CN101669924A - 贴剂和贴剂制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供包含载体和在载体的至少一面上形成的粘附层的贴剂,其中所述粘附层具有50wt%-75wt%的凝胶份额,且包含含有33wt%-65wt%的液态橡胶的组合物,所述橡胶的分子具有交联官能团,所述贴剂具有足以保护皮肤损害和受伤表面的厚度的粘附层,所述粘附层为柔性的,能很好地粘附于皮肤,在粘附期间提供良好的剥离,当从皮肤除去后留下较少的粘性残留物,并且显示出好的对皮肤形变的贴合性,以及能够充分保留药物等的贴剂制剂。
Description
本发明的技术领域
【0001】
本发明涉及显示出适宜的皮肤粘合性和柔韧性,对皮肤的优越粘附力,以及从皮肤剥离后较少的粘性残留物的贴剂(patch)和贴剂制剂(patch preparation),其可优选用于皮肤损害和受伤表面的保护,药物的透皮吸收等。
发明背景
【0002】
按照惯例,用于皮肤等的贴剂和贴剂制剂已被用于皮肤损害和受伤表面的保护、药物的透皮吸收等。这样的贴剂和贴剂制剂通常具有这样的构成,其中由含有药物(必要时)的粘性组合物制成的一层,即粘附层,在柔性载体的至少一面上形成。上述粘附层通常被要求具有以下特性:
(1)皮肤粘附力:贴剂等需要维持粘附状态,而不至于在给定的时期内从皮肤上脱落,
(2)可移除性:虽然粘附层需要提供上述皮肤粘附力,当它在使用后由于其太高的皮肤粘附强度而不容易从皮肤上移除,剥离引起疼痛,且所述粘附层保留在皮肤表面而留下粘性残留物,
(3)低刺激性:当粘附层强烈刺激皮肤时,造成皮肤出现皮疹,
(4)对皮肤形变的贴合性:为充分保护皮肤损害和受伤表面,以及药物的透皮吸收,粘附层应能够充分地贴合因身体的物理运动引起的皮肤形变,以便贴剂等将不致因皮肤形变而失去粘性。
【0003】
因此,欲用于贴剂等的粘附层需要显示适中的皮肤粘附性、在给定时间失效后的可移除性以及对皮肤形变的贴合性。作为形成这样的粘附层的组合物,可使用各种凝胶组合物如包含水凝胶组合物、丙烯酸凝胶组合物等的那些组合物。
【0004】
在上述的凝胶组合物中,含有水的水凝胶组合物不能耐受干燥且缺乏稳定性,因为当随着时间的推移而失去水分时,它们倾向于变硬。变硬的凝胶组合物在皮肤的粘附性和对皮肤形变的贴合性方面都是不充分的。在另一方面,作为不含水的凝胶组合物,其中有机液体组分被交联丙烯酸粘附剂保持的丙烯酸凝胶组合物被公开(专利文件1)。然而,由于具有某种程度的厚度的粘附层难以采用前述丙烯酸凝胶组合物在载体上形成,所述层具有保留或吸收药物、有机液体组分如透皮吸收促进剂等的有限能力,因而不能大量的保留它们。由于采用上述组合物难以形成具有较厚厚度的粘附层,当含有作为粘附层的上述组合物的贴剂等粘附于皮肤时,改进吸收外部冲击的能力以保护皮肤就是必要的。
【0005】
然而,其中合成橡胶聚合物被交联的凝胶组合物是已知的,且公开了含有含橡胶组分的橡胶的凝胶组合物,所述橡胶具有官能团和与橡胶组分适配的液体油,其比例为每100重量份的橡胶组分20重量份-80重量份的液体油,橡胶在其中被交联(专利文件2)。
【0006】
然而,在上述专利文件2中,未公开具有含下述给定范围的凝胶份额的粘附层的贴剂或贴剂制剂,其包含含有33wt%-65wt%的具有官能团的橡胶组分的组合物。
【先有技术文献】
【专利文献】
【0007】
专利文件1:JP-A-3-220120
专利文件2:JP-A-10-151185
【发明简述】
本发明要解决的问题
【0008】
