CN101648907A - 2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法 - Google Patents

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本发明涉及一种2－氯甲基－4－甲氧基－3，5－二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法，该方法是以3，5－二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、甲基化、氧化和氯代步骤或者以2，3，5－三甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解和氯代步骤制备2－氯甲基－4－甲氧基－3，5－二甲基吡啶盐酸盐，将氯代反应得到的2－氯甲基－4－甲氧基－3，5－二甲基吡啶盐酸盐反应液脱除溶剂后，再通过有机溶剂进行洗涤、过滤、干燥，得到2－氯甲基－4－甲氧基－3，5－二甲基吡啶盐酸盐固体。本发明方法获得的产品纯度高达99％以上，并且操作简单，降低了现有技术的成本，利于工业生产。

Description

2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法
技术领域：
本发明属于化学领域，具体涉及一种2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法，该方法主要是从吡啶衍生物中分离提纯2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。
背景技术：
2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐是奥美拉唑关键中间体，奥美拉唑是用于治疗消化道溃疡的质子泵抑制剂(PPI)。由于在2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的合成过程中以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、甲基化、氧化、氯代；或以2，3，5-三甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解、氯代等步骤(均为工业常规生产方法)产生2，3，5-三甲基吡啶、2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物、3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶及其氮氧化物和吡啶衍生物高聚物等杂质和副产物。
原分离提纯的方法为氯代反应结束后直接减压蒸馏至干，得土黄色固体，再溶于异丙醇，再向其溶液中滴加乙醚，有白色固体析出，抽滤得产物。但是工艺生产过程中乙醚极易发生爆炸，成安全隐患，而且溶剂成本高，不利于生产竞争，得到的产品纯度HPLC检测也只有98％左右。另外，异丙醇也会将目标产物溶解后一起洗掉，影响收率。
由于2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐常作为医药中间体应用，对纯度要求很高，所以需要寻找一种合适的分离提纯方法。
发明内容：
本发明的目的是提供一种2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法。
2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的结构式为：
本发明的目的是通过以下方案实施的：
-种2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法，该方法是以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、甲基化、氧化和氯代步骤制备2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，或者以2，3，5-三甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解和氯代步骤制备2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，其特征在于将氯代反应得到的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐反应液脱除溶剂后，再通过有机溶剂进行洗涤、过滤、干燥，得到2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐固体；其中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、丙酮、石油醚中的一种或几种混合溶剂；其中，所述的有机溶剂可以为苯、甲苯、丙酮、石油醚中的一种或几种按任意比例混合溶剂，优选丙酮与石油醚的混合溶液，最优选丙酮与石油醚按照体积比2～3∶1的配比的混合液。
所述的干燥温度为50℃～100℃。
本发明采用的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐可按照常规的步骤以3，5-二甲基吡啶为原料，由3，5-二甲基吡啶由氧化后得到3，5-二甲基吡啶-N-氧化物，再经过硝化得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物；再与甲醇钠进行甲氧基化反应，再与甲基化试剂进行甲基化，再氧化得到2-羟甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶；再将2-羟甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶在二氯甲烷溶剂中加入氯化亚砜进行氯代反应，得到最终产物2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐。
或者按照常规的步骤以2，3，5-三甲基吡啶为原料依次经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解、氯代步骤得到最终产物2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐。本发明所述的制备2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的方法为工业上连续生产2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的方法。
在从原料到产品氯化物盐酸盐，整个过程中产生2，3，5-三甲基吡啶、2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物、3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶及其氮氧化物和吡啶衍生物高聚物等杂质。
