CN101590029A - 一种丙泊酚组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域，涉及一种丙泊酚组合物。该组合物含有下列重量比的组份：丙泊酚∶环糊精∶白蛋白为：0.1－3∶0.1－50∶0.01－30。该组合物稳定性好，注射痛感明显减小，生产工艺简单，成本低。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种稳定性好、生产工艺简单的丙泊酚组合物。
背景技术
丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)是被广泛使用的静脉麻醉剂。由于丙泊酚水溶性很差，使得丙泊酚很难配制在水溶液中，目前市售产品为乳液注射剂，由大豆油、蛋磷脂、甘油等组成。丙泊酚乳液注射剂的不足之处是：产品的物理化学稳定性差，注射时的痛感较大，大颗粒可能使血管堵塞，另外乳液制备工艺较复杂，同时由于产品配方内不含抗菌剂，产品配方中大量的脂肪容易助长微生物的产生。所以丙泊酚乳液在使用过程中须注意无菌操作，一次使用后的丙泊酚乳液所剩无论多少，均应该丢弃，不得留作下次使用。
在PCT专利申请W09317711(Australian Commercial Research&Development)描述的配方中包括了丙泊酚与6A-氨基-6A-N-(4-氨丁基)-6A-脱氧-β-环糊精形成缔合物。
S.Arzneim.-Forsch.43：818-823(1993)，Vierstein et.al描述了丙泊酚与2-羟基-β-环糊精形成缔合物的配方。
Eur.J.Pharmacol.238：75-80(1993)，Pedersen et.al描述了包含17.83mg/ml丙泊酚与400mg/ml 2-羟基-β-环糊精的配方。
J.Pharm.Sci.87：514-518(1998)，Trapani et.al.描述了丙泊酚与2-羟基-β-环糊精之间的作用关系及该体系的麻醉特性。
国际专利申请号PCT/GB/00737(South African Druggist Limited)描述了一配方组成包含丙泊酚与2-羟基-2-β-环糊精。(1∶2mol/mol)。该体系采用了助溶剂。
Int.J.Pharm.139：215-218(1996)，Trapani et.al.描述了两个配制丙泊酚与HPβCD缔合物的方法：助溶剂挥发法及冻干法。这此配制步骤涉及到丙泊酚需在40.5％HPβCD中平衡4天。
Anesth Analg 82：920-924(1996)，Bielsen，SJ et.al.描述了一配方包含了5mg/ml丙泊酚的20％(W/V)HPβCD溶液并评估了它对老鼠心血管方面的作用。
国际专利申请公开号WO/2003/06324：(Shimoda Biotech Ltd)Penkler，LJ描述了一药物冻干粉组成，它包含了丙泊酚与水溶性环糊精形成络合物。
国际专利申请公开号W/O/2004/108113描述了一稳定的澄清的直接使用的丙泊酚溶液配方。
美国专利7034013(April 25，2006)(Cydex Inc.)Thompson，D.et al.描述了一澄清丙泊酚水溶液配方。该配方包含了丙泊酚及磺丁基醚-β-环糊精。该配方的缺点是使用高浓度(30-60％w/v)HPβCD从而对产品的安全性产生了显著的影响。同时也增加了产品成本。该配方必须在2-8℃下保存，这对运输及存储带来了不便。
美国专利7138387(Nov 21，2006)(Bharat Serums&Vaccines Limited)Pai，S et al.描述了-澄清的丙泊酚与HPβCD的水溶液配方，与美国专利7034013一样，它使用了30-60％W/V的HPβCD而且产品必须在2-8℃下保存。
国际专利申请公开号为WO/2007/052295(Bharat Serum&Vaccine Limited)Daftary，GV et al.描述了一个适合于静脉注射的麻醉剂配方。这一配方包括了丙泊酚，HPβCD及局部麻醉剂利多卡因。
在所有参考的专利中均没有涉及运用白蛋白与丙泊酚缔合。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性好、生产简单、使用方便而有效的丙泊酚组合物。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
一种丙泊酚组合物，其特征在于该组合物含有下列重量比的组份：
丙泊酚∶环糊精∶白蛋白为：0.1-3∶0.1-50∶0.01-30。
