CN105732418B - 双叠氮取代聚四乙二醇的制备方法及应用 - Google Patents
双叠氮取代聚四乙二醇的制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明创造提供了一种双叠氮取代聚四乙二醇,其结构式如下:
Description
技术领域
本发明创涉及药物化学领域,具体是一种双叠氮取代聚四乙二醇化合物及其制备方法,以及其在促进伤口愈合、消炎、杀菌方面的作用。
背景技术
皮肤是人体最大的器官,对人体起到重要的屏障保护作用。皮肤组织在受到损伤后的愈合过程是一个复杂的过程,众多因子都参与其中。胶原蛋白(Collagen)作为细胞外基质的重要组成部分,构成了新生皮肤组织的主要部分。基质金属蛋白酶(MMPs)可以切割细胞外基质的成分以及其他的蛋白酶、生长因子等。转化生长因子(TGF-β)促进胶原发生沉积、表皮细胞移动,影响细胞外基质的塑形。而NF-κB、AP1、STAT3、Myc等作为与炎性反应有关的细胞通路因子在炎症反应中发挥着重要的作用。当皮肤受到损伤或者伤口较大难以很快愈合时,都会导致外界的病毒以及有害物质入侵到人体内部,造成伤口处出现感染、化脓等症状,这都会使愈合难度加大。所以促伤口愈合药物的研发一直以来都是科学家们研究的内容。
传统应用于临床治疗的伤口药物大多是只能抑制伤口感染,促进伤口愈合的药物较少而且副作用较大。比如重组人表皮生长因子外用溶液可以造成瘢痕过度增生和愈合质量的下降,甚至可能导致胆脂瘤及细胞恶变;磺胺嘧啶银中的银离子会被机体大量吸收,肝肾功能会受到一定程度的损害;红霉素软膏等对真正体现伤口愈合速度的各种组织细胞的增殖作用较小。这些药物对于促进伤口愈合的整体效果并不理想。尤其一些大的伤口,由于创面愈合时间长,很容易造成感染,将严重影响患者的工作以及生活。因此开发既能抗感染,又能促进伤口愈合的药物具有重要意义。
关于叠氮类物质具有促进伤口愈合的作用此前还从未有过报道。本项目组在研究工作中发现了一种有机叠氮类物质,其可以有效地促进伤口愈合,有望开发为促进伤口愈合的药物。
发明内容
针对现有药物在促进伤口愈合过程中所呈现出来的弊端,本发明的目的在于提供一种化学合成的双叠氮取代聚四乙二醇化合物并公开其在促伤口愈合药物中的应用。
为达到上述目的,本发明创造的技术方案是这样实现的:
一种双叠氮取代聚四乙二醇,其结构式如下:
所述的双叠氮取代聚四乙二醇的制备方法,其反应式如下:
制备方法包括如下步骤:
(1)在N2保护下向盛有四氢呋喃的烧瓶中加入反应量的聚四乙二醇,随后搅拌状态下加入反应量的甲烷磺酰氯并搅拌均匀;
(2)在冰浴条件下,将适量三乙胺和四氢呋喃混合后逐滴滴加到烧瓶中,随后生成黄白色沉淀,1~2小时后将冰浴装置移除,混合物继续搅拌3~4小时;
(3)撤掉逐滴滴加以及N2保护装置,加入适量水溶解,形成两个液相;
(4)将步骤(3)所得双液相混合物冰浴冷却后,加NaHCO3调节pH≥8,之后加入反应量的氮化钠,回流20-24小时;
(5)最后通过萃取,除水,旋蒸,抽滤得到所需化合物。
进一步的,所述反应物的物质的量之比为:聚四乙二醇:甲烷磺酰氯:三乙胺:叠氮化钠=1:2.22:2.22:2.05。
本发明还涉及双叠氮取代聚四乙二醇的用途,即所述双叠氮取代聚四乙二醇是在制备促进伤口愈合药物中的应用。所述双叠氮取代聚四乙二醇可以促进成纤维细胞以及上皮细胞的增殖及迁移,促进细胞中Collagen I蛋白的表达,并且可以刺激细胞中与炎症反应有关的细胞因子,包括NF-κB、STAT3、AP1、Myc,综合发挥促伤口愈合的作用。
进一步的,其在在剂量为0.05-1.533mmol/l的浓度范围下即可发挥作用。
