CN101652125A - 包含喜树碱衍生物的药物组合物 - Google Patents

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CN101652125A CN200880007871A CN200880007871A CN101652125A CN 101652125 A CN101652125 A CN 101652125A CN 200880007871 A CN200880007871 A CN 200880007871A CN 200880007871 A CN200880007871 A CN 200880007871A CN 101652125 A CN101652125 A CN 101652125A
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Abstract

本发明涉及包含拓扑异构酶I抑制剂的药物组合物，该拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于喜树碱衍生物。

Description

包含喜树碱衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及包含拓扑异构酶I抑制剂的药物组合物，该拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于喜树碱衍生物。
背景技术
喜树碱衍生物是在美国专利No.6,242,457中所描述的一类化合物。一般而言，喜树碱衍生物(例如在美国专利No.6,242,457所公开的那些)呈现出与给药有关的非常特殊的难题，特别是由于这些衍生物具有低水溶性而带来的药物生物利用度的问题。
7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱是基于喹啉的生物碱，该生物碱通过抑制拓扑异构酶在快速分裂的细胞(例如癌细胞)中阻断细胞分裂。所述原料药极难溶于水性介质，从而妨碍其以有效量递送至癌细胞。
此外，7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱易于水解，并且在生理学pH(～7.4)时内酯环趋向于迅速打开，从而导致药物失活。在血浆中，内酯环迅速打开形成药物的羧化物形式，该形式难以在癌细胞内蓄积。一旦被癌细胞纳入，所述羧化物形式不能针对其分子靶标，拓扑异构酶(topoisomersase)I表现出活性。因此，水解产物对于治疗癌症而言是无效的。因此，存在开发包含喜树碱衍生物的药物制剂的需求，该衍生物包括但不限于7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱，它是稳定的，能以临床相关剂量递送至癌细胞且易于使用。
发明内容
通过形成包含官能化磷脂的独特的药物活性组合物，本发明克服了包括7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱在内的喜树碱衍生物在以其游离形式给药时，所述衍生物不稳定和溶解性差的问题。这种稳定的制剂可用于iv和皮下给药。
在另一方面，本发明涉及：a)使包括但不限于7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱在内的喜树碱衍生物在血中稳定并增加其在血中的循环时间；并且b)通过药物靶向策略增加药物抗肿瘤效力，并改善其对更广范围内的癌症疾病的作用。
发明详述
本发明活性剂是拓扑异构酶I的抑制剂(Topo I抑制剂)，因此能预防尤其是由拓扑异构酶I受体活化所引起的疾病症状。
在美国专利No.6,242,457中所描述的本发明的喜树碱衍生物，包括：
·7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-甲氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱；
·7-(叔-丁氧羰基-2-丙氧基)亚氨基甲基喜树碱；
·7-乙氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-异丙氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-(2-甲基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；
·7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱；
·7-叔-丁氧亚氨基甲基-10-羟基喜树碱；
·7-叔-丁氧亚氨基甲基-10-甲氧基喜树碱；
·7-(4-羟基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；
·7-三苯基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-羧基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-(2-氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-烯丙氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-环己氧基亚氨基乙基喜树碱；
·7-环己基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-环辛氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-环辛基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-苯甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-[(1-苯甲氧基亚氨基)-2-苯基乙基]喜树碱；
·7-(1-苯甲氧基亚氨基)乙基喜树碱；
·7-苯氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-(1-叔-丁氧亚氨基)乙基喜树碱；
·7-对-硝基苯甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-对-甲基苯甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-五氟苯甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-对-苯基苯甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；
·7-(4-叔-丁基苯甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；
·7-(1-金刚烷氧基)亚氨基甲基喜树碱；