因此,本发明旨在提供具有足以保护皮肤损害和受伤表面的厚度的粘附层的贴剂,其为柔性的,能很好地粘附于皮肤,在粘附期间提供良好的剥离,当从皮肤除去后留下较少的粘性残留物,并且显示出良好的对皮肤形变的贴合性,以及能够充分保留药物等的贴剂制剂。解决问题的方式
【0009】
本发明人在试图解决上述问题的方面进行了广泛的研究,并发现本发明的上述问题可通过在载体的至少一面上形成具有给定范围的橡胶份额的粘附层而得到解决,所述粘附层包含含有33wt%-65wt%的在分子中具有可交联官能团的液态橡胶的组合物,这样导致本发明的完成。
【0010】
因此,本发明提供以下的[1]-[9]:
[1]包含载体和在载体的至少一面上形成的粘附层的贴剂,其中所述粘附层具有50wt%-75wt%的凝胶份额,且包含含有33wt%-65wt%的液态橡胶的组合物,所述橡胶的分子具有交联官能团。
[2]上述[1]的贴剂,其中所述粘附层包含还含有10wt%-40wt%的有机液态组分的组合物。
[3]上述[1]或[2]的贴剂,其中所述液态橡胶为在分子中具有交联官能团的液态异戊二烯橡胶。
[4]上述[2]或[3]的贴剂,其中所述有机液态组分为选自脂肪和油、烃、脂肪酸酯和高级脂肪酸中的一种或多种。
[5]上述[4]的贴剂,其中脂肪酸酯为脂肪酸单烷基酯。
[6]上述[5]的贴剂,其中所述脂肪酸单烷基酯为选自肉豆蔻酸异丙基酯和棕榈酸异丙基酯中的一种或两种。
[7]上述[1]-[6]中任一项的贴剂,其中所述粘附层包含还含有15wt%-45wt%的增粘剂的组合物。
[8]上述[1]-[7]中任一项的贴剂,其中所述粘附层的厚度不少于40μm。
[9]一种贴剂制剂,其包含上述[1]-[8]中任一项的贴剂,其中所述粘附层含有药物。
本发明的效果
【0011】
根据本发明,可提供具有包含足以保护皮肤损害和受伤表面的厚度和优点的粘附层的贴剂,以及能够保留足量的药物或有机液态组分如透皮吸收促进剂等的贴剂制剂。由于本发明的贴剂和贴剂制剂具有适宜的粘附性和柔韧性,它们提供对皮肤的良好粘附力,以及从皮肤除去后留下的较少粘性残留物,并且显示出对皮肤形变的良好贴合性。
【本发明的实施方案】
【0012】
在本发明中,在分子中具有交联官能团的上述液态橡胶在含有液态橡胶的组合物交联时形成网状结构,并赋予粘附层的柔韧性和形状的保持性。对液态橡胶没有特别的限制,只要它在分子中具有交联官能团即可,可使用含有上述官能团的液态异戊二烯橡胶、含有上述官能团的液态丁二烯橡胶、含有上述官能团的液态异丁烯橡胶等。可使用一种或多种液态橡胶。这样的液态橡胶为液体(即使它具有高的分子量)并能使粘附层轻而易举地包含大量的有机液体成分。优选使用含有官能团的上述液态异戊二烯橡胶,因为它可容易地赋予粘附层的柔韧性。在本申请中,“液态”意指在25℃的可流动性。流动性的有或无可通过将样品填充到一容器中并评价在该容器倾斜时的形变来评估。
【0013】
本发明使用的在分子中具有交联官能团的液态橡胶的重均分子量没有特别的限制,只要橡胶成分是需要的。重均分子量优选为1,000-60,000,更优选为10,000-40,000,最优选为20,000-30,000。当重均分子量小于1,000时,粘附层的柔韧性可能降低,且大量的有机液体成分可能不容易保留在粘附层中。在另一方面,当重均分子量超过60,000时,橡胶可能不是液态的,粘附层的容量均匀性可能难于维持,上述液态橡胶与粘附层中所含的其它成分的相容性可能难于得到保证。
【0014】
在本文中,“重均分子量”通过在以下条件下的凝胶过滤层析测量。
(分析条件)
凝胶过滤层析装置:HLC8120(由Tosoh公司生产)
柱:TSK凝胶GMH-H(S)(由Tosoh公司生产)
标准品:聚苯乙烯
洗脱剂:四氢呋喃
流速:0.5mL/分钟
测量温度:40℃