进一步的,所述双叠氮取代聚四乙二醇在促进伤口愈合药物中针对的细菌为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、沙门氏菌、白色念珠菌或霉菌中的一种或多种。
进一步的,所述促伤口愈合药物中包括双叠氮取代聚四乙二醇或其在药学上可接受的盐、酯,水合物或他们的组合以及辅料。
更进一步的,所述促伤口愈合药物的药剂形式为粉剂、混悬剂、凝胶剂、乳浊剂、胶体溶液剂、胶浆剂、软膏剂、硬膏剂、贴剂等药学上可接受的外用药的制剂和剂型。
相对于现有技术,本发明创造所述的双叠氮取代聚四乙二醇具有以下优势:
本发明创造合成的双叠氮取代聚四乙二醇可以促进成纤维细胞以及上皮细胞的增殖及迁移,促进细胞中Collagen I蛋白的表达,并且可以刺激细胞中与炎症反应有关的细胞因子,包括NF-κB、STAT3、AP1、Myc,综合发挥促伤口愈合的作用。并且在极低剂量下即可发挥显著疗效,因此,本发明中的双叠氮取代聚四乙二醇改变已有促伤口愈合药物的市场价格,成为一种可长期使用,且有效促进伤口愈合,改善愈合效果的临床药物。
附图说明
构成本发明创造的一部分的附图用来提供对本发明创造的进一步理解,本发明创造的示意性实施例及其说明用于解释本发明创造,并不构成对本发明创造的不当限定。在附图中:
图1示出了双叠氮取代聚四乙二醇化合物的核磁检测结果图;
图2示出了双叠氮取代聚四乙二醇给药组与对照组的昆明小鼠皮肤组织愈合的对比效果图;
图3示出了双叠氮取代聚四乙二醇给药组与对照组的昆明小鼠创伤面积统计对比图;
图4示出了造模后给药第9天昆明小鼠皮肤组织H.E染色和第19天皮肤组织的Masson染色结果;
图5示出了给药9天和19天后,昆明小鼠皮肤组织的免疫组化染色评分结果;
图6示出了双叠氮取代聚四乙二醇对NIH-3T3细胞、HaCaT细胞增殖的影响;
图7示出了双叠氮取代聚四乙二醇对NIH-3T3、HaCaT细胞迁移的影响;
图8示出了双叠氮取代聚四乙二醇对NIH-3T3、HaCaT细胞Collagen I的分泌的影响;
图9示出了双叠氮取代聚四乙二醇对NIH-3T3、HaCaT细胞内转录因子的影响;
图10示出了双叠氮取代聚四乙二醇的抑菌作用。
具体实施方式
除非另外说明,本文中所用的术语均具有本领域技术人员常规理解的含义,为了便于理解本发明,将本文中使用的一些术语进行了下述定义。
在说明书和权利要求书中使用的,单数型“一个”和“这个”包括复数参考,除非上下文另有清楚的表述。例如,术语“(一个)细胞”包括复数的细胞,包括其混合物。
所有的数字标识,例如pH、温度、时间、浓度,包括范围,都是近似值。要了解,虽然不总是明确的叙述所有的数字标识之前都加上术语“约”。同时也要了解,虽然不总是明确的叙述,本文中描述的试剂仅仅是示例,其等价物是本领域已知的。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明创造。
所述实施例中,主要试验材料及药物配制方法如下:
(1)小鼠
昆明小鼠:由中国人民解放军军事医学科学院试验动物中心和北京维通利华实验动物技术有限公司提供。
(2)细胞系:小鼠胚胎成纤维细胞系(NIH-3T3)、人永生化表皮细胞系(HaCaT):购自南京凯基生物科技发展有限公司
(3)主要药物及试剂的配制方法:
a)1%明胶溶液:称取0.5g明胶粉末,溶于50mL的0.9%生理盐水中,置于42℃水浴锅中使其充分溶解即可。
b)双叠氮取代聚四乙二醇明胶溶液:称取0.207g双叠氮取代聚四乙二醇溶于100μL DMSO中,添加1%明胶溶液至11mL,得到高剂量的药物母液,然后稀释100倍得到所需药物浓度。
