CN101591393B - 一种狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白及其制备方法以及其在制药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,其中免疫球蛋白纯度大于等于总蛋白的90%,狂犬病中和抗体的效价大于等于100IU/mL,破伤风中和抗体效价大于等于40IU/mL,蛋白质含量小于等于180g/L。同时狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白的制备方法,及其在制备预防狂犬病和破伤风病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域,涉及一种生物免疫制品,特别是涉及一种狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白及其制备方法,以及其在制药物中的应用。
背景技术
狂犬病是一种病原体为核糖核酸型的弹性病毒。世界卫生组织统计,全球三分之二以上的国家和地区有狂犬病流行,我国及东南亚地区处于世界狂犬病高发区,其病例约占全球的70%以上。狂犬病一旦发病,目前尚无法医治,死亡率几乎达100%。根据WHO推荐的狂犬免疫接种方案,对暴露者注射人狂犬病免疫球蛋白(RIg),然后肌肉注射狂犬病疫苗,以确保暴露者免疫效果。该方法被世界卫生组织公认为是目前唯一有效的预防方法。
破伤风是一种严重威胁人类生命健康的急性特异性感染疾病,由破伤风杆菌侵入人体伤口、生长繁殖、产生毒素引起。破伤风杆菌及其毒素不能侵入正常的皮肤和粘膜,故破伤风都发生在伤后。一切开放性损伤均有发生破伤风的可能。人体破伤风免疫球蛋白(TIg)是经破伤风疫苗接种后再经破伤风类毒素(TD)免疫的具有高效价破伤风抗体的血浆,经低温乙醇法分级沉淀、加压过滤分离提纯,并经病毒灭活处理,用于防治破伤风。
世界卫生组织要求,在对病犬咬伤积极预防狂犬病的同时,也应预防破伤风。目前我国临床使用的狂犬病人免疫球蛋白和破伤风人免疫球蛋白均为单一效价,使用时需要多次注射,临床使用不便,而且费用高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是弥补现有技术及产品效能的不足,提供一种即能预防狂犬病同时又能预防破伤风发生的双效价免疫球蛋白及制备方法。
为解决上述技术问题,本发明采用如下技术方案:
本发明一种狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,其中,免疫球蛋白纯度大于等于总蛋白的90%,狂犬病中和抗体的效价大于等于100IU/mL,同时破伤风中和抗体效价大于等于40IU/mL,蛋白质含量小于等于180g/L。
本发明所述的狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,其中,所述免疫球蛋白仅与抗人血清产生沉淀线,与抗马、牛、猪、羊血清不产生沉淀线。
本发明所述的狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,其中,所述免疫球蛋白与正常人血清比较,主要沉淀线为IgG。
本发明所述的狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,其中,所述免疫球蛋白的IgG单体及二聚体含量之和大于等于90%。
本发明所述的狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,其中,所述免疫球蛋白的剂型为液体型或冻干剂型;以狂犬病中和抗体效价为准规格有:100IU/1.0ml/瓶、200IU/2.0ml/瓶、500IU/5.0ml/瓶。
本发明所述获取、制备高效价狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋的制备方法,其中:
a.给符合国家采血标准的供血者,在0、3、7、14、28天分别接种狂犬病疫苗,剂量为1.0-0.5ml/每次,完成疫苗接种后15天,再给上述供血者应用吸附破伤风疫苗,按照0、14、28天剂量为1.0-0.5mL每次进行免疫接种;
b.免疫接种完成后的15天-180天,选择符合下列要求的献血人员的血浆为原料血浆,以固相酶联免疫法定量检测献血浆者的血清或血浆狂犬病中和抗体及破伤风中和抗体,符合单一血浆狂犬病中和抗体效价大于等于5IU/ml,破伤风中和抗体效价大于等于4IU/ml,以双缩脲法测蛋白质含量大于等于55g/L,以赖氏法测丙氨酸氨基转移酶不高于25单位,乙型肝炎表面抗原阴性,梅毒阴性,HIV-1/HIV-2抗体阴性,HCV抗体阴性;
c.每批次狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白的混合原料血浆由不少于100名供血浆者的原料血浆混合而成。
