CN101671333A - 一种恩曲他滨的分离方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩曲他滨的分离方法，其是采用氯甲基化水杨酸与聚苯乙烯树脂在三氯化铝催化下发生傅－克烷基化反应得到水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂；利用水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂与合成恩曲他滨的反应混合物一起加热，混合物中的恩曲他滨与树脂上的水杨酸络合，经过滤分离出结合恩曲他滨的树脂，再用三乙胺解析得恩曲他滨；将上述用过的树脂用1mol/L的盐酸处理再生树脂，循环使用。本发明操作安全可靠，简单易行，适合大规模生产；树脂经再生后可循环使用，降低了生产成本，同时减少了对环境的污染。
Description
技术领域
本发明属于一种化工处理方法，具体地是涉及一种恩曲他滨的分离纯化方法。
背景技术
恩曲他滨(emtricitabine)，化学名为4-氨基-5-氟-1-[(2R，5S)-2-羟甲基-1，3-氧硫杂戊环-5-基]-2(1H)-嘧啶酮。它是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，对HlV-1、HlV-2及HBV均有抗病毒活性。2003年7月，美国FDA批准Gilead Sciences公司的一日1次用核苷类逆转录酶抑制剂。恩曲他滨与其他抗逆转录病毒药物联用于治疗成人HIV感染。恩曲他滨合成过程中多采用多次重结晶、或者柱层析方法分离、纯化(Bertolini G，et al.WO，2004085432.冉东升.CN，1563002.宫平等.中国药物化学杂志，2002，12(1)：34~36)。这些方法不适于大批量生产恩曲他滨。Goodyear等(Goodyear M D，Dwyer P O，Hill M D.et al.Process for thediastereoselective synthesis of nucleoside analogues.US，6051709.2000.04.18)在合成拉米夫定时，用水杨酸与拉米夫定络合，形成拉米夫定的水杨酸盐结晶，再从反应介质中分离该盐，然后用三乙胺脱去水杨酸得到拉米夫定。恩曲他滨与拉米夫定结构相似(如下图)，具有相近的化学性质，因此。恩曲他滨也能与水杨酸络合成盐，从而使恩曲他滨与反应混合物分离。这种方法虽然比柱层析简单，但容易造成水杨酸残留，得到的产品质量欠佳。
恩曲他滨(FTC) 拉米夫定(3TC)
恩曲他滨(FTC)和拉米夫定(3TC)的结构
发明的内容
本发明之目的在于克服现有技术上述之不足，提供一种适于大量分离纯化恩曲他滨的简单易行方法。
为解决上述技术问题，本发明采取如下技术方案：
采用氯甲基化水杨酸与聚苯乙烯树脂在三氯化铝催化下发生傅-克烷基化反应得到水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂；利用水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂与合成恩曲他滨的反应混合物一起加热，混合物中的恩曲他滨与树脂上的水杨酸络合，经过滤分离出结合恩曲他滨的树脂，再用三乙胺解析得恩曲他滨。
官能团化聚苯乙烯树脂常用于有机化合物的分离，如果利用水杨酸对聚苯乙烯树脂官能团化，换句话说，将聚苯乙烯负载到聚苯乙烯树脂上，让恩曲他滨与水杨酸在聚苯乙烯树脂上络合成盐，使之与反应混合物分离，然后再用三乙胺解析恩曲他滨。由于水杨酸通过化学键负载在聚苯乙烯树脂上，这样就避免了恩曲他滨中水杨酸的残留问题。为此，本发明制备了水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂，并利用该树脂对恩曲他滨的分离，而且该数值经盐酸处理再生可循环使用。
在官能团化树脂的制备过程中，聚苯乙烯树脂、氯甲基水杨酸、三氯化铝的重量比为1∶0.80～1.2∶1.5～3.0，优选1∶0.82～1.0∶1.9～2.3。
具体的制备方法按下面步骤进行：在三口烧瓶中加入聚苯乙烯树脂，用二氯甲烷溶胀半小时后加入氯甲基水杨酸。搅拌15分钟时间后，向反应瓶中滴加三氯化铝的硝基苯溶液，滴加完毕，加热回流12小时。冷至室温，加入稀盐酸洗去附着在树脂表面的三氯化铝，抽滤。依次用甲醇、水洗除去残留的溶剂。将树脂用甲醇抽提12小时、干燥得水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂。
在恩曲他滨的分离纯化过程中，树脂与恩曲他滨的重量比推荐为10∶1～3，优选10∶1.5～2.1；反应温度可在20～70℃，推荐回流温度。
具体的分离方法按下面步骤进行：
