CN101619083B - 工业生产三氯蔗糖-6-乙酸酯的氯化方法 - Google Patents
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Abstract
工业生产三氯蔗糖-6-乙酸酯的氯化方法涉及工业生产三氯蔗糖关键中间体三氯蔗糖-6-乙酸酯的一种氯化方法，该方法具体为：向预先合成的蔗糖-6-乙酸酯固体或干糖浆中加入7～11倍摩尔比的N，N-二甲基甲酰胺，均质后将其溶于2～6倍体积比的有机溶剂中，0℃以下滴加与N，N-二甲基甲酰胺等摩尔量的氯化亚砜生成vilsmeier试剂，搅拌；自然升温至室温，再用2-14小时将温度慢慢升至110-115℃，并在110-115℃条件下保温1～3小时；待反应结束，经中和、脱溶剂、加水溶解、脱色、结晶处理得到三氯蔗糖-6-乙酸酯粗产品。该方法具有高收率、操作简单、后处理方便、适于工业生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及工业生产三氯蔗糖关键中间体三氯蔗糖-6-乙酸酯的一种新氯化方法。
背景技术
三氯蔗糖-6-乙酸酯是三氯蔗糖生产过程的关键中间体，由蔗糖-6-乙酸酯与氯化试剂在合适的条件下氯化反应制得。文献报道的氯化试剂通常有两类：一是vilsmeier氯化试剂(USP 4980463)，另一是氯化亚砜/吡啶/氯代烃三元氯化系统(USP 5136031)。根据反应机理明了、原料价廉易得、过程操作稳定、溶剂分离回收方便等诸多原因，国内大多数三氯蔗糖生产企业以及英国泰莱公司均采用第一类的vilsmeier氯化试剂作为氯化反应原料。
vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯的反应自Mufti(USP 4380476)报道以来，国内外均不断有改进该路线的专利报道，归结大致有三类：1、氯化试剂的改进；2、反应温度的调整；3、反应原料相互及反应原料/溶剂配比优化。
通常vilsmeier试剂由N，N-二甲基甲酰胺与光气、氯化亚砜、固体光气等卤化剂原位生成。其中泰莱公司采用光气，而国内三氯蔗糖生产企业出于安全因素，基本都采用氯化亚砜作为卤化剂，实验室研究有采用固体光气等较新氯化剂。以光气做卤化剂，氯化收率高于氯化亚砜的反应。从空间位阻上看，光气碳原子半径小于氯化亚砜硫原子的半径，易接受酰胺氧原子的进攻，从而有利于vilsmeier盐的形成。
梯度升温是尤其放热反应的重要过程控制。文献报道了多种不同升温程序。不同企业在各自生产中使用的反应釜体积、材质、装料量、原料溶剂种类及其配比、加热方式、搅拌方式、搅拌速率等诸多传热因素的不同，均可能据此优化选择适合自身企业生产的升温程序，因此他人难以一一评判各种升温方式的优劣。
反应原料中vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯的配比一直有争议。从反应机理上看，vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯应当要在摩尔比7∶1，实际操作中，比例要达到9～11∶1。而国内有报道当两者低至约3～4∶1时即可有较高反应收率，但报道均没能给出理论解释。从我们生产实践上看，vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯保持摩尔比7∶1以上是高收率获得三氯蔗糖-6-乙酸酯的必须条件。
上述三条件的改变均可影响反应最终收率。然而据了解，目前采用上述生产工艺的国内企业，其氯化步骤收率都较为接近。我们认为，反应温度及原料配比的调整已经很难从根本上大幅提高生产收率，因此必须考虑其他反应条件的影响。
众所周知，当氯化亚砜制备的vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯反应时，释放出大量二氧化硫和氯化氢气体。与之对比，光气制备的vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯反应释放二氧化碳和氯化氢气体。文献报道该反应溶剂通常为N，N-二甲基甲酰胺。我们注意到二氧化硫与二氧化碳在N，N-二甲基甲酰胺中的溶解度有很大的不同，室温下分别为122和1.0(克/100克N，N-二甲基甲酰胺)。据此我们分析，在较高温度下反应剧烈发生，反应釜中产生的气体由于无法及时排除釜外而保持较高蒸汽压时，1)对于二氧化硫从亨利定律上看，其在N，N-二甲基甲酰胺中可能依然具有较高浓度；2)相比较，对于二氧化碳其浓度几乎可以忽略。因此当使用氯化亚砜时，由于反应溶液中溶解大量产物气体，从反应平衡看，必然会造成转化率下降。这可能是造成氯化亚砜反应收率低于光气的另一个重要原因。据此推测如果改用二氧化硫的不良溶剂，则可以大幅提高以氯化亚砜制备的vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯的反应收率。
另一个角度看，三氯蔗糖-6-乙酸酯的极性小于蔗糖-6-乙酸酯，因此选用中等或弱极性溶剂应当有助于反应的正向进行。
发明内容
技术问题：本发明的目的在于提供一种高收率、操作简单、后处理方便、工业生产三氯蔗糖-6-乙酸酯的氯化方法。
