CN101607111A - 透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成方法及集成结构 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成方法，其包含：在软性成形面膜上制备多个囊腔，该囊腔一端开口于该面膜的一侧表面，另一端不贯穿面膜，而是保留该面膜的底部作为面膜的底膜；在各个囊腔内安置微弹簧，该微弹簧的底座与面膜的底膜接合；微针阵列按照针尖朝下指向面膜底膜的方向嵌装在软性成形面膜的囊腔内，微针阵列的底座与微弹簧的顶端接合；透皮给药药液浸透在软性成形面膜内，通过面膜材料内部的孔隙在囊腔和底膜内自由流通；按压微针阵列的底座使微针针尖穿透面膜的底膜以及皮肤角质层。本发明还提供一种透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成结构。本发明特别适合面部护肤高分子药物的大面积透皮输送。

Description

透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成方法及集成结构

技术领域

本发明涉及一种透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成方法及集成结构。该方法和结构适用于面部护肤高分子药物的大面积透皮输送。

背景技术

浸渗有护肤药物成分的面部被覆片材在药物输送技术上属于透皮给药的范畴。护肤药物中的表皮生长因子、转化生长因子、弹性蛋白、胶原蛋白、透明质酸多为高分子，其透皮吸收率由于角质层的屏障作用而很低。即使使用电离渗透、超声波等辅助手段，仍难以显著提高其透皮吸收率。

为增强高分子药物的透皮吸收率，人们提出了如下方法：利用微制造工艺生产的微针阵列刺穿皮肤角质层形成大量供高分子药物通过的微孔。微针从结构上分为实心和空心的。其中，实心微针输送药物又有两种常见的方式：一种是事先将亲水性药液涂镀在微针上，微针穿过角质层后滞留在活性表皮或真皮内一段时间，以使涂镀的药液释放到活性表皮或真皮内(参见：Mark R.Prausnitz，Microneedles for Transdermal Drug Delivery，Advanced Drug Delivery Review56(2004)：pp 581-587)，即“镀刺式”。另一种方式是直接用微针刺穿角质层然后立刻拔出，再在皮肤表面敷涂药液或者药膜，药液通过微针在皮肤表面形成的微孔通道进入活性表皮或真皮内(参见：Mark R.Prausnitz，Microneedles forTransdermal Drug Delivery，Advanced Drug Delivery Review 56(2004)：pp581-587)，即“刺敷式”。与实心微针阵列相比，空心微针阵列的机械强度较低、较易折断。

无论是实心微针或是空心微针，现有的微针给药系统的设计均不直接适用于面部护肤药物的透皮输送。主要原因在于：

1、几何贴覆性差。面部护肤往往需要覆盖大面积的面部皮肤。现有的微针阵列多在刚性底座上制成。由于面部皮肤不平坦的曲率，基于刚性底座的微针阵列显然不再适用。

2、手动拔针。微针阵列使用完成后需要跟皮肤脱离。现有的微针阵列由于阵列的底座面积较小，均采用手动从皮肤上拔出微针阵列。而面部护肤需要覆盖大面积的面部皮肤，此时再使用手动拔针不仅麻烦、困难，而且容易造成微针的折断。折断的微针残留在面部皮肤内，将对皮肤非常不利。空心微针由于机械强度较实心微针更低尤易发生折断，且中空管在穿入皮肤组织的过程中容易发生堵塞。

3、使用程序较繁琐。“镀刺式”实心微针上所能携带的药量有限，若要达到面部护肤所需用量则要多片微针阵列连续多次使用。“刺敷式”实心微针需要先将针刺入、拔出、然后涂敷药液或药膜等若干步骤，微针与药物未集成于一体，因此使用并不方便。

针对上述贴覆性的问题，张凯程等提出了基于软质基底的微针的结构(参见：中国专利CN 1552476A；美国专利US 7273474B2)。软质基底紧绕空心微针的侧壁的一部分，且覆盖于空心微针的底座表面。对微针阵列的顶端、侧壁区域以及靠近侧壁的底座区域进行离子注入，使得离子注入区域在后续的蚀刻过程中的蚀刻速率比无离子注入的区域慢，从而当微针蚀刻完毕后，底座无离子注入的区域被完全蚀刻，仅留下有离子注入的区域以及软质基底。该方法解决了贴覆性的问题，但仍然具有以下的缺点：

