JP7104037B2 - 神経障害を改善するための医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、５－アミノレブリン酸またはその誘導体（本明細書中、単に「ＡＬＡ類」とも称する）の新規用途、具体的には、染色体上のトリプレットリピートの存在に起因する神経障害を有する対象の治療におけるＡＬＡ類の使用に関する。
遺伝子の塩基配列において、３塩基単位（トリプレット、ＣＡＧなど）が連続して繰り返し配列することをトリプレットリピート（以下「ＴＲ」とも称する）という。この繰り返し回数は、正常人でも多様であるが、一定以上に多く繰り返して過伸長すると神経障害を惹起する場合があり、総称してトリプレットリピート病（ＴＲ病）と称されている。
ＴＲ病は、ＴＲが存在する遺伝子上の領域に基づいて、５’末端の非翻訳領域に存在するＴＲの伸長による疾患、翻訳領域に存在するＴＲの伸長による疾患、３’末端の非翻訳領域に存在するＴＲの伸長による疾患、およびイントロン内に存在するＴＲの伸長による疾患に分類され、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、球脊髄性筋委縮症、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳変性症１型（ＳＣＡ１）、脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、筋緊張性ジストロフィーなどの疾患が知られている。
ハンチントン病や筋強直性ジストロフィーなどのＴＲ病では、ＣＡＧやＣＴＧといった３塩基繰り返し配列（リピート）が異常に伸長しており、そのリピート長は症状の重症度と比例する。これらＴＲ病患者では、年齢とともにリピート長がさらに伸長することにより、症状が進行するとされ、リピート伸長抑制効果のある遺伝子治療の開発が基礎研究で試みられているが実用化には至っていない。実際の臨床現場では、症状に応じた対症療法が行われている（非特許文献１）。
脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）は、Ｘ染色体に位置するＦＭＲ１遺伝子のＣＧＧリピートが関与している。脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）に対する治療法としては、薬剤により、ＦＭＲ遺伝子調節を変化させ、ＦＭＲ遺伝子の発現を回復させる方法、神経細胞間の興奮性神経伝達に重要な役割を担う、グルタミン酸を認識する受容体（ｍＧｌｕＲ）の阻害剤を用いる方法、ＦＸＳで抑制されているとされているＧＡＢＡシステムにおけるＧＡＢＡ受容体の作動薬を用いる方法、ＦＭＲタンパクが制御する遺伝子を薬剤で抑制する方法などが報告されているが、いずれも研究段階であり、治療法の確立には至っていない（非特許文献２）。
また、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）を含むフラタキシンタンパク質量の低下に起因する疾患に対して、ＡＬＡ類が有用であり得ることが報告されているが、トリプレットリピートを有する対象に対する効果や、神経障害に対する効果は示されていない（特許文献１）。
ＷＯ２０１５／０６４４４７
中森ら，リピート長制御によるトリプレットリピート病の新規治療法の開発（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-25713034/） 難波栄二，脳と発達 ２０１５；４７；１１２－６
本発明は、ＴＲの存在に起因する神経障害の予防または改善に使用することができる新規薬剤を提供することを目的とする。
現在までに、ＴＲ病の根本的な治療法が確立されておらず、行動異常やてんかんなど、症状に応じた対症療法が行われている。本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討する過程で、驚くべきことに、ＡＬＡ類が、ＴＲの存在に起因する神経障害を形態学的および生理学的に改善することができ、ＴＲ病の中核症状の治療に有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
具体的に、本発明は、以下の特徴を包含する。
［１］ 染色体上の３塩基繰り返し配列（トリプレットリピート）の存在に起因する神経障害を有する対象の予防または治療において使用するための医薬組成物であって、
下記式（Ｉ）：
Figure 0007104037000001
 （式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す）
で示される化合物またはその塩もしくはエステルを含有する、
ことを特徴とする
医薬組成物。
［２］ ［１］に記載の医薬組成物であって、
