CN101573048B - 营养组合物用于制备预防病症的产品的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过向0-36月龄的婴儿给药某营养组合物来预防和/或治疗内脏型肥胖，并且预防在以后的生命中发生疾病的方法。
Description
技术领域
本发明涉及通过向年龄低于3岁的婴儿给药特别的营养组合物来预防以后的生命中的疾病的方法。本发明特别涉及预防内脏型肥胖(visceraladiposity)。
背景技术
母乳喂养是喂养婴儿的优选方法。已表明在生命早期母乳喂养可能影响在以后生命中发生病症。但是有些情况下不可能或不那么期望进行母乳喂养。在这些情况下，婴儿配方及较大婴儿配方(follow-on formula)是很好的替代选择。现代婴儿配方或较大婴儿配方的组成适合于满足快速生长和发育中的婴儿的多种特殊营养需求。
但是似乎可以改进婴儿奶乳配方的组成。例如，对于婴儿配方中的成分对以后生命中健康的影响就知之甚少。本发明涉及这种未来健康考虑。
WO 2005063050描述了通过向婴儿(足月或早产)给药含有DHA和ARA源的营养配方来增加婴儿瘦体重并降低其脂肪量的方法。WO2006057551涉及含有至少一种蛋白酶抑制剂的婴儿营养剂、制备这种婴儿营养剂的方法和该婴儿营养剂用于治疗和/或预防儿童肥胖症及由儿童肥胖症导致的继发性病症的用途。WO 03005836描述了针对婴儿、儿童和成人营养的饮食产品，其具有足够水平和比例的中链脂肪酸和ω多不饱和脂肪酸。消费这些饮食产品可有助于预防发育中的个体罹患肥胖症并可有助于在试图减轻体重或降低体脂量的人(例如肥胖的个体)中降低体脂量。WO 2006069918描述了在婴儿出生后的前几个月内持续降低胰岛素样生长因子1(IGF-1)的循环水平的方法，该方法是通过向所述婴儿给药含有蛋白质的营养组合物，所述蛋白质的量为使得所述组合物每100kcal含有不到2.25g的蛋白质。因为IGF-1已知是生长营养调控的关键控制点，因此这可能提供降低在以后生命中罹患肥胖症的风险的方法。Aillaud等，2006， Progress in Lipid research 45：203-206，讨论了n6多不饱和脂肪酸在过度的脂肪组织形成中的作用以及其与肥胖症的关系。
发明内容
本发明的发明人已认识到，现有知识在关于婴儿期早期的营养和在以后生命中罹患疾病的关系上存在某些空白。
本发明的发明人已确定婴儿的脂肪组织总量并不是确定以后的生命中患病风险的好预测因子。体脂可分布和储存在体内不同部位的脂肪组织中。不同的脂肪组织具有不同的代谢效果，特别是在婴儿体内。婴儿的皮下脂肪具有维持充分的体温的重要功能。堆积在身体中央部的脂肪(内脏脂肪)仅仅用于储存能量。并且，不同部位的脂肪细胞在尺寸和作为葡萄糖和脂质稳态的有效调节剂的蛋白质的分泌谱方面不同。重要的是，内脏脂肪量是代谢高度活跃的组织，它释放游离脂肪酸直接进入肝门静脉。获得的游离脂肪酸流影响肝脏的葡萄糖代谢和胰岛素敏感度，并且继而可导致代谢性病症。因此，在以后的生命中罹患某些病症的主要原因似乎是婴儿期早期内脏脂肪量的形成(婴儿期早期的内脏型肥胖)。已发现内脏脂肪量堆积是罹患病症、特别是代谢性和心血管病症的主要原因，而与全身性肥胖无关。另外，人们可能罹患全身性肥胖却不罹患内脏型肥胖，反之亦然，人类个体可能罹患内脏型肥胖却不罹患全身性肥胖(Lemieux等，1996，Am J ClinNutr，64：685-693；Carey，1998，Curr Opinio Lipidology 9：35-40，Matsuzawa等，1995，Obesity Research 3 suppl 2：187s194s)。因此，内脏型肥胖不仅在以后生命中继发病症的健康风险方面，而且在患病人群方面与全身性肥胖不同。
因此，这一发现之后，本发明的目的是预防以后的生命中的病症和减少婴儿期内脏脂肪细胞的形成。
已发现，在婴儿期早期以及较小程度上在青春期，内脏脂肪细胞的数目是一定的。在生命的其它阶段，内脏脂肪量仅仅通过用脂肪填充这些脂肪细胞来增加。在整个成年期，细胞数目大致保持相同。因此，非常期望在不过度减少皮下脂肪量的情况下，减少婴儿期早期内脏脂肪细胞的增殖。减少的内脏脂肪细胞数目预防以后生命中的病症。
因为给药药物组合物通常是不能接受的，并且由于婴儿需要接受足够的营养物用于正常生长和发育而不能大量地减少营养，所以特别难于发现适当的措施来减少婴儿内脏脂肪细胞的增殖。另外，特别地减少脂肪量可能是不利的，例如由于皮下脂肪量具有维持体温的重要作用。因此，本发明的主要目的是通过设计给药于婴儿的保证维持正常生长和发育的营养剂，来减少婴儿内脏细胞量堆积的形成和/或优选在以后生命中减少内脏脂肪细胞堆积的形成。
本发明的发明人发现了这样的营养组合物，其减少内脏型肥胖和以后的生命中的其它病症，特别是糖尿病(特别是II型糖尿病)、空腹高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、心血管病、脑血管病、关节硬化、血脂异常、高尿酸血症、脂肪肝、骨性关节炎和睡眠呼吸暂停。