技术方案：本发明的工业生产三氯蔗糖-6-乙酸酯的氯化方法具体为：向预先合成的蔗糖-6-乙酸酯固体或干糖浆中加入7～11倍摩尔比的N，N-二甲基甲酰胺，均质后将其溶于2～6倍体积比的有机溶剂中，0℃以下滴加与N，N-二甲基甲酰胺等摩尔量的氯化亚砜生成vilsmeier试剂，搅拌；自然升温至室温，再用2-14小时将温度慢慢升至110-115℃，并在110-115℃条件下保温1～3小时；待反应结束，经中和、脱溶剂、加水溶解、脱色、结晶处理得到三氯蔗糖-6-乙酸酯粗产品。
所述的有机溶剂采用芳香烃、脂环烃、卤代烃或醚类，或其中两种的混合溶剂。所述的有机溶剂为甲苯、乙基环己烷、1，1，2-三氯乙烷或二苯醚，或其中两种的混合溶剂。生成的vilsmeier试剂由N，N-二甲基甲酰胺与氯化亚砜按1～1.2摩尔比的比例制成。
vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯的比例在于7～11倍摩尔比。
升温过程为：用2-14小时将温度慢慢升至110-115℃，并在110-115℃条件下保温1～3小时。
有益效果：本发明采用芳香烃、卤代烃等溶剂替代通常使用的取代酰胺溶剂，利用原位生成vilsmeier试剂，与蔗糖-6-乙酸酯反应生成三氯蔗糖-6-乙酸酯。首先，芳香烃、脂环烃、卤代烃及醚类及其混合溶剂均为二氧化硫不良溶剂，在氯化反应过程中产生的气体产物二氧化硫等得以快速从上述溶剂中释放，气体产物的释放有利于增加氯化反应的转化率，促进反应收率的提高；其次，弱极性溶剂的选用也有助于弱极性产物三氯蔗糖-6-乙酸酯的生成；第三，不采用吡啶等缚酸剂，不产生固体吡啶盐，减少分离负担；第四，该氯化过程无需更改现有生产设备与工艺，操作更简单，后处理更方便。
具体实施方式
向预先合成的蔗糖-6-乙酸酯固体或干糖浆中加入其7～11倍摩尔比的N，N-二甲基甲酰胺，均质后将其溶于2～6倍体积比的有机溶剂中，0℃以下滴加与N，N-二甲基甲酰胺等摩尔量的氯化亚砜，搅拌。自然升温至室温，保持0.5～1小时；1～2小时升温至70℃，保温0.5～1小时；再1～2小时升温至100℃，保温1～2小时；最后升温至110-115，保温1～3小时。待反应结束，经中和、脱溶剂、加水溶解、脱色、结晶等处理得到三氯蔗糖-6-乙酸酯粗产品。
本发明采用中等沸点溶剂选自芳香烃、脂环烃、卤代烃及醚类及其混合溶剂，优选甲苯、乙基环己烷、1，1，2-三氯乙烷与二苯醚及其混合溶剂。本发明中N，N-二甲基甲酰胺只作为vilsmeier试剂的生成原料，其与氯化亚砜比例在1～1.2摩尔比。本发明vilsmeier试剂与蔗糖-6-酯的比例在于7～11倍摩尔比。本发明氯化机理是vilsmeier机理，并且不需使用任何吡啶、碳酸氢钠等有机、无机缚酸剂。
实施例1：100公斤蔗糖-6-乙酸酯干糖浆中(已折算为蔗糖-6-乙酸酯100％含量)，加入180公斤N，N-二甲基甲酰胺，均质后加入1100升1，1，2-三氯乙烷。温度降至-15℃，搅拌下加入300公斤氯化亚砜，保持-15℃。升温至室温，保温1小时；1小时升温至70℃，保温0.5小时；1小时升温至100℃，保温2小时；升温回流2小时，反应结束。经中和、脱溶剂、加水溶解、脱色、结晶等处理得到三氯蔗糖-6-乙酸酯粗产品85公斤。
实施例2：120公斤蔗糖-6-乙酸酯干糖浆(已折算为蔗糖-6-乙酸酯100％含量)，加入160公斤N，N-二甲基甲酰胺，均质后加入1200升甲苯。温度降至-15℃，搅拌下加入260公斤氯化亚砜，保持-15℃。升温至室温，保温1小时；1.5小时升温至70℃，保温0.5小时；1.5小时升温至100℃，保温2小时；升温回流2.5小时，反应结束。经中和、脱溶剂、加水溶解、脱色、结晶等处理得到三氯蔗糖-6-乙酸酯粗产品104公斤。
实施例3：100公斤蔗糖-6-乙酸酯干糖浆(已折算为蔗糖-6-乙酸酯100％含量)，加入160公斤N，N-二甲基甲酰胺，均质后加入1100升甲苯。温度降至-15℃，搅拌下加入260公斤氯化亚砜，保持-15℃。升温至室温，保温1小时；1.5小时升温至70℃，保温0.5小时；1.5小时升温至100℃，保温2小时；1.5小时升温至113℃，保温2小时，反应结束。经中和、脱溶剂、加水溶解、脱色、结晶等处理得到三氯蔗糖-6-乙酸酯粗产品79公斤。
Claims (1)
1.一种工业生产三氯蔗糖-6-乙酸酯的氯化方法，其特征在于该方法具体为：向预先合成的蔗糖-6-乙酸酯固体或干糖浆中加入7～11倍摩尔比的N，N-二甲基甲酰胺，均质后将其溶于2～6倍体积比的有机溶剂中，0℃以下滴加与N，N-二甲基甲酰胺等摩尔量的氯化亚砜生成vilsmeier试剂，搅拌；自然升温至室温，再用2-14小时将温度慢慢升至110-115℃，并在110-115℃条件下保温1～3小时；待反应结束，经中和、脱溶剂、加水溶解、脱色、结晶处理得到三氯蔗糖-6-乙酸酯粗产品；
所述的有机溶剂采用芳香烃、脂环烃、卤代烃或醚类，或其中两种的混合溶剂；
生成的vilsmeier试剂由N，N-二甲基甲酰胺与氯化亚砜按1～1.2摩尔比的比例制成。
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