·7-(1-金刚烷基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；
·7-(2-萘氧基)亚氨基甲基喜树碱；
·7-(9-蒽基甲氧基)亚氨基甲基乙基喜树碱；
·7-环氧乙烷基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-(6-尿嘧啶(uracyl))甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-[2-(1-urcyl)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；
·7-(4-吡啶基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-[(N-甲基)-4-哌啶基]甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
·7-[2-(4-吗啉基(morpholininyl)]乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；
·7-(苯甲酰氧基亚氨基甲基)喜树碱；
·7-[(1-羟基亚氨基)-2-苯基乙基)喜树碱；
·7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱-N-氧化物；和
·7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱N-氧化物。
在本发明的一个极优选实施方案中，被称为化合物A的式(I)的拓扑异构酶I抑制剂具有下述结构：
Figure G2008800078719D00051
化合物A
以游离或药学上可接受的盐的形式存在的优选和特别优选的活性剂可如美国专利No.6,424,457中所描述的制备。如本文所提到的，它们可以其可能的对映体、非对映体和相关混合物、其药学上可接受的盐以及它们的活性代谢物的形式存在。
在本发明的一个实施方案中提供了药物组合物，其包含：
a)包埋在脂质体中的治疗有效量的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱；和
b)药学上可接受的赋形剂。
本发明通过将药物溶解在包含7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱的磷脂中，提供了稳定的、具有高度药理学活性的制剂。所述制剂以脂质体的形式存在，该脂质体包含多种磷脂，例如常规的磷脂，例如磷脂酰胆碱胆固醇和官能化的脂质。典型地，7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱与具有高亲和力的脂质体的膜脂质双层结合。所述7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱嵌入脂质的酰基链之间，由此减少药物的内酯环与所述脂质体外部和内部的水性环境相互作用，从而防止其水解。
本发明的脂质体组合物主要由形成囊泡的脂质组成。这种形成囊泡的脂质：
a)可在水中自发形成双层囊泡，如磷脂所示例的，或
b)经其疏水部分与内部，即双层膜的疏水区域接触，稳定并入脂质双层，并且它的头基部分朝向外部和内部，即囊泡的极性表面。
优选是这种类型的形成囊泡的脂质具有两个烃链，典型地酰基链和头基(极性或非极性)。存在有多种合成的形成囊泡的脂质和天然存在的形成囊泡的脂质，包括磷脂，例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰肌醇和鞘磷脂，其中所述两个烃链的长度典型地为约14-22个碳原子，且具有变化的不饱和度。其中酰基具有变化的饱和度的上述脂质和磷脂通过商购或根据公开的方法制备。其它合适的脂质包括糖脂类和甾醇类，例如胆固醇或胆固醇衍生物。
用于本发明的优选的二酰基链脂质包括二酰基甘油，例如磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)、鞘磷脂(SPM)等，其单独或组合存在。
本发明通过形成包含官能化磷脂的独特的药物活性组合物，克服了7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱在以其游离形式给药时，其不稳定和溶解性差的问题。所述官能化磷脂是表面与某种亲水性聚合物和/或某种配体接枝的那些。
表面接枝的亲水聚合物通过包括至少在脂质体的外层脂质层中形成。意欲延长脂质体循环时间的合适的亲水聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟基丙基噁唑啉、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羟基丙基甲基丙烯酸酯、聚羟基乙基丙烯酸酯、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚乙二醇和聚天冬酰胺。
在优选的实施方案中，亲水聚合物为聚乙二醇，优选为具有分子量为500-10,000道尔顿，典型为1,000-5,000道尔顿的PEG链。
由亲水聚合物链所提供的表面接枝的脂质体可提供胶体稳定性并用于保护脂质体免于被网状内皮系统摄取，提供脂质体到达靶细胞的延长的血液循环寿命。所述血液循环时间的提高程度优选为在聚合物包衣不存在下完成的时间的数倍。
用于脂质体官能化的具体配体的实例包括叶酸、肽、蛋白质、酶、凝集素、生物素、抗生物素蛋白、单糖、低聚糖、多糖、激素、细胞因子、包括嵌合抗体和人源化抗体以及它们的片断的多克隆和单克隆抗体。
在本发明的另一个实施方案中提供了治疗细胞增殖疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物宿主包含：a)包埋在脂质体中的治疗有效量的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱；和b)药学上可接受的赋形剂的药物组合物。所述哺乳动物宿主可为人。
在本发明的另一个实施方案中提供了本发明的药物组合物用于治疗由拓扑异构酶I受体活化所引起的疾病症状的用途。
在本发明的另一个实施方案中提供了本发明的组合物用于制备治疗由拓扑异构酶I受体活化所引起的疾病症状的药物的用途。
通过增加渗透和保留(EPR)作用和/或通过特异性细胞膜表面受体的识别靶向递送，稳定的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱制剂循环用于延长的时间段，具有极佳的药物保留和血浆稳定性，从而导致被动或主动优选定位进入肿瘤细胞(与常规药剂相比)。稳定的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱制剂可用于iv和皮下给药。
