CN101665421A

CN101665421A - 一种樟脑醌的合成方法

Info

Publication number: CN101665421A
Application number: CN200910183381A
Authority: CN
Inventors: 王石发; 杨益琴; 敖汪伟; 杨丽娟; 毕中保; 李好瑾; 刘兵; 杨杨
Original assignee: Nanjing Forestry University
Current assignee: Nanjing Forestry University
Priority date: 2009-09-18
Filing date: 2009-09-18
Publication date: 2010-03-10
Anticipated expiration: 2029-09-18
Also published as: CN101665421B

Abstract

本发明是一种樟脑醌的合成方法。原料α－蒎烯与干燥的氯化氢气体在－5～35℃下反应5－10小时，所得反应液用10％NaHCO₃溶液洗涤，除去过量的HCl，有机层经无水Na₂SO₄干燥，常压下蒸去溶剂后得到固体粗品2－氯莰烷，再经重结晶，得到中间体2－氯莰烷；2－氯莰烷经脱氯化氢后，得到冰片烯；以高锰酸钾作为氧化剂，氧化反应温度为－15～35℃，反应时间为3～24小时；反应液经离心除去副产物MnO₂，溶液经蒸馏去除丙酮后，加入乙酸乙酯溶解，用蒸馏水洗涤去除高锰酸钾，有机层经无水Na₂SO₄干燥后，蒸去溶剂得到黄色晶体樟脑醌。优点：降低了樟脑醌的生产成本，拓宽了樟脑醌的应用范围，提高了生产安全性。

Description

一种樟脑醌的合成方法

技术领域：

本发明涉及一种樟脑醌的合成方法。以α-蒎烯为原料，与干燥HCl加成、异构得到2-氯莰烷，再经脱HCl得到冰片烯，冰片烯经氧化得到樟脑醌。属精细有机合成和药物合成技术领域。

背景技术：

樟脑醌，又名茨醌，化学名为1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，英文名为camphorquinone；1，7，7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane-3-dione；bornane-2，3-dione；分子式C₁₀H₁₄O₂，分子质量为166.21，是一种双环单萜类化合物，为黄色结晶，熔点196-196.5℃，密度2.9056g/cm³，折射率n²⁰ _D1.6380，微溶于热水，不溶于冷水、溶于乙醇、乙醚、苯等有机溶剂。是常用化学试剂，具有广阔的应用市场。首先，樟脑醌也是一种生理活性物质，在生物学中，它常作为探针试剂研究酶的性质。在设计酶模型时，也常用它来做底物检验酶模型的合理性。有人发现它与蛙的嗅觉有关，可用于化学传感器的研制。近年来，在中草药木香薷中检出了较多的樟脑醌成分，显示出它在药学上也有一定潜力。其次，樟脑醌作为一种高效低毒的光敏剂，在医学和工业上都得到了广泛应用。在医学上，它用于制造丙烯透镜、牙齿填料、牙釉质修补剂、牙粘接剂、外科模制品、医用膏药等。在工业上，它用于制造印刷电路板，光电仪器的密封绝缘件、显影材料、全息照相与打印、复印、传真等设备中的记录媒质、光聚合的催化剂等等。它还用于制造光降解的乙烯聚合物，这对于缓解环境污染显然也很有意义。旋光性的樟脑醒作为手性前体，在不对称合成中应用也较广泛。人们常利用樟脑醌的刚性骨架来进行立体化学控制，效果通常很好。另外，旋光性的樟脑醌还用作手性拆分剂，可对1，2-二醇进行动力学拆分。

目前，樟脑醌的合成主要是以樟脑及樟脑衍生物为底物制备得到。最早采用的一种方法是水解法，以3-肟基樟脑为底物，水解得到樟脑醌。但由于底物较难制备，这种方法现在已逐渐被淘汰。

后来采用化学氧化法合成樟脑醌。化学氧化法中又以樟脑为底物，选择性氧化合成樟脑醌为主要合成手段。早在1934年，Evans等人发现在乙酸酐中用二氧化硒直接氧化樟脑可得到樟脑醌。反应的典型条件是在140-150℃下，加热3-4h。待反应结束后用乙酸萃取，萃取液用浓碱液中和后，樟脑醌因不溶于水而析出。再用升华法或重结晶法提纯。此方法步骤简单，产率较高，可达90％左右，所以到现在还被人们广泛采用。但由于二氧化硒是剧毒氧化剂，由此合成的樟脑醌在医药工业中的应用受到严格限制，而且反应温度也较高，所以人们一直在寻找温和、无毒的氧化方法来代替二氧化硒法。