本发明的发明人通过实验证明在生命早期给药其中脂质组分中亚油酸(LA)较低并且具有低亚油酸/α-亚麻酸(LA/ALA)比的营养剂，导致减少内脏脂肪量堆积和/或内脏型肥胖，特别是导致减少在以后的生命中内脏脂肪量堆蓄积和/或内脏型肥胖。在这些实验中，啮齿动物在生命早期(通过乳母)接受特定的营养剂(低LA且低LA/ALA比)，而对照组未接受该特定的营养剂。在后来的生命阶段，各组动物接受同样的富含饱和脂肪的饮食。令人惊讶的是，在用该实验营养剂饲喂的啮齿动物中不仅观察到总体脂的降低，而且还观察到内脏脂肪量的明确降低，即内脏型肥胖减轻。这表明本发明的组合物对在以后的生命、特别是儿童期(3-12岁)、青春期(13-18岁)和成年期(18岁以上)中罹患疾病的影响。
另一方面，亦已发现长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)，特别是n3LC-PUFA二十二碳六烯酸(DHA)、十八碳四烯酸(SDA)、二十二碳五烯酸(DPA)和/或二十碳五烯酸(EPA)，也减少内脏脂肪量堆积同时维持正常生长和发育。因此，将LC-PUFA有利地引入组合物中以减少内脏型肥胖和/或以后的生命中的病症。中链脂肪酸(MCFA)导致以后的生命中全身性地减少脂肪含量。因此，MCFA有利地包括在本发明的组合物中，但是其量有限。另外，在本发明的低LA配方中包含MCFA是特别期望的，因为它预防LA缺乏。
本发明的发明人还发现，给药半乳寡糖导致在保持相当的血糖水平的 同时降低胰岛素峰值。由于高胰岛素水平促进内脏脂肪细胞生长，因此一个实施方案是半乳寡糖用于婴儿营养剂以预防内脏型肥胖的用途。
发明详述
在一个实施方案中，本发明涉及包含脂质、蛋白质和可消化碳水化合物组分的组合物用于制备给药于年龄低于36个月的非肥胖人类并用于预防所述人类年龄高于36个月时罹患病症的营养组合物的用途，其中所述脂质组分提供总热量的35-55％，所述蛋白质组分提供总热量的5-15％，并且所述可消化碳水化合物组分提供总热量的30-60％，其中所述脂质组分包含(i)亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，LA/ALA重量比是2-6；(ii)低于总脂肪酸的14.5重量％的LA；(iii)长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)；和任选地(iv)10-50重量％的中链脂肪酸(MCFA)，其中所述病症选自II型糖尿病、空腹高血糖、胰岛素抵抗、内脏型肥胖、高胰岛素血症、高血压、心血管病、脑血管病、关节硬化、血脂异常、高尿酸血症、脂肪肝、骨性关节炎和睡眠呼吸暂停。
在一个实施方案中，本发明涉及包含脂质、蛋白质和可消化碳水化合物组分的组合物用于制备用于a)预防和/或治疗内脏型肥胖和/或b)预防和/或治疗内脏脂肪量堆积过量的营养组合物的用途，其中所述脂质组分提供总热量的35-55％，所述蛋白质组分提供总热量的5-15％，并且所述可消化碳水化合物组分提供总热量的30-60％，其中所述脂质组分包含低于总脂肪酸的14.5重量％的亚油酸和重量比是2-6的亚油酸(LA)/α-亚麻酸(ALA)，其中所述营养组合物给药于年龄为0-36个月的婴儿。
本发明还涉及给药于年龄低于36个月的非肥胖人类用于预防所述人类年龄高于36个月时罹患病症的组合物，所述组合物包含脂质、蛋白质和可消化碳水化合物组分，其中所述脂质组分提供总热量的35-55％，所述蛋白质组分提供总热量的5-15％，并且所述可消化碳水化合物组分提供总热量的30-60％，其中所述脂质组分包含(i)亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，LA/ALA重量比是2-6；(ii)低于总脂肪酸的14.5重量％的LA；(iii)长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)；以及任选地(iv)10-50重量％的中链脂肪酸(MCFA)，其中所述病症选自II型糖尿病、空腹高血糖、胰岛素抵抗、内脏 型肥胖、高胰岛素血症、高血压、心血管病、脑血管病、关节硬化、血脂异常、高尿酸血症、脂肪肝、骨性关节炎和睡眠呼吸暂停。
本发明还涉及给药于年龄为0-36个月的婴儿用于a)预防和/或治疗内脏型肥胖和/或b)预防和/或治疗内脏脂肪量堆积过量的组合物，所述组合物包含脂质、蛋白质和可消化碳水化合物组分，其中所述脂质组分提供总热量的35-55％，所述蛋白质组分提供总热量的5-15％，并且所述可消化碳水化合物组分提供总热量的30-60％，其中所述脂质组分包含低于总脂肪酸的14.5重量％的亚油酸和重量比是2-6的亚油酸(LA)/α-亚麻酸(ALA)。
在本发明的一个实施方案中涉及包含半乳寡糖和/或长链多不饱和脂肪酸的组合物用于制备给药于年龄低于36个月的非肥胖人类用于a)预防和/或治疗内脏型肥胖和/或b)预防和/或治疗内脏脂肪量堆积过量的营养组合物的用途。
内脏型肥胖
