CN101678045B - 生物表面活性剂作为抗炎剂和组织防腐液的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物表面活性剂作为抗炎剂和组织防腐液的应用。更具体地说，本发明涉及一种含有生物表面活性剂的抗炎剂和组织防腐液，其中，该生物表面活性剂通过使促炎因子乳化而阻断促炎因子与受体反应。

Description

生物表面活性剂作为抗炎剂和组织防腐液的应用
技术领域
本发明涉及生物活性剂作为抗炎剂和组织防腐液的应用。更具体地说，本发明涉及一种含有生物表面活性剂的抗炎剂和组织防腐液，其中，该生物表面活性剂通过使促炎因子乳化而阻断促炎因子与受体反应。
背景技术
天然免疫机制是抵御病原体感染的第一道防线，在受损组织的识别和愈合过程中发挥关键的作用，它由某些细胞如巨噬细胞和树突状细胞、体液因子如补体系统和血凝系统介导。
具体地说，天然免疫系统的炎症反应是一种因细菌内毒素和组织损伤引起的体内防御机制，伴有炎性细胞(巨噬细胞、树突状细胞等)和促炎细胞因子(白细胞介素-12、TNF-α等)增加、发热、组织液局部扩散、纤维增生等。促炎细胞因子产生，与炎性细胞基因转录调控有关的核转录因子表达，以及与炎性细胞活化有关的共刺激分子(CD40、CD80、CD86)和主要组织相容性复合体(MHCs)表达，通过这些能确认这些促炎细胞被活化。
而且，在天然免疫机制内，包括抗原提呈细胞的炎性细胞直接或间接诱导活化由T-细胞和B-细胞诱导的获得性免疫机制。由全身炎性反应活化的获得性免疫反应又进一步加剧了炎性反应。
毒素(内毒素或外毒素)材料就是一类能诱导天然免疫系统变态活化和炎性反应的例子。内毒素，如大肠杆菌E.Coli的组成物质糖脂，是一种两性分子，它同时含有亲水区和疏水区如脂区，是构成革兰氏阴性菌细胞壁的主要物质。
尤其是，我们知道内毒素的脂区具有强疏水性，在诱导细胞毒性方面发挥重要作用。所以，内毒素会引发各种不同的病症。尤其是，在急诊室或手术当中，败血症能引起诸多严重的问题。
当细菌毒素在血管中循环时，败血症在血液中引起严重的炎性反应。败血症还导致各种症状出现，如发热、呕吐、腹泻、血压降低、呼吸急促、心动过速、尿频、昏迷等。
败血症是发达国家第三大死因。美国每年有超过750,00人感染败血症，美国总死亡人数中9％死于败血症。
革兰氏阳性或阴性细菌分泌的外毒素也能引起炎症。外毒素由蛋白质组成，是白喉杆菌(Corynebaterium diphtheriae)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)等细菌产生并分泌出来的毒素。痢疾杆菌、链球菌等能产生类似的外毒素。
通过变态天然免疫活化产生的炎性反应在器官移植时会产生比较严重的问题，其中一个问题是，在将猪细胞移植人体时，会发生免疫排斥反应。这种免疫排斥反应由手术过程中损伤的组织以及血液中的天然抗体活化，从而因严重的炎性反应而导致组织坏死。
尤其是，从供体摘除器官时因缺血性缺氧引起的器官损伤、器官移植前器官防腐过程中的损伤，以及再灌注之后活性氧形成和免疫反应增加都导致了严重的问题。
所以，需要一种能最大程度地减少要移植和免疫排斥器官损伤的器官防腐液。目前，从市面上可以买到各种器官防腐液，如美国威斯康星大学研发的威斯康星大学防腐液和德国研发的HTK(Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate，组氨酸-色氨酸-酮戊二酸)液。从供体摘除器官前，把器官防腐液作为灌注液注入器官，或将器官移植患者前，使用防腐液对器官进行防腐处理。但是，传统的器官防腐液对抑制因移植所致器官损伤引起的炎性反应有一定局限性。
同样，控制炎性反应对各种炎症以及器官移植是很重要的。
