基或己氧基。
作为δ-ALA衍生物，更优选为δ-氨基乙酰丙酸甲酯、δ-氨基乙酰丙酸乙酯、δ-氨基乙酰丙酸丙酯、δ-氨基乙酰丙酸丁酯、δ-氨基乙酰丙酸戊酯、δ-氨基乙酰丙酸己酯等，特别优选为δ-氨基乙酰丙酸甲酯或δ-氨基乙酰丙酸己酯。
虽然对δ-ALA或其衍生物的盐没有特别的限定，但优选为可药用的无机酸或有机酸的酸加成盐。作为无机酸加成盐，可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、以及磷酸盐等，并且作为有机酸加成盐，可以列举乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、以及抗坏血酸盐等，特别优选为δ-氨基乙酰丙酸盐酸盐或δ-氨基乙酰丙酸磷酸盐。
可以通过采用化学合成法、利用微生物和酶的方法中的任何一种方法来制备δ-ALA、其衍生物和它们的盐。例如，可通过采用在专利文献JP-A-4-9360、JP-T-11-501914、JP-A-2006-182753、JP-A-2005-314361、以及JP-A-2005-314360中所述的方法来制备它们。
在本发明的用于脑疾病的治疗剂中，将(A)上述δ-ALA、其衍生物、或它们的盐、以及(B)铁化合物组合使用，但是，在本发明的用于脑疾病的诊断剂中，可以含有铁化合物。对铁化合物没有特别的限定，例如可以优选为：氯化铁、三氧化二铁、铁叶绿酸钠、铁蛋白铁、柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、富马酸亚铁、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、蔗糖铁、醋酸铁、草酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、血红素铁、右旋糖酐铁、乳酸铁、葡萄糖酸亚铁、二乙烯三胺五醋酸铁钠、二乙烯三胺五醋酸铁铵、二乙烯二胺四醋酸铁钠、二乙烯二胺五醋酸铁铵、三乙烯四胺铁、二羧甲基谷氨酸铁钠、二羧甲基谷氨酸铁铵、柠檬酸铁胆碱、甲酸亚铁、甲酸铁、草酸钾铁铵、硫酸亚铁、硫酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁、氯化亚铁、以及氧化铁。特别优选为柠檬酸亚铁、富马酸亚铁、焦磷酸铁、蔗糖铁、或右旋糖酐铁。
在本发明的用于脑疾病的诊断剂中，只要含有(A)上述δ-ALA、其衍生物、或它们的盐即可，但是也可组合使用(B)铁化合物。此外，本发明的用于脑疾病的治疗剂的特征在于，将成分(A)和成分(B)组合。所述成分(A)和成分(B)可以包括在一种组合物(制剂)中，但是也可以用作两种制剂，即，含有成分(A)的组合物(制剂)和含有成分(B)的组合物(制剂)。
根据常规方法，将(A)上述δ-ALA、其衍生物、或它们的盐与可药用的载体混合，来制备本发明的用于脑疾病的诊断剂和治疗剂。作为其剂型，可以列举经口给药制剂，例如，颗粒剂、微粒剂、或片剂；注射剂，例如，液体制剂、用时溶解的粉末剂；经皮制剂，例如，膏剂、液体制剂、霜剂和凝胶剂；以及栓剂等。作为(B)铁化合物的剂型，可以列举经口给药制剂，例如，颗粒剂、微粒剂、片剂、或胶囊剂；注射剂，例如，液体制剂、用时溶解的粉末剂；经皮制剂，例如，膏剂、液体制剂、霜剂和凝胶剂；以及栓剂等。此外，其制剂可以是含有所述成分(A)和成分(B)的上述任何一种剂型。
作为本发明的用于脑疾病的诊断剂和治疗剂的适用对象的脑疾病是任何一种由于线粒体功能障碍所导致的疾病，例如，可以列举肌萎缩性侧索硬化症、线粒体脑肌病、偏头痛、帕金森病、缺氧性脑病、脑动脉硬化症、躁狂抑郁症、慢性疲劳综合征、颅内高压症、正常压力脑积水、蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、在手术以及血管内手术时脑缺血的预防、动脉硬化性血栓性脑梗死、腔隙性脑梗死、心源性脑栓塞、或阿尔茨海默氏病。其中，特别优选为动脉硬化性血栓性脑梗死、腔隙性脑梗死、心源性脑栓塞、或阿尔茨海默氏病。线粒体活性越低，该制剂就越有效。特别是，优选在脑梗死的急性期使用该制剂。
本发明的用于脑疾病的诊断剂和治疗剂的δ-ALA、或其衍生物的盐的给药方法，可以列举经口给药、静脉内给药、肌肉内给药、患病部位局部给药、腹腔给药、经皮给药、以及直肠给药等，并且优选腹腔给药、经口给药、患病部位局部给药、或静脉内给药。作为本发明的用于脑疾病的诊断剂和治疗剂的(B)铁化合物的给药方法，可以列举经口给药、静脉内给药、肌肉内给药、患病部位局部给药、腹腔给药、经皮给药、以及直肠给药等，并且优选腹腔给药、经口给药、患病部位局部给药、或静脉内给药。