将恩曲他滨反应的滤液浓缩至干后，用甲醇溶解，加树脂，再加二氯甲烷，搅拌15min；加热回流7h后，冷至室温，过滤，甲醇洗涤，干燥至恒重。将干后的高分子树脂倒入圆底烧瓶中，加入甲醇、二氯甲烷以及三乙胺，在适当温度搅拌7h，过滤，甲醇洗，滤液蒸干得恩曲他滨。
树脂再生用1mol/L的盐酸浸泡，树脂与盐酸的重量比为1∶8～20，优选1∶9～13。
具体的再生方法按下面步骤进行：将用过的树脂用1mol/L的盐酸浸泡2小时，过滤除掉盐酸，树脂再用蒸馏水洗涤至洗涤液的pH值到7为止，干燥除水即可。
与现有技术相比，该发明具有如下优点：该技术简单易行，操作安全可靠，适合大规模生产；树脂经再生后可循环使用，降低了生产成本，同时减少了对环境的污染。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行进一步说明。
图1为本发明功能化聚苯乙烯的合成路线及其分离提纯恩曲他滨的原理图。
如图1所示：本发明采用氯甲基化水杨酸与聚苯乙烯树脂在三氯化铝催化下发生傅-克烷基化反应得到水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂；利用水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂与合成恩曲他滨的反应混合物一起加热，混合物中的恩曲他滨与树脂上的水杨酸络合，经过滤分离出结合恩曲他滨的树脂，再用三乙胺解析得恩曲他滨。
首先，制备水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂。
在1000ml三口烧瓶中加入聚苯乙烯树脂30g，二氯甲烷300ml，溶胀30min后加入氯甲基水杨酸27g，搅拌15min。向反应瓶中滴加60g三氯化铝的200ml硝基苯溶液，滴加完毕，加热回流12h。冷至室温，加入稀盐酸洗去附着在树脂表面的三氯化铝，抽滤。依次用甲醇、水洗除去残留的溶剂。将树脂用甲醇抽提12h，干燥得水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂39.3g。
然后，利用水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂分离提纯恩曲他滨，如以下实施例。
实施例1
将约含恩曲他滨4g的反应滤液浓缩至干后，用30ml甲醇溶解，加树脂20g，再加二氯甲烷210ml，搅拌15min；加热回流7h后，冷至室温，过滤，甲醇洗涤，干燥至恒重。将干后的高分子树脂倒入圆底烧瓶中，加甲醇30ml，二氯甲烷210ml，三乙胺2ml，加热回流7h，过滤，甲醇洗，滤液蒸干，称重2.54g。收率63.5％。
实施例2
将约含恩曲他滨4g的反应滤液浓缩至干后，用250ml甲醇溶解，加树脂20g，搅拌15min；加热回流7h后，冷至室温，过滤，甲醇洗涤，干燥至恒重。将干后的高分子树脂倒入圆底烧瓶中，加甲醇30ml，二氯甲烷210ml，三乙胺2ml，加热回流7h，过滤，甲醇洗涤，滤液蒸干，称重1.73g。收率43.2％。
实施例3
将约含恩曲他滨4g的反应滤液浓缩至干后，用30ml甲醇溶解，加树脂20g，再加二氯甲烷210ml，搅拌15min；40℃搅拌7h后，冷至室温，过滤，甲醇洗涤，干燥至恒重。将干后的高分子树脂倒入圆底烧瓶中，加甲醇30ml，二氯甲烷210ml，三乙胺2ml，加热回流7h，过滤，甲醇洗涤，滤液蒸干，称重1.93g。收率48.2％。
实施例4
将约含恩曲他滨4g的反应滤液浓缩至干后，用30ml甲醇溶解，加入再生树脂20g，再加二氯甲烷210ml，搅拌15min；加热回流7h后，冷至室温，过滤，甲醇洗涤，干燥至恒重。将干后的高分子树脂倒入圆底烧瓶中，加甲醇30ml，二氯甲烷210ml，三乙胺2ml，加热回流7h，过滤，甲醇洗涤，滤液蒸干，称重2.54g。收率63.1％。
最后，水杨酸官能团化聚苯乙烯树脂的回收。
取实施例1-4使用过的树脂，溶于200ml稀盐酸(1mol/L)，常温搅拌8h，过滤，水洗，至滤液成中性，过滤，干燥。
Claims (2)
1.一种恩曲他滨的分离方法，其特征在于它包括以下步骤：
(1)采用氯甲基化水杨酸与聚苯乙烯树脂在三氯化铝催化下发生傅-克烷基化反应得到水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂；
(2)利用水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂与合成恩曲他滨的反应混合物一起加热，混合物中的恩曲他滨与树脂上的水杨酸络合，经过滤分离出结合恩曲他滨的树脂，再用三乙胺解析得恩曲他滨；
(3)将上述用过的树脂用1mol/L的盐酸处理再生树脂，循环使用。
2.根据权利要求1所述的一种恩曲他滨的分离方法，其特征在于：在所述步骤(1)中，聚苯乙烯树脂、氯甲基水杨酸、三氯化铝的重量比为1∶0.80～1.2∶1.5～3.0。
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