CN101564483B - 用于治疗乳腺增生疾病的舒肝颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明是舒肝颗粒及其在治疗乳腺增生中的应用。其药物组配为：当归(蒸)200～250、白芍(酒炙)133～150、白术(麸炒)133～150、醋香附67～100、柴胡(醋炙)93～140、茯苓133～150、薄荷67～100、栀子(炒)40～60、牡丹皮40～60、甘草94～120。本发明进行了相关药效学实验，结果表明：舒肝颗粒对雌激素所致的大鼠乳腺增生有明显的治疗作用外，尚有一定的抗炎、镇痛和改善微循环的作用，有利于乳腺小叶增生的综合治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是舒肝颗粒及其在治疗乳腺增生中的应用。
背景技术
舒肝颗粒系由昆明中药厂有限公司生产的中药复方制剂，由当归、白芍、白术等中药组成。它用于肝气不舒的两胁疼痛，胸腹胀闷，月经不调，头痛目眩，心烦意乱，口苦咽干，以及肝郁气滞所致的面部黧黑斑(黄褐斑)等症的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种舒肝颗粒的药物配方及新用途，即用于治疗乳腺增生疾病。
本发明的舒肝颗粒原料组方和重量配比(重量份)为：当归(蒸)200～250、白芍(酒炙)133～150、白术(麸炒)133～150、醋香附67～100、柴胡(醋炙)93～140、茯苓133～150、薄荷67～100、栀子(炒)40～60、牡丹皮40～60、甘草94～120。
本发明的舒肝颗粒用来治疗乳腺增生疾病。成人每次2袋，每天2次(按成人60kg体重计算)，一般服用30天为一个疗程(月经前服用15天，二个月经周期)，服用2-3个疗程。
以下为本发明的主要药效学试验：
采用雌激素造成大鼠乳腺增生模型，观察乳腺的形态学改变、性激素水平及细胞增殖核抗原，以评价舒肝颗粒对大鼠乳腺小叶增生的治疗作用，此外，采用二甲苯致小鼠耳廓肿胀试验、醋酸致小鼠扭体反应，及肾上腺素致小鼠二廓微循环障碍等试验，对舒肝颗粒进行抗炎、镇痛及改善微循环等药效学研究，以期为舒肝颗粒应用于临床提供药效学依据。结果表明：1.舒肝颗粒明显减轻乳腺增生模型大鼠导管上皮的增生程度，中高剂量组大鼠的腺泡数、腺腔分泌物亦明显少于模型组，且优于等临床剂量倍数的乳康片。表明舒肝颗粒对雌激素所致的大鼠乳腺增生有明显治疗作用。其作用机制与抑制PCNA的表达和降低雌激素水平有关。2.舒肝颗粒中、高剂量组(3.2、6.4g/kg；相当于临床推荐剂量的42和84倍)灌胃给药后，明显抑制二甲苯所致的小鼠耳壳肿胀，抑制率分别为27.7和32.4％，提示舒肝颗粒具有明显的抗炎作用3.舒肝颗粒灌胃给药剂量依赖性地显著减少醋酸所致小鼠的扭体次数，与等临床剂量的乳康片组相比药效相当，提示舒肝颗粒对化学性的刺激剂引起的疼痛反应有一定的对抗作用。4.舒肝颗粒能扩张小鼠耳廓微动脉管径(高剂量组，6.4g/kg)，对小鼠耳廓微静脉也有舒张作用，其中低、中剂量组(1.6、3.2g/kg)分别自20min和10min开始，静脉管径明显舒张；腹腔注射肾上腺素之后，溶媒对照组小鼠耳廓微动静脉明显收缩，造成了小鼠耳廓的微循环障碍。而舒肝颗粒则明显减轻肾上腺素所致的微循环障碍，对微静脉的舒张作用更强；提示舒肝颗粒对正常小鼠耳廓的微动、静脉有一定的扩张作用，对肾上腺素致小鼠耳廓的微循环障碍有一定的改善作用。以上试验结果为本品拟用于治疗乳腺小叶增生提供了药效学试验依据。
试验目的对昆明中药厂有限公司提供的舒肝颗粒进行药效学研究，为舒肝颗粒临床用于治疗乳腺小叶增生提供药效学依据。
受试药物
1)舒肝颗粒：舒肝颗粒干膏粉由昆明中药厂有限公司提供，每g干膏粉相当于8.83g原药材。成品规格：3g/袋；10g/袋，相当于原药材10g，批号：060101，临床推荐用量每次2袋，每天2次，按成人60kg体重计算，临床用量为0.2g/kg(相当于生药量0.67g/kg)。临用前用羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成适宜浓度备用。
2)乳康片：安康正大制药有限公司生产，国药准字Z20003237，规格：每片重0.35g，批号：20060106，有效期2008年12月。用法：口服，一次2～3片，一日3次。按成人60kg体重计算，临床用量为0.0525g/kg。临用前用CMC-Na配制成适宜浓度备用。
