CN101590086B - 一种预知子提取物及其制剂与用途 - Google Patents
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Abstract
一种预知子提取物，通过以下方法制备获得：以预知子药材为原料，先进行脱脂处理，再依次进行乙醇提取、乙酸乙酯处理和水饱和正丁醇提取后得预知子总皂苷，所得总皂苷经含酸乙醇降解及纯化处理后得预知子提取物，所述预知子提取物中常春藤皂苷元的重量百分含量不低于60％；本发明还公开了上述预知子提取物的制备方法及其制剂与用途；该预知子提取物杂质少、活性成分含量高，步骤科学合理，其制剂安全有效、质量可靠，该预知子提取物及其制剂具有良好的抗抑郁作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种中草药提取物，具体涉及一种预知子提取物，本发明还涉及该提取物的制剂与用途。
背景技术
预知子，为木通科植物木通Akebia quinata(Thunb.)Decne.、三叶木通Akebia trifoliata(Thunb.)Koidz.或白木通Akebia trifoliata(Thunb.)Koidz.Var.australis(Diels)Rehd.的干燥近成熟果实。分布于我国的江苏、湖南、湖北、四川、浙江、安徽等省份。功效为舒肝理气，活血止痛，利尿，杀虫。用于脘胁胀痛、经闭痛经、小便不利、蛇虫咬伤。其中主要含木通皂苷(Akebin)A、B、C、D、E、F及G，其皂甙元均为常春藤皂苷元。据《本草纲目·草部(下)》记载由预知子组方主治“心气不足，精神恍惚，语言错妄，忪悸烦郁，忧悉惨戚，喜怒多风扇，健忘少睡，夜多异梦，狂不知人”；元代《御药院方·预知子丸》也记载预知子丸主治：“心气不足，志意不定，神情恍惚，语言错忘，惊悸，郁愁，惨戚，喜惊多恐，健忘少睡，寐则惊魔，发狂旺暴不知人。”提示预知子可能具有治疗抑郁症的作用。
常春藤皂苷元(hederagenin)及其糖苷在自然界分布相对较广，但是其在植物中含量一般较低，含量相对高的植物较少。扬中林等报道续断(Dipsacus asperWall.)根中常春藤皂苷元糖苷含量较高，仅木通皂苷D含量可高达8％；马双成等报道白木通(Akebia.Trifoliata(Thunb.)Koidz.Var.Australis(Diels)Rehd.)种子中皂苷含量高达38.5％，且主要是常春藤皂苷元糖苷。前期研究发现预知子乙醇浸膏具有抗抑郁作用，通过对其进行活性指导的分离，发现活性部位是以常春藤皂苷元为苷元的一系列皂苷的混合物，进一步分离得到木通皂苷A、B、C、D、E、F、G各单体，目前研究显示上述皂苷的苷元-常春藤皂苷元具有显著的抗抑郁活性。
目前还尚未发现常春藤皂苷元及其衍生物用于制备治疗抑郁症药物的报道。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种预知子提取物，该提取物活性成分含量高，杂质少。
本发明的第二个目的在于提供上述提取物的制备方法，该制备方法步骤简洁、科学合理。
本发明的目的还在于提供上述提取物的制剂及该提取物及其制剂的用途，该制剂安全有效，质量可控。
为达到本发明的第一个目的，本发明提供的预知子提取物通过以下方法制备获得：以预知子药材为原料，先进行脱脂处理，再依次进行乙醇提取、乙酸乙酯处理和水饱和正丁醇提取后得预知子总皂苷，所得总皂苷经含酸乙醇降解及纯化处理后得预知子提取物，所述预知子提取物中常春藤皂苷元的重量百分含量不低于60％。
为达到本发明的第二个目的，本发明提供的预知子提取物的制备方法，包括以下步骤：
(1)脱脂取预知子药材，加入2～3倍重量的石油醚超声脱脂20～30min后挥发除去石油醚；
(2)乙醇提取在脱脂处理后预知子药材中加入3～4倍重量的体积浓度为75～85％的乙醇溶液超声提取2～3次，每次提取30～40min，将提取液减压浓缩至原体积的1/5～1/4，静置过夜后过滤；
(3)乙酸乙酯处理在步骤(2)所得滤液中加水稀释至原体积的1.5～1.8倍，加入等体积的乙酸乙酯萃取3～5次，弃去乙酸乙酯萃取液以除去非预知子皂苷成份；
(4)水饱和正丁醇提取在步骤(3)乙酸乙酯处理后的水液中加入等体积的水饱和正丁醇溶液提取3～5次，减压回收水饱和正丁醇后，得预知子总皂苷；
(5)降解取步骤(4)所得预知子总皂苷，加入10～15倍重量的含酸乙醇溶液中，加热至90～110℃，降解2～4h，过滤，得不溶物，将不溶物水洗后除去多余酸并抽干，得预知子提取物粗晶；