实施例1 双叠氮取代聚四乙二醇的合成工艺及核磁检测结果
1、双叠氮取代聚四乙二醇的合成
1.1合成反应路线:
反应路线如下:
制备方法为:取40mL四氢呋喃在N2保护下加入10.156g聚四乙二醇,随后用注射器加入9mL甲烷磺酰氯,搅拌。在冰浴条件下,16.2mL三乙胺和10mL四氢呋喃混合,逐滴滴加到烧瓶中,随后生成黄白色沉淀。1小时后冰浴装置移除,混合物搅拌3.5小时。撤掉逐滴滴加以及N2保护装置,加入24.4mL水溶解,形成两个液相。在冰浴上冷却后,加NaHCO3调节pH≥8,之后加入6.976g NaN3,回流24小时。最后通过萃取,除水,旋蒸,抽滤得到所需化合物。
1.2双叠氮取代聚四乙二醇的鉴定
核磁共振检测结果(由瀚盟生物技术(天津)有限公司提供)如图1所示:1H NMR(CDcl3,δppm,400MHZ):3.66(m,12H),3.37(t,4H,J=5.0Hz,)。
实验例1 小鼠伤口模型的建立以及双叠氮取代聚四乙二醇药效学检测
1、小鼠伤口模型的建立及给药治疗
1.1小鼠伤口模型的建立
将12只小鼠随机分组,每笼4只,共3笼,编号为1-3。利用10%水合氯醛以0.3mL/100g的剂量麻醉每只小鼠后,利用剃毛器剔除小鼠背部的毛发,70%乙醇擦拭背部皮肤,分别制造2个伤口,用止血棉止血,生理盐水擦拭,即建模成功。
1.2伤口愈合小鼠的给药治疗
建模后,小鼠给药。给药方式为外用,每只小鼠的2个伤口分别涂抹1%明胶以及双叠氮取代聚四乙二醇明胶溶液。并且每天对小鼠的伤口创面进行观察以及拍照。
1.3小鼠伤口愈合皮肤的病理检测
在建模给药的第9天,第19天,分别取6只小鼠,断颈处死,取其伤口处愈合的皮肤组织,经10%福尔马林固定液固定组织两天后,用流水冲洗掉皮肤组织表面的固定液,用病理组织脱水机对皮肤组织进行脱水处理,经石蜡进行包埋,对包埋组织进行切片,然后做H.E染色(第9天),Masson染色(第19天),免疫组化分析,在显微镜下观察皮肤组织中上皮形成完整度、胶原生成量以及其他细胞因子的含量变化。
1.4实验结果:
1)双叠氮取代聚四乙二醇药效学检测
双叠氮取代聚四乙二醇促进伤口愈合的结果。如图2所示,与对照组相比给药双叠氮取代聚四乙二醇后,伤口愈合明显加快;图3所示对照组与给药组的伤口愈合速率比较,给药组明显高于对照组。
给药第9天后的皮肤组织切片H.E染色结果如图4所示,由图中可以看出给药组皮肤上皮生成完整,肉芽组织,新生血管等均较多。给药19天后皮肤组织切片Masson染色结果显示,给药组的新生胶原含量较多,并且排列紧密有序。
如图5所示,通过对免疫组化染色评分可以看出给药后第9天,给药组包括Collagen I、NF-κB、TGF-β在内的各细胞因子的量均比对照组高,而MMP-2、MMP-9的量比对照组低。说明给药组处于肉芽组织生成期,各因子相互作用促进伤口愈合。给药后第19天给药组Collagen I、NF-κB、TGF-β的量相对于对照组都降低,而MMP-2和MMP-9增加,MMP-2和MMP-9可以降解细胞外基质成分,减少瘢痕的生成。这说明给药组比对照组的新生皮肤完整,创面已经达到基本愈合。
实验例2 双叠氮取代聚四乙二醇对小鼠成纤维细胞(NIH-3T3)以及人永生化表皮细胞(HaCaT)增殖、迁移的影响
利用MTT比色法检测双叠氮取代聚四乙二醇对小鼠成纤维细胞(NIH-3T3)以及人永生化表皮细胞(HaCaT)生长的促进作用
方法步骤:
(1)细胞复苏及培养
将冻存的NIH-3T3细胞和HaCaT细胞从液氮中取出,并复苏到培养皿中,置于37℃、5%CO2、饱和湿度的条件下培养。
(2)MTT法测定药物对细胞增殖作用