动物
健康ICR小鼠、SD大鼠均由昆明医学院实验动物中心提供[实验动物生产许可证号：SCXK(滇)2005-2008]。饲养条件：室温为20±2℃，相对湿度60～70％。
实验分组及剂量设计依据
舒肝颗粒设低、中、高三个剂量组，同时设溶媒对照组和乳康片阳性对照组。参照文献[陈奇主编.中药药理研究方法学.北京.人民卫生出版社.第一版.2000，p1103]按动物体表面积比率换算各种动物的等效剂量，详见表1：
表1各种动物按等效剂量设计的用药剂量
注：1.首先参照人用推荐剂量设置大鼠的试用剂量。
2.小鼠试用剂量＝1.5g/kg(大鼠剂量)×6.4(大鼠转换因子)÷3.0(小鼠转换因子)＝3.2g/kg
3.以2.0为剂间比设置舒肝颗粒的低、中、高剂量组。
试验对照
空白对照：CMC-Na
已知阳性对照药及选择理由：鉴于乳康片具有疏肝解郁、理气止痛、活血破瘀、消积化痰、软坚散结、补气健脾的功效，临床用于治疗乳腺小叶增生，与本品类似，且为国药准字号药品，故以此作为阳性对照药进行对比研究。
乳康片每片重0.35g，一次2～3片，一日3次，按成人60kg体重计算，临床用量为0.0525g/kg。大鼠用剂量采用临床剂量的20倍，即1.05g/kg。
给药方法
给药途径：灌胃，与临床用药途径一致。
以上药物均按20ml/kg体重灌胃给药。
每组10只动物。
仪器：XSZ-hs7型微循环显微镜(中国重庆)，微循环测量分析系统(成都仪器厂)，切片机(Leica RM2135，德国)，显微镜(NIKON E200，日本)，MP4R型离心机(美国IEC公司)，FT-γ计数仪(北京核仪器厂)。
统计学分析：数据用均数±标准差表示。结果采用Student’s t-检验、单尾方差分析(ANOVA)或秩和检验行统计学分析。
试验方法与结果
1.舒肝颗粒对大鼠乳腺增生的影响
取雌性大鼠80只，随机分为正常对照组(n＝10)、模型组(n＝70)。除正常对照组动物外，模型组动物每鼠肌肉注射(i.m.)苯甲酸雌二醇注射液0.5mg/kg/d，每天1次，连续25天，继而改用im黄体酮4mg/kg/d，连续5天，此时大鼠乳头出现红、肿和增大，提示大鼠乳腺增生模型形成[叶其正，沈明勤，石磊，等.乳康舒胶囊治疗大鼠乳腺增生病的实验研究.中成药.2005.27(3)：309-311.李桂霞，柳滨.乳康丸对大鼠乳腺增生PCNA及ER表达的影响.中华中西医杂志.2003，4(18)：100～103]。从模型组中挑选乳腺增生大鼠分组，每组10只，即模型对照组、舒肝颗粒低、中、高剂量组和乳康片阳性对照组，正常对照组、模型对照组灌胃给予等体积的CMC-Na，各用药组分别给予舒肝颗粒0.75、1.5和3.0g/kg(相当于临床推荐用量的10、20和40倍)和乳康片1.05g/kg(相当于临床用量的20倍)，均按20mL/kg灌胃给药，每天1次，连续30天。同时，除正常对照组外，继续依次i.m.苯甲酸雌二醇0.5mg/kg/d和黄体酮4mg/kg/d。
试验结束时，脱颈处死动物，股动脉取血，分离血清，-20℃冰箱保存，备测血清激素水平；同时取大鼠左侧第1对乳腺，10％甲醛PBS固定，石蜡切片，HE染色，用生物显微镜观察乳腺增生情况，并计数每高倍(100倍)视野的腺泡数。腺泡和导管腔分泌物按分泌物量分4级[李卫民，李廷冠，李敏江，尹雪曼，秦明芳.乳腺康胶囊对乳腺增生大鼠乳腺组织和性激素的影响.中成药，2003，25(10)：817-819]：-为腔内无分泌物：+为有分泌物，占腔内体积1/4以下；++为分泌物占腔内体积的1/4～1/2；+++为分泌物占腔内体积1/2以上。导管上皮增生按增生程度分4级：-为无增生；+为上皮细胞层次2层以上；++为导管上皮呈乳头状突起；+++为实性增生，上皮细胞充满腔内；对应取值1、2、3、4、5计分。