术语“内脏型肥胖”是指内脏脂肪量增加的病症。术语内脏型肥胖也被称作向心性肥胖。内脏型肥胖一般是由过度的内脏脂肪量(的堆积)引起的。内脏脂肪，也称为器官脂肪、腹内脂肪、腹膜脂肪或中心性脂肪(centralfat)，通常位于腹膜腔内，与见于皮肤下面的皮下脂肪和散见于骨骼肌中的肌肉脂肪相对。内脏脂肪包括肠系膜脂肪、肾周围脂肪和腹膜后脂肪。可以通过成像技术如计算机体层摄影术(CT)、磁共振成像(MRI)和超声检查来适当地检查内脏脂肪堆积。当成人在脐水平的内脏脂肪组织(VAT)超过100cm2(男性)或90cm2(女性)，则认为其患有内脏型肥胖或具有内脏脂肪量堆积过量(Saito等，1009，Int J Obes Suppl 3：S226)。婴儿通常具有约占总脂肪量10％的内脏脂肪量。因此，术语婴儿内脏型肥胖优选涉及其中内脏脂肪量超过总脂肪的约10重量％的情况(如内脏脂肪量占总脂肪量的10-20重量％)。在婴儿期之外、特别是年龄为12或12岁以上的人中，内脏型肥胖也被称为“苹果型”肥胖、“男性型”肥胖(‘android’obesity)、“腹型”肥胖、“男性型”肥胖(‘male-type’obesity)、“腰围突出型(waist-predominant)”肥胖、“躯干型”肥胖或“男性型”肥胖(′masculine′obesity)。成年男性腰围高于102cm或成年女性腰围高于88cm则表明内脏型肥胖。腰臀比也可 用作内脏型肥胖的指标。腰臀比在男性超过0.9和在女性超过0.85则表明内脏型肥胖。对于3-19岁的儿童，在Taylor等人，2000Am J Clin Nutr72：490-495中可以找到适当的随年龄和性别而定的腰围截止值。当个体满足一个或多个以上标准(关于VAT、腰围或腰臀比阈值)时，则患有内脏型肥胖。内脏脂肪量对积过量归因于内脏脂肪量堆积到发生内脏型肥胖的水平并且可以通过与上述关于内脏型肥胖相同的方法来确定。
总脂肪量可以用DEXA(双能X射线吸收仪)测定。
本发明的组合物优选给药于年龄低于36个月的非肥胖人类、优选年龄低于36个月的非超重人类。肥胖症和/或超重可以由医师适当地确定。通常，年龄低于36个月的非肥胖婴儿的性别特异性体重身高比低于95个百分点、更优选低于85个百分点。疾病控制和预防中心(CDC)于2000年发布了性别特异性体重身高比百分点。
脂质组分
本文中LA是指亚油酸(18:2n6)；ALA是指α-亚麻酸(18:3n3)；LC-PUFA是指包含至少20个在脂肪酸链中的碳原子且具有2个或更多个不饱和键的长链多不饱和脂肪酸；DHA是指二十二碳六烯酸(22:6，n3)；EPA是指二十碳五烯酸(20:5n3)；ARA是指花生四烯酸(20:4n6)；中链脂肪酸(MCFA)是指链长为6、8或10个碳原子的脂肪酸和/或酰基链。MCFA也可以被称为中链甘油三酯(MCT)。
本发明的发明人发现具有低LA/ALA比和低LA且任选地包含LC-PUFA且任选地包含MCFA的特定组合物预防内脏型肥胖的发生。特别是给药包含(i)LA/ALA比为2-6且(ii)低含量LA(＜总脂肪酸的14.5重量％)和任选的LC-PUFA(特别是DHA)的营养组合物致使减少以后生命中的内脏型肥胖和/或减少以后生命中病症的发生。已发现MCFA通常减少肥胖。这一发现进一步使得能够开发最佳的组合物，其包含MCFA，但不过量，即占脂肪酸总重的10-50重量％。
本发明的组合物包含脂质。LA应以足够量存在以促进健康生长和发育，但其量应尽可能低以预防发生内脏型肥胖。因此，所述组合物包含低于总脂肪酸的14.5重量％、优选5-14.5重量％、更优选6-12重量％的LA。 基于所述组合物的总干重，本发明的组合物优选包含2-5重量％的LA。当为液体形式时，例如为即开即饮的配方时，LA含量优选为0.3-0.55g LA/100ml液体组合物。LA优选提供本发明的组合物总热量的4-8％。
ALA应以足够量存在以促进婴儿健康生长和发育。因此，本发明的组合物优选包含至少占总脂肪酸1.6重量％的ALA，优选1.6-5重量％的ALA。基于所述组合物的总干重，本发明的组合物优选包含至少0.30重量％的ALA、优选0.30-1重量％的ALA。当为液体形式时，例如为即开即饮的配方时，ALA含量优选为至少50mg ALA/100ml液体组合物，优选50-150mgALA/100ml。
LA/ALA重量比应保持良好平衡以预防内脏脂肪量堆积(如内脏型肥胖)和以后生命中的病症，而同时应保证正常的生长和发育。本发明的发明人发现了适当的比例。本发明的组合物包含的LA/ALA重量比为2-6、更优选3-6、更优选4-5.5，更优选4-5。所述脂质组分包含低于总脂肪酸的14.5重量％的LA且LA/ALA比为2-6。
优选本发明的组合物包含LC-PUFA。本发明的发明人发现LC-PUFA减少以后生命中的内脏型肥胖。更优选本发明的组合物包含n-3LC-PUFA、更优选EPA、SDA、DPA和/或DHA。已发现这些LC-PUFA减少内脏型肥胖。
由于低浓度的DHA、SDA、DPA和/或EPA已经是有效的，且正常的生长和发育至关重要，所以本发明组合物中LC-PUFA的含量优选不超过总脂肪含量的15重量％、优选不超过10重量％、更优选不超过5重量％。优选本发明的组合物包含占总脂肪含量至少0.1重量％、优选至少0.25重量％、更优选至少0.5重量％、更优选至少0.75重量％的LC-PUFA。由于同样的原因，EPA的含量优选不超过总脂肪的5重量％、更优选不超过1重量％，但优选至少为总脂肪的0.025重量％、更优选至少0.05重量％。DHA的含量优选不超过5重量％、更优选不超过1重量％，但至少为总脂肪的0.1重量％。DPA的含量优选不超过总脂肪的1重量％、更优选不超过0.5重量％，但优选至少为总脂肪的0.01重量％。SDA的含量优选不超过总脂肪的0.5重量％、更优选不超过0.25重量％，但至少为总脂肪的0.005重量％。