检验器:差示折射计
【0015】
在本发明的贴剂和贴剂制剂中,用于制备粘附层的组合物含有在在分子中具有交联官能团的液态橡胶,其比率为33wt%-65wt%,优选为40wt%-60wt%的组合物总重量。当上述液态橡胶的量低于33wt%时,如此形成的粘附层可能不具有足够的强度。在另一方面,当上述液态橡胶的量超过65wt%时,如此形成的粘附层可能具有降低的柔韧性并可从皮肤上脱落。
【0016】
当对上述液态橡胶的交联官能团没有特别的限制时,可使用氨基、羧基、羟基、氯代砜基(chlorosulfone group)、酯基、环氧基、异氰酸酯基、羟甲基(methylol group)、砜基(sulfone group)、巯基等。官能团可以单独使用或以其两种或更多种官能团的组合形式使用。在考虑了形成与作为下述的交联剂的环氧化合物的交联后,羧基和羟基是优选的。
【0017】
虽然对上述液态橡胶分子中的交联官能团的数目没有特别的限制,当分子中存在不少于3个官能团时,上述液态橡胶通常有效地形成网状结构,因而本发明的效果可充分地得以提供。考虑到上述原因,上述液态橡胶分子中的交联官能团的数目通常不少于3个,优选不少于5个,更优选不少于8个,还更优选不少于10个。
【0018】
在本发明中,由于上述液态橡胶的分子具有不少于3个交联官能团,即使不向液态橡胶的主链中引入支化剂等,也可形成三维网状结构。因此,大量的有机液体成分可包含在粘附层中。
【0019】
在一方面,当分子中的上述官能团的数目太多,则增加了必需的交联剂的量。因此,分子中的交联官能团的数目优选不超过20,更优选不超过15,进一步优选不超过12。当分子中的官能团的数目太多,则剩余的活性基团的数目增加,这可能影响粘附层中所含有的成分如药物等,且粘附层的柔韧性可降低,导致对皮肤形变的贴合性差。
【0020】
液态橡胶分子中的交联官能团的数目可如下测量。即测定样品中的液态橡胶分子中的交联官能团的总数目,将该数目除以液态橡胶的数均分子量,得到液态橡胶的每一分子的交联官能团数。这样的官能团的数目可根据日本产业标准(Japanese Industrial Standards)(JIS)K0070等所述测定。例如,当官能团为羧基时,样品中的羧基数目通过酸数目测定法,采用氢氧化钾测定。当官能团为酯基时,该数目可通过酯数目测定法,采用氢氧化钾测定,而当官能团为羟基时,该数目可通过羟基数目测定法,包括样品的乙酰化及其使用氢氧化钾的中和来测定。在此,液态橡胶的数均分子量意指在与上述重均分子量相同的条件下获得的值。
【0021】
在本发明中,在载体的至少一面形成的粘附层的特征是具有50wt%-75wt%的凝胶份额。当凝胶份额低于50wt%时,粘附层的凝胶强度降低,由于这个原因,当将其从皮肤上除去时,粘附层可留下粘性残留物。相反,当凝胶份额超过75wt%时,粘附层变硬,皮肤粘附强度降低,且可能在粘附期间不能获得柔软的感觉。
【0022】
在本发明中,“凝胶份额”意指通过将粘附层浸渍在甲苯中所获得的不溶性物质的重量与参与粘附层的交联的成分的比率。凝胶份额可通过在室温(23℃)下将用于形成粘附层的组合物的样品浸渍在甲苯中达7天,再将获得的不溶性物质的重量应用于以下方程式来测定。
凝胶份额(wt%)=W2/(W1×A/B)×100
A:分子中具有交联官能团的液态橡胶和交联剂的重量
B:粘附层的总重量
W1:从粘附层采集的样品的重量
W2:通过将从粘附层采集的样品浸渍在甲苯中所获得的不溶性物质的重量
【0023】
本发明中的上述50wt%-75wt%的凝胶份额可优选通过将粘附层应用于交联处理中而获得。在本发明中,要应用的交联处理没有特别的限制,并且可进行例如采用紫外线照射、放射照射如电子束照射等的物理交联处理,或采用各种交联剂的化学交联处理。