前記対象は、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、球脊髄性筋委縮症、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳変性症１型（ＳＣＡ１）、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）、筋緊張性ジストロフィーからなる群から選択されるトリプレットリピート病を患う対象である、
ことを特徴とする
医薬組成物。
［３］ ［１］または［２］に記載の医薬組成物であって、
前記対象は、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）または脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）を患う対象である、
ことを特徴とする
医薬組成物。
［４］ ［１］～［３］のいずれかに記載の医薬組成物であって、
Ｒ１が、水素原子、炭素数１～８のアルカノイル基、および、炭素数７～１４のアロイル基からなる群から選択され、
Ｒ２が、水素原子、直鎖または分岐状の炭素数１～８のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～１４のアリール基、および、炭素数７～１５のアラルキル基からなる群から選択される
ことを特徴とする、
医薬組成物。
［５］ ［１］～［４］のいずれかに記載の医薬組成物であって、
Ｒ１およびＲ２が、水素原子である、
医薬組成物。
［６］ ［１］～［５］のいずれかに記載の医薬組成物であって、
一種または二種以上の金属含有化合物をさらに含有する、
医薬組成物。
［７］ ［６］に記載の医薬組成物であって、
金属含有化合物が、鉄、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、バナジウム、銅、クロム、モリブデンまたはコバルトを含有する化合物である、
医薬組成物。
［８］ ［７］に記載の医薬組成物であって、
金属含有化合物が、鉄、マグネシウムまたは亜鉛を含有する化合物である、
医薬組成物。
［９］ ［８］に記載の医薬組成物であって、
金属含有化合物が、鉄を含有する化合物である、
医薬組成物。
［１０］ ［９］に記載の医薬組成物であって、
前記鉄を含有する化合物が、クエン酸第一鉄ナトリウムである、
医薬組成物。
［１１］ 染色体上の３塩基繰り返し配列（トリプレットリピート）の存在に起因する神経障害を有する対象を予防または治療するための医薬の製造における下記式（Ｉ）：
Figure 0007104037000002
 （式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す）
で示される化合物またはその塩もしくはエステルの使用。
［１２］ 染色体上の３塩基繰り返し配列（トリプレットリピート）の存在に起因する神経障害を有する対象を予防または治療する方法であって、
それを必要とする対象に、治療上有効量の下記式（Ｉ）：
Figure 0007104037000003
 （式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す）
で示される化合物またはその塩もしくはエステルを投与することを含む、
ことを特徴とする、
方法。
なお、上記に述べた本発明の一または複数の特徴を任意に組み合わせた発明も、本発明の範囲に含まれる。
本発明によれば、染色体上のＴＲの存在に起因する神経障害を有する対象を予防または治療するための医薬組成物が提供される。
図１は、マウス大脳皮質初代培養神経細胞における神経活動改善効果を電気生理学的に示す図である。 図２は、マウス大脳皮質初代培養神経細胞における神経活動改善効果を神経形態学的に示す図である。 図３は、Ｂｅａｍ ｗａｌｋｉｎｇ試験の結果を示す図である。図中の各符号は、それぞれ以下を示している：ＷＴ、ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ；ＷＴ＋ＡＬＡ、ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ薬剤（ＡＬＡ塩酸塩＋ＳＦＣ）投与群；ＣＧＧ ＫＩ、ＦＸＴＡＳ Ｖｅｈｉｃｌｅ（ＳＦＣ）投与群；ＣＧＧ＋ＡＬＡ、ＦＸＴＡＳ 薬剤（ＡＬＡ＋ＳＦＣ）投与群。 図４は、新規物体認識試験の結果を示す図である。図中の各符号は、それぞれ以下を示している：ＷＴ、ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ；ＷＴ＋ＡＬＡ、ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ薬剤（ＡＬＡ塩酸塩＋ＳＦＣ）投与群；ＣＧＧ ＫＩ、ＦＸＴＡＳ Ｖｅｈｉｃｌｅ（ＳＦＣ）投与群；ＣＧＧ＋ＡＬＡ、ＦＸＴＡＳ 薬剤（ＡＬＡ＋ＳＦＣ）投与群。 