例如，在一名约70公斤体重的人体内，可给予约0.5-5mg 7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱/公斤体重。优选地，给予约1.0-3.0mg的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱/公斤体重。但是，可能需要偏离所提及的剂量，特别是在作为待治疗受试者的性质和体重的函数、疾病性质和严重程度的函数、制剂的性质的函数，并且在药物给药时，该给药发生的时间或时间间隔的函数时会发生偏离。因此，在某些情况下以低于上述活性化合物的量就能足够，而在另外的情况下必须超过上述活性化合物的量。本领域的技术人员可通过可利用的方法确定7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱的特定的所需最佳剂量和给药类型。如在实验研究中确定的，合适的量是不具有过度毒性的治疗有效量。
随本发明的药物组合物，7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱可通过静脉内给药安全和有效递送或安全和有效递送至其它房室。
本发明的益处在于：可以解决意在用于iv和/或皮下给药的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱在生理学pH下的低溶解性和分子的低稳定性的问题。其它的益处在于：通过用与某种聚合物接枝的脂质体，可通过EPR作用增加循环时间，以及通过用特定配体官能化脂质体/微团，可以相对于常规制剂更有效地转运和增加7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱向目标肿瘤细胞进行细胞内化。
还可以通过在微团的疏水区域包埋7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱，使其稳定并结合至微团薄膜。
本发明涉及：a)稳定和增加血液中7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱的循环时间；以及b)通过药物靶向策略增加药物抗肿瘤效力并改善其对更广范围内的癌症疾病的作用。
具体实施方式
实施例1：在小的单层的、长循环脂质体中的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱，所述脂质体表面用某种聚合物(例如PEG：聚乙二醇)接枝。
在PEG-脂质体中的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱
根据薄膜水合法(亦称做Bangham法(Ref.Bangham A.D.&al.，J.Mol.Biol.13，238-252，1965))如下述改变，制备样品：
步骤1：制备原料药(DS)，脂质膜。将赋形剂和DS溶解在乙醇中。有机溶剂在旋转蒸发仪(来自Büchi Switzerlans的RotavapR-210/215)上在40℃蒸发4小时以获得非常均匀的DS，脂质膜。所获得的薄膜在旋转蒸发仪上在55℃和30mbar保持2小时。
步骤2：DS，脂质膜的水合。在磁力搅拌下向DS，脂质膜中加入PB-Man缓冲剂溶液(pH 7.4)并在40℃保持30分钟。获得乳状溶液：脂质体溶液。将该溶液放入超声浴中在室温下保持10分钟。
步骤3：脂质体溶液的冻融。将脂质体溶液放入液氮中(直到固化)，并在40℃的水浴中温热(直到溶化)3个循环。
步骤4：脂质体溶液的挤出。通过聚碳酸酯滤器(400和100nm)挤出脂质体溶液(来自Norther Lipids Inc.的
Figure G2008800078719D00091
Extruder)。
步骤5：灭菌。脂质体溶液在无菌的
Figure G2008800078719D00092
过滤器0.2μm上过滤。
样品组合物
  成分   浓度(mg/ml)   体积(ml)
  磷脂酰胆碱   50   -
  MPEG-2000-DSPE   13   -
  胆固醇   5   -
  D，Lα-生育酚   0.25   -
  7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱   0.15   -
  磷酸盐缓冲液pH5.4   -   30
分析特征
  分析试验   结果
  外观(目测)   淡绿黄色，半透明分散液
  pH值   5.44
  DS的HPLC确认   阳性
  HPLC测定   0.11mg/ml
  HPLC降解产物   每个≤0.5％；总和≤2.0％
  平均粒径   102nm
  粒径分布   99％＜282nm
  特定的浊度(specific turbidity)   527.1NTU
  药物包囊   96％
实施例2：在含有配体的脂质体中的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱：表面与某种配体接枝用于药物靶向策略。
在PEG-脂质体中的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱
根据如在实施例1中所描述的薄膜水合法制备样品。
样品组合物
 成分   浓度(mg/ml)   体积(ml)
 磷脂酰胆碱   100   -
 MPEG-2000-DSPE   26   -
 胆固醇   10   -
 D，Lα-生育酚   0.5   -
 7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱   0.25   -
 磷酸盐缓冲液pH5.4   -   10
分析特征
  分析试验   结果
  外观(目测)   淡绿黄色，半透明分散液
  平均粒径   122nm
  粒径分布   99％＜402nm
在5℃和25℃的稳定性试验
  时间(周)  在5℃平均粒径(nm)   在25℃平均粒径(nm)
  0   122   122
  1   125   124
  2   127   128
  4   127   127
  8   124   126
在37℃的血浆稳定性试验
  时间(周)   在50％的血浆中的平均粒径(nm)   在70％的血浆中的平均粒径(nm)
  0   129   131
  0.75   123   121
  1.5   120   118
  3   119   118
  6   120   119
  24   126   121
实施例3：在长循环磷脂微团中的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱，所述微团表面用某种聚合物(例如PEG2000：聚乙二醇)接枝。
在PEG-脂质体中的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱
根据如在实施例1中所描述的薄膜水合法制备样品。唯一的差异在于在步骤4中，通过聚碳酸酯滤器(100和50nm)挤出脂质体溶液。
样品组合物
  成分   浓度(mg/ml)   体积(ml)
  磷脂酰胆碱   100   -
  MPEG-2000-DSPE   26   -
  胆固醇   10   -
  D，Lα-生育酚   0.5   -