传统的有炎性抑制作用的抗炎剂和免疫抑制剂的缺点在于这些制剂只有局部作用，而且需要连续使用。另外，这些制剂在使用时还有副作用。
是一种非甾类抗炎药(NSAID)，它被用于治疗关节炎，但是据报道，临床试验中会使心脏病的发病率加倍。所以，研究人员们正在对其它类似的有炎性抑制机理的药物的安全性进行研究。
甾类抗炎药也有副作用。如果滥用这些甾类抗炎药，体内疾病抵抗力会降低，导致人体易患糖尿病、骨质疏松症等疾病。
是第一例上市的治疗败血症的制剂，它在血液凝固过程中进行干涉，所以会引起大出血或内出血。
美国专利5,283,236和5,658,878公开了甘胆酸钠及其衍生物。但是，上述专利只公开了甘胆酸钠作为药物释放促进剂的应用，而没有披露作为抗炎剂方面的应用。
另外，M.Katsrma等人报道，他们在研究促进结肠内药物释放能力的过程中发现，将聚环氧乙烷与胰岛素一并使用时，胰岛素在结肠内的吸收得到提高(International Journal of Pharmaceutics，2006，pp.156-162)。但是，M.Katsrma等人并没有公开甘胆酸钠及其衍生物的抗炎效果。
所以，一直以来业界都迫切需要研制出一种新的能弥补传统抗炎剂的不足并促进抗炎剂对炎症的治疗效果。
发明内容
[技术问题]
所以，本发明的首要目的是要提供一种含有生物表面活性剂的抗炎剂，这种生物表面活性剂通过使促炎因子乳化而阻断促炎因子与受体反应。
本发明的另一目的是要提供一种含有至少一种选自胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、脱氢胆酸和前述物质与甘氨酸或牛磺酸的结合物及其药用盐的生物表面活性剂的组织或细胞防腐液添加剂。
本发明的再一目的是要提供一种败血症治疗剂，其含有至少一种选自胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、脱氢胆酸和前述物质与甘氨酸或牛磺酸的结合物及其药用盐的生物表面活性剂。
[技术方案]
通过提供一种含有能使促炎因子乳化而阻断促炎因子与受体反应的生物表面活性剂的抗炎剂，可实现本发明的上述首要目的。
生物表面活性剂是至少一种选自胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、脱氢胆酸和前述物质与甘氨酸或牛磺酸的结合物及其药用盐的表面活性剂。
胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、脱氢胆酸的结构式如下所示：胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸脱氢胆酸
本文中“结合物”一词是指胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸或脱氢胆酸与甘氨酸或牛磺酸结合而成的一种化合物，例如甘胆酸、牛磺胆酸、甘鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸等。
本文中“药用盐”是指胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、脱氢胆酸、或前述物质与甘氨酸或牛磺酸的结合物的钠盐或钾盐。
本发明的抗炎剂能阻断毒素或受损组织与炎性细胞之间相互作用，并抑制天然免疫系统的活化，从而治疗和预防由毒素和受损组织引起的炎性反应。另外，本发明的抗炎剂可用于治疗和预防全身炎症。
本发明的抗炎剂可用于阻断宿主细胞与细菌毒素或内源促炎性因子的反应。
本发明的抗炎剂可用于治疗或预防阿尔茨海默氏病、动脉硬化、风湿性关节炎、增殖性关节炎等疾病或蛋白错误折叠病，这些疾病的发生或发展均是由疏水区过分暴露在外的促炎物质引起的。
