CN101624321A - 一步法制备α-卤代苯乙酮二甲缩酮类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一步法制备α－卤代苯乙酮二甲缩酮类化合物的方法，该方法以羰基化合物作为反应物、碱作为催化剂、二卤海因作为卤化剂、在脱水剂存在下，以甲醇作为溶剂，一步同时进行α－位卤代反应和甲醇的缩合反应，获得α－卤代苯乙酮二甲缩酮类化合物。本发明使用各种苯乙酮类化合物和1，3－二氯(溴)－5，5－二甲基海因一步法就直接得到通常需要两步反应才能得到相应α－卤代苯乙酮二甲缩酮，其反应条件温和，收率高，具有较好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属精细化工产品的制备技术领域，具体涉及一种一步法直接制备α-卤代苯乙酮二甲缩酮类化合物的方法。
背景技术
各种羰基化合物的α-位一氯(溴)代产物是重要的有机合成中间体，被广泛地应用于医药、农药等功能化学品的合成。在进一步的合成中，由于羰基是个活泼的基团，往往需要对其进行保护。将酮类化合物的羰基转化为缩酮是一种最经典和有效的保护羰基的方式(何敬文，伍贻康，“羰基保护基团的新进展”，有机化学，2007，27，第5期，576～586)。在实际应用最多的是和价廉易得的甲醇或乙二醇所形成的缩酮。如：
(Tetrahedron Letters，30(45)，6109-12；1989)。
此外，缩羰基类香料由于它们具有优于母体化合物的香味、且香气温和，留香持久；原材料来源丰富，生产工艺简单，化学稳定性好等特点；受调香师们的欢迎，近二十年来发展很快的新型香料化合物。因此，各种α-卤代苯乙酮二甲缩酮的简单和高效的合成方法有利于该类化合物的研究开发。
α-卤代苯乙酮二甲缩酮的合成如上图所示，通常需要两步，即先卤代，再与甲醇或乙二醇等醇类进行缩合反应而得到。
第一步卤代方法，可以使用传统的氯气、含氯无机盐、NCS等进行氯代；液溴、NBS等进行溴代。也可以使用更加绿色的1，3-二氯-5，5-二甲基海因作为氯代试剂的方法(邹新琢等，ZL200510025531.7)；1，3-二溴-5，5-二甲基海因作为溴代试剂的方法(邹新琢等，ZL200510029244.3)。
第二步的缩合反应，通常被认为是个平衡反应，而且平衡通常偏向酮一侧。因此，反应需要各种酸作为催化剂，体系中加入脱水剂以利平衡向产物一方移动。即使如此，要直接高收率获得甲醇和酮类化合物的缩合物通常是十分困难的，往往需要使用原甲酸三甲酯或三乙酯等特殊试剂(TetrahedronLetters，30(45)，6109-12；1989)。
因此，许多α-卤代苯乙酮二甲缩酮类化合物由于收率低，产物难以纯化而未被文献报道。
因此生产实际需要进一步开发出能简便、高收率获得甲醇和酮类化合物的缩合物的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能使用廉价的二卤海因，一步法简便地、高收率获得α-卤代苯乙酮二甲缩酮类化合物的方法。
本发明的目的是这样实现的：
一种一步法制备α-卤代苯乙酮二甲缩酮类化合物的方法，特点是该方法以羰基化合物作为反应物、碱作为催化剂、二卤海因作为卤化剂、在脱水剂存在下，以甲醇作为溶剂，一步同时进行α-位卤代反应和甲醇的缩合反应，获得α-卤代苯乙酮二甲缩酮类化合物，其合成路线为：
作为反应物使用的羰基化合物具体指下述化合物：
其中R1、R2、R3，R4、R5各为H、CH3、C2H5、-CF3、-CN、-NO2、-Cl、-Br和-I取代基中的1个。
在该反应中，使用各种碱作为催化剂是：二乙胺、三乙胺、丙胺、丁胺、吡啶、吡咯、六氢吡啶或四氢吡咯等胺类；碱的用量为羰基化合物摩尔量的0.01～1.0倍，最好是羰基化合物摩尔量的0.1～0.5倍。
反应使用了分子筛作为脱水剂，最好是4A分子筛，其用量为羰基化合物摩尔量的1～10倍，最好是羰基化合物摩尔量的2～5倍。
二氯海因的用量为羰基化合物摩尔量的0.5～1.0倍，最好是羰基化合物摩尔量的0.6～0.8倍。
反应在10～100℃温度下进行；最好是在反应体系回流的条件下进行；反应在甲醇溶剂中进行。
表1为代表性羰基化合物按以上条件用二氯海因一步法制备α-氯代苯乙酮二甲缩酮的结果。
表1
| No. | 反应物 | 产物收率(％) | 产物IR(cm-1) |
| 1 | R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝CH3 | 70 | 1118，1060，1040，1001 |
| 2 | R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H | 86 | 1120，1070，1045，1006 |
| 3 | R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝Br | 92 | 1124，1073，1051，1011 |
| 4 | R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝Cl | 98 | 1126，1080，1061，1010 |
| 5 | R1＝Cl，R2＝R3＝R4＝R5＝H | 100 | 1384，1127，1082，1063，1002 |
| 6 | R1＝R3＝Cl，R2＝R4＝R5＝H | 100 | 1383，1125，1081，1059，1002，984 |
| 7 | R1＝R4＝R5＝H，R2＝R3＝Cl | 100 | 1290，1121，1076，1055 |