七十年代以来，由Barton等人发展了一种温和的氧化方法。他们以苯硒酸酐为氧化剂，在室温下硫代樟脑可氧化成樟脑醌，产率可达90％。其反应条件温和，不足之处是仍使用了硒化合物。七十年代末，Chaussin等人发现，若在氢化钠(NaH)存在下，将硫代樟脑衍生为相应的硫代樟脑烯醇醚后，用臭氧即可氧化。他们在-70℃时，往硫代樟脑烯醇醚的吡啶-二氯甲烷溶液中通臭氧至饱和，结果得到了65％的樟脑醌。此反应氧化剂安全易得，反应也容易进行，但是底物制备较繁，产率也有待提高。

也有采用N-苯基-N-亚硝基对溴苯胺作为氧化剂氧化樟脑合成樟脑醌的报道，但存在工艺繁杂、合成路线长、成本高等缺点。

樟脑经烯醇异构、乙酰化氧化、氧化也可制得樟脑醌，其副产物为樟脑酸酐。但中间体樟脑烯醇乙酸酯的得率较低，而且以碘酸钠作氧化剂用量大，成本高。

也有以3-羟基樟脑为底物合成樟脑醌的研究报道，如采用SeO₂作氧化剂；也有采用乙腈为溶剂、以三氯氧矾为催化剂空气作氧化剂；也有采用络合催化剂、空气作氧化剂等方法。但3-羟基樟脑本身较难制得，产率也相对较低，不能作为大规模制备方法。

八十年Creary等发现，3-羟基樟脑的三氟甲磺酸酯在叔丁醇钾/叔丁醇中，室温下5min后就得到了92％的樟脑醌。因为三氟甲磺酸根是非常好的离去基团，在碱作用下很易发生消除反应。此反应条件温和，反应迅速，产率较高，但所使用的底物制备繁琐，成本较高。

九十年代以来，合成樟脑醌的研究又有了新的进展。Hattori等人发现以3-溴樟脑为底物，往其二甲基亚砜溶液中加人碘化钠后通人空气氧化，在150℃下反应6h，得到了76％的樟脑醌，同时还有副产物樟脑酸生成。

从目前来看，这是最有可能代替二氧化硒氧化法的一条路线。因为底物很容易由樟脑经溴化制得，溴化产率一般可达90％以上，空气做氧化剂更是廉价而安全。但在反应中使用的碘化钠较多，是3-溴樟脑的4倍。目前，对这种方法的研究还只停留在实验室阶段。

人们也研究过用光化学的方法制备樟脑醌。八十年代，Okada等人在氧气存在下，以四苯基卟吩或亚甲基蓝为光敏剂，用照射3-重氮基樟脑的苯或二氯甲烷溶液，反应1h，可得到51-61％的樟脑醌。副产物为樟脑酸酐，产率在24-38％之间。因为樟脑酸酐也是有价值的精细化工产品，所以从总体产率来看，还是令人满意的。不过底物3-重氮基樟脑的制备较难。所以这种方法的应用也受到了限制。

综观现有的文献报道，目前合成樟脑醌的方法主要是以樟脑为起始原料，而且各种合成工艺均存在不同的缺点，其共同特征为成本高、工艺复杂技术领域，探索新的合成路线和合成方法是合成樟脑醌的研究方向之一。

发明内容：

本发明提供一种以α-蒎烯为原料合成樟脑醌的方法，其合成路线如下图所示：

其目的旨在降低樟脑醌的生产成本，拓宽樟脑醌的应用范围，提高生产安全性。

本发明的技术解决方案：其特征是采用α-蒎烯为原料，与氯化氢气体加成、异构得到的2-氯莰烷，再经过脱HCl得到冰片烯，冰片烯经中性高锰酸钾氧化得到樟脑醌。

2-氯莰烷的制备工艺：

在装有温度计、搅拌器和干燥管和HCl吸收装置的四口烧瓶中加入一定量的α-蒎烯和正己烷，用冰-盐浴冷却至体系温度在-5～0℃，通入干燥HCl气体，反应8小时(由NaCl与浓硫酸反应、再经无水CaCl₂干燥塔干燥而得)，至不再吸收HCl气体为止，所得反应液用10％NaHCO₃溶液洗涤，除去过量的HCl，有机层经无水Na₂SO₄干燥，常压下蒸去溶剂后，得到固体粗品2-氯莰烷。采用无水乙醇(粗品∶乙醇＝1∶8～10g/ml)进行重结晶，得到中间体2-氯莰烷，熔点为129-131℃，沸点207-208℃。