由于花生四烯酸(ARA，n6PUFA)抵消此效应，本发明的组合物含有相对少量的ARA。ARA含量优选不超过总脂肪酸的5重量％、更优选不超过1重量％、更优选不超过0.5重量％、更优选不超过0.25重量％、最优选不超过0.05重量％。
但是，ARA对于婴儿神经发育起重要作用。因为优选少量的LA(n6脂肪酸)并且婴儿体内由LA向ARA的转化效率较低，所以优选至少为总脂肪酸的0.02重量％、更优选至少0.05重量％、更优选至少0.1重量％、更优选至少0.2重量％。
LC-PUFA、LA和/或ALA可以作为游离脂肪酸、以甘油三酯形式、甘油二酯形式、单酸甘油酯形式、磷脂形式、或作为上述中的一种或多种的混合物提供。优选本发明的组合物含有甘油三酯和/或磷脂形式的LC-PUFA。
中链脂肪酸(MCFA)是链长为6、8或10个碳原子的脂肪酸和/或酰基链。本发明的低LA和低LA/ALA的组合物有利地包含占总脂肪酸10-50重量％的MCFA。LA是必需脂肪酸，意味着它不能在体内合成。由于本发明的组合物包含较低的LA含量，因此重要的是本发明组合物中所含的LA不被转化为能量(通过脂肪氧化)，因此也不会用于合成代谢的目的。为减少本发明的低LA组合物中LA的氧化，可适当加入MCFA。MCFA在血流中容易被动员以提供长效的能量，而不被作为脂肪储存起来，从而减少LA的氧化。
本发明的发明人还发现MCFA有助于在以后的生命中降低脂肪量。因此本发明的组合物有利地包含MCFA。但已发现，与低LA和低LA/ALA的效果相比，MCFA降低脂肪的堆积对内脏脂肪量的降低具有较小的特异性效果。因此，本发明的组合物优选包含占总脂肪酸10-50重量％、更优选20-40重量％的MCFA。
优选本发明的组合物包含至少一种、优选至少两种选自于亚麻籽油、油菜籽油(包括菜籽油、低芥酸油菜籽油和芥花籽油(canola oil))、鼠尾草油(salvia oil)、紫苏油、马齿苋油、越橘油、沙棘油、大麻油、高油酸葵花籽油、高油酸红花油、橄榄油、海产油、微生物油、黑醋栗籽油、蓝蓟油、黄油脂、椰油和棕榈仁油的脂质源。优选本发明的组合物包含至少 一种、优选至少两种选自于亚麻籽油、油菜籽油、椰油、高油酸葵花油、黄油和海产油的脂质源。
表1给出了本发明组合物脂质组分的优选特征
表1
| 优选 | 更优选 | 最优选 | |
| LA(占总脂肪酸的重量％) | ＜14.5 | 5-14.5 | 6-12 |
| LA/ALA重量比 | 2-6 | 3-6 | 4-5.5 |
| MCFA(占总脂肪酸的重量％) | 10-50 | 10-40 | 15-25 |
| n3LC-PUFA(占总脂肪酸的重量％) | 0.1-15 | 0.25-10 | 0.5-5 |
不可消化的寡糖
据信，内脏脂肪量的效应之一是刺激胰岛素的生成，这能够伴随着时间导致胰岛素敏感度降低和其它病症以及其它代谢病症。高血胰岛素水平刺激脂肪组织对葡萄糖的摄取，导致脂肪组织量增加。在婴儿中，高胰岛素水平有助于增强内脏脂肪细胞的增殖，至少部分是由于葡萄糖摄取的增加。
因此，本发明组合物优选保持较低的胰岛素水平。本发明组合物优选包含增强和/或保持胰岛素敏感度的成分。已发现可发酵的不可消化的寡糖(NDO)(特别是半乳寡糖)具有缓和血中胰岛素的作用，因而有助于降低内脏脂肪细胞增殖。
此外，还认识到人工喂养的婴儿比母乳喂养的婴儿摄取的热量更高。除了本发明建议的脂质组分的组成特征之外，可通过降低热量摄取来进一步提高效力。但是限制营养组合物的剂量对婴儿是不可行的选择。本发明的发明人发现本发明的组合物有利地包含不可消化的寡糖。
因此，本发明的组合物优选包含本发明的脂质组分和可发酵的不可消化的寡糖。本发明脂质组分与所述不可消化的寡糖的组合协同地减少内脏型肥胖和/或预防在以后生命中罹患病症。优选聚合度为2-60的不可消化的寡糖。所述组合物优选预防胰岛素抵抗的发病。所述不可消化的寡糖优选选自果寡糖(包括菊糖)、半乳寡糖(包括反式半乳寡糖)、葡糖寡糖(包括龙胆寡糖、黑曲霉寡糖和环糊精寡糖)、阿拉伯寡糖、甘露寡糖、木寡糖、 岩藻寡糖、阿拉伯半乳寡糖、葡糖甘露寡糖、半乳甘露寡糖、含有唾液酸的寡糖和糖醛酸寡糖。优选本发明的组合物包含果寡糖、半乳寡糖和/或半乳糖醛酸寡糖、更优选半乳寡糖、最优选反式半乳寡糖。在优选的实施方案中，所述组合物包含反式半乳寡糖和果寡糖的混合物。优选本发明的组合物含有聚合度为2-10的半乳寡糖和/或聚合度为2-60的果寡糖。所述半乳寡糖优选选自反式半乳寡糖、乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(新-LNT)、岩藻糖基乳糖(fucosyl-lactose)、岩藻糖基化LNT(fucosylated LNT)和岩藻糖基化新-LNT(fucosylated neo-LNT)。在特别优选的实施方案中，本发明的方法包括给药反式半乳寡糖([半乳糖]n-葡萄糖；其中n是1-60的整数，即2、3、4、5、6、....、59、60；优选n选自于2、3、4、5、6、7、8、9或10)。反式半乳寡糖(TOS)以例如商标名VivinalTM销售(Borculo DomoIngredients，Netherlands)。优选反式半乳寡糖的糖基是β-连接的。果寡糖是包含β连接的果糖单元链的NDO，聚合度或平均聚合度为2-250、更优选10-100。果寡糖包括菊糖、果聚糖和/或混合类型的多聚果糖。特别优选的果寡糖是菊糖。适用于所述组合物的果寡糖也是可商购的，例如 