用免疫组化方法测定细胞增殖核抗原(PCNA)的表达情况，细胞核出现淡黄～棕褐色颗粒者为阳性细胞。采用文献报道的半定量积分法[24.Fujita N，Sato s，Tsuruo T.Phosphorylation of p27Kip1 at threonine 198 by p90 ribosomal protein S6 kinases promotes its bindingto 14-3-3 and cytoplasmic localization.J Biol Chem，2003.278(49)：49254-6 25.Tsvetkov LM，YehKH，Lee SJ，et al.p27(Kipl)ubiquitination and degradation is regulated by the SCF(Skp2)complexthrough phosphorylated Thr187 in p27.Curr Biol，1999.9(12)：661-4]判断结果。具体标准为：(1)阳性细胞数：≤5％为0分，6％～25％为1分，26％～50％为2分，51％～75％为3分，＞75％为4分；(2)阳性强度(以多数细胞判定)：淡黄色为1分，黄色为2分，棕褐色 为3分。以阳性细胞数和阳性强度的乘积判断阳性等级：0分为阴性(-)，1～4分为弱阳性(+)，5～8分为阳性(++)，9～12分为强阳性(+++)。
结果表明模型组大鼠乳腺腺体明显增大，颜色稍红，镜下观察：乳腺小叶数目略增多，腺泡数明显增多，腺腔明显扩张呈囊状，少数分支增多呈扭曲状，部分腺上皮细胞增生呈假复层排列，细胞约2～4层，腺腔内可见大量均质红染的分泌物，小叶的腺泡数、腺腔的平均直径比正常对照组均有显著增加(图1)。给大鼠灌胃高、中、低剂量的舒肝颗粒4周后，上皮增生程度均明显减轻，与模型对照组相比，差异有统计学意义(P＜0.05，0.01)；此外，高剂量组大鼠的腺泡数、中高剂量组的腺腔分泌物亦明显少于模型组(表6)，且优于等临床剂量倍数的乳康片(表1，2；图1)。表明舒肝颗粒对雌激素所致的大鼠乳腺增生有明显治疗作用。
表1舒肝颗粒灌胃给药对雌激素致大鼠乳腺增生的影响
注：x±s，n＝8.aP＜0.05，bP＜0.01与正常对照组比较；dP＜0.01与模型对照组比较；eP＜0.05与乳康片组比较(Student’s t-检验)。
表2舒肝颗粒灌胃给药对乳腺增生大鼠腺腔分泌物和导管上皮增生的影响
注：x±s，n＝8.bP＜0.01与正常对照组比较；cP＜0.05，dP＜0.01与模型对照组比较(Student’s t-检验)。
PCNA免疫组化染色结果显示乳腺组织在上皮细胞核内有棕黄色阳性颗粒分布，细胞浆呈阴性染色，方差分析或秩和检验结果显示，模型组PCNA的表达明显高于正常对照组，而用药各组明显降低增生乳腺组织中PCNA的表达，与模型组相比，差异有显著性(见表3；图2)。
表3舒肝颗粒灌胃给药对乳腺增生大鼠细胞增殖核抗原(PCNA)的影响
注：x±s，n＝8.阳性率：aP＜0.05，bP＜0.01与正常对照组比较；dP＜0.01与模型对照组比较； eP＜0.05，与乳康片组比较(ANOVA)。阳性强度：bP＜0.01与正常对照组比较；dP＜0.01与模型对照组比较(秩和检验)。
模型组大鼠血清雌激素和孕激素水平均显著高于正常对照组，雌激素水平增加尤其明显，差异有统计学显著意义(P＜0.01)。给用药组大鼠灌胃给药4周后，均明显降低雌激素和孕激素水平，与模型组比较有显著性差异(P＜0.05；P＜0.01)，舒肝颗粒组尚有一定的量效关系(表4)。
表4舒肝颗粒灌胃给药对乳腺增生大鼠血清激素水平的影响
注：x±s，n＝10.aP＜0.01，bP＜0.01与正常对照组比较；cP＜0.05，dP＜0.01与模型对照组比较(Student’s t-检验)
2.舒肝颗粒对二甲苯致小鼠耳壳肿胀的影响
雄性ICR小鼠50只，体重25～28g，随机分为5组，每组10只，即溶媒对照组、舒肝颗粒低、中、高剂量组和乳康片组。分别灌胃给予蒸馏水、舒肝颗粒1.6、3.2、6.4g·kg-1(相当于生药量14.1、28.2和56.5g/kg，为临床推荐剂量的21、42和84倍)和乳康片2.24g·kg-1(相当于临床用量的42倍)，每天2次，共5个剂量，末次给药后1h，参照文献[Tang XC，Lin ZG，Cai W，Chen N，Shen L.Anti-inflammatory effect of 3-acetylaconitine.Acta Pharmacol Sin.1984，5：85]每只小鼠右耳涂擦二甲苯0.03ml致耳壳肿胀。15min后处死小鼠，用直径8mm的打孔器打下双耳耳片称重，以左右耳重量差为肿胀度，并进行Student’s t-检验。