冰片烯的制备工艺：

在装有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口烧瓶中加入一定量的2-氯莰烷、叔丁醇钾或戊醇钠和一定量的溶剂(二甲基甲酰胺、二甲亚砜等强极性溶剂)，加热使反应体系温度升至100-120℃，并在此温度下反应3-4h，反应物经冷却后，加一定量的水分解过量的叔丁醇钾或戊醇钠，用石油醚(沸程为30-60℃)或正己烷萃取3次，合并萃取液并用水洗涤至中性，经无水Na₂SO₄干燥后蒸馏除去溶剂，得到白色晶体冰片烯，熔点为112℃。

樟脑醌的合成：

将一定量冰片烯、丙酮、水加入配有温度计、搅拌器的三口圆底烧瓶中，冰浴冷却至0-5℃，分批加入氧化剂高锰酸钾，控制温度在0-5℃范围内，反应4-5h，采用GC检测至无原料为止。反应液经离心除去生成的副产物MnO₂，溶

液经蒸馏去除丙酮后，加入一定量的乙酸乙酯溶解蒸馏剩余物，用蒸馏水洗涤去除残余的少量高锰酸钾，有机层经无水Na2SO4干燥后，蒸去溶剂得到黄色晶体樟脑醌。

本发明的优点：利用α-蒎烯为原料，制得冰片烯，再经氧化得到了樟脑醌，与现有的合成方法相比，简化了合成路线，低了樟脑醌的生产成本。所用氧化剂为高锰酸钾，取代了剧毒试剂SeO2，所得到的樟脑醌由于不含SeO2而拓宽了其应用范围，并提高了生产安全性。

具体实施方式

实施例1：

在装有温度计、搅拌器和干燥管和HCl吸收装置的250ml四口烧瓶中加入28g(0.2mole)α-蒎烯和50ml正己烷，用冰-盐浴冷却至体系温度在-5～0℃。称取117g(2mole)氯化钠置于250ml三口烧瓶中，用恒压滴加漏斗滴入53.3ml(1mole)浓硫酸，并将生成HCl气体经无水氯CaCl2干燥后通入α-蒎烯正己烷溶液中，反应8h左右，至不再吸收HCl气体为止。所得反应液用10％NaHCO3溶液洗涤，除去过量的HCl，有机层经无水Na2SO4干燥，常压下蒸去正己烷后，得到固体粗品2-氯莰烷。用无水乙醇(粗品∶乙醇＝1∶8～10g/ml)进行重结晶，得到中间体2-氯莰烷31.7g，熔点为129-131℃，沸点207-208℃。经气相色谱分析，2-氯莰烷含量为93.7％，2-氯葑烷含量为6.3％，经GC-MS分析，两组分的质谱数据如下：对于2-氯莰烷而言：172(1，M+)，157(10，M+-CH3)，136(30，M+-HCl)，121(22，M+-HCl-CH3)，110(24)，95(100)，81(20)，67(14)，55(10)；对于2-氯葑烷而言：172(4，M+)，157(1，M+-CH3)，136(8，M+-HCl)，123(24，M+-HCl-CH3)，107(4)，93(16)，81(100)，67(19)，55(12)。

将叔丁醇钾22.4g(0.2mole)溶于100ml DMF中，加热至125℃，用滴加漏斗滴入0.1mole 2-氯莰烷-DMF溶液(17.3g 2-氯莰烷溶于50ml DMF)，在此温度下反应4h，反应物经冷却后，加100ml水，用100ml正己烷萃取3次，萃取液用水洗涤至中性，经无水Na₂SO₄干燥后蒸馏除去溶剂；得到冰片烯白色晶体13.8g。经气相色谱分析，产物组成为冰片烯92.7％，2-氯葑烷5.7％，2-氯莰烷1.5％。经GC-MS分析，冰片烯的质谱分析数据如下：136(30，M⁺)，121(88，M⁺-CH₃)，108(25)，93(100)，77(28)，65(8)，53(7)。