【0024】
为了防止对粘附层中包含的成分如药物等的不利影响,组合物优选通过将交联剂加入到用于制备粘附层的组合物中进行交联。交联剂的实例包括化合物如胺化合物(如二氨基己烷等),双官能团化合物(bifunctional compound)(如聚乙二醇、聚丙二醇、己二醇、邻苯二甲酸等)和四官能团环氧化合物(如1,3-二(N,N-二缩水甘油基二氨基甲基)环己烷、1,3-二(N,N-二缩水甘油基二氨基甲基)苯等);异氰酸酯化合物如芳族聚异氰酸酯(如三氯乙烯二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、二异氰酸二甲苯酯等),脂族聚异氰酸酯(如己撑二异氰酸酯等),脂环族聚异氰酸酯(如异氟尔酮二异氰酸酯、氢化二苯基甲烷二异氰酸酯等)等;有机过氧化物如过氧化缩酮(peroxyketal)、二烷基过氧化物、过氧化二酰(diacyl peroxide)等;有机金属盐如乙酰丙酮铝盐、乙酰丙酮钒盐、乙酰丙酮钼盐等;金属醇化物如钛酸四丁酯等;金属螯合物化合物如甘氨酸铝、氢氧化铝凝胶等;酰氯如己二酰二氯(adipyldichloride)等;用于多官能团内交联(internal crosslinking)的单体如己二烯脲(diallylurea)、二丙烯酸乙二醇酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、亚甲基二(丙烯酰胺)(methylenebis(acrylamide))、三烯丙基胺等;用于多官能团交联的聚合物如聚胺(如二烯丙胺盐酸盐聚合物、甲基二烯丙胺盐酸盐聚合物等),以及多烯丙胺(如烯丙胺盐酸盐聚合物、烯丙胺酰胺硫酸酯聚合物等);等等。交联剂可以单独使用或以其两种或更多种交联剂的组合形式使用。当液态橡胶分子中的可交联官能团为羧基时,优选从上述交联剂中使用环氧化合物。这是因为环氧基团与液态橡胶分子中的羧基反应并产生羟基,而羟基可与其它羧基反应,从而可有利地形成网状结构。
【0025】
上述交联剂的量没有特别的限制,只要可在粘附层中形成充分的交联结构。优选地,交联剂的量为0.01wt%-4wt%、更优选为0.05wt%-2wt%的用于制备粘附层的组合物的总量。
【0026】
在本发明的贴剂和贴剂制剂中,粘附层可含有有机液体成分。有机液体成分与通过上述液态橡胶的交联而形成的网状结构结合,因而增强了粘附层中凝胶的柔韧性。当化学物质如药物等被包含在粘附层中时,有机液体成分溶解或分散该物质。本发明所用的有机液体成分必需具有与上述粘附层中的液态橡胶的相容性。在室温下为液态和非挥发性的有机液体成分是优选的。在本发明中,脂肪和油如橄榄油、蓖麻油、羊毛脂等,烃如角鲨烯和液体石蜡,脂肪酸酯如脂肪酸烷基酯等,高级脂肪酸如油酸、辛酸等为优选的。有机液体成分可以单独使用,或以其两种或更多种的混合物使用。
【0027】
特别是,在本发明的贴剂制剂中,当粘附层包含药物时,优选使用脂肪酸酯以促进药物的透皮吸收。脂肪酸酯的实例包括脂肪酸二烷基酯如苯二甲酸二辛酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯等,脂肪酸单烷基酯等。为提高药物的良好透皮吸收,脂肪酸单烷基酯是优选的。
【0028】
当构成脂肪酸单烷基酯的脂肪酸的碳原子数大于或小于必要的碳原子数时,与上述液态橡胶的相容性可能会降低或者脂肪酸单烷基酯可能会在制剂的制备过程的加热步骤中挥发。
【0029】
