CN101636405B - 乳糖基酰基鞘氨醇的制造方法 - Google Patents

乳糖基酰基鞘氨醇的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的制造方法。具体为通过在pH为3～5，温度为70℃～100℃的范围，对神经节苷脂(ganglioside)GD3及/或神经节苷脂(ganglioside)GM3进行加热处理30分钟～180分钟，进一步调节pH为4.5～5.0，用超滤膜等方法进行浓缩，从而制造作为医学、药学以及生物化学等领域中的试剂有用、且作为医药品、化妆品、饮食品以及饲料等的材料有用的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。

Description

乳糖基酰基鞘氨醇的制造方法
技术领域
本发明涉及对神经节苷脂(ganglioside)GD3及/或神经节苷脂(ganglioside)GM3进行加热处理而转化为乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的制造方法、还涉及将来源于乳的原料中的神经节苷脂(ganglioside)GD3及/或神经节苷脂(ganglioside)GM3转化为乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的制造方法以及得到的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
通过本发明的制造方法得到的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)、高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)在医学、药学以及生物化学等领域作为试剂有用，而且作为医药品、化妆品、饮食品以及饲料等的材料有用。
背景技术
已知乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)是在神经酰胺上具有乳糖的还原末端的神经鞘糖脂，存在于动物组织中，特别是在神经系统器官中其含量高，而且已知该乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)是红细胞糖苷脂类、神经节苷脂(ganglioside)类、血型活性糖脂类的共同前体。
并且报道了乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的各种生理功能，报道其为对幽门螺旋菌特异性结合、破骨细胞分化、嗜中性粒细胞成熟所必需的成分(非专利文献1～3)。
另一方面，神经节苷脂(ganglioside)GM3具有神经酰胺上连接乳糖的还原末端、且在乳糖的非还原末端上唾液酸以α2-3键连接的结构，神经节苷脂(ganglioside)GD3具有在神经节苷脂(ganglioside)GM3的非还原末端上唾液酸进一步以α2-8键连接的结构，分子整体含有2分子唾液酸。
以往用来制造乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的代表性的方法，通常为：使用乙酸或三氯乙酸等酸将与蛋白质形成复合物的糖脂沉淀，在该沉淀物中加入氯仿-甲醇混合液等含醇有机溶剂，将糖脂从与蛋白质的复合物中分离、提取的方法，但这种方法存在不能得到含量较高的组合物、无法高效精制、且不能经济地得到乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)这样的问题。
此外，作为制造乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的其它方法，提出了使蛋白质水解酶与含有来源于牛乳等的中性神经鞘糖脂的物质进行作用、进行精制的方法，但因为精制工序复杂，必然存在制造成本高的问题(专利文献1)。
如上所述，以往的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的制造方法花费时间和劳力，并且仍未开发出制造高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的经济方法。
专利文献1日本特开平2-169596号公报
非专利文献1J.Phar.Macol.Sci.2006Vol.100，No3，p195-200
非专利文献2生物化学Vol.77，N0.8，p872
非专利文献3Glycobiology.1998Apr；8(4)：297-309
发明内容
如上所述，在以往的方法中，用来获得高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的精制工序复杂，仍未确立高效精制的方法。
因此，本发明以提供解决上述以往技术中的问题、使用简便的方法、比较廉价且高效制造高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的方法作为课题。而且以提供含有通过这种制造方法得到的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的组合物作为课题。
本发明者对于比较廉价且简便、高效经济地制造高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的方法进行了精心研究，结果发现通过在酸性条件下进行加热处理，使原料中的神经节苷脂(ganglioside)GD3及/或神经节苷脂(ganglioside)GM3转化为乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)，从而可得到高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
因此，本发明包括以下组成：
(1)乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的制造方法，其特征在于，在酸性条件下对神经节苷脂(ganglioside)GD3及/或神经节苷脂(ganglioside)GM3进行加热处理，转化为乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
(2)上述(1)中所述的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的制造方法，其特征在于，在pH为3～5，温度为70℃～100℃的范围，进行加热处理30分钟～180分钟。