(1)微针始终突出软质基底的表面，这样在微针刺入、拔出、以及平时贮存的过程中容易折断，见图1。图1表示现有技术中微针针体111始终突出在软质基底110之外、容易造成微针折断。折断的微针滞留在皮肤112中，将对皮肤不利。

(2)没有解决微针刺入皮肤后的拔针的问题。因此仍然存在由手动拔针造成微针折断的潜在危险。

(3)制造工序繁琐。需要离子注入、涂布柔软材料等工艺，之后还需要安装背后药物贮库，工序相对较繁琐。

发明内容

为了改进微针阵列透皮给药系统使之直接适用于面部护肤药物的透皮输送，本发明提供一种将多个微针阵列集成在浸渗有面部护肤高分子药物的、具有高孔隙率的软性成形面膜内的集成方法以及集成结构。

为了达到上述目的，本发明提供一种透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成结构，其包括：软性成形面膜，包含形成在其上的囊腔、囊腔下方的底膜、及面膜材料内部的孔隙；微弹簧，安置在软性成形面膜的囊腔内，且该微弹簧的底座与软性成形面膜的底膜的内侧表面接合；微针阵列，按照针尖朝下指向底膜的方向嵌装在软性成形面膜的囊腔内，且该微针阵列的底座与微弹簧的顶端接合；以及软质薄膜，复合在面膜的囊腔开口一侧的表面上。

为了达到上述目的，本发明还提供一种透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成方法，该集成方法叙述如下：

在软性成形面膜上制备多个囊腔，囊腔的一端开口于该面膜的一侧表面，另一端不贯穿面膜，而是保留该面膜底部作为面膜的底膜；

在各个囊腔内安置微弹簧，该微弹簧的底座与面膜的底膜接合；

微针阵列按照针尖朝下指向面膜底膜的方向嵌装在软性成形面膜的囊腔内，微针阵列的底座与微弹簧的顶端接合；

透皮给药药液浸透在软性成形面膜内，通过面膜材料内部的孔隙在囊腔和底膜内自由流通；

按压微针阵列的底座使微针针尖穿透面膜的底膜以及皮肤角质层。

该微弹簧的底座与软性成形面膜的底膜的内侧表面刚性或柔性接合，该微弹簧的顶端与微针阵列的底座刚性或柔性接合。

在面膜的囊腔开口一侧表面上复合一层软质薄膜，即封薄，以封闭各囊腔。

设计微弹簧在不受外力按压状态时的原长大于微针针体的高度，使微针针尖在无外力按压时不突出面膜的底膜。设计微弹簧的结构刚度，使当微针阵列的底座受到足够的按压力时，微弹簧的变形量大于皮肤变形量、皮肤角质层厚度、及底膜厚度之和，微针阵列得以穿透面膜的底膜以及皮肤角质层，浸渗在囊腔和底膜中的药液通过微针在皮肤角质层形成的微孔扩散进入皮肤活性表皮层以至真皮层；而当按压外力去除后，微弹簧的回复力大于微针阵列表面与皮肤角质层、活性表皮层、成形面膜底膜之间的总阻力，微针阵列因此得以弹离皮肤、收缩回面膜的囊腔内。

本发明提供的技术与以往基于刚性底座的微针阵列(参见：美国专利US6743211B1；美国专利US7226439B2；美国专利US6908453B2；中国专利CN161969A；中国专利CN1817783A；中国专利CN1986011A)相比具有以下三个优点：

1、适于覆盖大面积的面部皮肤，提高了微针阵列与皮肤的几何贴覆性。

2、结构简洁集成，面膜既是微针阵列的软质基底，同时又是透皮给药药液贮库。使用方便，简化了以往实心微针阵列需先刺入、拔出，再涂敷药液或药膜的程序。

3、微弹簧设计可以实现向大面积皮肤输送药物时的自动拔针，使微针阵列在使用成后从皮肤上揭下的过程中折断的机率大大地减小。

4、利用浸渗有药液的成形面膜与皮肤之间的吸附力，使本发明装置始终贴紧皮肤，不用附件固定也不会脱落，进一步改善了装置与皮肤的机械贴覆性。

本发明提供的技术与现有的基于软质基底的微针阵列(参见：中国专利CN1552476A；美国专利US 7273474B2)相比具有以下六个优点：

1、微针阵列嵌装在面膜囊腔内，在运输、贮存、刺入过程中受到面膜的机械保护。

2、微弹簧设计可以实现向大面积皮肤输送药物时的自动拔针，使微针阵列在使用完成后从皮肤上揭下的过程中折断的机率大大地减小。

3、结构简洁集成，高孔隙率的软性成形面膜既是微针阵列的软质基底，同时又是透皮给药药液的贮库。简化了现有技术(参见：中国专利CN 1552476A；美国专利US 7273474B2)需要在空心微针阵列的背后安置额外药物贮库的设计。