(6)纯化在预知子提取物相晶中加入40～55倍重量的体积浓度为45％的药用乙醇，加热溶解后加入活性炭回流30～40min，过滤，滤液经减压浓缩后，得预知子提取物结晶体，用无水乙醇在0～4℃反复重结晶，蒸馏水洗除去氯离子后，真空干燥得预知子提取物，所得预知子提取物中常春藤皂苷元的重量百分含量不低于60％。
本发明的目的还可通过以下技术方案来实现：
本发明提供的上述预知子提取物的制剂，它是以预知子提取物为活性成分，加上药学上可接受的药物载体混和制成的药剂。
进一步的，本发明所述的药物剂型为片剂，所述的药物载体包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
其中，在预知子提取物和药物载体混合制成的片剂中，所述预知子提取物的重量百分含量为50～90％，所述崩解剂的重量百分含量为0～3％，所述润滑剂的重量百分含量为0.2～1.0％，其余为填充剂。
优选的，在预知子提取物和药物载体混合制成的片剂中，预知子提取物的重量百分含量为60～80％，所述崩解剂的重量百分含量为1.0～2.2％，所述润滑剂的重量百分含量为0.3～0.8％，其余为填充剂。
本发明所述片剂通过如下的方法制备获得：取计量比的预知子提取物、填充剂和崩解剂，过60～100目筛，混合均匀，采用粘合剂制软材，20～50目筛制粒，40～90℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，整粒后加入润滑剂，混合均匀，压片，即得预知子提取物的片剂。
本发明所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的一种或几种；所述崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或交联甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸盐、硬脂酸、淀粉、微粉硅胶、氢化植物油或滑石粉。
本发明所述粘合剂为聚维酮的乙醇水溶液，其中乙醇的体积浓度为35～55％，聚维酮的体积浓度为1.5～4.5％。
本发明所述的预知子提取物及其制剂在制备具有抗抑郁药物中的用途。
本发明的优点是：
(1)与现有技术相比，本发明提取物的提取步骤科学合理，所得提取物中杂质含量少，其中活性成份预知子提取物的含量高，提取物的含量最高可达90％；经实验证明，本发明提取物制剂安全有效，质量可控；
(2)建立了其抗抑郁的药效学测试方法，观察了提取物的急性毒性，并以此方法提取的产物制备了适于临床应用的片剂药物，由此提供了一种能够用于制备抑郁症预防和治疗等产品的原料，便于医疗行业和相关行业如食品、饮料等领域的安全使用。
附图说明
图1是常春藤皂苷元对照品色谱图；
图2是预知子提取物的色谱图。
具体实施方式
以下实施例仅用于阐述本发明，而本发明的保护范围并非仅仅局限于以下实施例。所述技术领域的普通技术人员依据以上本发明公开的内容和各参数所取范围，均可实现本发明的目的。
第一部分预知子提取物与预知子提取物的片剂及其制备方法
实施例1
本实施例提供的预知子提取物通过如下步骤制备获得：以预知子药材为原料，先进行脱脂处理，再依次进行乙醇提取、乙酸乙酯处理和水饱和正丁醇提取后得预知子总皂苷，所得总皂苷经含酸乙醇降解及纯化处理后得预知子提取物，所述预知子提取物中常春藤皂苷元的重量百分含量不低于60％。
本实施例提供的上述预知子提取物的制备方法如下：
(1)脱脂取预知子药材粗粉500g，用石油醚1000ml超声脱脂20～30min；
(2)乙醇提取药材粗粉挥发除去石油醚后，用体积浓度为85％的乙醇溶液2000ml超声提取2次，每次30～40min，提取液减压浓缩至500ml，放置过夜后过滤；
(3)乙酸乙酯处理滤液部份加水至800ml，分别用乙酸乙酯EtOAc800ml提取3次，弃去乙酸乙酯萃取液以除去非预知子皂苷成份；
(4)水饱和正丁醇提取在步骤(3)所得水液中分别加入水饱和正丁醇n-BuOH 800ml提取3次，减压回收n-BuOH近干，得预知子总皂苷；
(5)降解取步骤(4)所得预知子总皂苷5g，加60～70毫升含浓度为2mol/L的盐酸乙醇溶液，乙醇的体积浓度为45％，在100℃条件下降解3h，过滤，得不溶物，将不溶物水洗后洗去多余酸并抽干，得预知子提取物粗晶；