(3)高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的制造方法，其特征在于，将来源于乳的原料中的神经节苷脂(ganglioside)GD3及/或神经节苷脂(ganglioside)GM3转化为乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
(4)上述(3)中所述的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的制造方法，其特征在于，来源于乳的原料为选自乳清蛋白质浓缩物、酪乳、奶油乳清、脱脂乳或用有机溶剂处理这些来源于乳的原料使脂质组分大量含有的材料中的1种或2种以上。
(5)上述(3)～(4)中所述的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的制造方法，其特征在于，在pH为3～5，温度为70℃～100℃的范围，进行加热处理30分钟～180分钟，然后调节pH为4.5～5.0，采用选自超滤膜、微滤膜的方法进行浓缩。
(6)高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)，其为采用上述(3)～(5)中任一项所述的方法制造的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
本发明的制造方法，可用神经节苷脂(ganglioside)GD3及/或神经节苷脂(ganglioside)GM3比较廉价且简便地制造乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。特别是因为将含有比较大量的蛋白质的乳、乳制品作为原料，可制造乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)，所以本发明的方法，作为工业上极为有用的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的制造方法是有用的。
通过本发明的制造方法制造的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)、高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)，因为其具有感染防御能力等生理功能，所以作为医药品、化妆品、饮食品及饲料等的材料有用，期望通过组合物中的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的高浓缩而扩大应用范围。
具体实施方式
本发明的制造方法的特征在于，加热处理，优选在酸性条件下将神经节苷脂(ganglioside)GD3及/或神经节苷脂(ganglioside)GM3转化为乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
即：在本发明中，通过在酸性条件下对神经节苷脂(ganglioside)GD3及/或神经节苷脂(ganglioside)GM3进行加热处理，使神经节苷脂(ganglioside)GD3的唾液酸部分的非还原末端上连接的1分子唾液酸脱唾液酸，进而使神经节苷脂(ganglioside)GM3的乳糖的非还原末端上的1分子唾液酸脱唾液酸，可将神经节苷脂(ganglioside)GD3或神经节苷脂(ganglioside)GM3有效地转化为乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
在上述制造方法中，作为使用的原料，除神经节苷脂(ganglioside)GD3、神经节苷脂(ganglioside)GM3以外，还大量含有全乳、脱脂乳等蛋白质，也可使用不是大量含有神经节苷脂(ganglioside)GD3及/或神经节苷脂(ganglioside)GM3的材料，但来源于乳的原料，特别优选为乳清蛋白质浓缩物、酪乳、奶油乳清、脱脂乳等比较大量地含有神经节苷脂(ganglioside)GD3或神经节苷脂(ganglioside)GM3的来源于乳的原料。
此外，采用将含有神经节苷脂(ganglioside)GD3及/或神经节苷脂(ganglioside)GM3的材料用乙醇等有机溶剂提取的方法(日本特开平2-207090号公报)而制备的化合物，也可作为原料使用。
在本发明的制造方法中，加热处理时的pH及温度的设定非常重要。pH越低，而且温度越高，乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的生成速度变得越大，但乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的分解速度也变得越大。因此，为了高收率制造乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)，在酸性条件下，例如在pH为3～5的范围、优选调节至3～4的范围，优选将温度调节至70℃～100℃的范围。
而且，考虑生成速度及分解速度，可适当设定与该加热处理条件相对应的30分钟～180分钟的处理时间。
此外，如果是来源于乳的原料，在低pH的条件下，例如在pH小于3的状态下进行加热处理时，使作为主要蛋白质的酪蛋白沉淀而除去时，沉淀包合上清，因为不能充分分离沉淀和上清，所以含有乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的组分的收率有时会降低。这是因为酪蛋白在pH小于3时，粒径变小，并且因为作为蛋白质是稳定的，所以难于发生沉淀，形成包合了上清的不完全沉淀。
为了提高作为目标的组合物中的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的浓度，如果是来源于乳的原料，优选在加热处理结束后，通过将pH调节至酪蛋白的等电点的pH4.5～5.0，使酪蛋白的粒径增大，并且作为蛋白质使其变得不稳定，使其发生凝集、容易形成沉淀后除去。此外，为了进一步提高酪蛋白的凝集性，更优选加入0.01～0.1％氯化钙等。
上述沉淀后的酪蛋白沉淀物，可通过离心分离机、夸克分离机(Quarkseparator)、喷嘴式分离机(Nozzle separator)、压滤机、静置或过滤布等通常的除去方法来除去。