図５は、Ｙ字迷路試験におけるアーム侵入回数の結果を示す図である。図中の各符号は、それぞれ以下を示している：ＷＴ、ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ；ＷＴ＋ＡＬＡ、ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ薬剤（ＡＬＡ塩酸塩＋ＳＦＣ）投与群；ＣＧＧ ＫＩ、ＦＸＴＡＳ Ｖｅｈｉｃｌｅ（ＳＦＣ）投与群；ＣＧＧ＋ＡＬＡ、ＦＸＴＡＳ 薬剤（ＡＬＡ＋ＳＦＣ）投与群。 図６は、Ｙ字迷路試験における正解率の結果を示す図である。図中の各符号は、それぞれ以下を示している：ＷＴ、ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ；ＷＴ＋ＡＬＡ、ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ薬剤（ＡＬＡ塩酸塩＋ＳＦＣ）投与群；ＣＧＧ ＫＩ、ＦＸＴＡＳ Ｖｅｈｉｃｌｅ（ＳＦＣ）投与群；ＣＧＧ＋ＡＬＡ、ＦＸＴＡＳ 薬剤（ＡＬＡ＋ＳＦＣ）投与群。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、染色体上の３塩基繰り返し配列（トリプレットリピート；ＴＲ）の存在に起因する神経障害を有する対象の予防または治療において使用するための医薬組成物に関する。
本発明において、ＴＲは、染色体上のその存在に起因して、神経損傷、神経活動低下など、形態学的または生理学的に神経障害を引き起こすＴＲである限り、その種類は特に制限されない。例えば、本発明に含まれるＴＲには、これに限定されるものではないが、ＣＧＧリピート、ＣＡＧリピート、ＧＡＡリピート、ＣＣＧリピート、ＣＴＧリピート等を挙げることができる。本発明の一実施形態において、ＴＲは、ＣＧＧリピートである。
また、本発明において、ＴＲのリピート数は、神経損傷、神経活動低下など、形態学的または生理学的に神経障害を引き起こすのに十分な長さである場合のほか、潜在的に、神経障害を引き起こし得るリピート数を含む。具体的に、本発明におけるＴＲのリピート数は、４０以上、５０以上、６０以上、７０以上、８０以上、９０以上、１００以上、１１１０以上、１２０以上、１３０以上、１４０以上、１５０以上、１６０以上、１７０以上、１８０以上、１９０以上、２００以上であり得る。
本発明において、予防または治療の対象は、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、球脊髄性筋委縮症、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳変性症１型（ＳＣＡ１）、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）、または筋緊張性ジストロフィーを患う対象、またはこれらの疾患を発症するおそれのある対象であり得る。
本発明の一実施形態において、前記対象は、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、または脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）を患う対象、またはこれらの疾患を発症するおそれのある対象である。脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、および脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）は、いずれもｆｒａｇｉｌｅ Ｘ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ １（ＦＭＲ１）遺伝子の５’非翻訳領域におけるＣＧＧリピートの異常な延長によって特徴付けられる。ＦＸＴＡＳは、パーキンソン病、神経核内封入体病などとの鑑別が必要な疾患で、ＣＧＧリピート５５～２００を持つ保因者の一部に発症するとされている。世界的な保因者数は男性の８５０人に１人、女性の３００人に１人とされ、この保因者男性の４０％、保因者女性の１６％程度が発症するとされている。また、ＦＲＡＸＡはＣＧＧリピート２００以上で発症するといわれている。現時点で、ＦＸＴＡＳ、ＦＲＡＸＡともに確立された治療法は存在しない。
本発明の医薬組成物は、ＡＬＡ類を有効成分とすることを特徴とする。
本明細書において、ＡＬＡ類とは、ＡＬＡ若しくはその誘導体またはそれらの塩またはエステルをいう。
本明細書において、ＡＬＡは、５－アミノレブリン酸を意味する。ＡＬＡは、δ－アミノレブリン酸ともいい、アミノ酸の１種である。
ＡＬＡの誘導体としては、下記式（Ｉ）で表される化合物を例示することができる。式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。なお、式（Ｉ）において、ＡＬＡは、Ｒ１およびＲ２が水素原子の場合に相当する。