(6)纯化在预知子提取物粗晶中加入50倍重量的体积浓度为45％的药用乙醇加热溶解粗晶，另加入约占粗晶量10％的活性炭，加热回流30min，趁热过滤，弃去炭层，醇溶液减压浓缩后，析出大量针簇状结晶，用无水乙醇在0～4℃反复重结晶，滤出结晶，用蒸馏水冲洗至无氯离子，85℃真空干燥，得白色成品为预知子提取物，所得预知子提取物中常春藤皂苷元的重量百分含量不低于60％。
本实施例提供的预知子提取物的片剂：以预知子提取物为活性物质，以微晶纤维素和乳糖为填充剂，以交联聚维酮为崩解剂，以硬脂酸镁为润滑剂，粘合剂选用聚维酮的乙醇水溶液，其中乙醇的体积浓度为35％，聚维酮的体积浓度为3.0％。
各组分的重量如下：预知子提取物400mg，微晶纤维素22mg，乳糖64mg，交联聚维酮10mg，硬脂酸镁4mg，总量500mg。
上述预知子提取物的片剂的制备方法如下：按50倍处方量称取预知子提取物、填充剂和崩解剂一次过60～80目筛，混合均匀，使用上述粘合剂制软材，30目筛制粒，60℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，30目筛整粒后加入适量的润滑剂，混合均匀，压片，即得预知子提取物的片剂。
检测指标及方法：
崩解时限：取样品6片，照中国药典2005年版二部附录XA崩解时限检查法检测结果为：崩解时限46s，溶出度为98.5％。
实施例2
本实施例提供的预知子提取物通过如下步骤制备获得：以预知子药材为原料，先进行脱脂处理，再依次进行乙醇提取、乙酸乙酯处理和水饱和正丁醇提取后得预知子总皂苷，所得总皂苷经含酸乙醇降解及纯化处理后得预知子提取物，所述预知子提取物中常春藤皂苷元的重量百分含量不低于60％。
本实施例提供的上述预知子提取物的制备方法如下：
(1)脱脂取预知子药材粗粉500g，用石油醚1500ml超声脱脂20～30min；
(2)乙醇提取药材粗粉挥发除去石油醚后，用体积浓度为85％的乙醇溶液2500ml超声提取3次，每次30～40min，提取液减压浓缩至500ml，放置过夜后过滤；
(3)乙酸乙酯处理滤液部份加水至1000ml，分别用乙酸乙酯EtOAc1000ml提取4次，弃去乙酸乙酯萃取液以除去非预知子皂苷成份；
(4)水饱和正丁醇提取在步骤(3)所得水液中分别加入水饱和正丁醇n-BuOH 1000ml提取4次，减压回收n-BuOH近干，得预知子总皂苷；
(5)降解取步骤(4)所得预知子总皂苷5g，加60～70毫升含浓度为2mol/L的盐酸乙醇溶液，乙醇的体积浓度为45％，在100℃条件下降解3h，过滤，得不溶物，将不溶物水洗后洗去多余酸并抽干，得预知子提取物粗晶；
(6)纯化在预知子提取物粗晶中加入50倍重量的体积浓度为45％的药用乙醇加热溶解粗晶，另加入约占粗晶量10％的活性炭，加热回流30～40min，趁热过滤，弃去炭层，醇溶液减压浓缩后，析出大量针簇状结晶，用无水乙醇在0～4℃反复重结晶，滤出结晶，用蒸馏水冲洗至无氯离子，85℃真空干燥，得白色成品为预知子提取物，所得预知子提取物中常春藤皂苷元的重量百分含量不低于60％。
本实施例提供的预知子提取物的片剂：以预知子提取物为活性物质，以微晶纤维素和乳糖为填充剂，以交联聚维酮为崩解剂，以硬脂酸镁为润滑剂，粘合剂选用聚维酮的乙醇水溶液，其中乙醇的体积浓度为45％，聚维酮的体积浓度为2.0％。
各组分的重量如下：预知子提取物200mg，微晶纤维素22mg，乳糖68mg，交联聚维酮8mg，硬脂酸镁2mg，总量300mg。
上述预知子提取物的片剂的制备方法如下：按50倍处方量称取预知子提取物、填充剂和崩解剂一次过60～100目筛，混合均匀，使用上述粘合剂制软材，40目筛制粒，80℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，40目筛整粒后加入适量的润滑剂，混合均匀，压片，即得预知子提取物的片剂。
检测指标及方法：
崩解时限：取样品6片，照中国药典2005年版二部附录XA崩解时限检查法检测结果为：崩解时限38s，溶出度为95.4％。
实施例3
本实施例提供的预知子及其制备方法参照实施例1或实施例2。
本实施例提供的预知子提取物的片剂：以预知子提取物为活性物质，以乳糖为填充剂，以低取代羟丙基纤维素为崩解剂，以硬脂酸镁为润滑剂，粘合剂选用聚维酮的乙醇水溶液，其中乙醇的体积浓度为55％，聚维酮的体积浓度为3.0％。
各组分的重量如下：预知子提取物200mg，乳糖94mg，低取代羟丙基纤维素4mg，硬脂酸镁2mg，总量300mg。
上述预知子提取物的片剂的制备方法如下：按50倍处方量称取预知子提取物、填充剂和崩解剂一次过60～100目筛，混合均匀，使用上述粘合剂制软材，50目筛制粒，90℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，50目筛整粒后加入适量的润滑剂，混合均匀，压片，即得预知子提取物的片剂。