因此,在本发明中,脂肪酸单烷基酯包含含有12-16个,更优选12-14个碳原子数的饱和的或不饱和的高级脂肪酸,但优选使用具有1-4个碳原子数的饱和的或不饱和的低级一价醇。对于保藏稳定性,优选使用由饱和的高级脂肪酸和饱和的低级一价醇组成的脂肪酸单烷基酯,因为它不会氧化分解等。上述高级脂肪酸的实例包括月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)和棕榈酸(C16),而肉豆蔻酸和棕榈酸是特别优选的。上述低级一价醇的实例包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。它们并不限于直链醇,而可以是支链醇。异丙醇是特别优选的。可用于本发明中的最优选的脂肪酸单烷基酯为肉豆蔻酸异丙基酯和棕榈酸异丙基酯。
【0030】
上述有机液体成分优选以10wt%-40wt%的比率,更优选以用于制备粘附层的组合物总量的15wt%-30wt%被包含在内。当有机液体成分的含量低于10wt%的组合物总量时,交联反应后获得的凝胶变得太硬,因此被动地降低粘附层对皮肤的粘附性或对皮肤的贴合性(followability)。此外,在粘附层中的其它成分如药物等的扩散性迁移和吸收可能会降低。另一方面,当有机液体成分的含量超过40wt%的组合物总量时,粘附层的凝胶强度可降低而导致粘性残留物存在。
【0031】
本发明的贴剂和贴剂制剂还可含有在制备粘附层期间的常用增粘剂。增粘剂的实例包括天然存在的物质及其衍生物如松香树脂、萜烯树脂等,合成的树脂如脂族石油树脂、脂环族石油树脂如脂环族饱和烃树脂、石油树脂、芳族石油树脂、苯并呋喃-茚树脂(coumarone-indene resin)、苯乙烯树脂、酚醛树脂、二甲苯树脂等等。这些增粘剂优选以15wt%-45wt%的比率,更优选以用于制备粘附层的组合物总量的15wt%-30wt%的比率被包含在内。当其含量低于15wt%时,粘附层可能不具有足够的粘性,而当其大于45wt%时,在从皮肤除去粘附层时,粘附层中的增粘剂可被分离而导致粘附层的粘性过强和/或留下粘性残留物。
【0032】
在本发明的贴剂和贴剂制剂中,粘附层可含有在不干扰本发明效果的范围内的其它任选的成分。例如,可包含抗氧化剂如抗坏血酸、乙酸生育酚、天然维生素E、二丁基羟基甲苯、丁羟茴醚等,胺-酮防老剂如2,6-叔丁基-4-甲基苯酚等,芳族仲胺防老剂如N,N’-二-2-萘基-对-苯二胺等,一元酚防老剂如2,2,4-三甲基-1,2-二羟基喹啉聚合物等,双酚防老剂如2,2’-亚甲基-双(4-乙基-6-叔丁基苯酚)等,多酚防老剂如2,5-叔丁基对苯二酚等,填充剂如高岭土、含水二氧化硅、氧化锌、丙烯酸淀粉1000等,软化剂如丙二醇、聚丁烯、聚乙二醇1500等,防腐剂如苯甲酸、苯甲酸钠、盐酸洗必太、山梨酸、对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丁基酯等,着色剂如氧化铁黄、三氧化二铁黄、三氧化二铁、氧化铁黑、碳黑、胭脂红、β-胡萝卜素、叶绿素铜、食用色素亮蓝1号、食用色素柠檬黄4号、食用色素赤藓红2号、甘草浸液等,清凉剂如茴香油、d-樟脑、dl-樟脑、薄荷油、d-冰片、l-薄荷醇等,调味剂如荷兰薄荷油、丁香油、香草醛、香柠檬油、熏衣草油等等。
【0033】
本发明的贴剂和贴剂制剂通常可如下制备。即,将上述液态橡胶和有机液体成分在溶剂(必要时)的存在下混合,向其中加入交联剂,必要时用有机溶剂调节粘度,再将该混合物施加于载体的至少一面。然后,于合适的温度下蒸发溶剂,在液态橡胶中形成交联,由此提供在载体上的粘附层。必要时,老化粘附层。而且,下述的释放衬里(release liner)也可经压力接合(press-bonded)而得到层压结构。此外,粘附层可在释放衬里上形成,且载体可经压力接合至粘附层的粘附表面上。