结果表明，舒肝颗粒中、高剂量组(3.2、6.4g/kg；相当于临床推荐剂量的42和84倍)灌胃给药后，对二甲苯所致小鼠耳壳肿胀有明显的抑制作用，并呈量效关系，抑制率分别为27.7和32.4％，与溶媒对照组比较，差异有选择性(P＜0.05)；乳康片有减轻二甲苯所致小鼠耳壳肿胀的趋势，但未达到统计学显著差异(P＜0.05)，提示舒肝颗粒具有明显抗炎作用(表5)。
表5舒肝颗粒灌胃给药对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
注：x±s，n＝10.aP＜0.01，bP＜0.01与溶媒对照组比较(Student’s t-检验)。
3.舒肝颗粒对醋酸致小鼠扭体反应的影响
ICR小鼠60只，雌雄兼用，体重18～22g，随机分成6组，每组10只，组别同耳廓肿胀试验。分别灌胃给予等体积CMC-Na、舒肝颗粒1.6、3.2、6.4g/kg(相当于生药量14.1、28.2和56.5g/kg，为临床推荐剂量的21、42和84倍)、乳康片2.24g/kg(临床用量的42倍)和阿司匹林0.2g/kg，按20mL/kg每天给药2次，连续5个剂量。末次给药后1小时，腹腔注射0.6％醋酸0.1ml/10g体重，并立即计数15min内动物的扭体次数[徐叔云等.药理学实验方法学，第二版，人民卫生出版社，1994，pp.700]，结果见表6。
表6舒肝颗粒对醋酸所致小鼠扭体反应的影响
注：x±s，n＝10.aP＜0.05，bP＜0.01与溶媒对照组比较；cP＜0.05，与乳康片组比较； dP＜0.01与阿司匹林对照组比较(Student t-检验)。
结果显示舒肝颗粒剂量依赖性地显著减少醋酸所致小鼠的扭体次数，与溶媒对照组比较，P＜0.05，乳康片和阿司匹林亦明显减少扭体次数，舒肝颗粒与等临床剂量的乳康片组相比药效相当(表5)，提示舒肝颗粒对化学性的刺激剂引起的疼痛反应有一定的对抗作用。
4.舒肝颗粒对小鼠耳廓微循环的影响
ICR小鼠50只，体重18～22g，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，分别为：溶媒对照组、舒肝颗粒低、中、高剂量组和乳康片组，分别灌胃给予等体积溶媒(0.5％CMC-Na)、舒肝颗粒1.6、3.2、6.4g/kg(相当于生药量14.1、28.2和56.5g/kg，为临床推荐剂量的21、42和84倍)、乳康片2.24g/kg(临床用量的42倍)，均按20mL/kg每天给药2次，连续5个剂量。实验前每鼠右耳用8％硫化钠脱毛，再用温水洗净，24h后进行 实验。25％乌拉坦2.5g/kg腹腔麻醉动物，参照文献方法[聂红.CM挥发油对小鼠耳廓微循环的作用研究.中华实用中西医杂志.2005，18(2)：166-167]将小鼠固定在观察台上(耳托上和耳廓表面滴加少许香柏油)，用XSZ-hs7型微循环显微镜(中国重庆)和微循环测量分析系统(成都仪器厂)观察小鼠耳廓微循环。记录灌胃给药后0、5、10、20、30min及腹腔注射(ip)盐酸肾上腺素注射液(1.0mg/kg)后5、10、20和30min小鼠耳廓微动脉、静脉的管径。实验数据用均数±标准差表示，并采用EXCEL软件行统计学分析(差值t-检验)。
结果表明，给予舒肝颗粒后，高剂量组(6.4g/kg)小鼠的耳廓微动脉管径呈增大趋势，5、10min时管径明显大于同时间点的溶媒组，有显著统计学差异(P＜0.05)；对小鼠耳廓微静脉有舒张作用，其中低、中剂量组(1.6、3.2g/kg)分别自20min和10min开始，静脉管径明显舒张，与给药前相比差异有显著性(P＜0.05，0.01)，与同时间点的CMC组比较也有显著统计学意义(P＜0.05，0.01)；给予乳康片后有扩张小鼠微动、静脉的趋势，但未达到显著统计学差异(表7，8)；提示舒肝颗粒对正常小鼠耳廓的微动、静脉有一定的扩张作用。
表7舒肝颗粒对正常小鼠耳廓微动脉的影响
注：x±s，n＝10，aP＜0.05，与同时间点的溶媒对照组比较(差值t-检验)。
表8舒肝颗粒对正常小鼠耳廓微静脉的影响
注：x±s，n＝10，aP＜0.05，bP＜0.01与同时间点的溶媒对照组比较(差值t-检验)；cP＜0.05，dP＜0.01与给药前比较(t-检验)。
腹腔注射肾上腺素之后，溶媒对照组小鼠耳廓微动脉明显收缩，与注射肾上腺素之前相比有显著差异，微静脉也有收缩趋势，提示肾上腺素造成了小鼠耳廓的微循环障碍。而舒肝颗粒则明显减轻肾上腺素所致的微循环障碍，对微静脉的舒张作用更强，与同时间点的溶媒对照组比较有显著差异(P＜0.05，0.01)；而乳康片仅明显舒张微静脉，对微动脉无明显影响(表9，10)；提示舒肝颗粒对肾上腺素致小鼠耳廓的微循环障碍有一定的改善作用。