检测指标及方法：
崩解时限：取样品6片，照中国药典2005年版二部附录XA崩解时限检查法检测结果为：崩解时限40s，溶出度为94.9％。
实施例4
本实施例提供的预知子及其制备方法参照实施例1或实施例2。
本实施例提供的预知子提取物的片剂：以预知子提取物为活性物质，以微晶纤维素和乳糖为填充剂，以羧甲基淀粉钠为崩解剂，以硬脂酸镁为润滑剂，粘合剂选用聚维酮的乙醇水溶液，其中乙醇的体积浓度为45％，聚维酮的体积浓度为3.5％。
各组分的重量如下：预知子提取物200mg，微晶纤维素23mg，乳糖69mg，羧甲基淀粉钠6mg，硬脂酸镁2mg，总量300mg。
上述预知子提取物的片剂的制备方法如下：按50倍处方量称取预知子提取物、填充剂和崩解剂一次过60～100目筛，混合均匀，使用上述粘合剂制软材，50目筛制粒，90℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，50目筛整粒后加入适量的润滑剂，混合均匀，压片，即得预知子提取物的片剂。
检测指标及方法：
崩解时限：取样品6片，照中国药典2005年版二部附录XA崩解时限检查法检测结果为：崩解时限35s，溶出度为93.6％。
实施例5
本实施例提供的预知子及其制备方法参照实施例1或实施例2。
本实施例提供的预知子提取物的片剂：以预知子提取物为活性物质，以微晶纤维素和乳糖为填充剂，以交联聚维酮崩解剂，以硬脂酸镁为润滑剂，粘合剂选用聚维酮的乙醇水溶液，其中乙醇的体积浓度为45％，聚维酮的体积浓度为3.5％。
各组分的重量如下：预知子提取物300mg，微晶纤维素22mg，乳糖66mg，交联聚维酮8mg，硬脂酸镁3mg，总量400mg。
上述预知子提取物的片剂的制备方法如下：按50倍处方量称取预知子提取物、填充剂和崩解剂一次过60～100目筛，混合均匀，使用上述粘合剂制软材，50目筛制粒，90℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，50目筛整粒后加入适量的润滑剂，混合均匀，压片，即得预知子提取物的片剂。
检测指标及方法：
崩解时限：取样品6片，照中国药典2005年版二部附录XA崩解时限检查法检测结果为：崩解时限34s，溶出度为92.3％。
实施例6
本实施例提供的预知子及其制备方法参照实施例1或实施例2。
本实施例提供的预知子提取物的片剂：以预知子提取物为活性物质，以微晶纤维素和乳糖为填充剂，以交联聚维酮崩解剂，以硬脂酸镁为润滑剂，粘合剂选用聚维酮的乙醇水溶液，其中乙醇的体积浓度为45％，聚维酮的体积浓度为3.5％。
各组分的重量如下：预知子提取物400mg，微晶纤维素22mg，乳糖64mg，交联聚维酮10mg，硬脂酸镁4mg，总量500mg。
上述预知子提取物的片剂的制备方法如下：按50倍处方量称取预知子提取物、填充剂和崩解剂一次过60～100目筛，混合均匀，使用上述粘合剂制软材，20～50目筛制粒，40～90℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，50目筛整粒后加入适量的润滑剂，混合均匀，压片，即得预知子提取物的片剂。
检测指标及方法：
崩解时限：取样品6片，照中国药典2005年版二部附录XA崩解时限检查法检测结果为：崩解时限31s，溶出度为91.6％。
实施例7
本实施例提供的预知子及其制备方法参照实施例1或实施例2。
本实施例提供的预知子提取物的片剂：以预知子提取物为活性物质，以微晶纤维素和乳糖为填充剂，以交联聚维酮崩解剂，以硬脂酸镁为润滑剂，粘合剂选用聚维酮的乙醇水溶液，其中乙醇的体积浓度为45％，聚维酮的体积浓度为3.5％。
各组分的重量如下：预知子提取物600mg，微晶纤维素25mg，乳糖60mg交联聚维酮10mg，硬脂酸镁5mg，总量700mg。
上述预知子提取物的片剂的制备方法如下：按50倍处方量称取预知子提取物、填充剂和崩解剂一次过60～100目筛，混合均匀，使用上述粘合剂制软材，20～50目筛制粒，40～90℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，50目筛整粒后加入适量的润滑剂，混合均匀，压片，即得预知子提取物的片剂。
检测指标及方法：
崩解时限：取样品6片，照中国药典2005年版二部附录XA崩解时限检查法检测结果为：崩解时限32s，溶出度为90.2％。