Figure 0007104037000004
ＡＬＡ類は、生体内で式（Ｉ）のＡＬＡまたはその誘導体の状態で有効成分として作用すればよく、生体内の酵素で分解されるプロドラッグ（前駆体）として投与することもできる。
式（Ｉ）のＲ１におけるアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ベンジルカルボニル基等の直鎖または分岐状の炭素数１～８のアルカノイル基や、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル基等の炭素数７～１４のアロイル基を挙げることができる。
式（Ｉ）のＲ２におけるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖または分岐状の炭素数１～８のアルキル基を挙げることができる。
式（Ｉ）のＲ２におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１－シクロヘキセニル基等の飽和、または一部不飽和結合が存在してもよい、炭素数３～８のシクロアルキル基を挙げることができる。
式（Ｉ）のＲ２におけるアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等の炭素数６～１４のアリール基を挙げることができる。
式（Ｉ）のＲ２におけるアラルキル基としては、アリール部分は上記アリール基と同じ例示ができ、アルキル部分は上記アルキル基と同じ例示ができ、具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基等の炭素数７～１５のアラルキル基を挙げることができる。
好ましいＡＬＡ誘導体としては、Ｒ１が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等である化合物が挙げられる。また、好ましいＡＬＡ誘導体としては、上記Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基等である化合物が挙げられる。また、好ましいＡＬＡ誘導体としては、上記Ｒ１とＲ２の組合せが、（ホルミルとメチル）、（アセチルとメチル）、（プロピオニルとメチル）、（ブチリルとメチル）、（ホルミルとエチル）、（アセチルとエチル）、（プロピオニルとエチル）、（ブチリルとエチル）の各組合せである化合物が挙げられる。
ＡＬＡ類のうち、ＡＬＡまたはその誘導体の塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の各無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の各有機酸付加塩を例示することができる。金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム塩等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩を例示することができる。アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアルキルアンモニウム塩等を例示することができる。有機アミン塩としては、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トルイジン塩等の各塩を例示することができる。なお、これらの塩は使用時において溶液としても用いることができる。
ＡＬＡ類のエステルとしては、これに限定されるものではないが、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ペンチルエステル等を挙げることができる。
以上のＡＬＡ類のうち、もっとも望ましいものは、ＡＬＡ、および、ＡＬＡメチルエステル、ＡＬＡエチルエステル、ＡＬＡプロピルエステル、ＡＬＡブチルエステル、ＡＬＡペンチルエステル等の各種エステル類、並びに、これらの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩である。とりわけ、ＡＬＡ塩酸塩、ＡＬＡリン酸塩を特に好適なものとして例示することができる。
上記ＡＬＡ類は、例えば、化学合成、微生物による生産、酵素による生産など公知の方法によって製造することができる。また、上記ＡＬＡ類は、水和物または溶媒和物を形成していてもよく、またＡＬＡ類を単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて用いることもできる。
上記ＡＬＡ類を水溶液として調製する場合には、ＡＬＡ類の分解を防ぐため、水溶液がアルカリ性とならないように留意する必要がある。アルカリ性となってしまう場合は、酸素を除去することによって分解を防ぐことができる。