HP(Orafti)。糖醛酸寡糖优选从果胶降解中获得。因此本发明的组合物优选包含聚合度为2-100的果胶降解产物。优选所述果胶降解产物从苹果果胶、甜菜果胶和/或柑橘果胶制备。优选所述组合物包含反式半乳寡糖、果寡糖和果胶降解产物。反式半乳寡糖∶果寡糖∶果胶降解产物的重量比例优选为20-2∶1∶1-3、更优选12-7∶1∶1-2。
优选地，所述组合物包含80mg-2g不可消化的寡糖/100ml、更优选150mg-1.50g、更优选300mg-1g/100ml。基于干重，所述组合物优选包含0.25重量％-5.5重量％、更优选0.5重量％-4重量％、更优选1.5重量％-3重量％的不可消化的寡糖。
乳糖
胰岛素敏感度的维持能够通过在本发明组合物中包含低升糖的碳水化合物优选乳糖得到进一步改善。因此，本发明的组合物除了本发明的脂质组分之外还优选包含不可消化的寡糖和/或乳糖。本发明的组合物优选包含可消化碳水化合物组分，其中至少35重量％、更优选至少50重量％、更 优选至少75重量％、更优选至少90重量％、最优选至少95重量％是乳糖。本发明组合物优选含有至少25g乳糖/100mg干重的本发明组合物、优选至少40g乳糖/100g。
水解蛋白
本发明的组合物优选包含水解酪蛋白和/或水解乳清蛋白。发现与给药含有完整酪蛋白和完整乳清蛋白的组合物相比，给药其中蛋白质包含水解酪蛋白和水解乳清蛋白的组合物，导致餐后胰岛素水平和葡萄糖水平都降低。胰岛素和葡萄糖的水平都升高表明在用配方喂养的婴儿中有某种形式的胰岛素抵抗，据信这导致在以后的生命中罹患内脏型肥胖。本发明的组合物优选含有占蛋白质干重至少25重量％的链长为2-30个氨基酸的肽。链长为2-30个氨基酸的肽的量可以根据例如de Freitas等，1993，J.Agric.Food Chem.41：1432-1438中所述进行测定。本发明的组合物优选包含酪蛋白水解物和/或乳清蛋白水解物、更优选酪蛋白水解物和乳清蛋白水解物，因为牛酪蛋白的氨基酸组成更接近于人乳蛋白质的氨基酸组成，且乳清蛋白更容易消化并且在人乳中比例较高。所述组合物优选包含占蛋白质总重至少50重量％、优选至少80重量％、最优选约100重量％的蛋白质水解物。本发明组合物优选包含蛋白质水解度为5-25％、更优选7.5-21％、最优选10-20％的蛋白质。水解度的定义为被酶水解作用裂解的肽键的百分比，存在的潜在肽键总数为100％。本发明的组合物优选包含1.5-2.25g蛋白质/100kcal，优选1.8-2.0g/100kcal。
酪蛋白
酪蛋白的存在有利，因为其通过在胃中形成凝乳来增加胃排空时间，从而增强饱满感。因为诱导饱满感是高度期望的，如上所述，所以本发明的组合物优选包含酪蛋白。当所述组合物是液体形式例如即开即饮的液体时，所述组合物优选包含至少0.5g酪蛋白/100ml、优选0.5-5g酪蛋白/100ml。优选所述组合物含有以干重计至少4重量％的酪蛋白。优选所述酪蛋白是完整的和/或未水解的。
营养组合物
本发明的组合物特别适合于向年龄低于36个月的婴儿、特别是年龄低于24个月的婴儿、更优选年龄低于12个月的婴儿提供每日营养需求。因此本发明的组合物包含脂质、蛋白质和可消化碳水化合物组分，其中所述脂质组分提供总热量的35-55％，所述蛋白质组分提供总热量的5-15％，并且所述可消化碳水化合物提供总热量的30-60％。优选本发明的组合物包含提供总热量的40-50％的脂质组分，所述蛋白质组分提供总热量的6-12％，并且所述可消化碳水化合物提供总热量的40-50％。当是液体形式例如即开即饮的液体时，所述组合物优选包含2.1-6.5g脂肪/100ml、更优选3.0-4.0g/100ml。以干重计，本发明的组合物优选包含12.5-40重量％、更优选19-30重量％的脂肪。
饱和脂肪酸的量优选低于总脂肪酸的58重量％、更优选低于45重量％。单不饱和脂肪酸的浓度优选占总脂肪酸重量的17-60％。
本发明的组合物不是人类母乳。本发明的组合物优选包含(i)植物脂质和/或动物(非人类)脂肪；和/或(ii)植物蛋白质和/或动物(非人类)奶乳蛋白质。动物奶乳蛋白质的实例有得自牛奶的乳清蛋白和得自山羊奶的蛋白。本发明的组合物优选不包含蛋白酶抑制剂，优选不包含胰蛋白酶抑制剂、糜蛋白酶抑制剂或弹性蛋白酶抑制剂。
本发明的组合物优选包含占总蛋白质至少50重量％、更优选至少90重量％的得自非人乳的蛋白质。优选本发明的组合物包含占总蛋白质至少50重量％、优选至少90重量％的得自牛乳的蛋白质。优选本发明的组合物包含具有较低浓度的糖巨肽的酸乳清和/或甜乳清。优选本发明的组合物包含得自β-酪蛋白和/或α-乳清蛋白的蛋白质。本发明的组合物优选包含酪蛋白和乳清蛋白，酪蛋白∶乳清蛋白重量比为10∶90-90∶10、更优选20∶80-80∶20。本发明使用的术语蛋白质是指蛋白质、肽和游离氨基酸的总和。
本发明的组合物优选以液体形式给药。为满足婴儿的热量需求，所述组合物优选含有50-200kcal/100ml液体、更优选60-90kcal/100ml液体、更优选60-75kcal/100ml液体。这种热量密度保证水与热量消耗的最佳比例。本发明组合物的渗量优选为150-420mOsmol/l、更优选260-320mOsmol/l。低渗量的目的是降低胃肠道应激。应激可诱发脂肪细胞形成。