第二部分预知子提取物及其片剂在制备具有抗抑郁药物中的用途
2.1提取物的鉴定分析
2.1.1对照品溶液制备精密称取常春藤皂苷元对照品2mg，以甲醇定容至10m，过滤后待用。
2.1.2供试品溶液制备精密称取预知子提取物8mg，以甲醇定容至10ml，过滤后待用。
2.1.3色谱条件色谱柱：Agela C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：甲醇∶水∶冰醋酸∶三乙胺(87∶13∶0.04∶0.02)，流速：0.8mL·min-1；检测波长：210nm；柱温：25℃。
2.1.4鉴定结果分析结果显示：预知子提取物得率约为0.5％，其中常春藤皂苷元含量占提取物总量的69.48％。
2.2预知子抗抑郁活性成分的药效学研究
2.2.1小鼠行为绝望模型实验
2.2.1.1分组及给药将昆明系小鼠(雌雄各半)100只随机分为5组，每组9-19只，即空白组(给予等体积0.5％CMC-Na溶液)，低剂量组(25mg/kg预知子提取物)，中剂量组(50mg/kg预知子提取物)，高剂量组(100mg/kg预知子提取物)，阳性对照组(2mg/kg西酞普兰)，每组均灌胃给药，每日一次，连续给药7天。采用小鼠悬尾实验和强迫游泳实验观察各组小鼠不动时间。
2.2.1.2小鼠强迫游泳实验小鼠置于12cm高的盛水透明圆筒形容器内，水深10cm，水温24±2℃，观察6min内小鼠游泳情况，记录后4min内游泳累计不动时间(“不动”即小鼠停止挣扎或小鼠呈漂浮状态，小鼠四肢有轻微动作保持头部在水面)。
2.2.1.3小鼠悬尾实验末次给药1h后，距小鼠尾尖部约1cm处用胶布贴于距离地面50cm支架上，使小鼠成倒挂状态，一次悬挂2只小鼠，中间用挡板隔开使两者视线隔离。悬挂时间为6min，记录小鼠后4min内悬尾累积不动时间(不动状态即小鼠停止挣扎不动或无任何活动)。
2.2.1.4小鼠自主活动小鼠强迫游泳实验及悬尾实验后，通过测定小鼠自主活动以排除药物对中枢神经系统的兴奋作用。将小鼠置于小鼠自主活动仪内，适应2min后，测定后4min内累计自主活动次数(以小鼠直立次数计)。
2.2.1.5统计分析结果
表1小鼠强迫游泳实验中预知子提取物对各组小鼠不动时间的影响(x±s)
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白组相比
表1结果显示，给予25mg/kg、50mg/kg和100mg/kg预知子提取物均能显著缩短小鼠不动时间，其中25mg/kg剂量组效果最好。
表2小鼠悬尾实验中预知子提取物对各组小鼠不动时间的影响(x±s)
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与空白组相比
表2结果显示，给予25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg预知子提取物均能显著缩短小鼠不动时间，其中50mg/kg剂量组效果最好。
表3小鼠自主活动实验结果(x±s)
表3结果显示各给药剂量组小鼠活动能力与空白对照组相比无显著性差异。
2.2.2慢性轻度不可预见性应激加孤养(CUMS)模型实验
2.2.2.1造模及给药除空白对照组大鼠外，CUMS模型组、不同剂量预知子提取物给药组及西酞普兰阳性对照组大鼠均单笼饲养。造模方法要点如下：将禁水(24h)、夹尾(1min)、45℃环境(5min)、4℃冰水游泳(5min)、昼夜颠倒(24h)、禁食(24h)、电击足底(电压50mv，每隔50s刺激1次，每次持续10s，30次)、居住环境改变(潮湿垫料、鼠笼倾斜)、限制行为(2h)等9种刺激随机安排到18天内，每日给予1种刺激，使大鼠不能预料刺激的发生，以避免发生适应性。
从造模第一天起，每天8:00～12:00各组大鼠灌胃给药。空白对照组及CUMS模型组大鼠给予0.5％CMC-Na溶液；不同剂量预知子提取物给药组分别给予剂量为含6.25mg/kg，12.5mg/kg，25mg/kg预知子提取物的0.5％CMC-Na混悬液，阳性对照组大鼠给予剂量为6.25mg/kg西酞普兰的0.5％CMC-Na混悬液。连续灌胃21天，每日一次。
2.2.2.2体质量变化及糖水偏爱度实验分别称取各组大鼠在造模给药第0天(造模前，基础体质量)、第5天、第10天、第15天、第20天体质量，按照公式：体质量变化百分比(％)＝(当前体质量-基础体质量)/基础体质量×100％，计算各组大鼠体质量变化程度。