本発明の医薬組成物は、一実施形態において、一種または二種以上の金属含有化合物が併用される。したがって、本発明の医薬組成物は、一種または二種以上の金属含有化合物をさらに含有することができる。かかる金属含有化合物の金属部分としては、鉄、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、バナジウム、コバルト、銅、クロム、モリブデンを挙げることができる。好ましい実施形態では、金属含有化合物の金属部分は、鉄、マグネシウムまたは亜鉛であり、特に鉄であることが好ましい。
本発明において、鉄化合物は、有機塩でも無機塩でもよい。無機塩としては、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄を挙げることができる。有機塩としては、ヒドロキシカルボン酸塩等のカルボン酸塩、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム（ＳＦＣ）、クエン酸鉄アンモニウム等のクエン酸塩や、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム等の有機酸塩や、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、グリシン第一鉄硫酸塩を挙げることができる。
本発明において、マグネシウム化合物としては、クエン酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、ジエチレントリアミン五酢酸マグネシウムジアンモニウム、エチレンジアミン四酢酸マグネシウムジナトリウム、マグネシウムプロトポルフィリンを挙げることができる。
本発明において、亜鉛化合物としては、塩化亜鉛、酸化亜鉛、硝酸亜鉛、炭酸亜鉛、硫酸亜鉛、ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛ジアンモニウム、エチレンジアミン四酢酸亜鉛ジナトリウム、亜鉛プロトポルフィリン、亜鉛含有酵母を挙げることができる。
対象への金属含有化合物の投与量は、対象へのＡＬＡの投与量に対してモル比で０～１００倍であればよく、０．０１倍～１０倍が望ましく、０．１倍～８倍がより望ましい。
本発明の医薬組成物に含有されるＡＬＡ類と金属含有化合物は、ＡＬＡ類と金属含有化合物とを含む組成物としても、あるいは、それぞれ単独でも投与することできるが、それぞれ単独で投与する場合でも同時に投与することが好ましく、ここで同時とは、同時刻に行われることのみならず、同時刻でなくともＡＬＡ類と金属含有化合物との投与が相加的効果、好ましくは相乗的効果を奏することができるように、両者間で相当の間隔をおかずに行われることを意味する。
本発明におけるＡＬＡ類と金属含有化合物の投与経路は限定されず、全身投与であっても、局所投与であってもよい。投与経路としては、例えば、舌下投与も含む経口投与、あるいは吸入投与、点滴を含む静脈内投与、貼付剤等による経皮投与、座薬、または、経鼻胃管、経鼻腸管、胃ろうチューブ若しくは腸ろうチューブを用いる強制的経腸栄養法による投与等の非経口投与などを挙げることができる。また、上述のとおり、ＡＬＡ類と、金属含有化合物とを、別々の経路から投与してもよい。
本発明の医薬組成物の剤型は、前記投与経路に応じて適宜決定してよく、限定はされないが、注射剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ等に溶解した水剤、貼付剤、座薬剤等を挙げることができる。
本発明に係る医薬組成物は、必要に応じて他の薬効成分、栄養剤、担体等の他の任意成分を加えることができる。任意成分として、例えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪、油脂、ガム、ポリアルキレングリコール等の、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、溶剤、分散媒、増量剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分を添加することができる。
本発明の医薬組成物の対象への投与頻度や投与期間は、対象の症状や状態等を考慮して、当業者（例えば、医師）が適宜決定することができる。
本明細書において用いられる用語は、特に定義されたものを除き、特定の実施態様を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。
また、本明細書において用いられる「含む」との用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記述された事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを排除しない。