d.以固相酶联免疫法测定混合原料血浆中的狂犬病中和抗体效价和破伤风中和抗体效价,留中狂犬病中和抗体效价大于等于10IU/ml,破伤风中和抗体效价大于等于8IU/ml的混合原料血浆用以制备狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,如混合后血浆的狂犬病中和抗体效价小于10IU/mL或破伤风中和抗体效价小于8IU/mL,则该批次血浆不能使用,只能另作它用。
e.将d步骤所得混合原料血浆按低温乙醇或层析法蛋白分离工艺,分离提取免疫球蛋白组分,经超滤、层析、病毒灭活、配制、除菌、分装等工序制成。
本发明所述的狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白在制备狂犬或其他疯动物咬伤或抓伤暴露患者狂犬病及破伤风的预防药物中的应用。
本发明采集得到的原料血浆应低温冰冻储存,其保存期不超过2年。作为制备狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白原料的混合原料血浆,每批次需由不少于100名供血浆者的原料血浆混合而成,采用低温乙醇蛋白分离法或层析法制备。
本发明的狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白用于被狂犬或其他疯动物咬伤或抓伤暴露患者预防患狂犬病、破伤风。其使用量以狂犬病中和抗体效价计,按20IU/kg体重计算,一次注射。如个体所需免疫球蛋白注射总剂量大于10mL时,可在1~2日内分次注射。随后即可进行狂犬病疫苗的注射。
本发明由于同时含有狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,故此对于被狂犬或其他疯动物咬伤或抓伤暴露患者,一次注射即可预防狂犬病和破伤风,使用简单方便,具有较大的社会效益和经济效益。
具体实施方式
实施例1
1、供血浆者的免疫:
选择符合国家献血标准的263供血浆者,在0、3、7±1、14±2、28±5天分别接种狂犬病疫苗(辽宁成大生物股份有限公司生产,批号为:20081001,剂量为0.5ml/支)1ml、0.5ml、0.5ml、0.5ml、1ml。完成狂犬疫苗接种后15天,再应用吸附破伤风疫苗(武汉生物制品研究所生产,批号为20081002,剂量为0.5mL/支),按照0、14±2、28±5天剂量为0.5mL进行免疫接种,并建立详细的免疫记录。所述符合国家采血标准包括以下项目:以双缩脲法检测蛋白质含量大于等于55g/L,丙氨酸氨基转移酶(赖氏法)不高于25单位,乙型肝炎表面抗原阴性,梅毒阴性,HIV-1/HIV-2抗体阴性,HCV抗体阴性者。
2、供血浆者的血浆筛选采集:
选择狂犬病及破伤风抗体IgG固相酶联免疫检测试剂盒(泰安英才科技有限公司生产,狂犬病固相酶联免疫检测试剂盒批号分别为K20080102、破伤风抗体固相酶联免疫检测试剂盒P20080201)分别定量检测263名已免疫的供血浆者血清或血浆中的狂犬病中和抗体及破伤风中和抗体效价,其中符合下列要求131份,狂犬病中和抗体效价大于等于5IU/mL,同时破伤风中和抗体效价大于等于4IU/mL,蛋白质含量(双缩脲法)大于等于55g/L,丙氨酸氨基转移酶(赖氏法)不高于25单位,乙型肝炎表面抗原阴性,梅毒阴性,HIV-1/HIV-2抗体阴性,HCV抗体阴性,采集符合要求的131名献血者的血浆为狂犬病、破伤风双效价免疫球蛋白原料血浆,低温冰冻储存。
3、狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白的制备:
(1)将131份狂犬病、破伤风双效价免疫球蛋白原料血浆融化混合,体积为:75000ml,混合后血浆用固相酶联免疫检测试剂盒(泰安英才科技有限公司生产,批号分别为K20080102、P20080201)测得,狂犬病中和抗体效价为13.0IU/mL、破伤风中和抗体效价为10.2IU/mL;
(2)步骤(1)所得的无菌血浆,在2℃下离心去除冷沉淀7Kg;
(3)步骤(2)所得的去除冷沉淀后的血浆为69L,用6.9L生理盐水将其稀释,用PH4.0醋酸缓冲液210ml调节稀释液pH值至6.5,加16L 95%乙醇至反应液中,反应液最终乙醇浓度为20%,终体积为92L,使用冷媒控制反应液温度至-4.5℃并保持,板框压滤分离得沉淀12kg;
(4)将步骤(3)所得的沉淀用0℃0.01mol/L NaCl溶液108L搅拌溶解,终体积为120L;
(5)在步骤(4)所得上清液中加40.8L 50%乙醇,使液体中乙醇浓度为17%,以PH4.0醋酸缓冲液352ml调节液体pH值至5.1,终体积为160L,使用冷媒控制液体温度至-4.5℃并保持,板框压滤分离去除沉淀,收集上清液152L;
(6)将步骤(5)所得上清液进行超滤透析四遍后上DEAE-Sepharose-Fast Flow弱阴离子交换层析,反应液温度为10℃,收集流出液120L;
(7)将步骤(6)的流出液进行再超滤、浓缩,用2mol/L的冰醋酸712ml调节pH值为4.0,温度至10℃。透析8遍后浓缩,体积为8L,测蛋白含量:8.7%、pH:4.05;
(8)将步骤(7)的浓缩液用2mol/L的冰醋酸15ml调pH至3.85,加入30%麦芽糖4L使麦芽糖最终浓度在10%,蛋白含量为5.8%;