将处于对数生长期的贴壁细胞经胰蛋白酶消化后接种于96孔培养板上,每孔5000个细胞。置于37℃,5%二氧化碳培养箱中过夜培养24小时,使细胞贴壁。24小时后弃去培养液,加入含有不同药物浓度(0-400uM)的细胞培养液,并设置溶剂对照孔(溶剂为3.84%DMSO)以及空白调零孔。每组设6个平行孔,然后将板子置于37℃,5%二氧化碳培养箱中培养48小时。48小时后,利用MTT法测定570nm处的吸光度(实验方法参考:魏伟,吴希美等,《药理实验方法学》,第四版,北京:人民卫生出版社,2010:1568-1569)。
利用划痕实验检测双叠氮取代聚四乙二醇促细胞迁移作用。
(3)细胞铺板
将处于对数生长期的贴壁细胞经胰蛋白酶消化后接种于划线后的24孔培养板上(实验前用记号笔在24孔板的板底画间距约为0.2-0.5cm的横线),每孔50000个细胞。置于37℃,5%二氧化碳培养箱中培养24小时。待细胞完全贴壁长满后,用20μL枪头垂至于板底的横线划痕。PBS清洗3次后,试验组分别加入含有不同药物浓度的无血清培养基,空白对照组加入同等体积的无血清培养基。分别在0h,24h,48h时于倒置荧光显微镜下观察并拍照。
(3)数据分析
计算细胞的存活率,存活率%=(实验组OD值-调零孔OD值)/(阴性模型组OD值-调零孔OD值)×100%;
用Excel软件绘制药物对细胞的剂量-响应曲线。
用Graphpad Prism 5软件进行迁移抑制率的计算。
实验结果:
(1)MTT法检测双叠氮取代聚四乙二醇分别在12.5μM以及1.56μM对小鼠成纤维细胞(NIH-3T3)以及人永生化表皮细胞(HaCaT)的生长有明显促进作用。
如图6所示,低浓度药物对NIH-3T3细胞以及HaCaT细胞均有促进增殖作用,在较高浓度下,其对这两种细胞均有不同程度的损伤。说明低浓度的双叠氮取代聚四乙二醇可以促进细胞的增殖,而高浓度的该物质不利于细胞的增殖。
如图7所示,低浓度的双叠氮取代聚四乙二醇对NIH-3T3细胞(12.5μM)以及对HaCaT细胞(1.56μM)均具有明显迁移作用。对3T3细胞,给药组的迁移率在48h后约为76.7%,而对照组只有5.9%;对HaCaT细胞,给药组的迁移率在48h后约为69.0%,而对照组只有16.9%;
实验例3 双叠氮取代聚四乙二醇对NIH-3T3以及HaCaT细胞CollagenI分泌的影响
方法步骤:
(1)细胞复苏及培养方法见实验例一
(2)细胞收样及目的蛋白检测
细胞传代至4个6cm的平皿中,分别加入不同浓度的含有双叠氮取代聚四乙二醇的培养基以及只加溶剂的培养基(其中NIH-3T3细胞所用药物浓度分别为0μM,12.5μM,200μM,400μM;HaCaT细胞所用药物浓度分别为0μM,1.56μM,25μM,100μM)。作用24小时后,除去培养基,PBS清洗3遍。然后每小皿加入60uL的2×Loading Buffer裂解细胞,取细胞裂解液于1.5mL EP管中。金属浴100℃煮样20min。将收取的样品测浓度后用Western blot方法检测细胞中Collagen Ⅰ的表达。
(3)数据分析
用Image J软件进行灰度比的计算。
实验结果:
如图8所示,低浓度的双叠氮取代聚四乙二醇对NIH-3T3细胞(12.5μM)以及HaCaT细胞(1.56μM)CollagenI的分泌促进作用最明显,明显高于对照组以及中高剂量组。低剂量该药物处理NIH-3T3细胞以及HaCaT细胞后Collagen Ⅰ蛋白的表达含量分别为对照组的1.21倍和1.12倍。
实验例4 双叠氮取代聚四乙二醇对NIH-3T3以及HaCaT细胞中信号通路因子的影响
方法步骤:
(1)细胞复苏及培养方法见实验例一
(2)细胞收样及目的蛋白检测
