CN101671306B - 一种l-肌肽的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种L-肌肽的改进制备方法。该制备包括以下步骤：0～30℃的反应温度下，以水为反应溶剂，如式(II)所示的L-组氨酸与如式(III)所示的四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮，用三甲胺调节反应液的pH值为8.2～9.2，进行反应，反应结束后，反应液经分离处理，得到如式(I)所示的L-肌肽，所述的L-组氨酸与四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮的质量之比为1∶1.01～1.27。本发明提供了工艺过程简便、原料易得、生产成本低、环境污染较小，有利于工业生产的新的L-肌肽合成工艺。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种L-肌肽的制备方法。
(二)背景技术
L-肌肽(CAS：305-84-0，Carnosine)早在1900年就在脊柱动物的受神经支配的组织里被发现。L-肌肽主要存在于脊椎动物的骨骼肌中，例如猪肉、牛肉、鸡肉等，其中尤其在鸡胸脯肉中的含量特别高；对于人类，则在有氧代谢最活跃的部门——肌肉和脑组织中以较高的浓度存在。
L-肌肽是由β-丙氨酸和L-组氨酸构成的内源性二肽，其结构式如I所示：
L-肌肽作为重要的二肽，能参与和调节人体的多种生理活动，具有极好的天然抗氧化、抗自由基、抗衰老、保护神经、舒张血管、消除疲劳等作用，已应用于医药、保健、食品、化妆品等行业。
目前，L-肌肽的合成方法大都是以β-丙氨酸或者β-丙氨酸前体和L-组氨酸为起始原料，通过保护氨基、活化羧基，选择合适的保护剂和活化剂来合成；或者未加保护和活化，通过改变合适条件、成盐反应等直接合成。这些合成方法均存在如下的一些问题，例如：产品消旋、溶剂不易选择、难以分离等。总体来说，目前L-肌肽的合成方法基本上具有反应步骤多，总收率低、污染严重、成本高的缺点。
虽然专利US 4359416A公开了：在四烷基氢氧化铵或四芳基氢氧化铵存在下，四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮和L-组氨酸反应制备L-肌肽的新方法，但是四烷基氢氧化铵或四芳基氢氧化铵价格非常昂贵、而且用量很大，造成产品成本很高，影响了该方法的实际应用。
因此，通过设计合成路线和优化工艺条件的，发明一条具有路线简单、原料易得、成本低、污染小的合成工艺，以满足市场需求、降低生产成本、提高生产效益，具有非常重要的实际意义。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种工艺过程简便、成本低廉、环境污染较小的新的L-肌肽的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种如式(I)所示的L-肌肽的制备方法，所述的方法包括以下步骤：0～30℃的反应温度下，以水为反应溶剂，如式(II)所示的L-组氨酸与如式(III)所示的四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮，用三甲胺调节反应液的pH值为7.8～9.2，进行反应，反应结束后，反应液经分离处理，得到如式(I)所示的L-肌肽，所述的L-组氨酸与四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮的质量之比为1∶1.01～1.27；
如式(III)所示的四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮的制备方法，已经在中国医药工业杂志(2008，39，647-649)上公开。
本发明所述的反应温度为0～30℃，优选为5～15℃。
本发明所述的反应时用三甲胺调节反应液的pH值为8.2～9.2，优选为8.2～8.6。
本发明所述的反应时间为30～60分钟。
本发明所述的反应液分离处理步骤为：反应结束后，用甲酸调节反应液pH值为4.0～4.5，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调节反应液pH值为8.0～8.5，然后反应液减压蒸馏除水，得透明粘稠状液体，冷却至室温，加入无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，滤饼依次用体积浓度为95％乙醇、二氯甲烷、乙醚洗涤、过滤，干燥，得到如式(I)所示的L-肌肽。
较为具体的，推荐本发明所述的L-肌肽的制备方法按照以下步骤进行：将L-组氨酸溶于水中，用三甲胺调pH 9.0，在0～30℃下，加入四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮，并用三甲胺控制pH值为8.2-8.6，加料完成后继续搅拌反应30～60分钟；反应结束后，用甲酸调pH值为4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH值为8.2；减压脱水，得透明粘稠状液体，冷却至室温，加入无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，滤饼依次用95％乙醇、二氯甲烷、乙醚洗涤、过滤，干燥，得L-肌肽；所述的L-组氨酸与四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮的质量之比为1∶1.01～1.27。
本发明的有益效果主要体现在：(1)、提供了一种新的L-肌肽合成工艺，具有较大应用前景；(2)、工艺过程简便、原料易得、以三甲胺为催化反应条件，成本低廉、环境污染较小，有利于工业生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
21.7g L-组氨酸(II)溶于210ml水中，用三甲胺调pH 9.0；在10℃下，40分钟内分批加入24.6g四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮(III)，并用三甲胺控制pH为8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调反应液pH 4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH 8.2；减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95％乙醇、二氯甲烷、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体27.9g，收率88.1％，熔点：243-247℃。
实施例2：
21.7g II溶于210ml水中，用三甲胺调pH 9.0；在25℃下，40分钟内分批加入24.6gIII，并用三甲胺控制pH为8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH 4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH 8.2；减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95％乙醇、二氯甲烷、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体23.6g，收率74.5％，熔点：240-245℃。
实施例3：
21.7g II溶于210ml水中，用三甲胺调pH 9.0；在0℃下，40分钟内分批加入24.6gIII，并用三甲胺控制pH为8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH 4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH 8.2；减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95％乙醇、二氯甲烷、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体20.1g，收率63.5％，熔点：240-244℃。