优选地，确保本发明的抗炎剂在体内具有抗炎效果且不产生毒性的使用剂量为0.1mg/kg-1mg/kg。
当使用本发明的抗炎剂进行治疗，阻断毒素引起的细胞活化时，会抑制因毒素刺激导致的促炎细胞因子产生并抑制炎性细胞活性。本发明的抗炎剂在不超过1mg/ml的剂量下不显示细胞毒性。在小鼠试验中，按250ml/kg小鼠剂量给小鼠投用甘胆酸钠后，无副作用产生，而且按12.5ml/kg小鼠剂量投用甘胆酸钠后，小鼠的死亡率大幅度降低。
本发明的抗炎剂的给药途径可选自口服、非经胃肠道给药、注射、局部或舌下给药。另外，本发明的抗炎剂的剂型可选自液体剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、混悬剂、片剂、胶囊剂或栓剂。
通过提供一种含有至少一种选自胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、脱氢胆酸和前述物质与甘氨酸或牛磺酸的结合物及其药用盐的生物表面活性剂的组织或细胞防腐液添加剂，可以实现本发明的另一目的。
把本发明的组织或细胞防腐液添加剂加到传统的器官防腐液中，不仅能抑制因肾缺血-再灌注损伤引起的免疫反应，而且有助于肾功能恢复。所以，器官或细胞防腐液的功效得以增强。另外，往器官或细胞防腐液中加入本发明的组织或细胞防腐液添加剂后，也可用于治疗目的。
在对受到缺血-再灌注损伤的大鼠进行肾试验时，加入本发明的组织或细胞防腐液添加剂后，不仅大鼠的肾功能被增强，而且炎性反应的抑制效果也有提高。使用本发明的组织或细胞防腐液添加剂的优选剂量是0.01mg/ml-10mg/ml。
通过提供一种败血症治疗剂，其含有至少一种选自胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、脱氢胆酸和前述物质与甘氨酸或牛磺酸的结合物及其药用盐的生物表面活性剂，可以实现本发明的再一目的。
[有益效果]
本发明的抗炎剂能有效抑制毒素或组织损伤引起的炎性反应。另外，把本发明的组织或细胞防腐液添加剂加到器官或细胞防腐液中，能增强器官或细胞的功能。而且，本发明的添加剂可用做各种免疫反应的抑制剂。
附图说明
图1显示了本发明例1中，甘胆酸钠对用荧光素标记的E.coli LPS和CHO细胞之间相互作用的抑制功效。
图2A显示了在核因子(NF-κB)启动子调控下表达CD25的CHO细胞系统，图2B显示了本发明的例1中，甘胆酸钠对E.coli LPS刺激的CHO细胞的抑制功效。％CD25+细胞是指一部分NF-κB活化细胞。
图3显示了本发明例2中，甘胆酸钠和脱氧胆酸钠对E.coliLPS刺激的CHO细胞的NF-κB活性的抑制功效。
图4显示了本发明例2中，甘鹅脱氧胆酸钠和牛磺鹅脱氧胆酸钠对E.coli LPS刺激的CHO细胞的NF-κB活性的抑制功效。
图5显示了本发明例2中，牛磺胆酸钠和牛磺脱氧胆酸钠对E.coli LPS刺激的CHO细胞的NF-κB活性的抑制功效。
图6显示了本发明例2中，脱氢胆酸和石胆酸对E.coli LPS刺激的CHO细胞的NF-κB活性的抑制功效。
图7显示了本发明例2中，鹅脱氧胆酸和石胆酸水合物对E.coli LPS刺激的CHO细胞的NF-κB活性的抑制功效。
图8显示了胆酸对E.coli LPS刺激的CHO细胞的NF-κB活性的抑制功效。
图9显示了本发明例3中，甘胆酸钠对E.coli LPS刺激的树突状细胞的活性的抑制功效。
图10显示了本发明例3中，牛磺鹅脱氧胆酸钠对E.coli LPS刺激的树突状细胞的活性的抑制功效。
图11显示了本发明例3中，牛磺脱氧胆酸钠对E.coli LPS刺激的树突状细胞的活性的抑制功效。
图12显示了本发明例4中，甘胆酸钠对E.coli LPS刺激的小鼠腹部(A、B)和树突状(C、D)细胞产生促炎细胞因子的影响。