| 8 | R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝CF3 | 100 | 1384，1125，1075，1002 |
| 9 | R1＝R3＝R4＝R5＝H，R2＝NO2 | 100 | 1530，1350，1127，1097，1073，1054 |
| 10 | R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝NO2 | 100 | 1528，1352，1287，1126，1073，1053 |
| 11 | R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝CN | 100 | 2245，1358，1123，1075，1005 |
表2为代表性羰基化合物按以上条件用二溴海因一步法制备α-溴代苯乙酮二甲缩酮的结果。
表2
| No. | 反应物 | 产物收率(％) | 产物IR(cm-1) |
| 1 | R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝CH3 | / | / |
| 2 | R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H | 53 | 1190，1067，1040，1002 |
| 3 | R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝Br | 70 | 1282，1108，1065，1043，1008 |
| 4 | R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝Cl | 77 | 1126，1080，1061，1010 |
| 5 | R1＝Cl，R2＝R3＝R4＝R5＝H | 86 | 1116，1074，1059，1041 |
| 6 | R1＝R3＝Cl，R2＝R4＝R5＝H | 90 | 1120，1072，1053，1030 |
| 7 | R1＝R4＝R5＝H，R2＝R3＝Cl | 90 | 1117，1069，1047，1026 |
| 8 | R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝CF3 | 80 | 1326，1166，1127，1068，1049 |
| 9 | R1＝R3＝R4＝R5＝H，R2＝NO2 | 98 | 1529，1350，1271，1121，1089，1043 |
| 10 | R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝NO2 | 100 | 1522，1352，1282，1114，1047 |
| 11 | R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝CN | 100 | 2242，1354，1120，1070，1021 |
本发明的优点是：
(1)、使用各种苯乙酮类化合物和1，3-二氯(溴)-5，5-二甲基海因一步法就直接得到通常需要两步反应才能得到相应α-卤代苯乙酮二甲缩酮。
(2)、本发明使用弱碱作为催化剂，廉价而绿色的二氯(溴)海因，而且反应条件温和，收率高，因此，具有较好的工业化前景。
具体实施方式
以下为本发明的一些具体实施例，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
用对甲苯乙酮制备α-氯代对甲苯乙酮二甲缩酮
50ml的三颈瓶中加入15mmol二氯海因，10mmol对甲苯乙酮，35ml无水甲醇，15g分子筛，5mmol六氢吡啶，加热回流12h。滤除分子筛，然后蒸除甲醇，再用50ml甲基叔丁基醚或二氯甲烷和40ml水溶解，分液漏斗分液，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得产物α-氯代对甲苯乙酮二甲缩酮，收率70％。产物IR(cm-1)：1118，1060，1040，1001。
实施例2
用苯乙酮制备α-氯代苯乙酮二甲缩酮
50ml的三颈瓶中加入15mmol二氯海因，10mmol苯乙酮，35ml无水甲醇，10g分子筛，2.5mmol三乙胺，加热回流10h。滤除分子筛，然后蒸除甲醇，再用50ml甲基叔丁基醚或二氯甲烷和40ml水溶解，分液漏斗分液，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得产物α-氯代苯乙酮二甲缩酮，收率80％。产物IR(cm-1)：1120，1070，1045，1006。
实施例3
用对溴乙酮制备α-氯代对溴苯乙酮二甲缩酮
50ml的三颈瓶中加入15mmol二氯海因，10mmol对溴苯乙酮，35ml无水甲醇，15g分子筛，3mmol正丁胺，室温反应24h。滤除分子筛，然后蒸除甲醇，再用50ml甲基叔丁基醚或二氯甲烷和40ml水溶解，分液漏斗分液，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得产物α-氯代对溴苯乙酮二甲缩酮，收率90％。产物IR(cm-1)：1124，1073，1051，1011。
实施例4
用对硝基苯乙酮制备α-氯代对硝基苯乙酮二甲缩酮