优选所述组合物为液体形式，用Brookfield粘度计在20℃下、切变率为100s-1的条件下测量的粘度低于35cps。适当地，所述组合物是可用水重新溶解以形成液体的粉末形式，或者是应该用水稀释的液体浓缩物的形式。
当所述组合物为液体形式时，优选的每日给药体积为约80-2500ml、更优选每日约450-1000ml。
婴儿
内脏脂肪细胞在生命的前36个月增殖，在青春期也增殖(更有限地)。因此本发明的组合物在婴儿生命的前3年给药。发现在生命的前12个月(围产期脂肪细胞增殖的最佳条件)出现内脏脂肪细胞显著增殖。因此特别重要的是，本发明的组合物在婴儿的这一生命阶段给药。因此本发明的组合物优选有利地给药于0-24月龄、更优选0-18月龄、最优选0-12月龄的人类。
在优选实施方案中，本发明的组合物以完全配方的形式和/或以母乳增强剂的形式给药于早产婴儿。
本发明的目的特别在于预防在以后生命中罹患疾病，并且优选不是根治疗法。因此本发明的组合物优选给药于没有罹患肥胖症或儿童肥胖症的婴儿，特别是非肥胖婴儿、更优选未罹患超重的婴儿。本发明的组合物优选口服给药于婴儿。
应用
本发明的组合物的旨在a)预防和/或治疗内脏型肥胖和/或b)预防和/或治疗内脏脂肪量堆积过量。特别地，本发明涉及用于预防年龄低于36个月的人类的内脏型肥胖的方法。本发明还旨在预防年龄高于36个月的人类的内脏型肥胖、特别是旨在预防年龄高于8岁、特别是高于15岁的人类的内脏型肥胖。本发明的发明人发现本发明的内脏型肥胖减少适当地降低在以后的生命中病症的发生和流行，特别是与内脏型肥胖相关的病症。本发明还提供通过预防内脏型肥胖来预防年龄高于36个月的人类以后罹患病症的方法，其中所述病症选自：糖尿病(特别是II型糖尿病)、空腹高血糖、 胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、心血管病、内脏型肥胖、脑血管病、关节硬化、血脂异常、高尿酸血症、脂肪肝、骨性关节炎和睡眠呼吸暂停，并且其中所述方法包括将本发明的组合物给药于年龄低于36个月的婴儿。
本发明还提供用于预防年龄高于36个月的人类罹患病症的方法，其中所述病症选自：糖尿病(特别是II型糖尿病)、空腹高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、心血管病、内脏型肥胖、脑血管病、关节硬化、血脂异常、高尿酸血症、脂肪肝、骨性关节炎和睡眠呼吸暂停，其中所述方法包括将本发明的组合物给药于年龄低于36个月的婴儿。术语血脂异常包括以下疾病：高脂血症、高脂蛋白血症、高乳糜微粒血症、高胆固醇血症、低α-脂蛋白血症、低HDL/LDL血症和高甘油三酯血症。特别地可以预防罹患糖尿病、内脏型肥胖和/或心血管病，更特别的可以预防罹患心血管病。本发明的方法特别适合于在青春期、特别是13-18岁和/或成年期、特别是18岁以上预防上述病症。
半乳寡糖和/或LC-PUFA
本发明提供包含半乳寡糖和/或长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)的组合物用于制备给药于年龄低于36个月的非肥胖人类并用于预防所述人类年龄高于36个月时罹患病症的营养组合物的用途，其中所述病症选自：II型糖尿病、空腹高血糖、胰岛素抵抗、内脏型肥胖、高胰岛素血症、高血压、心血管病、脑血管病、关节硬化、血脂异常、高尿酸血症、脂肪肝、骨性关节炎和睡眠呼吸暂停。所述半乳寡糖优选选自反式半乳寡糖、乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(新-LNT)、岩藻糖基乳糖、岩藻糖基化LNT和岩藻糖基化新-LNT。所述LC-PUFA优选是DHA和/或EPA，优选DHA和EPA。所述营养组合物优选以完全营养配方的形式口服给药。因此，所述营养组合物优选包含脂质、蛋白质和可消化碳水化合物组分，其中所述脂质组分提供总热量的35-55％，所述蛋白质组分提供总热量的5-15％，并且所述可消化碳水化合物组分提供总热量的30-60％。优选的半乳寡糖和/或LC-PUFA的量述于上文。
所述组合物优选包含半乳寡糖和LC-PUFA。
在本文及其权利要求书中，动词“包含”及其变化形式具有非限制性的 意义，意在包括其后的各项，但并不排除没有具体提及的各项。此外，提及元素时使用的不定冠词“a”或“an”不排除多于一个该元素存在的可能性，除非上下文明确要求有且仅有一个该元素。不定冠词“a”或“an”因此通常是指“至少一个”。
实施例
实施例1：膳食脂肪对成人脂肪组织的程序性调节作用
将C57/BL6雌鼠的后代在出生后第二天进行标准化，分为每巢6只幼鼠(4只雄性和2只雌性)。从第二天开始用实验饮食饲喂母鼠直至断奶。小鼠奶乳的脂质组成反应了饮食的脂肪组成。断奶后将雄性小鼠每两只一起饲养，持续用实验饮食喂养直至第42天，此时所有的小鼠都用含有猪油和额外胆固醇的相同饮食饲养。使用的实验饮食有：1)LC-PUFA饮食(金枪鱼油)；2)低LA饮食(黄油；芥花籽油含量低、Trisun 80含量高、无棕榈油)；3)MCFA饮食；4)对照饮食(相似量的芥花籽油、椰油和棕榈油)。饮食的脂肪酸组成见表2。第42天，将所有小鼠的饮食都转为“自助饮食(cafeteria diet)”，其包含10重量％的脂肪(3-5重量％的猪油脂肪和0.1重量％的胆固醇)，直至第98天。每周将小鼠称重两次。整个实验过程中每周一次测量食物摄入量。为测量身体组成(即脂肪量(FM)和非脂肪量(FFM))，在6、10和14周龄，分别是出生后42、70和98日龄时在全麻条件下进行DEXA扫描(双能X射线吸收仪)，利用PIXImus成像仪(GE Lunar，Madison，WI，USA)根据光密度法测定。在14周龄时，将雄性小鼠处死，取血浆、附睾脂肪、肾周围脂肪、胰、肝和肾并称重。