图13显示了本发明例5中，甘胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠和牛磺脱氧胆酸钠对E.coli LPS刺激的腹部细胞产生NO的影响。
图14显示了本发明例5中，甘胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠和牛磺脱氧胆酸钠对E.coli LPS刺激的巨噬细胞产生NO的影响。
图15显示了本发明例6中，甘胆酸钠对E.coli LPS刺激的树突状细胞介导的T细胞活性的影响。
图16是本发明例7中，确定给C57BL/6小鼠投用的LPS浓度的相关图。
图17显示了本发明例7中，甘胆酸钠对投用LPS的C57BL/6小鼠的存活率的影响。
图18显示了本发明例8中，给已给用LPS的C57BL/6小鼠投用甘胆酸钠时，促炎细胞因子IL-12p70的减少。
图19显示了本发明例8中，给已给用LPS的C57BL/6小鼠投用甘胆酸钠时，促炎细胞因子IFN-g的减少。
图20显示了本发明例8中，给已给用LPS的C57BL/6小鼠投用甘胆酸钠时，抗炎细胞因子IL-IO的增加。
图21显示了本发明例8中，给已给用LPS的C57BL/6小鼠投用甘胆酸钠时，促炎细胞因子TNF-α的减少。
图22显示了本发明例8中，给已给用LPS的C57BL/6小鼠投用甘胆酸钠时，促炎细胞因子MCP-I的减少。
图23显示了本发明例8中，给已给用LPS的C57BL/6小鼠投用甘胆酸钠时，促炎细胞因子IL-6的减少。
图24显示了在肾出现缺血-再灌注损伤时甘胆酸钠对炎性反应和肾功能的影响。
图25A显示了本发明例10中，甘胆酸钠对被处理的CHO细胞没有产生细胞毒性；图25B显示了本发明例10中，甘胆酸钠对被处理的树突状细胞没有产生细胞毒性；图25C显示了本发明例10中，甘胆酸钠对被处理的树突状细胞介导的T细胞没有产生细胞毒性；以及图25D显示了本发明例10中，甘胆酸钠对从小鼠中分离的被处理腹部细胞没有产生细胞毒性。
图26显示了本发明例10中，甘胆酸钠水合物和脱氧胆酸钠对CHO细胞的细胞毒性。
图27显示了本发明例10中，甘鹅脱氧胆酸钠和牛磺鹅脱氧胆酸钠对CHO细胞的细胞毒性。
图28显示了本发明例10中，牛磺胆酸钠和牛磺脱氧胆酸钠对CHO细胞的细胞毒性。
图29显示了本发明例10中，脱氢胆酸和石胆酸对CHO细胞的细胞毒性。
图30显示了本发明例10中，鹅脱氧胆酸和甘胆酸对CHO细胞的细胞毒性。
图31显示了本发明例10中，甘胆酸对CHO细胞的细胞毒性。
图32显示了本发明例10中，甘胆酸钠对用甘胆酸钠进行胃内注射的Balb/c小鼠的细胞毒性。
图33显示了本发明例10中，通过给小鼠尾部静脉注射甘胆酸钠时，甘胆酸钠对Balb/c小鼠的细胞毒性。
具体实施方式
下面参照以下实施例，对本发明进行更详细的描述。这些实施例只是用于阐述本发明，而非限制本发明。例1：对荧光标记的E.coli脂多糖(LPS)和中国仓鼠卵巢(CHO)细胞之间相互作用的抑制情况的测定
本试验中使用了氟硼荧(BODIPY)标记的E.coli LPS和CHO细胞。让BODIPY标记的LPS与甘胆酸钠在玻璃管内、37℃反应14小时。将用反应液混匀的2×105 CHO细胞加到96孔板各孔内，然后37℃温育14小时。用7-氨基-放线菌素(7-AAD)将温育液染色，然后用流式细胞计分析。对每个处理组的分析至少重复两次，所得数据按t-检验法进行统计学处理。与只用BODIPY-LPS处理的CHO细胞所在的实验组比较，结果P＜0.05。