50ml的三颈瓶中加入15mmol二氯海因，10mmol对硝基苯乙酮，35ml无水甲醇，10g分子筛，6mmol吡啶，50℃反应15h。滤除分子筛，然后蒸除甲醇，再用50ml甲基叔丁基醚或二氯甲烷和40ml水溶解，分液漏斗分液，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得产物α-氯代对硝基苯乙酮二甲缩酮，收率100％。产物IR(cm-1)：1352，1287，1126，1073，1053。
实施例5
用1，3-二氯苯乙酮制备α-氯代1，3-二氯苯乙酮二甲缩酮
50ml的三颈瓶中加入15mmol二氯海因，10mmol 1，3-二氯苯乙酮，35ml无水甲醇，15g分子筛，3mmol六氢吡咯，加热回流12h。滤除分子筛，然后蒸除甲醇，再用50ml甲基叔丁基醚或二氯甲烷和40ml水溶解，分液漏斗分液，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得产物α-氯代1，3-二氯苯乙酮二甲缩酮，收率100％。产物IR(cm-1)：1383，1125，1081，1059，1002，984。
实施例6
用对氯苯乙酮制备α-溴代对氯苯乙酮二甲缩酮
50ml的三颈瓶中加入15mmol二溴海因，10mmol对氯苯乙酮，35ml无水甲醇，15g分子筛，5mmol六氢吡啶，60℃的温度条件下反应12h。滤除分子筛，然后蒸除甲醇，再用50ml甲基叔丁基醚或二氯甲烷和40ml水溶解，分液漏斗分液，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得产物α-溴代对氯苯乙酮二甲缩酮，收率77％。产物IR(cm-1)：1126，1080，1061，1010。
实施例7
用邻氯苯乙酮制备α-溴代邻氯苯乙酮二甲缩酮
50ml的三颈瓶中加入15mmol二溴海因，10mmol邻氯苯乙酮，35ml无水甲醇，10g分子筛，5mmol二乙胺，加热回流10h。滤除分子筛，然后蒸除甲醇，再用50ml甲基叔丁基醚或二氯甲烷和40ml水溶解，分液漏斗分液，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得产物α-溴代邻氯苯乙酮二甲缩酮，收率80％。产物IR(cm-1)：1116，1074，1059，1041。
实施例8
用对三氟甲基乙酮制备α-溴代对三氟甲基苯乙酮二甲缩酮
50ml的三颈瓶中加入15mmol二氯海因，10mmol对三氟甲基苯乙酮，35ml无水甲醇，15g分子筛，3mmol丙胺，室温反应24h。滤除分子筛，然后蒸除甲醇，再用50ml甲基叔丁基醚或二氯甲烷和40ml水溶解，分液漏斗分液，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得产物α-溴代对三氟甲基苯乙酮二甲缩酮，收率80％。产物IR(cm-1)：1326，1166，1127，1068，1049。
实施例9
用邻硝基苯乙酮制备α-溴代邻硝基苯乙酮二甲缩酮
50ml的三颈瓶中加入15mmol二溴海因，10mmol邻硝基苯乙酮，35ml无水甲醇，10g分子筛，6mmol吡啶，50℃反应15h。滤除分子筛，然后蒸除甲醇，再用50ml甲基叔丁基醚或二氯甲烷和40ml水溶解，分液漏斗分液，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得产物α-溴代邻硝基苯乙酮二甲缩酮，收率98％。产物IR(cm-1)：1529，1350，1271，1121，1089，1043。
实施例10
用2，3-二氯苯乙酮制备α-溴代2，3-二氯苯乙酮二甲缩酮
50ml的三颈瓶中加入15mmol二溴海因，10mmol 2，3-二氯苯乙酮，35ml无水甲醇，15g分子筛，3mmol六氢吡咯，加热回流12h。滤除分子筛，然后蒸除甲醇，再用50ml甲基叔丁基醚或二氯甲烷和40ml水溶解，分液漏斗分液，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得产物α-溴代2，3-二氯苯乙酮二甲缩酮，收率90％。产物IR(cm-1)：1117，1069，1047，1026。
Claims (5)
1、一种一步法制备α-卤代苯乙酮二甲缩酮类化合物的方法，其特征在于该方法以羰基化合物作为反应物、碱作为催化剂、二卤海因作为卤化剂、在脱水剂存在下，以甲醇作为溶剂，一步同时进行α-位卤代反应和甲醇的缩合反应，获得α-卤代苯乙酮二甲缩酮类化合物，其合成路线为：
作为反应物使用的羰基化合物具体指下述化合物：
其中R1、R2、R3，R4、R5各为H、CH3、C2H5、-CF3、-CN、-NO2、-Cl、-Br和-I取代基中的1个；
碱作为催化剂的用量为羰基化合物摩尔量的0.01～1.0倍；
脱水剂为分子筛，其用量为羰基化合物摩尔量的1～10倍；
二氯海因作为卤化剂的用量为羰基化合物摩尔量的0.5～1.0倍；
反应在10～100℃温度下进行。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于碱作为催化剂是：二乙胺、三乙胺、丙胺、丁胺、吡啶、吡咯、六氢吡啶或四氢吡咯。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于碱作为催化剂的用量是羰基化合物摩尔量的0.1～0.5倍。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于脱水剂是4A分子筛，其用量是羰基化合物摩尔量的2～5倍。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于二氯海因的用量为羰基化合物摩尔量的0.6～0.8倍。
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