实施例4：
21.7g II溶于210ml水中，用三甲胺调pH 9.0；在10℃下，40分钟内分批加入22.0gIII，并用三甲胺控制为8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH 4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH 8.2；减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95％乙醇、二氯甲烷、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体23.2g，收率73.2％，熔点：241-245℃。
实施例5：
21.7g II溶于210ml水中，用三甲胺调pH 9.0；在10℃下，40分钟内分批加入27.5gIII，并用三甲胺控制为8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH 4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH 8.2；减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95％乙醇、二氯甲烷、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体25.5g，收率80.5％，熔点：242-246℃。
实施例6：
21.7g II溶于210ml水中，用三甲胺调pH 8.0；在10℃下，40分钟内分批加入24.6gIII，并用三甲胺控制pH7.8，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH 4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH 8.0；减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95％乙醇、二氯甲烷、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体12.8g，收率40.4％，熔点：240-245℃。该实施例反应时三甲胺控制pH7.8，最终收率只有40.4％，远低于反应液的pH值为8.2～9.2时取得的收率。
实施例7：
21.7g II溶于210ml水中，用三甲胺调pH9.0；在10℃下，20分钟内分批加入24.6gIII，并用三甲胺控制pH为8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH 4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH 8.2；减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95％乙醇、二氯甲烷、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体22.4g，收率70.7％，熔点：241-245℃。
实施例8：
21.7g II溶于210ml水中，用三甲胺调pH 9.0；在10℃下，40分钟内分批加入24.6gIII，并用三甲胺控制pH为8.5，加料完成后继续搅拌反应60分钟；用甲酸调pH 4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH 8.2；减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95％乙醇、二氯甲烷、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体27.6g，收率87.1％，熔点：243-246℃。
对照例1：
21.7g II溶于210ml水中，用25wt％四乙基氢氧化铵调pH 9.0；在10℃下，40分钟内分批加入24.6gIII，并用25％四乙基氢氧化铵控制pH8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH 4.2，搅拌至无气泡生成，再用25％四乙基氢氧化铵调pH 8.2；减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95％乙醇、二氯甲烷、乙醚洗涤，干燥，得白色粉末状固体22.3g，收率70.4％，熔点：243-247℃。
Claims (6)
1.一种如式(I)所示的L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：0～30℃的反应温度下，以水为反应溶剂，如式(II)所示的L-组氨酸与如式(III)所示的四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮，用三甲胺调节反应液的pH值为8.2～8.6，进行反应，反应结束后，反应液经分离处理，得到如式(I)所示的L-肌肽，所述的L-组氨酸与四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮的质量之比为1∶1.01～1.27；
2.如权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为5～15℃。
3.如权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述的反应进行30～60分钟。
4.如权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述水的用量为以式(II)所示的L-组氨酸的质量计为8～12ml/g。
5.如权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述的反应液分离处理步骤为：反应结束后，用甲酸调节反应液pH值为4.0～4.5，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调节反应液pH值为8.0～8.5，然后反应液减压蒸馏除水，得透明粘稠状液体，冷却至室温，加入无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，滤饼依次用95％乙醇、二氯甲烷、乙醚洗涤、过滤，干燥，得到如式(I)所示的L-肌肽。
6.如权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：将L-组氨酸溶于水中，用三甲胺调pH 9.0，在0～30℃下，加入四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮，并用三甲胺控制pH值为8.2-8.6，加料完成后继续搅拌反应30～60分钟；反应结束后，用甲酸调pH值为4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH值为8.2；减压脱水，得透明粘稠状液体，冷却至室温，加入无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，滤饼依次用95％乙醇、二氯甲烷、乙醚洗涤、过滤，干燥，得L-肌肽；所述的L-组氨酸与四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮的质量之比为1∶1.01～1.27。
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