挑选7-AAD(-)细胞以分析活细胞。如图1所示，根据结果可确定，BODIPY的荧光量随BODIPY-LPS浓度增加而增加。此外，BODIPY-LPS与细胞之间的相互作用受到的抑制与甘胆酸钠浓度增加对应，这种抑制功效随BODIPY-LPS浓度增加而降低(图1)。所以，从试验结果可知，在LPS刺激的炎性反应中甘胆酸钠的炎性抑制功效是甘胆酸钠抑制LPS和细胞间相互作用所产生的结果。例2：对E.coli LPS刺激的NF-κB活化的抑制测定
为评估对CHO细胞内E.coli LPS刺激的NF-κB活化的抑制功效，按以下方法评估CHO细胞内CD25的表达百分比，然后用7-AAD染色后进行FACS分析以评估细胞毒性。根据胆盐在不同溶剂中的溶解性，将胆盐分成3组，具体如下：
组I.水溶性化学物质：甘胆酸钠水合物、脱氧胆酸钠、甘鹅脱氧胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠水合物、牛磺脱氧胆酸钠水合物甘胆酸钠水合物脱氧胆酸钠甘鹅脱氧胆酸钠牛磺鹅脱氧胆酸钠牛磺胆酸钠水合物牛磺脱氧胆酸钠水合物
组II.溶于乙醇的化学物质(以下称“乙醇溶性化学物质”)：脱氢胆酸、石胆酸、鹅脱氧胆酸、甘胆酸水合物
组III.溶于甲醇的化学物质(以下称“甲醇溶性化学物质”)：胆酸■细胞的培养与刺激
如图2A所示，本实验中使用在核因子(NF-κB)启动子调控下表达CD25的CHO细胞。另外还使用了被Toll样受体2(TLR2)和CD14基因转化的CHO细胞(以下称作“3FP细胞”)。
用Ham F-12基本培养基(含5％FBS、0.584g/l L-谷酰胺、青霉素-链霉素、400μg/ml潮霉素、50μg/ml G418和50μg/ml庆大霉素)选择性培养3FP细胞后，用Trypsin-EDTA从培养液中分离3FP细胞，然后按每孔3×105个细胞接种到96孔板内，温育18小时。第二天，用胆酸衍生物和LPS处理培养细胞，37℃在CO2培养箱内温育15小时。■流式细胞技术实验
上述温育细胞经刺激15小时后，将培养液离心(1200rpm、5min、4℃)，倒去培养上清。沉淀物用200μl FACS缓冲液(含1％BSA和1mM EDTA的1×PBS)洗涤两次。往每个孔内加20μl阻断液(含1∶10正常小鼠血清和1∶3抗人CD14/CD32(BD、2.4G2)的PBS)，冰上反应30分钟。将抗人CD25-PE(1∶16)和抗人CD14-FITC(1∶32)的混合液加到孔内，然后冰上反应30分钟。反应液用200μl FACS缓冲液洗涤两次，然后往反应混合物中加入200μl 7-AAD(1∶20)。反应混合物在冰上反应10分钟后，使用流式细胞计对CD25表达情况和细胞毒性进行分析。■评估胆盐对LPS刺激的CD25表达情况的影响1)组I.水溶性化学物质
根据7AAD(-)LPS刺激的3FP活细胞的CD25表达的研究结果，胆酸衍生物中除甘胆酸钠水合物之外，甘鹅脱氧胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠水合物、牛磺脱氧胆酸钠水合物均显示出对LPS刺激的CD25表达(NF-κB活化)的抑制效果(图2B和图3-图8)。
为了分析活细胞，选择7-AAD(-)细胞，根据CD25表达量增加来确定核转录因子的活化。如图2B所示，LPS刺激的3FP细胞的核转录因子活化被抑制，抑制程度随甘胆酸钠的浓度变化而不同。在0.5mg/ml甘胆酸钠存在下，核转录因子被抑制率达到21.7+0.9％(p＜0.05)，在1mg/ml甘胆酸钠存在下，核转录因子被抑制率达到88.2+1.2％(p＜0.05)。2)组II.乙醇溶性化学物质
根据7AAD(-)LPS刺激的3FP活细胞的CD25表达的研究结果，胆酸衍生物中脱氢胆酸、甘胆酸水合物、石胆酸和鹅脱氧胆酸均显示出对CD25表达(NF-κB活化)的抑制效果(图6和图7)。3)组III.甲醇溶性化学物质
根据7AAD(-)LPS刺激的3FP活细胞的CD25表达的研究结果，胆酸衍生物中的溶于甲醇的胆酸表现出抑制效果(图8)。例3.甘胆酸钠对能使树突状细胞活化的LPS的抑制测定