異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語および科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書および関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、または、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
以下において、本発明を、実施例を参照してより詳細に説明する。しかしながら、本発明はいろいろな態様により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。
＜実施例１＞マウス大脳皮質初代培養神経細胞におけるＡＬＡの神経活動改善効果の電気生理学的評価
本実施例では、ＣＧＧリピートを神経細胞に導入することで低下した神経活動が、ＡＬＡによって改善するかどうかを電気生理学的に評価した。
マウス大脳皮質初代培養神経細胞に、ＣＧＧ８８回反復伸長発現プラスミドまたはコントロールとしてのＧＦＰ発現プラスミドを発現させた各神経細胞を作製した。
プラスミドの細胞へのトランスフェクションは、ＮＥＰＡ２１エレクトロポレーター（ネッパジーン社）を用い、エレクトロポレーション法にて行った。
ヒト由来ゲノムからＣＧＧ８８回反復配列を含むＤＮＡを取得し、ｐＣＡＧ－ｎｅｏベクター（Ｗａｋｏ社）に挿入し、さらに、ＣＧＧ８８回反復配列の下流にｐＥＧＦＰ－Ｃ１ Ｖｅｃｔｏｒ（ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）由来のＧＦＰ遺伝子を挿入した。ＱＩＡＧＥＮ Ｐｌａｓｍｉｄ Ｍａｘｉ Ｋｉｔ（キアゲン社）を用いて精製したプラスミドを、ＣＧＧ８８回反復伸長発現プラスミドとして用いた。また、ＣＧＧ８８回反復配列を挿入せずに、ＧＦＰ遺伝子のみを挿入したプラスミドを、ＧＦＰ発現プラスミドとして用いた。前記各細胞は２１日間培養した。培地は、Ｂ－２７（登録商標）サプリメント（２％）（インビトロジェン社）およびＧｌｕｔａＭａｘＴＭサプリメント（１％）（インビトロジェン社）を添加したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＴＭ Ｍｅｄｉｕｍ（インビトロジェン社）（神経細胞用メディウム）を用いて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。１μＭ ＡＬＡ＋０．０５μＭ ＳＦＣ（ＡＬＡとＳＦＣをモル比で２０：１の割合で混合）を培養１４日目から１週間培養液中に投与した。
培養２１日後の各神経細胞に対して、ホールセルパッチクランプ法にて自発性の興奮性シナプス後電流（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔｓ（ｓＥＰＳＣｓ））を神経活動の指標として測定した。
ホールセルパッチクランプ法
ホールセルパッチクランプ法は、細胞膜に微小ガラス電極をギガオーム以上の高抵抗で密着させた後、さらに吸引することでガラス電極が密着している部分の細胞膜に穴をあけ、全細胞膜を流れるイオン電流を記録する方法である。本実施例においては、以下の装置、試薬、条件を用いた：
アンプ装置：ＥＰＣ１０ ａｍｐｌｉｆｉｅｒ（ＨＥＫＡ，Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ／Ｐｆａｌｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
外液（ｉｎ ｍＭ）：１４３ ＮａＣｌ，５ ＫＣｌ，２ ＣａＣｌ２，１ ＭｇＣｌ２，１０ｇｌｕｃｏｓｅ，１０ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４ ｗｉｔｈ ＮａＯＨ；
内液（ｉｎ ｍＭ）：１３５ ＣｓＭｅＳ，５ ＣｓＣｌ，１０ ＨＥＰＥＳ，０．５ ＥＧＴＡ，１ ＭｇＣｌ２，４ Ｍｇ２ＡＴＰ，０．４ ＮａＧＴＰ，５ ＱＸ－３１４，ｐＨ７．４ ｗｉｔｈ ＣｓＯＨ．
膜電位：－７０ｍＶに固定し測定。
＜結果＞
図１から分かるとおり、ＣＧＧ８８回反復伸長発現神経細胞において低下した神経活動（図１内「ＣＧＧ ｒｅｐｅａｔ」）がＡＬＡ＋ＳＦＣ処置により改善した（図１内「ＣＧＧ ｒｅｐｅａｔ ＋ ５－ＡＬＡ」）。
＜実施例２＞マウス大脳皮質初代培養神経細胞におけるＡＬＡの神経活動改善効果の神経形態学的評価
本実施例では、ＣＧＧリピートを神経細胞に導入することで低下した神経活動が、ＡＬＡによって改善するかどうかを神経形態学的に評価した。