将冰片烯0.6g(4.4mmole)、10ml丙酮、水1.5ml加入配有磁力搅拌器、温度计和冷凝管的50mL三口瓶中，用冰浴冷却至0-5℃，分批加入2.1g高锰酸钾(13.3mmole)，控制温度在0-5℃范围内，反应4-5h后，采用GC检测至无原料为止。反应液经离心除去副产物MnO₂，溶液经蒸馏去除丙酮后，加入10ml乙酸乙酯溶解，用蒸馏水洗涤去除残余的少量高锰酸钾，有机层经无水Na₂SO₄干燥后，蒸去溶剂得到黄色晶体樟脑醌，得率为91％。产物经GC分析(分析条件为：60℃(2min)升至250℃(10min)，升温速度为10℃/min。进样口和检测器温度分别为250℃和260℃)，其中含87.61％的樟脑醌和12.39％的樟脑酸酐。GC-MS分析结果如下，对于樟脑醌而言：166(12，M⁺)，138(27，M⁺-CO)，123(18，138-CH₃)，110(8，M⁺-2CO)，95(100，110-CH₃)，83(52)，69(45)，55(46)；对于樟脑酸酐而言：138(27，M⁺-COO)，123(20，138-CH₃)，110(M⁺-COO-CO)，95(100)，83(40)，69(57)，55(40)。

实施例2：

在装有温度计、搅拌器和干燥管和HCl吸收装置的250ml四口烧瓶中加入28g(0.2mole)α-蒎烯和50ml正己戊烷，在室温下通入干燥的HCl气体，反应6h。所得反应液用10％NaHCO₃溶液洗涤，除去过量的HCl，有机层经无水Na₂SO₄干燥，常压下蒸去正戊烷后，得到固体粗品2-氯莰烷。用少量正己烷进行重结晶，得到中间体2-氯莰烷20.5g。将25.2g(0.2mole)正戊醇钾溶于100mlDMF中，加热至135℃，用滴加漏斗滴入2-氯莰烷-DMF溶液(17.3g(0.1mole)2-氯莰烷溶于50ml DMF)，在此温度下反应4h，反应物经冷却后，加100ml水，用100ml正己烷萃取3次，萃取液用水洗涤至中性，经无水Na₂SO₄干燥后蒸馏除去溶剂，得到冰片烯白色晶体10.8g。

将冰片烯0.6g(4.4mmole)、48.5ml丙酮、水5.3ml加入配有磁力搅拌器、温度计和冷凝管的100ml三口瓶中，用冰浴冷却至0-5℃，分批加入2.1g高锰酸钾(13.3mmole)，控制温度在0-5℃范围内，反应4-5h后，反应液经离心除去副产物MnO₂，溶液经蒸馏去除丙酮后，加入10ml乙酸乙酯溶解，用蒸馏水洗涤去除残余的少量高锰酸钾，有机层经无水Na₂SO₄干燥后，蒸去溶剂得到黄色晶体樟脑醌，得率为45％。

工艺步骤一中所述的溶剂正己烷，还可以是冰醋酸、乙醇、甲醇、丙醇、正戊烷、正己烷、环己烷、苯甲苯、和二甲苯中的一种。

工艺步骤二中所述的强极性溶剂，包括硝基甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、正戊醇、正己醇中的一种或二种以上；所述的强碱叔丁醇钾或戊醇钠，还可以包括叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、正戊醇钠、正戊醇钾中的一种或二种以上。

以丙酮-水混合溶剂，丙酮与水的体积比为5∶1～1∶5(v/v)，冰片烯与溶剂的摩尔体积比为1∶1～1∶3(mole/L)，高锰酸钾与冰片烯的摩尔比为2∶1～4∶1(mole/mole)。