为了研究甘胆酸钠对抗原提呈细胞的活化过程(E.coli LPS诱导)的影响，从重组活化基因2(Rag2)缺陷小鼠的骨髓中分离细胞。将分离出的细胞按2×105个细胞/孔加到96孔板内，然后用1.5ng/ml粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子(GM-CSF)和0.75ng/ml白细胞介素-4处理，温育6天后，这些细胞分化成树突状细胞。
将树突状细胞与甘胆酸钠和LPS充分混合。在37℃刺激18小时，用抗CD40-FITC、抗-CDδO-FITC、抗-I-Ab-PE、抗-CD86-PE、7AAD和抗-CDllc-APC染色，然后用流式细胞计对细胞进行测定。每组经处理并测定至少两次，结果用t-试验法进行统计学分析。与只用LPS处理的实验组相比，结果是p＜0.05。
如图9-11所示，为了仅评估活的树突状细胞，选择CDllc(+)/7AAD(-)细胞，然后评估树突状细胞共刺激分子和I-Ab的表达情况。100ng/ml E.coli LPS诱导的CD40、CD80、CD86和I-Ab表达增加被抑制，抑制程度随甘胆酸钠的浓度变化而不同。另外抑制程度也随牛磺鹅脱氧胆酸钠和牛磺脱氧胆酸钠水合物的浓度变化而不同。所以，结果显示，树突状细胞被LPS显著抑制。例4.对E.coli LPS促使产生体外促炎细胞因子的评估
为评估甘胆酸钠对E.coli LPS诱导产生的促炎细胞因子的影响，用例3中的相同方法制备树突状细胞，巨噬细胞从C57BL/6小鼠的腹部分离。随后，让甘胆酸钠与LPS在体外37℃作用1小时，然后与细胞混合。每个细胞在37℃刺激14小时后，分离上清液。
采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定分离上清液中TNF-α和白细胞介素-12p40的浓度。
LPS刺激巨噬细胞和树突状细胞产生TNF-α受到了抑制，在0.5mg/ml甘胆酸钠存在下，抑制率达到42.2+0.9％(p＜0.05)和70.2+2.3％(p＜0.05)，在1mg/ml甘胆酸钠存在下，抑制率分别达到87.8+0.2％(p＜0.05)和101.0+0.2％(p＜0.05)。结果还显示，LPS刺激产生白细胞介素-12p40过程中，巨噬细胞和树突状细胞被抑制，在0.5mg/ml甘胆酸钠存在下，抑制率达到9.8+11.0％(p＜0.05)和4.7+3.1％(p＜0.05)，在1mg/ml甘胆酸钠存在下，抑制率分别达到54.3±4.1％(p＜0.05)和106.6+1.3％(p＜0.05)(图12)。
各组经处理和测定至少两次，用t-试验法对结果进行统计学分析。与只用LPS处理的实验组比较，结果为p＜0.05。例5.对E.coli LPS诱导树突状细胞和巨噬细胞产生一氧化氮(NO)的抑制测定
为测定甘胆酸钠对LPS诱导产生的细胞毒素因子NO的影响，按例4所述的相同方法制备树突状细胞。分别用甘胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠和牛磺脱氧胆酸钠水合物处理树突状细胞，37℃用LPS刺激18小时。然后将得到的树突状细胞混合物加到96孔板内，每孔100ml。每孔内加入Griss试剂，用箔覆盖96孔板，室温持续反应15分钟。用ELISA检测仪测定540nm吸光度。从腹部分离的巨噬细胞也用甘胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠和牛磺脱氧胆酸钠分别处理，然后用LPS刺激18小时。之后，对巨噬细胞进行与树突状细胞相同的实验。