本发明的用于脑疾病的诊断剂和治疗剂的(A)δ-ALA、或其衍生物的盐的剂量随给药方法、给药途径、症状、以及体重的不同而不同。在经口给药的情况下，一次的剂量为每千克体重0.001mg～10g，优选为0.01mg～1000mg，特别优选为1mg～300mg。本发明的用于脑疾病的诊断剂和治疗剂的(B)铁化合物的剂量随给药方法、给药途径、症状、以及体重的不同而不同。在经口给药的情况下，一次的剂量为每千克体重0.001mg～10g，优选为0.01mg～1000mg，特别优选为0.1mg～100mg。
对于本发明的用于脑疾病的治疗剂的给药时期没有特别限定，只要发挥疗效即可，可以考虑脑疾病的类型、性别、体重、症状、以及给药方法来适当地决定。例如，在脑梗死的急性期施用本发明的用于脑疾病的治疗剂时，虽然对给药时期没有限定，但优选在发病后24小时内给药，更优选在发病后6小时内给药，特别优选在发病后3小时内给药。此外，在脑梗死的慢性期施用本发明的用于脑疾病的治疗剂时，优选在发病后尽可能早地开始给药，并且优选1天给药一次，根据恢复情况，优选连续给药2天以上。
本发明的用于脑疾病的治疗剂以本发明人的发现为基础，即，本发明人发现，在脑疾病中，(A)δ-ALA、其衍生物、或它们的盐穿过血脑屏障(BBB)，在脑细胞的线粒体中蓄积，并且在该部位中转换为原卟啉IX。已知原卟啉IX被激发光激发后释放红色光。因此，在施用成分(A)之后，用激发光进行辐射时观察到有红色光的部位可诊断为脑疾病部位。另一方面，未患有脑疾病的部位不会变成红色。当在手术过程中能够诊断脑疾病部位时，则可对脑疾病部位选择性地进行治疗。
激发光可具有任意波长，只要能够从患病部位观察到基于原卟啉IX的激发而释放的红色光即可，但优选波长为350～500nm的光，更优选波长为390～420nm的光。
可观察到的红色光的波长为500nm～800nm，优选为600nm～700nm。
对原卟啉IX被激发光激发后所释放的红色光的检测方法没有特别的限定，例如可通过目视进行检测。此外，还可通过检测器来检测红色光。
在施用本发明的用于脑疾病的诊断剂之后，在手术过程中用激发光进行辐射的时间随着给药方法和组织状态的不同而不同，但优选为约0.1～10小时(其间，卟啉类的存在量达到最大值)，特别优选为约0.5～5小时。
在本发明的用于脑疾病的治疗剂中，(A)δ-ALA、其衍生物、或它们的盐与(B)铁化合物的组合使用可以治疗线粒体功能障碍性脑疾病的原因尚不清楚，但可考虑为如下原因，即δ-ALA蓄积在脑疾病部位并转化为原卟啉IX，而在脑疾病部位中原卟啉IX与铁形成络合物，从而起到血红蛋白和细胞色素的作用。由此，显著地改善线粒体活性，结果，认为其改善了脑疾病部位的细胞损伤。
因此，在脑梗死的急性期施用本发明的用于脑疾病的治疗剂时，优选将其与在脑梗死急性期中治疗所用的药物组合使用。作为这种药物，可以列举血栓溶解剂，例如，组织纤溶酶原激活剂(t-PA)、尿激酶、以及链激酶；抗凝血剂，例如，肝素以及华法林；抗血小板剂，例如，阿司匹林、噻氯匹定、奥扎格雷钠、以及西洛他唑；血液稀释剂，例如，低分子右旋糖酐；抗凝血酶剂，例如，阿加曲班；抗脑水肿剂，例如，甘油以及甘露醇；以及脑保护剂，例如，依达拉奉，等。其中，考虑到脑梗死部位的血流再灌注以及本发明的用于脑疾病的治疗剂到达脑梗死部位的情况，则本发明的用于脑疾病的治疗剂与血栓溶解剂的组合使用特别有效。
此外，在本发明中，可以通过采用线粒体活性染色剂TTC(2，3，5-三苯基氯化四氮唑)溶液进行染色，从而诊断线粒体功能障碍性脑疾病。
具体来说，从检测物的脑中取出一部分，将其切片用TTC溶液染色，对切割面拍照，判断染成红色的并且具有线粒体活性的部位、以及变成白色(未染成红色)并且不具有线粒体活性的部位，从而可以确定患有线粒体功能障碍性脑疾病的部位。
为了取出能够被染色的部分，通常优选的是制备切片。可根据常规方法来制备该切片。
在线粒体功能障碍性脑疾病的诊断中，可适当地决定TTC溶液的浓度、染色时间和温度，从而可以进行通常的诊断。例如，TTC溶液的浓度为0.1～5％，优选为0.5～3％，特别优选为1.5～2.5％。
用TTC溶液染色(孵育)的时间为0.1～4小时，优选为10～60分钟，特别优选为20～40分钟。
此外，用TTC溶液染色的温度为25～50℃，优选为30～45℃，特别优选为35～39℃。