进而，为了提高含有目标乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的组分的浓度，进行超滤膜、微滤膜、透析膜或电透析等的膜处理有效。作为此时的膜处理，可使用孔径为0.1～2.0μm的微滤(MF)膜或截留分子量为5～500kDa的超滤(UF)膜。
此外，也可用氢氧化钾、氯化钾等通常的中和剂中和浓缩液。
得到的含有乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的浓缩液，可利用真空干燥或冷冻干燥等适当的方法进行浓缩、干燥固化。根据这种方法，可得到全部固体物中的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)为0.01～8重量％的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。此外，乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)用HPLC进行测定。
以下表示实施例，对本发明进行详细说明。
此外，以下记载的实施例用来对本发明进行说明，但并不限定于实施例中的记述。
实施例1
将神经节苷脂(ganglioside)GM3组合物及根据其制造法(日本特开平5-279379)制备的神经节苷脂(ganglioside)GM3组合物500mg溶解于2升水中，加入15％盐酸调节pH为3.0，在88℃进行加热处理180分钟。然后，用10％氢氧化钾中和上清，进行冷冻干燥，得到白色粉末372mg。
根据使用HPLC的定量分析，在该白色粉末中含有99重量％以上的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
实施例2
在每1升含有230mg神经节苷脂(ganglioside)GD3的10重量％奶油乳清水溶液中，加入15％盐酸调节pH为4.5，同时添加氯化钙使其为总量的0.03重量％，在88℃进行加热处理180分钟。然后，通过用离心分离机进行处理完全除去生成的酪蛋白沉淀，得到上清。
该上清用10％氢氧化钾中和，进行冷冻干燥，得到本发明的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)粉末。
得到的粉末中含有的脂质含量利用罗兹-哥特里法(Rhese Gotliebmethod)测定的结果，含有16重量％的脂质。
根据使用HPLC的定量分析，该组合物中含有0.5重量％的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
实施例3
在每1升含有230mg神经节苷脂(ganglioside)GD3的10重量％奶油乳清水溶液中，加入15％盐酸调节pH为4.5，同时添加氯化钙使其为总量的0.03重量％，在88℃进行加热处理180分钟。然后，通过用离心分离机进行处理完全除去生成的酪蛋白沉淀，得到上清。
该上清用10％氢氧化钾中和，进行截留粒径0.1μM的微滤膜(Milipore公司制)处理，得到浓缩液。
然后将该浓缩液进行冷冻干燥，得到本发明的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)粉末。
得到的粉末中含有的脂质含量利用罗兹-哥特里法(Rhese Gotliebmethod)测定的结果，含有60重量％的脂质。
根据使用HPLC的定量分析，该组合物中含有1重量％的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
实施例4
在每1升含有230mg神经节苷脂(ganglioside)GD3的10重量％奶油乳清水溶液中，加入15％盐酸调节pH为3.5，同时添加氯化钙使其为总量的0.03重量％，在88℃进行加热处理180分钟。然后，调节pH为4.5～5.0，使作为原料中的主要蛋白质的酪蛋白凝集。通过用离心分离机进行处理完全除去生成的酪蛋白沉淀，得到上清。
该上清用10％氢氧化钾进行中和，进行截留粒径0.1μM的微滤膜(Milipore公司制)处理，得到浓缩液。
然后将该浓缩液进行冷冻干燥，得到本发明的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)粉末。
得到的粉末中含有的脂质含量利用罗兹-哥特里法(Rhese Gotliebmethod)测定的结果，含有60重量％的脂质。
根据使用HPLC的定量分析，该组合物中含有1.5重量％的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
实施例5
在每1升含有230mg神经节苷脂(ganglioside)GD3的10重量％奶油乳清水溶液中，加入15％盐酸调节pH为3.0，同时添加氯化钙使其为总量的0.03重量％，在88℃进行加热处理180分钟。然后，调节pH为4.5～5.0，使作为原料中的主要蛋白质的酪蛋白进行凝集。通过用离心分离机(Beckman公司制)进行处理完全除去生成的酪蛋白沉淀，得到上清。
该上清用10％氢氧化钾中和，进行截留粒径0.1μM的微滤膜(Milipore公司制)处理，得到浓缩液。
然后将该浓缩液进行冷冻干燥，得到本发明的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)粉末。
得到的粉末中含有的脂质含量利用罗兹-哥特里法(Rhese Gotliebmethod)测定的结果，含有60重量％脂质。
根据使用HPLC的定量分析，该组合物中含有3.6重量％乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
实施例6
在每1升含有230mg神经节苷脂(ganglioside)GD3的10重量％奶油乳清水溶液中，加入15％盐酸调节pH为3.0，同时添加氯化钙使其为总量的0.03重量％，在88℃进行加热处理180分钟。然后，调节pH为4.5～.5.0，使作为原料中的主要蛋白质的酪蛋白进行凝集。通过用离心分离机进行处理完全除去生成的酪蛋白沉淀，得到上清。
该上清用10％氢氧化钾中和，进行冷冻干燥，得到本发明的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)粉末。
得到的粉末中含有的脂质含量利用罗兹-哥特里法(Rhese Gotliebmethod)测定的结果，含有16重量％的脂质。
根据使用HPLC的定量分析，该组合物中含有0.9重量％的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