如图13A和图14A所示，LPS刺激巨噬细胞和树突状细胞产生NO受到甘胆酸钠的抑制。LPS刺激巨噬细胞和树突状细胞产生NO也受到牛磺鹅脱氧胆酸钠和牛磺脱氧胆酸钠水合物的抑制，如图13B、13C、图14B和图14C所示。从这些结果中可知，以上3种胆酸衍生物均抑制NO产生，在炎性发展中扮演重要角色。例6.E.coli LPS诱导的树突状细胞介导T细胞的活化的抑制测定
LPS活化的抗原提呈细胞使T细胞活化。试验确定LPS活化树突状细胞时，被甘胆酸钠阻断的树突状细胞是否能活化T细胞。从Rag2缺陷雄性小鼠的骨髓中采集细胞。将采集的细胞按4×103个细胞/孔加到96孔板中，用1.5ng/ml粒细胞克隆刺激因子和0.75ng/ml白细胞介素-4处理，然后温育6天至细胞分化成树突状细胞。让LPS和甘胆酸钠在37℃反应1小时，然后与树突状细胞混合。这些树突状细胞在37℃被刺激14小时，然后将从具有H-Y抗原特异性T细胞受体(TCR)的雌性Marilyn小鼠中分离的CD3+和CD4+T细胞与树突状细胞温育72小时。往96孔板中按1μCi/孔加入[3H]-甲基胸苷，然后温育18小时。从96孔板中收集细胞，然后用β计数器测定CPM(总数/分钟)。结果显示，树突状细胞介导的T细胞的增殖受到抑制，0.5mg/ml甘胆酸钠存在下，抑制率达到104.9+3.2％(p＜0.05)，1mg/ml甘胆酸钠为105.1+3.2％(p＜0.05)(图15)。在只温育树突状细胞或T细胞的实验组中没有观察LPS或甘胆酸钠刺激的T细胞增殖。所以，从结果中可知，LPS诱导的树突状细胞的活化被抑制，从而树突状细胞介导的T细胞的活化也被抑制(p＜0.05)。例7.对LPS小鼠败血症模型中甘胆酸钠的保护作用的测定
为测定甘胆酸钠对LPS的中和能力，每组选用3只6星期前的C57BL/6小鼠。给小鼠腹部注入20mg/kg和10mg/kg LPS以测定LPS的LD50。结果显示，20mg/kg的LPS是进行保护作用测定试验的最佳浓度(图16)。
对甘胆酸钠对LPS的体外中和能力进行了测定。先往小鼠腹部注入20mg/kg LPS，再往小鼠腹部分别注入12.5mg/kg甘胆酸钠、20mg/kg LPS和50mg/kg甘胆酸钠各两次，之后测定小鼠的存活率。在将LPS注入小鼠腹部后60小时内阴性对照组的小鼠全部死亡，而分别注入12.5mg/kg和50mg/kg甘胆酸钠的实验组从注入LPS起分别经过1小时和6小时，结果显示小鼠的存活率分别为40％和60％(图17)。例8.对LPS体内诱导产生的抗炎细胞因子的抑制测定
如例7所述，先往小鼠腹部注入20mg/kg LPS，再往小鼠腹部分别注入12.5mg/kg甘胆酸钠、20mg/kg LPS和50mg/kg甘胆酸钠各两次。预定时间后，从鼠尾采血，然后离心(2400×g，10分钟)获得血清。使用流式微球阵列(CBA)试剂盒测定血清中细胞因子表达量的变化。
从注入甘胆酸钠起4小时、8小时和12小时后IL-12p70和IFN-g减少(图18和图19)，注入甘胆酸钠起12小时、24小时和48小时后TNF-α、MCP-I和IL-6显著减少(图21、图22和图23)。注入甘胆酸钠的实验组中，抗炎细胞因子IL-10大幅度减少(图20)。例9.甘胆酸钠作为器官移植防腐液添加剂的抗炎效果测定
本测定试验中，评估甘胆酸钠对缺血-再灌注肾损伤模型中炎性反应和肾功能的作用。每组选用5只6星期前的Sprague-Dawlcy(SD)雄性大鼠，实验前1天所有鼠禁水禁食。给大鼠腹部注入1mg阿佛丁(三溴乙醇/戊基水合物)/100g大鼠将其麻醉，然后剖腹。用血管钳夹住主动脉和腔静脉，阻断所有流到左肾的血流。注射器官防腐液之前，将左肾血管浸泡以尽可能的减少因防腐液压力导致的肾的物理损伤。然后，按每只鼠4ml的量往血管中注射组氨酸-色氨酸-酮戊二酸(HTK)或HTK和0.5mg/ml甘胆酸钠的混合液，使用10-0缝合线将血管损伤部位缝合。