糖水消耗实验前在安静的房间内，训练动物适应含糖饮水，每笼同时放置2个水瓶，第一个24h，两瓶均为1％蔗糖水，随后的24h，一个瓶装1％蔗糖水，一个瓶装纯水。造模后第1天，经24h的禁食禁水，行动物的基础/纯水消耗实验，给予每只大鼠事先定量好的两瓶水：一瓶1％蔗糖水，一瓶纯水，60min后，两瓶取水定量。计算动物的总液体消耗糖水消耗、纯水消耗、糖水偏爱(糖水偏爱度＝糖水消耗/液体消耗×100％)。
2.2.2.3敞箱实验糖水实验结束后第2天上午7:00-11:00在安静的房间内进行此实验观察，将大鼠放入敞箱中心方格内，观察大鼠在5min内穿越格数(四爪均进入的方格才记数，为水平运动得分)、后肢直立次数(两前爪腾空或攀附墙壁，为垂直运动得分)及理毛次数，每次彻底清洁敞箱后再进行下一次观察。
2.2.2.4血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素浓度测定各组大鼠在所有行为学测试结束后第2天上午8:00-10:00断头取血5ml，其中2ml放入加入10％EDTA二钠30μl和抑肽酶20μl的试管中，混匀，4℃3000rpm离心10min，分离血浆放置-20℃冰箱保存，待测ACTH；另2ml，4℃，3000rpm离心10min，分离血浆放置-20℃冰箱保存，待测CORT。
2.2.2.5统计结果分析
表4预知子提取物对各组大鼠体质量变化的影响(x±s，n＝6-7)
*P＜0.05，**P＜0.01，与其余各组相比
表5预知子提取物对各组大鼠糖水偏爱度的影响(x±s)
###P＜0.001，与空白对照组相比；***P＜0.001，与模型组相比
表4结果显示，在造模给药进行第5天、第10天、第15天、第20天，正常对照组大鼠体质量有显著增加，而其余各组应激大鼠仅表现为体质量较为微弱的增加，且增加幅度均相似。
表5结果显示，与空白对照组大鼠比较，CUMS模型组大鼠对糖水偏爱程度显著降低，而其余各给药组大鼠糖水偏爱度与CUMS模型组比较均有显著增加，且呈现出一定的剂量依赖性。
表6预知子提取物对各组大鼠敞箱实验行为学的影响(x±s，n＝6-7)
##P＜0.01，###P＜0.001与空白对照组相比
表7预知子提取物对各组大鼠血浆CORT和ACTH的影响(x±s，n＝6-7)
###P＜0.001，与空白对照组相比；*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与模型组相比
表6结果显示，与空白对照组大鼠比较，CUMS模型组大鼠水平运动、垂直运动、理毛次数得分均显著减少，而不同剂量给药组大鼠以及阳性对照组大鼠三者得分情况与CUMS模型组比较差异无统计学意义，但均表现出增加趋势。
表7结果显示，与空白对照组大鼠比较，CUMS模型组大鼠血浆CORT和ACTH水平均显著升高，预知子提取物在12.5mg/kg及25mg/kg剂量下能显著降低CUMS引起的血浆内CORT和ACTH水平升高，但在6.25mg/kg剂量的预知子提取物对CUMS引起的血浆内CORT和ACTH水平升高不能表现出明显的改善作用。
2.2.3中药预知子提取物抗抑郁作用机制的研究
2.2.3.1预知子提取物对皮质酮诱导PC12细胞损伤的保护作用
2.2.3.1.1皮质酮诱导PC12细胞损伤及给药检测
PC12细胞用含10％小牛血清的DMEM培养基(含双抗)培养，调整细胞密度为2×105/ml接种于96孔细胞培养板中，每孔100μl，放置于CO2孵箱中，在37℃，5％CO2条件下用DMEM完全培养液培养48h后，每孔换成含1％小牛血清的DMEM100μl培养12h使其同步化。吸去细胞液，分别给予预知子高、中、低剂量组预知子提取物(50μmol·L-1，25μmol·L-1和12.5μmol·L-1)及阳性对照药物西酞普兰(12.5μmol·L-1)预保护4-6h后，每孔再加入含有相应浓度为200μmol·L-1Cor的无血清DMEM(对照组不含任何药物)，培养48h。轻轻吸去培养液，每孔加入0.5g·L-1MTT 20μl，培养4h后吸去培养液，每孔加入100μl二甲基亚砜，轻轻震荡，待蓝色颗粒完全溶解，使用酶标仪检测，使用波长为570nm。
2.2.3.1.2统计结果分析
表8预知子提取物对Cor损伤PC12细胞的保护作用(x±s，n＝6-7)
###P＜0.01，与空白对照组相比，***P＜0.001，与模型组相比。
表8结果显示，50μmol·L-1、25μmol·L-1、12.5μmol·L-1三个不同浓度的预知子提取物对皮质酮诱导的PC12细胞损伤均有明显的保护作用，数据分析显示与模型组比较均有统计学差异，其中12.5μmol·L-1预知子提取物的保护作用最强。