＜実施例１＞で使用した各神経細胞について、培養２１日後に、４％パラホルムアルデヒドで固定し、神経細胞マーカーとしての抗ＭＡＰ２抗体（ａｂ５３９２、アブカム社、１／１，０００希釈）、および抗ＧＦＰ抗体（ａｂ２９０、アブカム社、１／１，０００希釈）を用いて細胞染色を行った。固定した細胞をＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（０．１％）を含むＰＢＳで１０分間洗浄し、上記抗体（１次抗体）存在下、４℃でインキュベートした。その後、ＰＢＳで洗浄し、蛍光標識された２次抗体（ＤｙＬｉｇｈｔ ４０５‐ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅ Ｄｏｎｋｅｙ Ａｎｔｉ－Ｃｈｉｃｋｅｎ ＩｇＹ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ社、１／５００希釈）およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８‐ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｄｏｎｋｅｙ ａｎｔｉ－ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ（インビトロジェン社、１／５００希釈））で染色した。染色後、ＰＢＳで洗浄し、共焦点顕微鏡（ＬＳＭ７００、カールツァイス社）で撮影した。
＜結果＞
図２から分かるとおり、ＣＧＧ８８回反復伸長発現神経細胞において低下した神経細胞突起分岐数（図２内「ＣＧＧ ｒｅｐｅａｔ」）が、ＡＬＡ＋ＳＦＣ処置により改善した（図２内「ＣＧＧ ｒｅｐｅａｔ ＋ ＡＬＡ」）。
＜実施例３＞脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）モデルマウスに対するＡＬＡの行動改善効果の評価
ＦＸＴＡＳの症状に対するＡＬＡの効果を評価するために、確立されたＦＸＴＡＳモデルマウスを本試験に用いた。なお、本モデルマウスは、マウスＣ５７ＢＬ６／Ｊ系統のＦｍｒ１遺伝子にＣＧＧの９８回リピート変異が導入されたマウスであり、５か月齢から、ＦＸＴＡＳの神経障害症状を呈していることによって特徴付けられる。
なお、本試験では、コントロール群として、同腹仔のｗｉｌｄ－ｔｙｐｅマウスを使用した。
＜試験薬および投与＞
ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅマウスおよび上記のモデルマウスに対し、薬剤投与群（ＡＬＡ塩酸塩とＳＦＣ併用投与）、Ｖｅｈｉｃｌｅ群（ＳＦＣのみを投与）をそれぞれ設定し、試験群として計４群を用いた。また、ＡＬＡ塩酸塩の投与量は、１回投与あたり３ｍｇ／ｋｇとして用いた。
薬剤投与群においては、ＡＬＡとＳＦＣとがモル比で２０：１の割合で含む水溶液を調製し、試験に用いた。具体的には、ＡＬＡ塩酸塩３ｍｇ／ｋｇに対して、ＳＦＣ０．４７ｍｇ／ｋｇを使用した。
こうして調製した試験薬は、ゾンデを使用し経口投与した。投与期間は、５か月齢から１ヶ月間にわたり、１日あたり１回投与した。その後、後述する行動試験を実施した。なお、投与は行動試験中も継続した。
Ｂｅａｍ Ｗａｌｋｉｎｇ試験による運動機能確認
各群のマウスを細長い板の上（長さ８０ｃｍ、幅５ｍｍ）で歩かせ、この細長い板上で足を滑らせる（スリップ）回数を数えた。
図３からわかるとおり、薬剤投与（ＣＧＧ＋ＡＬＡ）群は、Ｖｅｈｉｃｌｅ（ＣＧＧ ＫＩ）群に比べ、足を滑らせる回数が少なく、ＡＬＡにより運動機能が改善されていることが確認された。
新規物体認識試験
新規物体認識試験とは、記憶により旧知物体に対する探索行動が新規物体に対するものより低下するというマウスの習性を利用した学習・記憶能力試験である。
すなわち、マウスはケージ内に新規物体があれば物体に対する探索行動を行う。物体を認識することにより新規性が低下すれば物体に対する探索行動も低下する。２個の物体をケージ内に置き探索行動をさせた後、１個の物体を新規のものに替えて探索行動をさせると、記憶により旧知物体に対する探索行動が新規物体に対するものより低下していることが観察される。
具体的には、物体のないケージに馴化させた後、２個の同じ物体をケージ内で離して置き、マウスをケージに入れて１０分間、物体への探索行動をさせる。それぞれの物体への探索行動（臭いを嗅ぐ、前肢で触れるなど）の時間を測定し、飼育ケージへ戻す。２４時間後に一つの物体を形状の異なる新規物体にして同様にマウスの探索行動の時間を測定する。両物体への探索時間の合計に対する新規物体に対する探索時間の割合を学習・記憶の指標とする。学習・記憶が障害されていれば、０に近くなり、物体に対する記憶があれば、より大きな値となる。
図４からわかるとおり、ＣＧＧ ＫＩ群では探索行動時間の割合がＷＴ群のそれに比べて小さい値を示した。これに対して、ＣＧＧ＋ＡＬＡ群では探索行動時間の割合がＣＧＧ ＫＩ群に比して大きい値を示すことが確認された。すなわち、ＡＬＡによる学習・記憶機能の改善が確認された。
Ｙ字迷路試験