对红色和白色(未染成红色)的检测方法没有特别限定，例如可以通过目视进行检测。
根据本发明的用于脑疾病的治疗剂，即使在脑梗死形成之后再施用该治疗剂，也显著地改善了神经功能缺损严重程度评分，因此人们期待通过施用该治疗剂，特别是在脑梗死急性期施用该治疗剂，来恢复其后的神经症状，例如，意识障碍、运动知觉障碍、高级脑功能障碍、注意力障碍、以及情绪障碍。
实施例
以下参照实施例来进一步详细说明本发明，然而，本发明并不限于下列实施例。
实施例1
(脑梗死模型大鼠的制备)
将直径为1.5mm的尼龙线放入到7周龄雄性Wister大鼠的右大脑中动脉内，并阻塞血流2小时。然后除去尼龙线，从而制备右大脑中动脉闭塞模型(脑梗死模型大鼠)。
(脑梗死模型大鼠的验证)
根据在制备模型之前、以及在制备模型之后立即(0天)和第一天、第三天、第五天、第十天、以及第十四天的NSS(神经功能缺损严重程度评分)，对所制备的大脑中动脉闭塞模型大鼠进行评价。如图1所示，证实了所制备的模型大鼠(6只大鼠)表现出重度脑梗死状态。
[表1]
神经功能缺损严重程度评分(NSS)
评分
-------------------------------------------------------------
运动测试
握住尾巴提起大鼠时， 3
1大鼠前肢弯曲
1大鼠后肢弯曲
1大鼠在30秒内沿垂直方向移动头部(＞10秒)
将大鼠放在地板上时(正常＝0，最高＝3)， 3
0大鼠正常行走
1大鼠不能直线行走
2大鼠转向麻痹侧
3大鼠跌向麻痹侧
感官测试 2
1定向测试(视觉测试和触觉测试)
2固有知觉测试(深部感觉，将肢体压向桌子的边缘，以刺激肢体的肌肉)
平衡木(Beam balance)测试(正常＝0，最高＝6)， 6
0大鼠以稳定的姿势维持平衡
1大鼠抓住横梁的侧面
2大鼠抱住横梁并且一条腿从横梁掉落
3大鼠抱住横梁并且两条腿从横梁掉落或者在横梁上旋转(＞60秒)
4虽然大鼠想要在横梁上维持平衡，但是掉落下来(＞40秒)
5虽然大鼠想要在横梁上维持平衡，但是掉落下来(＞20秒)
6大鼠掉落下来：大鼠既不想维持平衡，也不想抱住横梁(＜20秒)
反射消失和运动失调
1耳廓反射(当触摸耳道时，大鼠会摇头)
1角膜反射(当轻轻触摸角膜时，大鼠会眨眼)
1逃避反射(对拍打剪贴板纸所产生的短噪声的运动反应)
1卒中，肌阵挛，肌张力障碍
最高分 18
-------------------------------------------------------------
当大鼠不能完成项目、或缺乏反射测试时，给予一分。
13～18分：重度障碍；7～12分：中度障碍；1～6分：轻度障碍
(采用δ-氨基乙酰丙酸盐酸盐后脑疾病部位的荧光观察)
在制备大脑中动脉闭塞模型大鼠后6小时、12小时、24小时、以及42小时时，将δ-氨基乙酰丙酸盐酸盐溶解于生理盐水中，按每千克大鼠体重100mg的量给每只模型大鼠腹腔内给药。给药4小时后，用405nm荧光辐射脑内并观察每只大鼠模型中的红色光部位。证实了δ-ALA被代谢而转化成原卟啉IX。此外，还证实了红色光部位处于脑梗死状态。对正常的大鼠进行同样的试验，但是，即使用405nm荧光辐射脑内，也未观察到红色光部位。因此，证明了本发明的用于脑疾病的诊断剂是一种在手术过程中能够明确地辨别病变组织和正常组织的诊断剂。
(线粒体活性的确认)
在根据NSS确认大鼠为脑梗死模型大鼠之后，将大鼠断头并且立即取出脑。将该脑用剃刀切成2～3mm厚的等截面。将该切片在线粒体活性染色剂TTC(2，3，5-三苯基氯化四氮唑)溶液(2％)中，于37℃下孵育30分钟，并且立即对切割面拍照，以记录梗死范围。从图2可以看出，具有线粒体活性的区域被染成红色而缺乏线粒体活性的区域变成白色。由此证实了右大脑中动脉发生闭塞的区域变成白色。
实施例2
对两组实施例1中所制备的暂时性右大脑中动脉闭塞模型大鼠进行比较，即，第1)组(3只大鼠)：在闭塞后立即以每千克体重100mg的量腹腔内施用5-ALA，并在2小时后以每千克体重2mg的量静脉内施用蔗糖铁(商品名：FESIN)，第2)组(3只大鼠)：在闭塞后立即腹腔内施用生理盐水并在2小时后静脉内施用生理盐水。
在制备模型之前、以及在制备模型后3小时、1天、3天、5天和7天后，对每只大鼠进行NSS评价并测量体重。如图3所示，与第2)组相比，在第1)组中，3天后NSS改善为6～8分，并且继续改善。此外，关于体重，两组之间观察不到有显著差异(图4)。由上述结果，证实了δ-氨基乙酰丙酸盐酸盐和铁化合物作为线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂的效果。