2.3提取物的片剂在制备具有抗抑郁作用的药物中的用途
经初步试验发现，提取物的片剂在制备具有抗抑郁作用的药物中的用途与提取物在制备具有抗抑郁作用的药物中的用途相当。
Claims (10)
1.一种预知子提取物，其特征在于，通过以下方法制备获得：
(1)脱脂取预知子药材，加入2～3倍重量的石油醚超声脱脂20～30min后挥发除去石油醚；
(2)乙醇提取在脱脂处理后预知子药材中加入3～4倍重量的体积浓度为75～85％的乙醇溶液超声提取2～3次，每次提取30～40min，将提取液减压浓缩至原体积的1/5～1/4，静置过夜后过滤；
(3)乙酸乙酯处理在步骤(2)所得滤液中加水稀释至原体积的1.5～1.8倍，加入等体积的乙酸乙酯萃取3～5次，弃去乙酸乙酯萃取液以除去非预知子皂苷成份；
(4)水饱和正丁醇提取在步骤(3)乙酸乙酯处理后的水液中加入等体积的水饱和正丁醇溶液提取3～5次，减压回收水饱和正丁醇后，得预知子总皂苷；
(5)降解取步骤(4)所得预知子总皂苷，加入10～15倍重量的含酸乙醇溶液中，加热至90～110℃，降解2～4h，过滤，得不溶物，将不溶物水洗后除去多余酸并抽干，得预知子提取物粗晶；
(6)纯化在预知子提取物粗晶中加入40～55倍重量的体积浓度为45％的药用乙醇，加热溶解后加入活性炭回流30～40min，过滤，滤液经减压浓缩后，得预知子提取物结晶体，用无水乙醇0～4℃反复重结晶，蒸馏水洗除去氯离子后，真空干燥得预知子提取物，所得预知子提取物中常春藤皂苷元的重量百分含量不低于60％。
2.一种制备权利要求1所述的预知子提取物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)脱脂取预知子药材，加入2～3倍重量的石油醚超声脱脂20～30min后挥发除去石油醚；
(2)乙醇提取在脱脂处理后预知子药材中加入3～4倍重量的体积浓度为75～85％的乙醇溶液超声提取2～3次，每次提取30～40min，将提取液减压浓缩至原体积的1/5～1/4，静置过夜后过滤；
(3)乙酸乙酯处理在步骤(2)所得滤液中加水稀释至原体积的1.5～1.8倍，加入等体积的乙酸乙酯萃取3～5次，弃去乙酸乙酯萃取液以除去非预知子皂苷成份；
(4)水饱和正丁醇提取在步骤(3)乙酸乙酯处理后的水液中加入等体积的水饱和正丁醇溶液提取3～5次，减压回收水饱和正丁醇后，得预知子总皂苷；
(5)降解取步骤(4)所得预知子总皂苷，加入10～15倍重量的含酸乙醇溶液中，加热至90～110℃，降解2～4h，过滤，得不溶物，将不溶物水洗后除去多余酸并抽干，得预知子提取物粗晶；
(6)纯化在预知子提取物粗晶中加入40～55倍重量的体积浓度为45％的药用乙醇，加热溶解后加入活性炭回流30～40min，过滤，滤液经减压浓缩后，得预知子提取物结晶体，用无水乙醇0～4℃反复重结晶，蒸馏水洗除去氯离子后，真空干燥得预知子提取物，所得预知子提取物中常春藤皂苷元的重量百分含量不低于60％。
3.一种权利要求1所述预知子提取物的制剂，其特征在于，它是以预知子提取物为活性成分，加上药学上可接受的药物载体混和制成的药剂。
4.根据权利要求3所述的预知子提取物的制剂，其特征在于，所述的药物剂型为片剂，所述的药物载体包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
5.根据权利要求4所述的预知子提取物的制剂，其特征在于，在预知子提取物和药物载体混合制成的片剂中，所述预知子提取物的重量百分含量为50～90％，所述崩解剂的重量百分含量为0～3％，所述润滑剂的重量百分含量为0.2～1.0％，其余为填充剂。
6.根据权利要求5所述的预知子提取物的制剂，其特征在于，在预知子提取物和药物载体混合制成的片剂中，预知子提取物的重量百分含量为60～80％，所述崩解剂的重量百分含量为1.0～2.2％，所述润滑剂的重量百分含量为0.3～0.8％，其余为填充剂。
7.根据权利要求4所述的预知子提取物的制剂，其特征在于，所述片剂通过如下的方法制备获得：取计量比的预知子提取物、填充剂和崩解剂，过60～100目筛，混合均匀，采用粘合剂制软材，20～50目筛制粒，40～90℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，整粒后加入润滑剂，混合均匀，压片，即得预知子提取物的片剂。