マウスの自発的交替行動を試験する当業者に周知の試験である。具体的に、探索行動で自発的にＹ字迷路の異なるアームに入るマウスの性質を利用した試験方法であり、マウスをＹ字迷路中で自由に行動させ、既に入ったアームについての記憶を評価することで、マウスの注意力、空間記憶を評価するものである。
具体的には、３本のａｒｍをすべて同じ大きさにしてａｒｍ間の角度を１２０度としたＹ迷路がマウスの自発的交替行動の試験に用いられる。自発的交替行動はマウスが探索行動で自発的に異なるａｒｍに入る性質を利用した試験方法で、既に入ったａｒｍを記憶していることにより可能となる行動である。
測定では、８分間マウスが３本のａｒｍに入る順序を記録する。すべてのａｒｍに侵入した回数と続けて３回異なるａｒｍに入った回数（最少回数３回ですべてのａｒｍに侵入した回数：交替行動数）を数え、交替行動数をａｒｍの総侵入回数引く２で割った値を交替行動率として評価する。
図５及び図６からわかるとおり、ＣＧＧ＋ＡＬＡ群の交替行動数は、他の群と差がなく、加えてＣＧＧ＋ＡＬＡ群の正解率がＣＧＧ ＫＩ群よりも回復し、さらにはＷＴ群の水準まで回復していることが確認された。すなわち、ＡＬＡによる学習・記憶機能の改善が確認された。
本発明によれば、染色体上のＴＲの存在に起因する神経障害を有する対象の予防または治療において使用するための医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、ＴＲ病の中核症状に対して効果的に使用することができると考えられるため、ＴＲ病を根本的に治療する手段として期待される。

Claims (6)

  1. 染色体上の３塩基繰り返し配列（トリプレットリピート）の存在に起因する神経障害を有する対象の予防または治療において使用するための医薬組成物であって、
    下記式（Ｉ）：
    Figure 0007104037000005
     （式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す）
    で示される化合物またはその塩、および一種または二種以上の金属含有化合物を含有し、
    ここで、前記対象は、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）、筋緊張性ジストロフィーからなる群から選択されるトリプレットリピート病を患う対象であり、
    前記金属含有化合物が、鉄を含有する化合物である、
    ことを特徴とする
    医薬組成物。
  2. 請求項１に記載の医薬組成物であって、
    前記対象は、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）または脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）を患う対象である、
    ことを特徴とする
    医薬組成物。
  3. 請求項１または２に記載の医薬組成物であって、
    Ｒ１が、水素原子、炭素数１～８のアルカノイル基、および、炭素数７～１４のアロイル基からなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素原子、直鎖または分岐状の炭素数１～８のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～１４のアリール基、および、炭素数７～１５のアラルキル基からなる群から選択される
    ことを特徴とする、
    医薬組成物。
  4. 請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
    Ｒ１およびＲ２が、水素原子である、
    医薬組成物。
  5. 請求項１に記載の医薬組成物であって、
    前記鉄を含有する化合物が、クエン酸第一鉄ナトリウムである、
    医薬組成物。
  6. 染色体上の３塩基繰り返し配列（トリプレットリピート）の存在に起因する神経障害を有する対象を予防または治療するための医薬の製造における下記式（Ｉ）：
    Figure 0007104037000006
     （式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す）
    で示される化合物またはその塩の使用であって、
    前記医薬は、一種または二種以上の金属含有化合物の投与と併用され、
    ここで、前記対象は、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）、筋緊張性ジストロフィーからなる群から選択されるトリプレットリピート病を患う対象であり、
    前記金属含有化合物が、鉄を含有する化合物である、
    使用。
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