(9)将上述步骤(8)所得原液经过24~25℃孵放21天之后再用纳米膜过滤的双病毒灭活处理;21天后将病毒处理液再返回经超滤、脱醇、脱盐、浓缩,得到原液3200ml,以狂犬病及破伤风抗体IgG固相酶联免疫检测试剂盒(泰安英才科技有限公司生产,狂犬病固相酶联免疫检测试剂盒批号分别为K20080102、破伤风抗体固相酶联免疫检测试剂盒P20080201)测狂犬病中和抗体效价为150IU/ml、破伤风中和抗体效价为80IU/ml;
(10)加入1mol/L的碳酸氢钠溶液550ml调节步骤(9)所得原液,原液pH值被调为6.8,并加入30%葡萄糖溶液570ml至原液中,葡萄糖终浓度为4%,补加入生理盐水50ml至原液,以狂犬病及破伤风抗体IgG固相酶联免疫检测试剂盒(泰安英才科技有限公司生产,狂犬病固相酶联免疫检测试剂盒批号分别为K20080102、破伤风抗体固相酶联免疫检测试剂盒P20080201)测狂犬病中和抗体效价为112IU/ml、破伤风中和抗体效价为55IU/ml,配置液经0.45um滤膜过滤得半成品约4300ml;
(11)除菌分装为2.0ml/瓶成品(共计1916瓶),取样25瓶交质量检定部检定。
4、检定
(1)活性
选择狂犬病及破伤风抗体IgG固相酶联免疫检测试剂盒(泰安英才科技有限公司生产,狂犬病固相酶联免疫检测试剂盒批号分别为K20080102、破伤风抗体固相酶联免疫检测试剂盒P20080201),测得狂犬病中和抗体效价为112.8IU/mL,破伤风效价为58.4IU/mL。
(2)鉴别
免疫双扩散法:仅与抗人的血清产生沉淀线,与抗马、抗牛、抗猪、抗羊的血清不产生沉淀线。
免疫电泳法:DYY-2C型电泳仪,琼脂糖凝胶,100V恒压电泳2小时,与正常人血清比较,主要沉淀线为IgG。
(3)蛋白质含量
定氮法检测113.2g/L。
(4)纯度
检测方法:全自动电泳扫描法
免疫球蛋白纯度为97.5%。
(5)分子大小分布
检测方法:高压液相色谱检测
IgG单体与二聚体含量之和98.4%。
(6)外观
为无色澄清液体,无浑浊。
(7)热稳定性
57℃水浴中保温4小时后,无凝胶化及絮状物。
(8)pH值
用生理氯化钠溶液将供试品蛋白质含量稀释成10g/L,pH值为7.0。
(9)无菌检查
无杂菌生长;符合要求。
(10)异常毒性
观察7天,用10只小白鼠和4只豚鼠(sps级,从安徽医科大学购得),取0.5ml腹腔注射,动物健存,体重增加;符合要求。
(11)热源检查
使用成年兔子3只(普通级,从安徽医科大学购得),按0.45ml/Kg静脉注射实施例1所得的免疫球蛋白,升温总和为0.78℃;个别升温分别为0.26℃、0.29℃、0.23℃;符合要求。
(12)HCV抗体检查
为阴性;符合要求。
(13)HIV1,2抗体检查
酶联试剂盒,北京华大吉比爱生物公司生产,批号为20071001,
为阴性;符合要求。
实施例2
临床应用评价:(1)实验组120例被狂犬或其他疯动物咬伤或抓伤暴露患者,年龄2-6l岁,平均23.7岁;使用实施例1制备得到的狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,用于预防狂犬病及破伤风的发生,使用剂量按狂犬病中和抗体效价20IU/kg体重计算,一次应用。结果:均未发生任何不良反应;连续观察1年,均未发生狂犬病及破伤风。(2)对照组47例被狂犬或其他疯动物咬伤或抓伤暴露患者,年龄3-65岁,平均21.4岁;使用华兰生物生产的狂犬病人免疫球蛋白(批号:200803001,规格:200IU/2.0ml/瓶)用于预防狂犬病的发生,使用剂量按狂犬病中和抗体效价20IU/kg体重计算,一次应用;同时使用四川远大蜀阳药业有限公司生产的破伤风人免疫球蛋白(批号:200704103,规格:250IU/瓶)用于预防破伤风的发生,使用剂量为250IU,一次应用。结果:均未发生任何不良反应;连续观察1年,均未发生狂犬病及破伤风。
结论:应用狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白预防狂犬病及破伤风的发生与同时使用狂犬病人免疫球蛋白和破伤风人免疫球蛋白两种免疫球蛋白具有同样的效果。
上面所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述,并非对本发明的范围进行限定,在不脱离本发明设计精神前提下,本领域普通工程技术人员对本发明技术方案作出的各种变形和改进,均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。
Claims (7)
1.一种狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,其特征在于,免疫球蛋白纯度大于等于总蛋白的90%,狂犬病中和抗体的效价大于等于100IU/mL,同时破伤风中和抗体效价大于等于40IU/mL,蛋白质含量小于等于180g/L,其中所述免疫球蛋白是通过以下方法制备得到的:
a.给符合国家采血标准的供血者,在0、3、7、14、28天分别接种狂犬病疫苗,剂量为1.0-0.5ml/每次,完成狂犬疫苗接种后15天,再给上述供血浆者应用吸附破伤风疫苗,按照剂量为1.0-0.5ml/每次,分别在第0、14、28天进行免疫接种;