上述状态维持30分钟后，取下血管钳，将剖腹部位缝合。24小时再灌注后，再次将手术后的大鼠麻醉，从心脏采血，制备血浆或血清。除了HTK或含HTK溶液的甘胆酸钠(HTKN)的处理程序不同外，按上述同样方法对假手术组进行手术，所有的手术至少重复3次。用酶联免疫吸附试验测定血清中IL-6的浓度，并用自动分析仪测定血尿素氮(BUN)、肌酸酐(Cre)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的浓度。
对于缺血-再灌注损伤，用HTK溶液处理的实验组中IL-6的浓度是466±218pg/ml，用HTKN溶液处理的实验组中IL-6的浓度是260±144pg/ml(与用HTK溶液处理的实验组相比p＝0.08)。所以，可以确定炎性反应被抑制(图24)。另外，HTK处理组中，作为肾功能指示标志的BUN、Cre和AST浓度显著低于HTKN处理组中BUN、Crc和AST的浓度，这说明甘胆酸钠能抑制缺血-再灌注肾损伤(表24)。例10.毒性测定
本例中测定甘胆酸钠对上述实施例中使用的CHO细胞、树突状细胞、T细胞的细胞毒性。采用7AAD染色，然后进行FACS分析。首先，将甘胆酸钠在体外37℃放置1小时，然后与细胞混合。37℃温育CHO细胞或树突状细胞14小时，再将温育14小时的树突状细胞与T细胞混合，温育4天。最后用7AAD将各细胞染色，用流式细胞计进行细胞分析。
为测定甘胆酸钠对小鼠的毒性，每组选用5只7-9周大的C57BL/6雄性小鼠进行实验。将甘胆酸钠溶解在PBS中，体外37℃放置1小时，然后将甘胆酸钠溶液注入小鼠腹部，随后进行细胞分析。注入1小时后，分离腹部细胞，用7AAD染色，然后分析腹部细胞。将细胞反复冻融至少5次，在用7AAD染色的阳性对照组中使用。按t-试验法对实验结果进行统计学分析，与不用甘胆酸钠处理的实验组相比，p＜0.05。
与阴性对照组相比，在含有甘胆酸钠情况下，CHO细胞(图25A)、树突状细胞(图25B)和树突状细胞介导的T细胞(图25C)的7AAD(+)增加2-4％，1mg/ml的甘胆酸钠没有显示出明显的细胞毒性(图25)。试验结果还确定从每只注射了5mg甘胆酸钠(250mg/kg鼠)的小鼠中分离的腹部细胞与只注射PBS的对照组的细胞没有显著的区别(图25D)。
图26-图31中所进行的操作程序与图25A相同，对根据不同溶剂中溶解性差异分类的三组胆酸衍生物进行细胞毒性实验。与各溶剂的阴性对照组相比，水溶性胆酸衍生物、乙醇溶性胆酸衍生物和甲醇溶性胆酸衍生物均没有显示出显著的细胞毒性。
每组选用5只6周大的Balb/c小鼠，以不同的甘胆酸钠浓度进行腹部和尾部静脉注射，测定严重毒性情况。在腹部给药实验中，结果显示甘胆酸钠的浓度大于500mg/kg时有毒性。但是，甘胆酸钠为250mg/kg或低于250mg/kg时，全部小鼠都100％存活(图32)。另外，小鼠尾部静脉注射不同浓度甘胆酸钠的实验中，甘胆酸钠浓度不超过150mg/kg时，全部小鼠都100％存活(图33)。

Claims (3)

1.一种组合物在制备治疗败血症的药物中的应用，其中该组合物含有选自甘胆酸钠和牛磺脱氧胆酸钠的至少一种，及其药用盐。
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述至少一种的给药途径选自口服、非经胃肠道给药、注射、局部和舌下给药途径。
3.如权利要求1所述的应用，其中，所述至少一种的剂型选自液体剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、混悬剂、片剂、胶囊剂或栓剂。
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