【0034】
虽然对用于本发明的载体没有特别的限制,但基本不允许粘附层中包含的成分渗透的载体,即不允许粘附层中包含的成分穿过载体和凝胶而从载体的背面流失的载体是优选的。作为上述载体,优选使用柔性材料,因为它作为贴剂施用于皮肤。所述材料的实例包括由合成树脂制成的薄膜或薄片,合成树脂有例如塑化的柔性聚氯乙烯、非塑化的柔性聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、乙烯-异丁烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙烯橡胶、聚酰胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯醇等。此外,也可使用非纺织织物的柔性薄膜和薄片、泡沫可塑薄片、纤维素、乙酰基纤维素等。而且,也可使用这些材料制成的释放衬里。
【0035】
适用于本发明的释放衬里的实例包括玻璃纸、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、铝箔(aluminum film)、泡沫聚乙烯薄膜、泡沫聚丙烯薄膜等,或从中选择的成员的层压物(laminate),或用硅酮加工、浮雕加工等的以上提及的那些材料,等。
【0036】
在本发明的贴剂和贴剂制剂中,具有某种程度的厚度的粘附层可在载体上形成。结果,可改善保护皮肤损害和受伤表面的效果以避免对皮肤的影响等,并且粘附层可含有大量的药物等。因此,在本发明的贴剂和贴剂制剂中,所述粘附层优选具有不低于40μm,更优选不低于100μm的厚度。在另一方面,粘附层的厚度应至多为约400μm,优选300μm。当厚度超过300μm时,所应用的贴剂等可能难以重合,而使得粘性成分或粘性残留物突出到皮肤上。
【0037】
本发明的贴剂可作为医用材料或卫生材料,以薄片样贴片、薄膜样贴片、衬垫样贴片等形式提供,并且可在橡皮膏中用作纱布替代品,在覆盖伤口的敷料等中用作非纺织织物的替代品,用于保护皮肤损害和受伤部分。此外,本发明的贴剂制剂在载体上形成的粘附层中包含药物,并且可作为基质型贴剂制剂、贮库型贴剂制剂、贴片型透皮制剂等提供。
【0038】
用于本发明的贴剂制剂的药物优选为可透皮给予哺乳动物如人等的药物。所述药物的具体实例包括通用的麻醉剂、局部用麻醉剂、镇静剂、催眠药、止痛药、抗癫痫药、抗帕金森氏病药、精神神经病药、抗眩晕药、自主神经药物、解痉药、骨骼肌松弛药、抗组胺药、强心剂、抗心律失常药、利尿药、降血压药、血管收缩药、冠脉舒张药、外周血管舒张药、高脂血症药、循环器官药、anapnoic、止咳祛痰药、激素药物、解热镇痛消炎药、用于化脓性疾病的外用药、止痒剂、收敛剂、寄生虫性皮肤病药物、止血剂、痛风治疗剂、糖尿病药物、抗恶性肿瘤药物、抗生素、化学治疗剂、戒烟助剂等。前述药物在粘附层中的含量没有特别的限制,只要它是能在透皮吸收时显示出效果的有效量即可,且不削弱本发明贴剂制剂的粘附层的其它特性,并优选0.01wt%-60wt%。
实施例
【0039】
通过参照以下实施例更加详尽地说明本发明,这些实施例不应认为是限制性的。
【0040】