表2：饮食中的脂肪酸组成
结果：在实验期间，未观察到对各组间生长(体重)和食物摄入量有影响(数据未显示)。而且，与对照组相比，在MCFA、LC-PUFA和低LA组中，脂肪量的形成(由DEXA测定)在第42天(饮食介入期末)稍低，但是没有显著性差异。但是，随后在第42天至98天之间对所有各组饲喂自助饮食处理(饱和脂肪酸含量高)，在实验结束(第98天)时各组身体组成产生明显差异，见表3。与对照饮食相比，在生命早期进食LC-PUFA、MCFA或低LA饮食的幼仔的脂肪量下降。而且，生命早期饮食对身体脂肪分布有显著影响。已显示，与对照组相比，第98天成年小鼠的皮下脂肪：内脏脂肪(分别由附睾脂肪和肾周围脂肪测量)在LC-PUFA组中增长14％，在低LA组中增长32％，但在MCFA组中没有增加，见表3。
表3：各时间总体重中形成的脂肪％、第98天时的绝对脂肪重量以及皮下(附睾)脂肪与向心(肾周围)脂肪的比例
| 天 | 对照 饮食 | MCFA 饮食 | LC-PUFA 饮食 | 低LA 饮食 | |
| 脂肪(％) | 42 | 19.6 | 17.1 | 16.6 | 17.1 |
| 脂肪(％) | 70 | 22.1 | 22.8 | 21.5 | 24.2 |
| 脂肪(％) | 98 | 26.9 | 22.8 | 20.9 | 24.2 |
| 内脏脂肪(mg) | 98 | 89 | 76 | 71 | 72 |
| ％内脏脂肪降低 | 98 | 0 | 14％ | 20％ | 19％ |
| 皮下脂肪/内脏脂 肪之比 | 98 | 7.54 | 8.35 | 8.59 | 9.92 |
| 比例增幅(％) | +11％ | +14％ | +32％ |
另外，发现饲喂自助饮食的小鼠的附睾脂肪细胞多而大，并且其中充满大量脂肪(增生)，饲喂低LA的小鼠则发现附睾脂肪细胞较少而大，并且充满大量脂肪，而MCFA和LC PUFA饮食则产生多而较小的细胞。这表明低LA和LC-PUFA对于肥胖的不同作用方式。
与对照组相比，在进行MCFA、LC-PUFA和低LA程序性饮食后第96天，基础胰岛素水平显著降低，而血浆葡萄糖水平则相似。根据稳态模型评价(HOMA)指数，这表明胰岛素抵抗减轻。
这表明生命早期进食高LC-PUFA含量和/或低LA和/或低LA/ALA的饮食明显降低了以后生命中的内脏脂肪量。因此，结论是这些脂肪组成对身体进行规划和/或使身体留下印迹，使身体在以后的生命中获得更加健康的身体脂肪组成。
实施例2：血中葡萄糖/胰岛素和不可消化的寡糖
动物和处理：第l天，通过胃管给予成年雄性Wistar大鼠(n＝7)GOS纤维负荷、纤维素负荷或水。给予等于它们每日纤维摄入量50％的6ml推注负荷；使用的GOS纤维是反式半乳寡糖，得自Elix’or(Borculo Domo)。将纤维溶于水中。约24小时后(第2天)，进行口服葡萄糖耐量试验，在胃内注射碳水化合物负荷(2g/kg体重)后检测120分钟内餐后葡萄糖和胰岛素时程。为此，通过颈静脉插管反复抽取血样。在第1天胃内注射水或纤维素水溶液作为对照。由于GOS纤维制剂含有50％的可消化碳水化合物(主要是乳糖)，因此两个对照注射与碳水化合物共同给药以对此进行校正。
结果：用GOS纤维预先处理明显地降低了胰岛素分泌量，导致显著降低的AUC增幅(p＜0.05)。血中葡萄糖水平未受显著影响。用纤维素或水预先处理没有调节胰岛素分泌，见表4。
表4：大鼠中胰岛素和葡萄糖水平
| 预处理 | AUC胰岛素(pM*30min) | AUC葡萄糖(mM*30min) |
| 水 | 41±7 | 69±10 |
| 纤维素 | 46±8 | 75±9 |
| GOS | 22±4 | 74±15 |
实施例3：水解蛋白质有益地影响胰岛素敏感度
蛋白质制备：将完整的乳清蛋白、Deminal 90和脱脂奶粉混合至40重 量％酪蛋白和60重量％乳清蛋白的比例。通过如WO 0141581的实施例1-4所述水解酸乳清制剂得到水解乳清蛋白。水解度为15％。水解酪蛋白商购，为LacProdan DI-2038(Arla Foods)。以40重量％水解酪蛋白和60重量％水解乳清的比例合并此二制剂。
方法：将20只成年Wistar大鼠(实验开始时10周龄)单独饲养。4小时禁食期后，向10只动物饲喂2ml的组合物。三种不同的组合物在交叉设计中进行试验(各实验相隔1周)。I)人母乳，ii)每毫升17mg乳清/酪蛋白和86mg乳糖，iii)每毫升17mg水解乳清和水解酪蛋白和86mg乳糖。然后，在饲喂后t＝0、5、10、15、30、60、90和120分钟，在肝素化的预冷试管中收集血样(200μl)。然后，离心(10min，5000rpm)分离血浆并储存在-20℃直至分析。通过放射免疫测定法(RIA，Linco Research)，根据制造商说明书并进行以下调整，测定血浆胰岛素：全部测定体积减少4倍。血浆葡萄糖以96孔格式(Roche Diagnostics，#1448668)采用氧化酶-过氧化物酶法测定。