Claims

1、一种樟脑醌的合成方法，其特征是采用α-蒎烯为原料，与氯化氢气体加成、异构得到的2-氯莰烷，再经过脱HCl得到冰片烯，冰片烯经中性高锰酸钾氧化得到樟脑醌。

2、根据权利要求1所述的一种樟脑醌的合成方法，其特征是所述的2-氯莰烷，其制备工艺：

在装有温度计、搅拌器、干燥管和氯化氢气体1吸收装置的四口烧瓶中加入α-蒎烯和溶剂如正己烷，用冰-盐浴冷却至体系温度在-5～0℃，与干燥的氯化氢气体(由NaCl与浓硫酸反应、再经无水CaCl₂干燥塔干燥而得，在-5～35℃下反应5-10小时，至不再吸收HCl气体为止；所得反应液用10％NaHCO₃溶液洗涤，除去过量的HCl，有机层经无水Na₂SO₄干燥，常压下蒸去溶剂，得到固体粗品2-氯莰烷，采用无水乙醇作为结晶用溶剂进行重结晶，粗品∶乙醇＝1∶8～10g/ml，得到中间体2-氯莰烷，熔点为129-131℃，沸点207-208℃。

3、根据权利要求1所述的一种樟脑醌的合成方法，其特征是所述的冰片烯，其制备工艺：

在装有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口烧瓶中加入2-氯莰烷、叔丁醇钾或戊醇钠和溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜，加热使反应体系温度升至100-120℃，并在此温度下反应3-4小时，反应物经冷却后，加水分解过量的叔丁醇钾或戊醇钠，用沸程为30-60℃的石油醚萃取3次，合并萃取液并用水洗涤至中性，经无水Na₂SO₄干燥后蒸馏除去石油醚，得到白色晶体冰片烯，熔点为112℃。

4、根据权利要求1所述的一种樟脑醌的合成方法，其特征是所述的樟脑醌，其合成工艺：

将冰片烯、丙酮、水加入配有温度计、搅拌器的四口烧瓶中，冰浴冷却至0-5℃，分批加入氧化剂高锰酸钾，控制温度在0-5℃范围内，反应4-5小时，采用GC检测至无原料为止，反应液经离心除去生成的副产物MnO₂，溶液经蒸馏去除丙酮后，加入乙酸乙酯溶解蒸馏剩余物，用蒸馏水洗涤去除残余高锰酸钾，有机层经无水Na₂SO₄干燥后，蒸去溶剂得到黄色晶体樟脑醌。

5、根据权利要求2所述的一种樟脑醌的合成方法，其特征是所述的加入α-蒎烯和正己烷以250ml四口烧瓶中加入28g(0.2mole)α-蒎烯和50ml溶剂，称取117g(2mole)氯化钠置于250ml三口烧瓶中，用恒压滴加漏斗滴入53.3ml(1mole)浓硫酸。

6、根据权利要求3所述的一种樟脑醌的合成方法，其特征是所述的加入2-氯莰烷、叔丁醇钾或正戊醇钾和溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜，将22.4g，0.2mole，叔丁醇钾或25.2g，0.2mole，正戊醇钾溶于100ml DMF中，加热至125～135℃，用滴液漏斗滴加0.1mole 2-氯莰烷溶液，17.3g 2-氯莰烷溶于50ml DMF。

7、根据权利要求4所述的一种樟脑醌的合成方法，其特征是所述的将0.6g冰片烯、10～48.5ml丙酮、1.5～5.3ml水加入配有磁力搅拌器、温度计和冷凝管的三口烧瓶中，用冰浴冷却至0-5℃，分批加入2.1g高锰酸钾13.3mmole进行氧化。

8、根据权利要求2所述的一种樟脑醌的合成方法，其特征是工艺步骤一中所述的溶剂正己烷，还可以是冰醋酸、乙醇、甲醇、丙醇、正戊烷、环己烷、苯甲苯、和二甲苯中的一种。

9、根据权利要求3所述的一种樟脑醌的合成方法，其特征是工艺步骤二中所述的叔丁醇钾或戊醇钠，还可以是叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、正戊醇钠、正戊醇钾中的一种或二种以上；所述的溶剂二甲基甲酰胺、二甲亚砜溶，还可以包括硝基甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、正戊醇、正己醇中的一种或二种以上。

10、根据权利要求4所述的一种樟脑醌制备方法，其特征是以丙酮-水混合溶剂，丙酮与水的体积比为5∶1～1∶5(v/v)，冰片烯与溶剂的摩尔体积比为1∶1～1∶3(mole/L)，高锰酸钾与冰片烯的摩尔比为2∶1～4∶1。