本发明的实施例和比较实施例的配制示于表1中。在每个实施例和比较实施例中,将作为在分子中具有交联官能团的液态橡胶的羧化液态聚异戊二烯(重均分子量=25,000,分子中的羧基数=10),作为有机液体组分的肉豆蔻酸异丙基酯和作为增粘剂的脂环族烃树脂(软化点=100℃)混合,加入作为交联剂的1,3-双(N,N-二缩水甘油基氨基甲基)环己烷(TETRAD-C,由Mitsubishi Gas Chemical生产),得到用于粘附层的液体。将该液体施用于释放衬里(硅酮-处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯),以便各实施例(而非实施例4)干燥后的厚度为200μm,而实施例4的厚度为100μm,并干燥。然后,聚对苯二甲酸乙二醇酯载体被压力结合于粘附层的粘性表面,并于60℃老化层压物3天。采用日本产业标准(JIS)B7503规定的度盘式指示器测量各实施例和比较实施例的测试片(宽30mm×长50mm)的粘附层的厚度。
【0041】
表1
【0042】
如下测定各个上述实施例和比较实施例的凝胶份额。采集各实施例和比较实施例的样品的粘附层(约0.02g),并精确测量其重量(W1)。然后,于23℃,将该层在甲苯中浸泡7天,提取可溶于甲苯的成分。取出不溶性物质,于120℃干燥3小时,测量其重量(W2)。按照下式确定凝胶份额。
凝胶份额(Wt%)=W2/(W1×A/B)×100
A:羧化液态聚异戊二烯和TETRAD-C的重量
B:羧化液态聚异戊二烯、肉豆蔻酸异丙基酯、脂环族烃树脂和TETRAD-C的总重量
【0043】
接着,评价各实施例和比较实施例的贴片的粘附层的粘附度、球粘附性(ball tackiness)、柔韧性,及粘性残留物。每个评价项目的评价方法示出如下。
【0044】
(1)粘合性
在恒温室(23℃,相对湿度65%)中,对各实施例和比较实施例的贴片穿孔(punched out),得到测试片(长50mm×宽12mm)。在恒温室中,将释放衬里从各测试片上剥离,以暴露粘性面。通过用2kg橡胶滚筒滚压一个来回,将测试片的粘性面粘附于胶木板上。静置另外30分钟后,经拉力试验机(Autograph AG-IS(由SHIMADZU Corporation)制造)测定在180℃下剥离期间的最大压力(分离率300mm/分钟)。
【0045】
(2)粘附层的柔韧性
在该试验中,将用于粘附层的具有上述表1中所示的各组分的液体施用于同样如上所述的释放衬里上,以使干燥后的厚度为100μm,于100℃烘箱中干燥5分钟后,由相同材料制得的释放衬里被粘附于粘性面上,得到片状贴剂。将该贴剂切割成长方形(宽20mm,长40mm),得到样品。然后,将该样品的长边作为中心轴从长边紧密地缠绕,得到圆筒状或棒状测试片。在23℃,相对湿度65%,卡盘间距20mm(夹紧件的长度各为10mm)的条件下,将获得的各测试片安置在张力试验机(Autograph AG-IS(由SHIMADZU Corporation)制造),在300mm/分钟的张力强度下测量张力(N)。从获得的结果确定100%模件压力(modulus stress),所得值用作柔韧性指标。
【0046】
(3)球粘附性
根据日本产业标准(JIS)Z0237,进行以下试验。在该试验中,为方便起见,将各实施例和比较实施例的样品穿孔成宽50mm×长50mm的大小并用作测试片。为准确起见,在23℃,相对湿度65%的条件下,将测试片以30°的倾角放置在球滚动装置(ball rolling apparatus)中,这样的方式可使粘性面暴露和固定,以避免测试片和接近的操作面(approach)之间的水平面的差异。然后,使具有不同直径的球在测试片上滚动,在停止后还能在测试片上停留5秒或更长时间的最大球的直径被认为是该测试片的球粘附性。
【0047】
(3)粘性残留物
将各实施例和比较实施例的样品打卡成宽12mm×长50mm并用作测试片。将释放衬里从测试片上剥离,以暴露粘性面,将其粘附于皮肤表面24小时,根据以下评价标准评价在除去测试片后皮肤的状态。
评价标准:
⊙;与以前的粘附力没有变化,无粘性