表9舒肝颗粒对腹腔注射肾上腺素后小鼠耳廓微动脉的影响
注：x±s，n＝10，aP＜0.05，bP＜0.01与同时间点的溶媒对照组比较较(t-检验)；cP＜0.05，dP＜0.01与给肾上腺素前比(差值t-检验).
表10舒肝颗粒对腹腔注射肾上腺素后小鼠耳廓微静脉的影响
注：x±s，n＝10，aP＜0.05，bP＜0.01与同时间点的溶媒对照组比较(差值t-检验)。
试验结论与讨论
乳腺增生病属于中医“乳癖”、“乳中结核”范畴。中医认为，此病与精神因素有关，因肝郁气滞，血瘀痰阻，冲任失调而成。西医理论认为乳腺增生是由于性激素代谢紊乱，卵巢内分泌功能失调，雌激素相对或绝对过高而引起。中医治疗原则是疏肝解郁， 理气止痛，活血化瘀，软坚散结。舒肝颗粒为昆明中药厂有限公司生产的中药复方制剂，由当归、白芍、白术等中药组成。具有舒肝理气，散郁调经之功效，拟用于治疗乳腺小叶增生。
本研究进行了相关药效学实验，并以乳康片为阳性对照药进行了研究，结果表明：
1.舒肝颗粒明显减轻乳腺增生模型大鼠导管上皮的增生程度，中高剂量组大鼠的腺泡数、腺腔分泌物亦明显少于模型组，且优于等临床剂量倍数的乳康片。表明舒肝颗粒对雌激素所致的大鼠乳腺增生有明显治疗作用。其作用机制与抑制PCNA的表达和降低雌激素水平有关。
2.舒肝颗粒中、高剂量组(3.2、6.4g/kg；相当于临床推荐剂量的42和84倍)灌胃给药后，明显抑制二甲苯所致的小鼠耳壳肿胀，抑制率分别为27.7和32.4％，而乳康片组仅显示出抑制肿胀趋势，提示舒肝颗粒具有明显的抗炎作用
3.舒肝颗粒灌胃给药后能剂量依赖性地显著减少醋酸所致小鼠的扭体次数，与等临床剂量的乳康片组相比药效相当，提示舒肝颗粒对化学性的刺激剂引起的疼痛反应有一定的对抗作用。
4.舒肝颗粒能扩张小鼠耳廓微动脉管径(高剂量组，6.4g/kg)，对小鼠耳廓微静脉也有舒张作用，其中低、中剂量组(1.6、3.2g/kg)分别自20min和10min开始，静脉管径明显舒张；腹腔注射肾上腺素之后，小鼠耳廓微动静脉明显收缩，造成了小鼠耳廓的微循环障碍。而舒肝颗粒给药后则明显减轻肾上腺素所致的微循环障碍，对微静脉的舒张作用更强；提示舒肝颗粒对正常小鼠耳廓的微动、静脉有一定的扩张作用，对肾上腺素致小鼠耳廓的微循环障碍有一定的改善作用。
综上所述，舒肝颗粒对雌激素所致的大鼠乳腺增生有明显的治疗作用外，尚有一定的抗炎、镇痛和改善微循环的作用，有利于乳腺小叶增生的综合治疗。
具体实施方式
实施例1：
药物的制备：
处方：当归(蒸)200克、白芍(酒炙)133克、白术(麸炒)133克、醋香附67克、柴胡(醋炙)93克、茯苓133克、薄荷67克、栀子(炒)40克、牡丹皮40克、甘草94克。
制法：以上十味，取当归、牡丹皮、香附、薄荷、和50g白术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用，剩余白术及其余白芍等五味与药渣共同加水煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液合并，浓缩成稠膏，干燥，加入适量辅料，制成颗粒，干燥，喷入备用的挥发油，混匀，即得。
用于治疗乳腺增生，成人每次2袋(10克/袋或3克/袋)，每天2次(按成人60kg体重计算)，一般服用30天为一个疗程(二个月经周期，经前服用15天)，2-3疗程治愈。
实施例2：
处方：
当归(蒸)250克、白芍(酒炙)148克、白术(麸炒)150克、醋香附90克、柴胡(醋炙)130克、茯苓150克、薄荷100克、栀子(炒)60克、牡丹皮60克、甘草115克。
制备方法和服用方法与实施例1相同。
Claims (1)