其中白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白或重组白蛋白，更进一步白蛋白优选为人血清白蛋白或重组白蛋白。
其中环糊精为羟丙基-β-环糊精，磺丁基醚-β-环糊精，羟丙基-磺丁基醚-β-环糊精，甘露糖基-β-环糊精，半乳糖基-β-环糊精，或其中两种或多种混和物。更进一步环糊精优选为羟丙基-β-环糊精。
所述的组合物，其剂型为注射用溶液或冻干粉针。
所述的组合物还包括但并不仅限于下列一种或几种组分：缓冲溶液、抗氧化剂、渗透压调节剂、防腐剂等。
其中：
缓冲溶液为：磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、氨基乙酸、组氨酸缓冲溶液等的一种或多种，其浓度1～1000mM，pH为4～9.5；
抗氧化剂为：乙二胺四醋酸(EDTA)、乙二胺四乙酸盐、焦亚硫酸钠、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸维生素C中的一种或多种，用量为组合物总重量的0.0～1.0％；
渗透压调节剂可为：丙三醇、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种，用量为组合物总重量的0.0～20％；
防腐剂可为：安息香酸、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞、间甲酚、十四烷基对甲基吡啶氯化物(myristylgamma picolinium chloride)、苯甲酸钠、山梨酸、百里酚、对羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、羟基苯甲酸丁酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐中的一种或多种，防腐剂用量为组合物总重量的0.0～2.0％。
制备冻干粉针时可加入以下一种或多种冻干保护剂：甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖，用量为组合物总重量的0.0％-50％。
丙泊酚的浓度可以是1mg/ml至30mg/ml，其溶液pH值为4～9.5。
本发明中提供的配方的制备方法为将环糊精、白蛋白、抗氧化剂、防腐剂及渗透压调节剂或冻干保护剂等溶解于合适的缓冲溶液中，待彻底溶解后加入丙泊酚并搅拌至丙泊酚彻底溶解后调节pH值。定容后无菌过滤消毒后灌封在玻璃瓶或塑料袋中。最终产品可为溶液或进一步制备成冻干粉。
本发明所提供的配方可与常用静脉注射液混合使用。例如，但并不仅限于：葡萄糖注射液、氯化钠注射液、乳酸盐缓冲液等、或二种或多种混合液。
很明显，可对本发明技术进行一些变更或改善，如原料、添加剂及制备方法等，但这并不意味着这些改变超出本公开发明的范畴。
本发明的有益效果：
本发明提供的丙泊酚组合物含有环糊精和白蛋白。将该组合物配成溶液后，稳定性好，注射痛感明显减小，这是因为配方中的白蛋白，环糊精与丙泊酚形成结合物，从而降低了自由丙泊酚在注射时所因起的痛感。另外本发明所研究的丙泊酚溶液工艺简单，大大降低了生产成本。本配方溶液在2℃～40℃的保存条件下在所测试的12个月内均显示了相当的稳定性。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
制备实施例1：
制备组成(10mL)：
丙泊酚 50mg
甘露糖基-β-环糊精 1500mg
牛血清白蛋白 100mg
乙酰半胱氨酸 0.5mg
甘油 1.8mg
磷酸氢二钠 85mg
NaOH或HCl 适量
水适量
制备方式：将磷酸氢二钠溶解于注射水中，调节pH至8.5(用HCl或NaOH)后制备成缓冲溶液，将甘露糖基-β-环糊精、牛血清白蛋白、甘油、乙酰半胱氨酸加入缓冲溶液中，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至丙泊酚彻底溶解后，调节pH值至8.5，再用已制备的磷酸氢二钠缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于type I管制西林瓶中成最终产品。
制备实施例2：
制备组成(10mL)：
丙泊酚 100mg
羟丙基-β-环糊精 1500mg
人血清白蛋白 300mg
ETDA 3.0mg
磷酸二氢钠 60mg
NaOH或HCl 适量
水 适量