实施例7
在每1升含有200mg神经节苷脂(ganglioside)GD3的10重量％奶油乳清水溶液中，加入15％盐酸调节pH为3.0，同时添加氯化钙使其为总量的0.03重量％，在80℃进行加热处理180分钟。然后调节pH为4.5～5.0，使作为原料中的主要蛋白质的酪蛋白进行凝集。通过用离心分离机进行处理完全除去生成的酪蛋白沉淀，得到上清。
该上清用10％氢氧化钾中和，进行截留粒径0.1μM的微滤膜(Milipore公司制)处理，得到浓缩液。然后将该浓缩液进行冷冻干燥，得到本发明的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)粉末。
得到的粉末中含有的脂质含量利用罗兹-哥特里法(Rhese Gotliebmethod)测定的结果，含有60重量％的脂质。
根据使用HPLC的定量分析，该组合物中含有3重量％的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
实施例8
根据将神经节苷脂(ganglioside)GD3进行酸水解制造神经节苷脂(ganglioside)GM3的方法(日本特开平5-279379号公报)，用奶油乳清制备每1升含有360mg神经节苷脂(ganglioside)GM3的神经节苷脂(ganglioside)材料。然后，使作为原料中的主要蛋白质的酪蛋白进行凝集，通过用离心分离机进行处理完全除去生成的酪蛋白沉淀，得到上清。
该上清用10％氢氧化钾中和，进行截留粒径0.1μM的微滤膜(Milipore公司制)处理，得到浓缩液。然后将该浓缩液进行冷冻干燥制成粉末。将得到的神经节苷脂(ganglioside)材料粉末制成10重量％水溶液，加入15％盐酸调节pH为3.0，在88℃进行加热处理180分钟。
然后用10％氢氧化钾中和，进行冷冻干燥，得到本发明的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)粉末。
得到的粉末中含有的脂质含量利用罗兹-哥特里法(Rhese Gotliebmethod)测定的结果，含有60重量％的脂质。
根据使用HPLC的定量分析，该组合物中含有4.8重量％的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
实施例9
在每1升含有3.8mg神经节苷脂(ganglioside)GD3和0.1mg神经节苷脂(ganglioside)GM3的5升脱脂乳中，加入15％盐酸调节pH为3.0，同时添加氯化钙使其为总量的0.03重量％，在88℃进行加热处理180分钟。然后调节pH为4.5～5.0，使作为原料中的主要蛋白质的酪蛋白进行凝集。通过用离心分离机进行处理完全除去生成的酪蛋白沉淀，得到上清。
该上清用10％氢氧化钾中和，进行冷冻干燥，得到本发明的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)粉末。
得到的粉末中含有的脂质含量利用罗兹-哥特里法(Rhese Gotliebmethod)测定的结果，含有0.1重量％的脂质。
根据使用HPLC的定量分析，该组合物中含有0.01重量％的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
实施例10
在每1升含有90mg神经节苷脂(ganglioside)GD3的10重量％酪乳溶液中，加入15％盐酸调节pH为3.0，同时添加氯化钙使其为总量的0.03重量％，在88℃进行加热处理180分钟。然后调节pH为4.5～5.0，使作为原料中的主要蛋白质的酪蛋白进行凝集。通过用离心分离机进行处理完全除去生成的酪蛋白沉淀，得到上清。
该上清用10％氢氧化钾中和，进行冷冻干燥，得到本发明的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)粉末。
得到的粉末中含有的脂质含量利用罗兹-哥特里法(Rhese Gotliebmethod)测定的结果，含有7重量％的脂质。
根据使用HPLC的定量分析，该组合物中含有0.2重量％的乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
实施例11
在每1升含有130mg神经节苷脂(ganglioside)GD3的10重量％乳清蛋白质浓缩溶液(WPC溶液)中，加入15％盐酸调节pH为3.0，在88℃进行加热处理180分钟。
该上清用10％氢氧化钾中和，进行冷冻干燥，得到本发明的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)粉末。
得到的粉末中含有的脂质含量利用罗兹-哥特里法(Rhese Gotliebmethod)测定的结果，含有10重量％的脂质。
根据使用HPLC的定量分析，该组合物中含有0.3重量％乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。

Claims (3)

1.乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的制造方法，其特征在于，在酸性条件下，对神经节苷脂(ganglioside)GD3及/或神经节苷脂(ganglioside)GM3在pH为3～5，温度为88℃～100℃的范围，进行加热处理30分钟～180分钟，转化为乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
2.高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的制造方法，其特征在于，在pH为3～5，温度为70℃～100℃的范围，进行加热处理30分钟～180分钟，然后调节pH为4.5～5.0，采用选自超滤膜、微滤膜的方法进行浓缩，将来源于乳的原料中的神经节苷脂(ganglioside)GD3及/或神经节苷脂(ganglioside)GM3转化为乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)。
3.根据权利要求2所述的高浓缩乳糖基酰基鞘氨醇(lactosylceramide)的制造方法，其特征在于，来源于乳的原料为选自乳清蛋白质浓缩物、酪乳、奶油乳清、脱脂乳或用有机溶剂处理这些来源于乳的原料使脂质组分大量含有的材料中的1种或2种以上。
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