8.根据权利要求4或5或6或7所述的预知子提取物的制剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的一种或几种；所述崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或交联甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸盐、硬脂酸、淀粉、微粉硅胶、氢化植物油或滑石粉。
9.根据权利要求7所述的预知子提取物的制剂，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮的乙醇水溶液，其中乙醇的体积浓度为35～55％，聚维酮的体积浓度为1.5～4.5％。
10.权利要求1中所述的预知子提取物或权利要求3-9中任一项所述的预知子提取物的制剂在制备具有抗抑郁药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Xu Jiangping Inventor after: Cao Weiwei Inventor before: Xu Jiangping |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: XU JIANGPING TO: XU JIANGPING CAO WEIWEI |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20151104 Address after: 510510. B303, building C, East Hospital, 1023 Sha Sha Road, Guangdong, Guangzhou Patentee after: Guangzhou blue Shengjian Chi Pharmaceutical Technology Co. Ltd. Address before: 315040 Zhejiang province Ningbo City Jiangdong District Zhaohui road 389 Lane 9 Tao Xuan District No. 304 room Patentee before: Xu Jiangping |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190703 Address after: 215126 Unit B of Workshop No.6, Modern Industrial Workshop No.333 Xingpu Road, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Patentee after: Lansheng Biomedicine (Suzhou) Co., Ltd. Address before: 510510 East Court C Block B303, 1023 Shatainan Road, Guangzhou, Guangdong Province Patentee before: Guangzhou blue Shengjian Chi Pharmaceutical Technology Co. Ltd. |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: Unit B, factory building 6, modern industrial square, 28 Xiasheng Road, Suzhou Industrial Park, Suzhou area, China (Jiangsu) pilot Free Trade Zone, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee after: Lansheng Biomedicine (Suzhou) Co.,Ltd. Address before: 215126 Unit B of Workshop No.6, Modern Industrial Workshop No.333 Xingpu Road, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Patentee before: Lansheng Biomedicine (Suzhou) Co.,Ltd. |