1.一种用于治疗乳腺增生疾病的舒肝颗粒，其特征在于药物的原料组方和重量配比为：当归200～250、白芍133～150、白术133～150、醋香附67～100、柴胡93～140、茯苓133～150、薄荷67～100、栀子40～60、牡丹皮40～60、甘草94～120。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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Denomination of invention: Liver smoothing for treating hyperplasia of mammary glands Effective date of registration: 20140609 Granted publication date: 20120509 Pledgee: China Merchants Bank, Limited by Share Ltd, Kunming Dianchi road subbranch Pledgor: Kunming Chinese Medicine Factory Co., Ltd. Registration number: 2014990000447 |
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Date of cancellation: 20160426 Granted publication date: 20120509 Pledgee: China Merchants Bank, Limited by Share Ltd, Kunming Dianchi road subbranch Pledgor: Kunming Chinese Medicine Factory Co., Ltd. Registration number: 2014990000447 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Liver smoothing for treating hyperplasia of mammary glands Effective date of registration: 20160426 Granted publication date: 20120509 Pledgee: China Merchants Bank, Limited by Share Ltd, Kunming branch Pledgor: Kunming Chinese Medicine Factory Co., Ltd. Registration number: 2016990000339 |
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Date of cancellation: 20170519 Granted publication date: 20120509 Pledgee: China Merchants Bank, Limited by Share Ltd, Kunming branch Pledgor: Kunming Chinese Medicine Factory Co., Ltd. Registration number: 2016990000339 |
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Denomination of invention: Liver smoothing for treating hyperplasia of mammary glands Effective date of registration: 20170519 Granted publication date: 20120509 Pledgee: China Merchants Bank, Limited by Share Ltd, Kunming branch Pledgor: Kunming Chinese Medicine Factory Co., Ltd. Registration number: 2017990000427 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20190716 Granted publication date: 20120509 Pledgee: China Merchants Bank, Limited by Share Ltd, Kunming branch Pledgor: Kunming Chinese Medicine Factory Co., Ltd. Registration number: 2017990000427 |