4、制造简单，成本低廉。现有技术(参见：中国专利CN 1552476A；美国专利US 7273474B2)在微针的微制造工艺基础上还需要增加离子注入、涂布柔软材料等额外工艺，工艺相对较多。而本发明利用现有的成形面膜的生产技术稍加改造即可生产，成本低、工艺相对简单。

5、微针阵列的制造与作为软质基底的面膜的制造相互独立、完全模块化，使得微针阵列本身既可以采用硅材料制造，更可以采用聚合物或金属制造。而现有技术(参见：中国专利CN 1552476A；美国专利US 7273474B2)由于必须借助对微针阵列的底座的光蚀刻来实现软质基底，因此限制了微针阵列只能采用硅材料，而无法采用聚合物材料。由于聚合物的生物可降解性和生物兼容性明显优于硅，所以本发明在生物安全性方面优于现有技术(参见：中国专利CN1552476A；美国专利US 7273474B2)。

附图说明

图1为现有技术基于软质基底的微针针体容易折断的示意图；

图2为本发明中微针阵列100与软性成形面膜101集成的分解示意图；

图3为本发明中微针阵列100嵌装在软性成形面膜101囊腔内沿图2中A-A线的局部剖面示意图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步详细阐述。

参照图2，本发明将多个微针阵列100分别嵌装在软性成形面膜101上事先制备好的各个囊腔102内。囊腔102一端开口于面膜101的一侧表面106，另一端不贯穿面膜101，而是保留面膜101底部100-300微米的厚度作为面膜101的底膜104。按压各个微针阵列100使之刺穿底膜104以及面部皮肤角质层103，然后通过安装在各个囊腔102内的微弹簧105使实心微针自动弹离皮肤角质层103，重新收缩回囊腔102内部。同时，利用面膜101本身的厚度作为护肤高分子药液的贮库，浸渗在面膜101中的药液透过面膜101内的孔隙可自由流通到各个囊腔102内，透过底膜104，再透过实心微针在皮肤角质层103造成的微孔扩散进入皮肤活性表皮层和真皮层。药液输送完毕后，由于微针在此之前已经弹离皮肤收缩回囊腔102内，因此可以直接将面膜101从皮肤表面揭下而不至造成微针的折断。

参照图3，微针阵列底座109的大小的较佳方案之一为4毫米×4毫米，厚度一般在100-150微米。微针阵列一般选取为实心微针，针体107的直径的较佳方案为100-150微米，针尖直径的较佳方案为20微米。微针一般为等距排列，各微针中心间距的较佳方案为600-800微米。微针阵列100可按照已有的微制造工艺制备，可以是硅、金属、或聚合物材料。软性成形面膜101的较佳厚度为1毫米，可在现有的各种成形面膜材料中选取，一种较佳材料为水刺无纺布。在面膜101上制备多个均匀分布的囊腔102。每个囊腔102在面膜101的一侧表面106(即不与皮肤直接接触的表面)开口，开口的尺寸等于或略大于微针阵列底座109的尺寸。囊腔102并不贯穿面膜101，而是保留面膜101底部100-300微米的厚度作为面膜101的底膜104。囊腔102的制作可在现有的生产工艺中选取，如一种较佳方案为将湿纤网放置在表面上具有按囊腔形状做成的突起的支承体上并进行射流喷网。

透皮给药药液浸透在软性成形面膜101内，通过面膜材料内部的孔隙在囊腔102和底膜104内自由流通。

在各个囊腔102内安置微弹簧105，该微弹簧105的底座121与面膜101的底膜104的内侧表面接合。微弹簧105的设计可以在现有的各种微弹簧结构方案中选取。微针阵列100按照针尖朝下指向面膜101的底膜104的方向嵌装在软性成形面膜101的囊腔102内，微针阵列100的底座109与微弹簧105的顶端120接合。仅以悬臂梁式微弹簧为例，微弹簧可单独制备，再将其顶端120与微针阵列底座109刚性或柔性接合，也可以按现有各种微制造工艺与微针阵列100以及微针阵列底座109一体制备。微弹簧105的底座121与面膜101的底膜104的内侧表面刚性或柔性接合。微弹簧105在不受外力按压状态时的原长设计为大于或等于微针针体107的高度，使微针针尖在无外力按压时不突出面膜101的底膜104。