如实验例一中所述,将细胞接种到96孔板中,于次日细胞贴壁后利用转染试剂将pRL-TK分别与pAP1-TA-luc、pNF-κB-TA-luc、PSTAT3-TA-luc、pMyc-TA-luc转染进细胞,24小时后加不同浓度的药物(NIH-3T3细胞0μM、12.5μM;HaCaT细胞0μM、1.56μM)作用于细胞,每个组设置6个重复,24小时后利用酶标仪测定其荧光强度。
(3)数据分析
用Image J软件进行灰度比的计算(相对荧光强度=luc荧光强度/TK荧光强度)。
实验结果:
如图9所示,给药组对NIH-3T3以及HaCaT细胞中的pAP1、pSTAT3、pNF-κB都具有明显的激活作用。说明双叠氮取代聚四乙二醇可以激活这些炎症因子有效的参与损伤组织的炎症反应。
实验例5 双叠氮取代聚四乙二醇对几种不同菌种的抑制生长作用
1.方法步骤:
取所需菌种的甘油菌5μL于200mL LB液体培养基中,混匀后滴加到不含抗生素的固体培养基平板上,利用涂布棒涂布均匀。随后分别将蘸有灭菌生理盐水以及双叠氮取代聚四乙二醇的灭菌滤纸片放在平板上。将平板置于37℃培养箱中,培养24h,观察菌种生长情况,并统计抑菌圈直径的大小。
2.数据分析
统计各抑菌圈的直径大小。
3.实验结果:
如图10所示,选取了5种菌,分别是大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、沙门氏菌、白色念珠菌。与对照组相比,双叠氮取代聚四乙二醇对上述菌种均有显著地抑制活性,抑菌圈直径如图10所示。
上述实验以及数据分析结果表明本发明创造合成的双叠氮取代聚四乙二醇可以促进成纤维细胞以及上皮细胞的增殖及迁移,促进细胞中Collagen I蛋白的表达,并且可以刺激细胞中与炎症反应有关的细胞因子,包括NF-κB、STAT3、AP1、Myc,综合发挥促伤口愈合的作用;并且在极低剂量下即可发挥显著疗效,是一种可长期使用,且有应用和推广价值的愈合效果较好的临床药物。
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已,并不用以限制本发明创造,凡在本发明创造的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明创造的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种双叠氮取代聚四乙二醇在制备促进伤口愈合药物中的应用,其特征在于:其中,所述双叠氮取代聚四乙二醇的结构式为
2.如权利要求1所述的双叠氮取代聚四乙二醇的应用,其特征在于:所述双叠氮取代聚四乙二醇在药物中的含量为0.05~1.533mmol/l。
3.如权利要求1所述的双叠氮取代聚四乙二醇的应用,其特征在于:所述双叠氮取代聚四乙二醇在促进伤口愈合药物中针对的细菌为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、沙门氏菌、白色念珠菌或霉菌中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的双叠氮取代聚四乙二醇的应用,其特征在于:所述促伤口愈合药物中包括双叠氮取代聚四乙二醇或其在药学上可接受的盐或他们的组合以及辅料。
5.如权利要求1所述的双叠氮取代聚四乙二醇的应用,其特征在于:所述促伤口愈合药物的药剂形式为粉剂、混悬剂、凝胶剂、乳浊剂、胶体溶液剂、胶浆剂、软膏剂、硬膏剂或贴剂或药学上可接受的外用药的其他制剂。
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