结果：饲喂完整乳清和完整酪蛋白的大鼠的餐后葡萄糖和胰岛素的峰值比饲喂水解乳清和水解酪蛋白的大鼠低。饲喂水解乳清和水解酪蛋白的大鼠的胰岛素和葡萄糖曲线下面积(AUC)比饲喂完整乳清和完整酪蛋白的大鼠小。当进食水解蛋白质时，峰值时间、最大峰高和AUC值也较低(表5)。水解蛋白质的存在致使餐后血糖和胰岛素的水平和动力学与用人乳所观察到的更相似。胰岛素和葡萄糖二者的水平下降表明胰岛素敏感度增强，相信这有助于预防以后的生命中的向心性肥胖。
表5：完整蛋白质和水解蛋白质对餐后峰值时间、最大峰高以及葡萄糖和-胰岛素曲线下面积的影响
实施例4：婴儿营养剂
婴儿营养剂中含有提供总热量的48％的脂质组分、提供总热量的8％的蛋白质组分，提供总热量的44％的可消化碳水化合物；(i)所述脂质组分包含其占总脂肪酸：10重量％的LA；20重量％的MCFA；0.2重量％的DHA、0.05重量％的PA；LA/ALA比为5.1；(ii)所述可消化碳水化合物组分包含51g乳糖/100g粉末；0.36g聚合度为2-6的半乳寡糖和0.4g聚合度为7-60的果寡糖；(ii)所述蛋白质组分包含牛奶蛋白。该婴儿营养剂的包装标签标明该营养剂预防在以后的生命中罹患一种或多种以下病症：II型糖尿病、空腹高血糖、胰岛素抵抗、内脏型肥胖、高胰岛素血症、高血压、心血管病、脑血管病、关节硬化、血脂异常、高尿酸血症、脂肪肝、骨性关节炎和/或睡眠呼吸暂停。
Claims (16)
1.包含脂质、蛋白质和可消化碳水化合物组分的组合物用于制备用于以下的营养组合物的用途：
a.预防和/或治疗内脏型肥胖和/或
b.预防和/或治疗内脏脂肪量堆积过量
其中所述脂质组分提供总热量的35-55%，所述蛋白质组分提供总热量的5-15%，并且所述可消化碳水化合物组分提供总热量的30-60%，其中所述脂质组分包含占总脂肪酸的5-14.5重量%的亚油酸和重量比是2-6的亚油酸/α-亚麻酸，并且所述组合物不包含蛋白酶抑制剂，
其中所述营养组合物给药于年龄为0-36个月的婴儿。
2.包含脂质、蛋白质和可消化碳水化合物组分的组合物用于制备给药于年龄低于36个月的非肥胖人类并用于预防所述人类年龄高于36个月时罹患病症的营养组合物的用途，
其中所述脂质组分提供总热量的35-55%，所述蛋白质组分提供总热量的5-15%，并且所述可消化碳水化合物组分提供总热量的30-60%，其中所述脂质组分包含(i)亚油酸和α-亚麻酸，亚油酸/α-亚麻酸重量比是2-6；(ii)占总脂肪酸的5-14.5重量%的亚油酸；(iii)长链多不饱和脂肪酸；和任选地(iv)10-50重量%的中链脂肪酸，并且所述组合物不包含蛋白酶抑制剂，
其中所述病症选自II型糖尿病、空腹高血糖、胰岛素抵抗、内脏型肥胖、高胰岛素血症、心血管病、脑血管病、关节硬化、高尿酸血症、脂肪肝、骨性关节炎和睡眠呼吸暂停。
3.包含脂质、蛋白质和可消化碳水化合物组分的组合物用于制备给药于年龄低于36个月的非肥胖人类并用于预防所述人类年龄高于36个月时罹患病症的营养组合物的用途，
其中所述脂质组分提供总热量的35-55%，所述蛋白质组分提供总热量的5-15%，并且所述可消化碳水化合物组分提供总热量的30-60%，其中所述脂质组分包含(i)亚油酸和α-亚麻酸，亚油酸/α-亚麻酸重量比是2-6；(ii)占总脂肪酸的5-14.5重量%的亚油酸；(iii)长链多不饱和脂肪酸；和任选地(iv)10-50重量%的中链脂肪酸，并且所述组合物不包含蛋白酶抑制剂，
其中所述病症选自高血压和血脂异常。
4.权利要求1的用途，其中所述营养组合物用于预防所述人类年龄高于36个月时罹患病症，其中所述病症选自：II型糖尿病、空腹高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、心血管病、脑血管病、关节硬化、高尿酸血症、脂肪肝、骨性关节炎和睡眠呼吸暂停，并且所述婴儿是年龄低于36个月的非肥胖人类。
5.权利要求1的用途，其中所述营养组合物用于预防所述人类年龄高于36个月时罹患病症，其中所述病症选自：高血压和血脂异常，并且所述婴儿是年龄低于36个月的非肥胖人类。
6.权利要求1-5之任一项的用途，其中所述组合物包含果寡糖和/或半乳寡糖。
7.权利要求1-5之任一项的用途，其中所述组合物包含酪蛋白。
8.权利要求1-5之任一项的用途，其中所述组合物包含乳糖。
9.权利要求1-5之任一项的用途，其中所述组合物包含水解乳清蛋白和/或水解酪蛋白。
10.权利要求6的用途，其中所述半乳寡糖是反式半乳寡糖。
11.权利要求1-5之任一项的用途，其中所述组合物包含二十二碳六烯酸。
12.权利要求1-5之任一项的用途，其中所述组合物是包含0.3-0.55g亚油酸/100ml和50-150mgα-亚麻酸/100ml的液体。
13.权利要求1-5之任一项的用途，其中至少90重量%的所述可消化碳水化合物是乳糖。
14.权利要求1-5之任一项的用途，其用于预防罹患选自糖尿病、内脏型肥胖和/或心血管病的病症。
15.权利要求1-5之任一项的用途，其中所述营养组合物给药于年龄低于18个月的人类。
16.权利要求1-5之任一项的用途，其中花生四烯酸含量不超过总脂肪酸的0.5重量%。
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