制备方式：将磷酸二氢钠溶解于注射水中，调节pH至7.7(用HCl或NaOH)后制备成缓冲溶液，将羟丙基-β-环糊精、人血清白蛋白、EDTA加入缓冲溶液，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至丙泊酚彻底溶解后，调节pH值至7.7，再用已制备的磷酸二氢钠缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于type I管制西林瓶中成最终产品。
制备实施例3：
制备组成(10mL)：
丙泊酚 200mg
羟丙基-β-环糊精 3000mg
重组白蛋白 1000mg
氯化钠 18mg
EDTA 5mg
柠檬酸钠 192mg
NaOH或HCl 适量
水 适量
制备方式：将柠檬酸钠溶解于注射水中，调节pH至7.5(用HCl或NaOH)后制备成缓冲溶液，将羟丙基-β-环糊精、重组白蛋白、氯化钠、EDTA加入缓冲溶液，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至丙泊酚彻底溶解后，调节pH值至7.5，再用已制备的柠檬酸钠缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于type I管制西林瓶中成最终产品。
制备实施例4：
制备组成(10mL)：
丙泊酚 200mg
羟丙基-β-环糊精 2500mg
人血清白蛋白 800mg
葡萄糖 50mg
苯甲醇 2.5mg
组氨酸 155mg
NaOH或HCl 适量
水 适量
制备方式：将组氨酸溶解于注射水中，调节pH至6.5(用HCl或NaOH)后制备成缓冲溶液，将羟丙基-β-环糊精、人血清白蛋白、葡萄糖、苯甲醇加入缓冲溶液，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至丙泊酚彻底溶解后，调节pH值至6.5，再用已制备的组氨酸缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于type I管制西林瓶中成最终产品。
制备实施例5：
制备组成(100mg/瓶)：
丙泊酚 100mg
羟丙基-β-环糊精 1000mg
人血清白蛋白 300mg
ETDA 3.0mg
磷酸二氢钠 60mg
蔗糖 1000mg
NaOH或HCl 适量
水 适量
制备方式：将磷酸二氢钠溶解于注射水中，调节pH至7.7(用HCl或NaOH)后制备成缓冲溶液，将羟丙基-β-环糊精、人血清白蛋白、EDTA、蔗糖加入缓冲溶液，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至丙泊酚彻底溶解后，调节pH值至7.7，再用已制备的磷酸二氢钠缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于type I管制西林瓶中，真空冷冻干燥后制成冻干粉产品。
效果实施例1：丙泊酚溶液的稳定性测试：
将丙泊酚溶液(按实施例2制备)存放在2～8℃、25℃及40℃，在不同的测定点用液相色谱法(分析柱：Hypersil ODS，25cm×4.6mm，5μm，检测波长：270nm，流动相：600ml乙腈加150甲醇加250ml磷酸钾溶液的混合液，用等度法分析)，分析其丙泊酚含量。数据见下表。数据显示所配制的丙泊酚溶液在2℃～40℃考察范围内显示了很好的稳定性。
表1丙泊酚溶液的稳定性测试
Claims (6)
1、一种丙泊酚组合物，其特征在于该组合物含有下列重量比的组份：
丙泊酚∶环糊精∶白蛋白为：0.1-3∶0.1-50∶0.01-30。
2、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白，或重组白蛋白。
3、根据权利要求2所述的组合物，其特征在于白蛋白优选人血清白蛋白或重组白蛋白。
4、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于环糊精为羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羟丙基-磺丁基醚-β-环糊精、甘露糖基-β-环糊精或半乳糖基-β-环糊精中的一种或多种。
5、根据权利要求4所述的组合物，其特征在于环糊精为羟丙基-β-环糊精。
6、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物的剂型为注射用溶液或冻干粉针。
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