最后在面膜101的囊腔102开口一侧的表面106复合一层软质薄膜或无纺布封闭面膜囊腔102。该软质薄膜或无纺布即为封膜108。薄膜或无纺布可在现有聚合物材料中选取。复合方法可以在现有的各种复合工艺中选取，如一种较佳方案为超声粘结复合。

使用时，揭去包装，浸渗药液的面膜101借助与皮肤之间的吸附贴紧皮肤。由于微针针体107此时封装在囊腔102内，受到面膜101的机械保护，因此可大大降低以上过程中微针受意外外力而折断的机率。然后，施加垂直外力逐一按压各个微针阵列底座109使微针刺穿面膜底膜104以及面部皮肤角质层103。此过程中微弹簧105受压变形。

设计时通过改变微弹簧105的结构尺寸以及材料特征来调控其刚度，使得：

1、当施加使微针刺穿皮肤角质层103所需的按压力于微针阵列的底座109时，微弹簧105的变形量大于皮肤变形量、皮肤角质层103厚度、及底膜104厚度之和，微针得以刺穿皮肤角质层103，从而使浸渗在囊腔102和底膜104中的药液通过微针在皮肤角质层103形成的微孔扩散进入皮肤活性表皮层以至真皮层。

2、当按压力去除后，微弹簧105的回复力大于微针阵列与皮肤角质层103、活性表皮层、面膜底膜104之间的总阻力，从而使微弹簧105恢复原长、微针弹离皮肤、收缩回囊腔102内。

使用完毕，手动剥离面膜101。由于微针此前已经自动弹离皮肤并收缩回囊腔102内，因此受到面膜101的机械保护，大大地降低了其在面膜脱离皮肤的过程折断的机率。

以上所述仅为本发明的较佳实施方案，当不能被用来限定本发明实施的范围。凡依本发明权利要求书所做的均等变化与修饰，均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1、一种透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成方法，其特征是，该集成方法包含：

在软性成形面膜上制备多个囊腔，该囊腔一端开口于该面膜的一侧表面，另一端不贯穿面膜，而是保留该面膜的底部作为面膜的底膜；

在各个囊腔内安置微弹簧，该微弹簧的底座与面膜的底膜接合；

微针阵列按照针尖朝下指向面膜底膜的方向嵌装在软性成形面膜的囊腔内，微针阵列的底座与微弹簧的顶端接合；

透皮给药药液浸透在软性成形面膜内，通过面膜材料内部的孔隙在囊腔和底膜内自由流通；

按压微针阵列的底座使微针针尖穿透面膜的底膜以及皮肤角质层。

2、如权利要求1所述的透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成方法，其特征是，该面膜底膜的厚度为100-300微米。

3、如权利要求1所述的透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成方法，其特征是，该微弹簧的底座与软性成形面膜的底膜的内侧表面刚性或柔性接合，该微弹簧的顶端与微针阵列的底座刚性或柔性接合。

4、如权利要求1所述的透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成方法，其特征是，该微弹簧在不受外力按压状态时的原长大于微针针体的高度。

5、如权利要求1所述的透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成方法，其特征是，在受到使微针刺穿皮肤角质层所需的按压力时，该微弹簧的变形量大于皮肤变形量、皮肤角质层厚度及底膜厚度之和。

6、如权利要求1或5所述的透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成方法，其特征是，当按压外力去除后，该微弹簧的回复力大于各微针表面与皮肤角质层、活性表皮层、成形面膜底膜之间的总阻力。

7、如权利要求1所述的透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成方法，其特征是，在该面膜的囊腔开口一侧表面上复合一层软质薄膜，封闭各囊腔。

8、一种透皮给药微针阵列与软性成形面膜的集成结构，其特征是，该集成结构包含：

软性成形面膜，包含形成在其上的囊腔、囊腔下方的底膜、及面膜材料内部的孔隙；

微弹簧，安置在软性成形面膜的囊腔内，且该微弹簧的底座与软性成形面膜的底膜的内侧表面接合；

微针阵列，按照针尖朝下指向底膜的方向嵌装在软性成形面膜的囊腔内，且该微针阵列的底座与微弹簧的顶端接合；以及

软质薄膜，复合在面膜的囊腔开口一侧的表面上。

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