○;对皮肤有轻微的粘性
△;对皮肤的粘附有部分移动
×;在整个皮肤表面有粘性残留物
【0048】
各实施例和比较实施例的凝胶份额的评价结果,和上文提及的各项目示于表2中。
【0049】
表2
【0050】
从表2清楚地看出,具有粘附层的实施例1至实施例4的凝胶份额为50wt%-75Wt%,其可采用在分子中具有交联官能团的液态橡胶的组合物制备,相对于该组合物的总量计,液态橡胶的比率分别为39.9wt%、53.1wt%、61.2wt%和39.9wt%,显示出合适的粘合性和柔韧性,以及对球粘附性值和粘性残留物的好的评价结果。此外,其中具有实施例1的1/2厚度的粘附层的实施例4采用具有与实施例1的组合物相同的组合物制备,所述组合物显示出粘附力和球粘附性值的稍微降低,以及因这种降低所致的粘性残留物的好的评价。
【0051】
作为对比,比较实施例1(其中用于制备粘附层的组合物含有低含量29.9wt%的在分子中具有交联官能团的液态橡胶和高含量49.9wt%的增粘剂)显示出粘附层的良好的粘合性、柔韧性,以及球粘附性值,但在皮肤上观察到大量的粘性残留物。此外,比较实施例2(其中用于制备粘附层的组合物含有含量69.6wt%的在分子中具有交联官能团的液态橡胶,其高于该组分在本发明中的量的上限,且凝胶份额超过75%)显示出粘附层的较低的柔韧性。而且,比较实施例3(其中用于制备粘附层的组合物含有含量39.7wt%的在分子中具有交联官能团的液态橡胶,其在本发明贴剂的粘附层的用量范围内,但是98Wt%的高凝胶份额具有非常硬的粘附层)显示出显著低的粘合性,如通过低的球粘附性值所证实的。另一方面,比较实施例4(其中粘附层的凝胶份额低于50wt%)显示出粘附层的内聚强度,及在除去粘附层后遗留在完整皮肤表面上的粘性残留物的降低。
【0052】
如在表2中所示,本发明的实施例1至实施例4显示出良好的柔韧性。当移动用实施例1-实施例4的贴剂应用的部分时,未观察到贴剂从皮肤上升起或在皮肤上产生皱褶,因而证实对皮肤形变的良好贴合性。
【0053】
从上面的结果看出,本发明实施例的贴剂具有厚度100μm-200μm的粘附层,与比较实施例的贴剂相比,显示出合适的粘合性和柔韧性的良好平衡,在从皮肤除去后留下较少的粘性残留物,因而适合作为贴剂。
【0054】
本发明以在日本提交的专利申请号2008-234604(申请日:2008年9月12日)为基础,其内容通过这种引用全文结合到本文中。
Claims (10)
1.包含载体和在载体的至少一面形成的粘附层的贴剂,其中所述粘附层具有50wt%-75wt%的凝胶份额,且包含含有33wt%-65wt%的液态橡胶的组合物,所述橡胶的分子具有交联官能团。
2.权利要求1的贴剂,其中所述粘附层包含还含有10wt%-40wt%的有机液态组分的组合物。
3.权利要求1的贴剂,其中所述液态橡胶为在分子中具有交联官能团的液态异戊二烯橡胶。
4.权利要求2的贴剂,其中所述液态橡胶为在分子中具有交联官能团的液态异戊二烯橡胶。
5.权利要求2或4的贴剂,其中所述有机液态组分为选自脂肪和油、烃、脂肪酸酯和高级脂肪酸中的一种或多种。
6.权利要求5的贴剂,其中所述脂肪酸酯为脂肪酸单烷基酯。
7.权利要求6的贴剂,其中所述脂肪酸单烷基酯为选自肉豆蔻酸异丙基酯和棕榈酸异丙基酯中的一种或两种。
8.权利要求1或2的贴剂,其中所述粘附层包含还含有15wt%-45wt%的增粘剂的组合物。
9.权利要求1或2的贴剂,其中所述粘附层的厚度不少于40μm。
10.一种贴剂制剂,其包含权利要求1或2的贴剂,其中所述粘附层含有药物。
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