以3，5-二甲基吡啶为原料，由3，5-二甲基吡啶由氧化后得到3，5-二甲基吡啶-N-氧化物，再经过硝化得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的方法具体可按照如下步骤进行：在500ml四口烧瓶中加入70ml的3，5-二甲基吡啶(浓度为96.9％)，进行加热升温至60℃，加入重量百分比浓度为40％过氧乙酸，按连续少量进料方式分两次加入，首先加入1650g的重量百分比浓度为40％过氧乙酸，在4～5小时内加完，然后加热溶液，温度达到90℃时，保温反应3小时；然后降温至70℃，再加入800g的重量百分比浓度为40％过氧乙酸，在2个小时内加完，加热溶液，温度达到100℃时，保温反应12小时，经HPLC检测反应结束，并计算此时氧化反应收率为98.56％，故对反应溶液进行减压蒸馏脱水，在真空度为1.0MPa，温度在60℃～100℃时进行减压蒸馏，脱除75ml水后，加热，当溶液温度达到70℃时，进行硝化反应，滴加硝化剂(硝酸与硫酸的混酸，V/V＝1.2∶1)220ml，滴加完硝化剂后，加热溶液温度达到100℃并保温反应过夜。得到淡黄色固体4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物86.75g，回收甲苯。
本发明配比洗涤液不仅能将2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐提纯完全，并且对于2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的收率影响较小。
下面列举出不同有机溶剂以及配比，对提纯产物的结果检测：
  有机溶剂   产品纯度结果检测(HPLC)
  苯   98.52％
  甲苯   99.01％
  丙酮   99.32％
  石油醚   99.31％
  甲苯与苯混合(体积比2∶1)   95.32％
  丙酮与石油醚混合(体积比2∶1)   99.54％
  丙酮与石油醚混合(体积比2.5∶1)   99.49％
  丙酮与石油醚混合(体积比3∶1)   99.51％
  异丙醇与乙醚混合(体积比3∶1)   98.23％
与现有技术相比较本发明的有益效果：该方法得到产品纯度高达99％以上，并且操作简单，降低了现有技术的成本，利于工业生产。
具体实施方案：
通过实施例可以进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1：以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解、氯代步骤得到的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐反应液脱除溶剂后得到100g的棕色固体，用体积比为丙酮∶石油醚＝2∶1的混合溶剂进行洗涤，洗涤2～3次，用量是150ml/次。过滤，50℃烘箱干燥1小时后得到85g的白色晶体2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，HPLC纯度分析为：99.54％。
实施例2：以2，3，5-三甲基吡啶为原料依次经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解、氯代步骤得到的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐反应液脱除溶剂后得到100g的棕色固体，丙酮∶石油醚＝2.5∶1的混合溶剂进行洗涤，洗涤2～3次，用量是200ml/次；过滤，80℃烘箱干燥2小时后得到83.6g的白色晶体2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，HPLC纯度分析为：99.49％。
实施例3：以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解、氯代步骤得到100g的固体，用体积比为丙酮∶石油醚＝3∶1的混合溶剂进行洗涤，洗涤2～3次，用量是200ml/次；过滤，烘箱干燥1小时后得到82.01g的白色晶体2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，HPLC纯度分析为：99.51％。
实施例4：以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解、氯代步骤得到的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐反应液脱除溶剂后得到100g的棕色固体，用甲苯进行洗涤，洗涤2～3次，用量是200ml/次；过滤，80℃烘箱干燥2小时后得到83.1g的白色晶体2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，HPLC纯度分析为：99.01％。
对比例：
以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解、氯代步骤得到的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐反应液脱除溶剂后得到100g的棕色固体，用体积比为异丙醇∶乙醚＝3∶1的混合溶剂进行洗涤，过滤，烘箱干燥后得到76.01g的白色粉末状固体2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，HPLC纯度分析为：98.23％。

Claims (3)

1.一种2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法，该方法是以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、甲基化、氧化和氯代步骤制备2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，或者以2，3，5-三甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解和氯代步骤制备2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，其特征在于将氯代反应得到的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐反应液脱除溶剂后，再通过有机溶剂进行洗涤、过滤、干燥，得到2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐固体；其中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、丙酮、石油醚中的一种或几种混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述的有机溶剂为丙酮和石油醚按照体积比2～3∶1的配比的混合液。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述的干燥温度为50℃～100℃。
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