虽然参考本发明的具体实施方案详细地说明了本发明，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明进行各种改变和修改。
本专利申请基于2007年4月5日提交的日本专利申请No.2007-099508，其内容以引用的方式并入本文。
工业实用性
根据本发明的用于线粒体功能障碍性脑疾病的诊断剂，在脑梗死等脑疾病的紧急情况下，例如在手术过程中，在用激发光进行辐射时观察是否有红色光，从而可以明确地诊断病变部位。此外，根据本发明的用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂，通过在脑梗死发病后施用该治疗剂，特别是将该治疗剂与血栓溶解治疗等组合施用，可以改善后遗症，例如，意识障碍、运动知觉障碍、高级脑功能障碍、注意力障碍、以及情绪障碍。
Claims (5)
1.一种用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂，其包含：
(A)式(1)所示的δ-氨基乙酰丙酸、其衍生物、或它们的盐；以及
(B)铁化合物，
式(1)为：
R2R1NCH2COCH2CH2COR3 (1)
其中，R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基、或芳烷基；并且R3表示羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、或氨基。
2.根据权利要求1所述的用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂，其中，所述(B)铁化合物为选自氯化铁、三氧化二铁、铁叶绿酸钠、铁蛋白铁、柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、富马酸亚铁、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、蔗糖铁、醋酸铁、草酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、血红素铁、右旋糖酐铁、乳酸铁、葡萄糖酸亚铁、二乙烯三胺五醋酸铁钠、二乙烯三胺五醋酸铁铵、二乙烯二胺四醋酸铁钠、二乙烯二胺五醋酸铁铵、三乙烯四胺铁、二羧甲基谷氨酸铁钠、二羧甲基谷氨酸铁铵、柠檬酸铁胆碱、甲酸亚铁、甲酸铁、草酸钾铁铵、硫酸亚铁、硫酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁、氯化亚铁、以及氧化铁中的一种或两种以上的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂，其中，所述线粒体功能障碍性脑疾病为肌萎缩性侧索硬化症、线粒体脑肌病、偏头痛、帕金森病、缺氧性脑病、脑动脉硬化症、躁狂抑郁症、慢性疲劳综合征、颅内高压症、正常压力脑积水、蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、在手术以及血管内手术时脑缺血的预防、动脉硬化性血栓性脑梗死、腔隙性脑梗死、心源性脑栓塞、或阿尔茨海默氏病。
4.一种用于线粒体功能障碍性脑疾病的诊断剂，包含式(1)所表示的δ-氨基乙酰丙酸、其衍生物、或它们的盐，
式(1)为：
R2R1NCH2COCH2CH2COR3 (1)
其中，R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基、或芳烷基；并且R3表示羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、或氨基。
5.根据权利要求4所述的用于线粒体功能障碍性脑疾病的诊断剂，其中，所述线粒体功能障碍性脑疾病为肌萎缩性侧索硬化症、线粒体脑肌病、偏头痛、帕金森病、缺氧性脑病、脑动脉硬化症、躁狂抑郁症、慢性疲劳综合征、颅内高压症、正常压力脑积水、蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、手术以及血管内手术时脑缺血的预防、动脉硬化性血栓性脑梗死、腔隙性脑梗死、心源性脑栓塞、或阿尔茨海默氏病。
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