  7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱   0.25   -
  磷酸盐缓冲液pH5.4   -   40
分析特征
  分析试验   结果
  外观(目测)   淡绿黄色，半透明分散液
  pH值   5.40
  平均粒径   108nm
  粒径分布   99％＜293nm
  渗透性   362mOsm
  特定的浊度   538.9NTU
  乙醇残余   ＜0.98％(m/m)
在5℃和25℃的稳定性试验
  时间(周)  在5℃平均粒径(nm)   在25℃平均粒径(nm)
  0   108   108
  1   105   106
  2   103   103
  4   104   104
实施例4：在长循环磷脂微团中的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱，所述微团表面用某种聚合物(例如PEG2000：聚乙二醇)和某种配体(例如叶酸)接枝。
(在叶酸官能化的PEG-脂质体中的7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱)
根据如在实施例1中所描述的薄膜水合法制备样品。
样品组合物
  成分   浓度(mg/ml)   体积(ml)
  磷脂酰胆碱   50   -
  MPEG-2000-DSPE   12.5   -
  叶酸官能化的PEG-DSPE   0.5   -
  胆固醇   5   -
  D，Lα-生育酚   0.25   -
  7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱   0.15   -
  磷酸盐缓冲液pH5.4   -   10

Claims (21)

1.一种治疗细胞增殖疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物宿主药物组合物，所述药物组合物包含：
a)包埋在脂质体中的治疗有效量的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱；和
b)药学上可接受的赋形剂。
2.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物宿主为人。
3.权利要求1的方法，其中所述脂质体由选自下述的合成的或天然的磷脂制备：磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、鞘磷脂、二酰基甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱(distearylphosphatidylcholine)和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
4.权利要求1的方法，其中所述脂质体具有负电荷。
5.权利要求1的方法，其中所述脂质体是中性的。
6.权利要求1的方法，其中所述脂质体具有正电荷。
7.权利要求1的方法，其中所述脂质体表面与亲水聚合物接枝。
8.权利要求7的方法，其中所述亲水聚合物是由选自下述的亲水聚合物组成：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟基丙基噁唑啉、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羟基丙基甲基丙烯酸酯、聚羟基乙基丙烯酸酯、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚乙二醇和聚天冬酰胺。
9.权利要求8的方法，其中所述亲水聚合物包衣是由具有分子量为约500道尔顿至约10,000道尔顿的聚乙二醇链组成。
10.权利要求1的方法，其中所述脂质体为约0.05至约1微米。
11.权利要求1的方法，其中所述脂质体还包含与所述亲水聚合物链的至少一部分的远端连接的配体。
12.权利要求1的方法，其中所述脂质体还包含与所述脂质体的形成囊泡的脂质的至少一部分的极性头基连接的配体。
13.权利要求11或12的方法，其中所述配体选自叶酸、磷酸吡哆醛、唾液酸化路易斯寡糖(sialyl Lewis)、转铁蛋白、表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、VCAM-1、ICAM-1、PECAN-1和RGD肽。
14.权利要求11或12的方法，其中所述配体选自水溶性维生素、载脂蛋白、胰岛素、半乳糖、Mac-1、PECAM-1/CD31、纤连蛋白、骨桥蛋白、基质蛋白的RGD序列、HIV GP120/41结构域peptomers、GP120C4结构域peptomers、T细胞嗜性分离物(T cell tropic isolates)、SDF-1趋化因子、巨噬细胞嗜性分离物(Macrophage tropicisolates)、抗细胞表面受体抗体或其片段、pyridoxyl配体、RGD肽模拟物和抗-E-选择素Fab。
15.权利要求10或11的方法，其中所述配体结合选自下述的受体：叶酸受体(folate receptor)、E-选择素受体、L-选择素受体、P-选择素受体、CD4受体、αβ整联蛋白受体和趋化因子受体。
16.一种药物组合物，其包含：
a)包埋在脂质体中的治疗有效量的7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱；和
b)药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中所述脂质体由选自下述的合成的或天然的磷脂制备：磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、鞘磷脂、二酰基甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱(distearylphosphatidylcholine)和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
18.根据权利要求16或17的药物组合物，其中所述脂质体是表面与亲水聚合物接枝的。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟基丙基噁唑啉、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羟基丙基甲基丙烯酸酯、聚羟基乙基丙烯酸酯、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚乙二醇和聚天冬酰胺。
20.权利要求16-19药物组合物用于治疗由拓扑异构酶I受体活化所引起的疾病症状的用途。
21.权利要求16-19药物组合物用于制备治疗由拓扑异构酶I受体活化所引起的疾病症状的药物的用途。
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