b.免疫接种完成后的15天-180天,选择符合下列要求的献血人员的血浆为原料血浆,以固相酶联免疫法定量检测献血浆者的血清或血浆狂犬病中和抗体及破伤风中和抗体,符合单一血浆狂犬病中和抗体效价大于等于5IU/ml,破伤风中和抗体效价大于等于4IU/ml,以双缩脲法测蛋白质含量大于等于55g/L,以赖氏法测丙氨酸氨基转移酶不高于25单位,乙型肝炎表面抗原阴性,梅毒阴性,HIV-1/HIV-2抗体阴性,HCV抗体阴性;
c.每批次狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白的混合原料血浆由不少于100名供血浆者的原料血浆混合而成;
d.以固相酶联免疫法测定混合原料血浆中的狂犬病中和抗体效价和破伤风中和抗体效价,留中狂犬病中和抗体效价大于等于10IU/ml,破伤风中和抗体效价大于等于8IU/ml的混合原料血浆用以制备狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白;
e.将d步骤所得混合原料血浆按低温乙醇或层析法蛋白分离工艺,分离提取免疫球蛋白组分,经超滤、层析、病毒灭活、配制、除菌、分装等工序制成。
2.根据权利要求l所述的狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,其特征在于,所述免疫球蛋白仅与抗人血清产生沉淀线,与抗马、牛、猪、羊血清不产生沉淀线。
3.根据权利要求l所述的狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,其特征在于,所述免疫球蛋白与正常人血清比较,主要沉淀线为IgG。
4.根据权利要求1所述的狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,其特征在于,所述免疫球蛋白的IgG单体及二聚体含量之和大于等于90%。
5.根据权利要求1所述的狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白,其特征在于,所述免疫球蛋白的剂型为液体型或冻干剂型;以狂犬病中和抗体效价为准规格有:100IU/1.0ml/瓶、200IU/2.0ml/瓶、500IU/5.0ml/瓶。
6.根据权利要求1所述狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋的制备方法,其特征在于:
a.给符合国家采血标准的供血者,在0、3、7、14、28天分别接种狂犬病疫苗,剂量为1.0-0.5ml/每次,完成狂犬疫苗接种后15天,再给上述供血浆者应用吸附破伤风疫苗,按照剂量为1.0-0.5ml/每次,分别在第0、14、28天进行免疫接种;
b.免疫接种完成后的15天-180天,选择符合下列要求的献血人员的血浆为原料血浆,以固相酶联免疫法定量检测献血浆者的血清或血浆狂犬病中和抗体及破伤风中和抗体,符合单一血浆狂犬病中和抗体效价大于等于5IU/ml,破伤风中和抗体效价大于等于4IU/ml,以双缩脲法测蛋白质含量大于等于55g/L,以赖氏法测丙氨酸氨基转移酶不高于25单位,乙型肝炎表面抗原阴性,梅毒阴性,HIV-1/HIV-2抗体阴性,HCV抗体阴性;
c.每批次狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白的混合原料血浆由不少于100名供血浆者的原料血浆混合而成;
d.以固相酶联免疫法测定混合原料血浆中的狂犬病中和抗体效价和破伤风中和抗体效价,留中狂犬病中和抗体效价大于等于10IU/ml,破伤风中和抗体效价大于等于8IU/ml的混合原料血浆用以制备狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白;
e.将d步骤所得混合原料血浆按低温乙醇或层析法蛋白分离工艺,分离提取免疫球蛋白组分,经超滤、层析、病毒灭活、配制、除菌、分装等工序制成。
7.权利要求1所述的狂犬病、破伤风双效价人免疫球蛋白在制备被狂犬或其他疯动物咬伤或抓伤的暴露患者狂犬病及破伤风的预防药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Sun Sicai Inventor after: Zhang Zhenhu Inventor after: Hu Huiheng Inventor before: Zhang Zhenhu Inventor before: Sun Sicai Inventor before: Hu Huiheng |
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COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHANG ZHENHU SUN SICAI HU HUIHENG TO: SUN SICAI ZHANG ZHENHU HU HUIHENG |
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |