CN101553225A - 羧胺三唑类化合物及其盐的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及羧胺三唑或其可药用的盐，类似物或衍生物及其可药用的盐的医药新用途，具体地，本发明公开了羧胺三唑或其可药用的盐，类似物或衍生物及其可药用的盐作为细胞因子TNF－α和IL－1β抑制剂的应用以及其在制备治疗由细胞因子TNF－α和IL－1β介导的非恶性肿瘤疾病，尤其是疼痛性疾病和/或炎症性疾病的药物中的应用。

Description

羧胺三唑类化合物及其盐的新用途
技术领域
本发明涉及羧胺三唑 (carboxyamidotriazole, CAI) 或其可药用的盐、 类似物或 衍生物的医药新用途， 是其在制备治疗由细胞因子 TNF-ct和 IL-Ιβ (炎症性细胞因 子） 介导的疾病， 特别是疼痛性疾病和 /或炎症性疾病， 尤其是炎症性细胞因子 ' 参与的炎症性疾病、 慢性风湿性疾病或其它的以免疫学为基础的相关炎症性疾病 的药物中的应用。 — ― 背景技术
在各种疾病中， 癌症是致人死亡的主要疾病之一。 近年来研究发现， 癌症的 发生发展与慢性炎症之间有密切关系， 癌症从根本上说是许多慢性炎性疾病的终 末阶段， 是一种为已经形成的赘生物提供持续的血管支持和基质支持的状态。 目 前可以确认的是， 肿瘤微环境主要由炎症细胞协调控制， 它在细胞成瘤、 增殖、 存活和迁移过程中是不可缺少的参与者。 此外， 本领域技术人员知道， 晚期肿瘤 患者往往伴有严重的疼痛， 如果能找到一种药物， 其既具有抗肿瘤作用， 同时又 具有镇痛和抗炎作用， 这就会使得该药物的抗肿瘤的临床使用范围和疗效大大增 力口， 而且还可藉此阐明炎症反应在肿瘤发生发展过程中的作用， 从而发展以抗炎 为突破口的抗癌药物。 并且可以发展成为新型的抗炎药物。 已知羧胺三唑是一种新型的抗肿瘤药物， 化学名为 5-胺基 -1-[3,5-二氯 -4(4-氯0 苯甲酰氯)苄基] -1H-1,2，3-三唑 -4-苯甲酰胺， 化学结构式为：
E. Kohn等在欧洲专利 EP0644880 ( 1995 )中介绍了本化合物的抗肿瘤作用。 一般认为， CAI 的抗癌机制在于其对细胞内钙离子依赖的信号传导通路的抑制作 用， 以及对肿瘤新生血管的抑制作用。 目前， 没有关于 CAI具有抗炎和镇痛作用 方面的报道。 另一方面， 根据目前对免疫病理学的认识， IW-a和 IL-Ιβ支配许多免疫和 炎症疾病的发病机理。 现在有证据表明， 细胞因子 TOP-a和 IL-Ιβ与类风湿性关 节炎 （rheumatoid arthritis, RA) 疾病活动密切相关， 存在于 RA滑膜的多 种细胞内， 尤其是血管和软骨的连接处。 不仅参与滑膜炎症反应， 同时诱发关节 结构的破坏； IL-Ιβ激活破骨细胞， 抑制关节胶原和糖蛋白的合成， 使软骨和骨出 现吸收现象， 导致正常关节完整性和功能的丧失。 TNF-(x还是脓毒性休克的主要 介质， TNF-α以及其它细胞因子触发作用与脓毒症和脓毒性休克的炎症和代谢应 答， 包括成人呼吸窘迫症 （ARDS) 、 发热和播散性血管内凝结。 在获得性免疫缺 陷症 （AIDS) 病人的发烧、 极度瘦弱以及结核分枝杆菌感染的发病机理中也涉及 上述细胞因子。 TNF-α和 IL-Ιβ参与的其它疾病 /症状包括血管损伤 /动脉粥样硬化、 I型糖尿病、 川崎病、 麻风、 多发性硬化、 慢性贫血病、 紫外线辐射、 幽门螺旋杆 菌胃炎 /溃疡病、 巴西芽生菌病、 脓毒性类鼻疽、 心力衰竭、 家族性地中海疹热、 毒性休克症、 慢性疲劳、 同种移植排斥、 移植物一宿主病、 血吸虫病等。
因此， 基于上述对炎症前介质（TNF-a和 IL-Ιβ) 的认识， 其抑制剂就有望成 为预防和 /或治疗疼痛性疾病、 炎症性疾病， 尤其是细胞因子参与的炎症、 慢性风 湿性疾病或其它的以免疫学为基础的相关疾病的新型药物。
本发明人经过长期和深入的研究， 发现迄今为止被认为是抗癌药物的羧胺三 唑不仅具有抗癌作用， 而且对多种炎症前介质（TNF-a和 IL-Ιβ)有显著抑制作用， 具有镇痛和抗炎作用。 发明内容
本发明的第一组目的在于提供羧胺三唑类化合物的医药新用途。
具体目的之一是提供羧胺三唑作为细胞因子 TNP-a和 IL-1的抑制剂用于制备 治疗由这些细胞因子介导的疾病的药物的应用。
具体目的之二在于提供羧胺三唑可药用的盐作为细胞因子 TOP-a和 IL-1的抑 制剂用于制备治疗由这些细胞因子介导的疾病的药物的应用。
具体目的之三在于提供羧胺三唑类似物或衍生物及其可药用盐作为细胞因子 TNF-a和 IL-1的抑制剂用于制备治疗由这些细胞因子介导的疾病的药物的应用。
具体目的之四在于提供羧胺三唑及其可药用的盐或其类似物、 衍生物在制备 治疗镇痛和 /或抗炎药物的应用。
本发明中， 羧胺三唑类化合物包括： (1) 具有式一结构的化合物:
其中， R1具有式二结构:
这里， p为 0到 2的整数； m是 0到 4的整数； n为 0到 5的整数； X可以是 O， S, SO, SO2， CO, CHCN, 0¾或0=^¾
其中 R6可以是氢， （C1一 C6)链烷基， 羟基， （CI— C6)链烷氧基， 氨基， (C1 -C6) 链烷氨基， 二烷氨基或氰基；
和 可以分别是卤素， 氰基， 三氟甲基， （C1—C6) 链垸酰基， 硝基，
(C1 -C6)链烷基， （C1—C6) 链烷氧基， 羰基， 烷酯基， 三氟甲氧基， 乙酰氨 基， （CI— C6)链烷硫基， （C1— C6)链烷基磺酰基，.·三氯乙烯基， 三氟甲硫基， 三氟甲基亚磺酰基， 三氟甲基磺酰基；
是氨基， （C1一 C6)链烷氨基， 二烷氨基， 乙酰氨基， 乙酰亚胺， 脲基酰 基， 甲酰氨基， 甲酰亚胺或胍基；
R3是胺甲酰基， 氰基， 氨基甲酰基， 亚胺基或 N-羟基氨甲酰基。
(2). 具体的化合物为： 式二中 n和 m分别为 0， 1或 2; P等于 1 ; X是 0， S， CO或 CH2;
R4是氟， 氯， 溴， 甲基， 三氟甲基， 氰基， 甲氧羰基， 三氟甲氧基， 三氟甲 硫基， 硝基或三氯乙烯基；
是氯， 溴， 氟， 甲基， 三氟甲基， 氰基， 烷酯基， 三氟乙烯基或硝基。 02069
(3).具体的， 式一化合物结构式如下:
X是 CH2， S， 0或 CO; R4是 Cl， CF3， Br或 CH3; R5是 Cl， Br或 N02。
(4). 更具体的， 式一化合物为 5-胺基 -1-[3，5-二氯 -4(4-氯苯甲酰氯）苄 基] -1H-1,2，3-三唑 -4-苯甲酰胺， 即羧胺三唑 （carboxyamidotriazole, 简称 CAI) ； (5)也包括以上这些化合物可药用的盐， 如盐酸盐、 硫酸盐、 醋酸盐等。
本发明首先提供上述化合物作为炎症性细胞因子 TNF-0和 IL-1的抑制剂在制 备治疗哺乳动物因任何原因引起的疼痛和 /或炎症性细胞因子参与的炎症、 及其 它以免疫学为基础的相关疾病的药物中的应用。 其中所述炎症为任何原因引起的 急性炎症或慢性炎症； 所述疾病包括但并不仅限于风湿病、 类风湿关节炎、 成人 斯蒂尔病、 干燥综合征、 系统性红斑狼疮及相关综合征、 脊柱关节炎、 强直性关 节炎、 银屑病关节炎、 肠性关节炎、 反应性关节炎、 以及分类未定的关节炎、 硬 皮病、 混合性结缔组织病和重叠综合征、 未分化结缔组织病、 多发性肌炎和皮肌 炎、 血管炎综合征、 巨细胞动脉和风湿性多肌痛、 韦格纳肉芽肿、 变应性肉芽肿 性血管炎、 结节性多动脉炎及相关综合征、 显微镜下血管炎、 抗中性粒细胞浆抗 体相关小血管炎、 大动脉炎、 贝赫切特病、 皮肤血管炎、 晶体关节炎 （其中包括 痛风、 焦磷酸钙沉淀病、 碱性磷酸钙晶体沉淀病及其他晶体关节炎） 、 淀粉样变、 自身免疫性肝病、 结节病、 纤维肌痛和慢性疲劳综合征、 多中心网状组织细胞增 生症、 脂膜炎、 莱姆病、 腹膜后纤维化、 骨性关节炎、 弥漫性特发行骨肥厚、 畸 形型骨炎、 ASPHO综合征、 复发性多软骨炎、 骨坏死、 遗传性结构蛋白病、 大骨 节病等。 为关节炎或继发性骨关节炎； 所述疾病为肿瘤、 风湿病、 类风湿病或胶 原病。 还包括脓毒性休克、 成人呼吸窘迫症（ARDS ) 、 获得性免疫缺陷症（AIDS ) 、 血管损伤 /动脉粥样硬化、 I型糖尿病、 川崎病、 麻风、 多发性硬化、 慢性贫血 病、 紫外线辐射、 幽门螺旋杆菌胃炎 /溃疡病、 巴西芽生菌病、 脓毒性类鼻疽、 心 力衰竭、 家族性地中海疹热、 毒性休克症、 慢性疲劳、 同种移植排斥、 移植物一 宿主病、 血吸虫病等。
本发明的第二组目的在于提供一种联用药物组合物， 其可作为细胞因子
TNF-α和 IL-1的抑制剂， 具有镇痛和 I或抗炎作用。
具体的， 该联用药物组合物可以试剂盒的形式存在， 试剂盒中还包括使用说 明书。
该组合物或试剂盒中包括有效量的羧胺三唑或其可药用的盐、 羧胺三唑类似 物或衍生物、 或羧胺三唑类似物或衍生物可药用的盐， 和有效量的镇痛药或抗炎 镇痛药或抗炎药等。
联用药物组合物或试剂盒中， 所述镇痛药是指通过作用于中枢及 /或外周神 经导致镇痛作用的药物， 其中包括但并不仅限于作用于阿片受体的镇痛药 （阿片 全碱、 吗啡、 哌替啶、 阿法罗定、 美沙酮、 芬太尼、 丁丙诺菲、 二氢埃托啡、 喷 他佐辛、 地佐辛、 布桂嗪、 苯噻啶、 美普他酚、 曲马朵、 氟吡汀、 匹米诺定等） 和其他中枢镇痛药 （四氢帕马丁、 奈福泮、 眼镜蛇毒、 白曲菜碱、 麦角碱、 千金 藤啶碱、 3—乙乌头碱、高乌甲素、西马嗪等）； 也包括但不仅限于解热镇痛药（阿 司匹林、 阿司匹林精氨酸盐、 阿司匹林赖氨酸盐、 三柳胆镁、 水杨酸镁、 双水杨 酸、 二氟尼柳、 贝诺酯、 对乙酰氨基酚、 安乃近、 保泰松等） 。
联用药物组合物或试剂盒中， 所述抗炎镇痛药是指通过影响中枢或外周于疼 痛相关物质合成及代谢， 同时具有抗炎和镇痛作用的药物， 其中包括但不仅限于 吲哚美辛、 阿西美辛、 苄达明、 吡罗昔康、 甲氯芬那酸、 双氯芬酸、.托美汀、 酮 咯酸、 萘普生、 布洛芬、 酮洛芬、 芬布芬、 吡洛芬、 丁苯羟酸、 环氧茚酸、 萘丁 美酮、 咪咪酯、 金诺芬、 卫矛醇、 豆腐果甙、 异丙安替比林、 乙水杨酸、 羟布宗、 氯芬那酸、 甲芬那酸、 舒林酸、 依匹唑、 美索巴莫、 强筋松、 氟比洛芬、 卡洛芬、 非诺洛芬、 非诺洛芬钙、 氯索洛芬等。
联用药物组合物或试剂盒中， 所述抗炎药是指通过各种机制产生抗炎作用的 药物，其中包括但不仅限于肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素及其类似药物（氢 化可的松、 泼尼松、 泼尼松龙、 甲泼尼松、'曲按西龙、 曲安奈德、 地塞米松、 倍 他米松、 氟氢可的松、 氯倍他索、 氟轻松、 丁氯倍他松、 倍氯米松、 哈西奈德、 可的松、 氯泼尼醇、 地夫可特、 氟米龙、 阿氯米松、 卤米松、 甲羟松、 去羟米松、 氟氢缩松、 二氟可龙、 莫米松、 去氧皮质酮、 促皮质素、 美替拉酮等） ； 还包括 通过免疫抑制作用抑制炎症的药物环孢素、 硫唑嘌呤、 甲氨喋呤、 羟基脲、 乙亚 胺、 乙双吗啉、 环磷酰胺、 苯丁酸氮芥、 青霉胺、 抗淋巴细胞蛋白、 抗淋巴细胞 血清、 莫罗莫那 _CD、 雷公藤总甙、来氟米特等； 另外也包括靶向细胞因子的生物 药剂 TNF阻滞剂 （Etanercept、 Infliximab)和 IL一 1受体拮抗剂等。 附图说明
图 1 : 显示了福尔马林法测 CAI和吗啡的镇痛作用。
图 2: 显示了热板法测 CAI和吗啡的镇痛作用。
图 3 : 显示了辐射热刺激法测 CAI和吗啡的镇痛作用。
图 4: 显示了小鼠扭体法测定 CAI的镇痛作用。
图 5: 显示了巴豆油刺激小鼠耳廓肿胀法测 CAI的抗炎作用。
图 6: 显示了 CAI对关节炎大鼠致炎足爪中！W-α含量的影响
图 Ί: 显示了 CAI对关节炎大鼠致炎足爪中 IL-Ιβ含量的影响
图 8: 显示了 CAI对关节炎大鼠血清中 TNF-α含量的影响
图 9: 显示了 CAI对关节炎大鼠血清中 IL-Ιβ含量的影响 具体实施方式
下面舰实施例的方式进~^1兑明本发明。 T 的实施例仅仅是为了说明的目的， 而 并非欲于限制本发明的范围。 实施例 1 CAI对吗啡所致药物依赖的影响
实验方法：
体重为 18— 22g昆明种小鼠 160只， 雌雄各半， 随机分成 4组，每组有动物 40 只。 分别为：
1. 溶剂对照组， PEG400/N.S. (灌胃给予聚乙二醇 400 (PEG400) ΙΟμΙ/g 连续给药 4天） ；
2. CAI处理组， CAI/N.S. (CA1溶于 PEG400,浓度为 2mg/ml，按照 20mgCAI I kg I天灌胃给药，连续给药 4天，按照表 1给予吗啡的方案给予作为对照的 N.S ) ； 3. 吗啡处理组， PEG400/吗啡组（灌胃给予 PEG400 10 l/g /天， 连续给药 4 天， 并按照下表给予吗啡） ；
4. 吗啡和 CAI联合处理组， CAI/吗啡组（按照 CAI处理组给予 CAL 并按照 吗啡处理组给予吗啡） 。
表 1 CAI对吗啡所致药物依赖的影响实验给药方案
时间 9： 00 21： 00
第 1天 25 mg/kg 25 mg/kg
第 2天 50 mg/kg 50 mg/kg
第 3天 100 mg/kg 100 mg/kg
第 4天 150 mg/kg 150 mg/kg
第 5天 75 mg/kg 第五天给吗啡后 4小时， 各组动物均在内腹腔注射纳络酮 (NALOXONE) lmg/kg, 然后立即将动物放入 5000ml大烧杯中， 记录 30分钟内跳跃次数。 实验 结果用 SPSS进行双因素方差分析。
实验结果：
表 2 CAI对吗啡所致药物依赖的影响
处理组别 跳跃次数的均 ¾±std
CAI/吗啡组 43±41
PEG400/吗啡组 41±58
CAI/N.S.处理组 5±14
PEG400/N.S.对照组 1±5 实验结果用 SPSS进行双因素方差分析表明：
吗啡处理（PEG400/吗啡组和 CAI/吗啡组） 与对照组 (PEG400/N.S.)比较均有 极显著差异 （PO.001 ) ， CAI单独处理组与对照组比较并无显著差异 （P-0.802 ) ； 而 CAI /吗啡组与 PEG400/吗啡组比较亦无差异（P=0.938) 。 这表明吗啡处 理使动物表现出明显的戒断症状， 而且这种戒断症状不受 CAI的影响。 本试验表 明 CAI长期使用并不造成依赖作用，纳络酮 Naloxone不能诱导长期给予 CAI的动 物出现戒断症状， 这也表明 CAI与吗啡可能并不通过相同的机理产生镇痛作用。 实施例 2 小鼠足底注射福尔马林法测 CAI和吗啡的镇痛作用
组
实验别方法：
体重为 18— 22g昆明种小鼠 320只， 雌雄各半， 随机分成 4组， 每组有动物 80只。 分别为
1. 溶剂（PEG400/生理盐水）对照组： 动物第一次给 PEG400灌胃 10μ1， 24 小时后再次灌胃给予等量 PEG400, 第二次给药 8小时后进行测痛实验。 测痛前 5 分钟皮下注射生理盐水 200μ1。
2. 吗啡/ PEG400组：动物第一次给 PEG400灌胃 10μ1， 24小时后再次灌胃给 予等量 PEG400， 第二次给药 8小时后进行测痛实验。测痛前 5分钟皮下注射吗啡 (MORPHINE, 2mg/kg体重） 。
3. CAI/生理盐水组： 动物第一次给 CAI (20mg/kg,浓度为 2mg/mD后 24 小时再次灌胃给予等剂量药物 CAI，第二次给药 8小时后进行测痛实验。测痛前 5 分钟皮下注射生理盐水 （N.S. ) 200μ1。
4. CAI/吗啡组： 动物第一次给 CAI C20mg/kg,浓度为 2mg/ml)后 24小时再 次灌胃给予等剂量药物 CAL 第二次给药 8小时后进行测痛实验。 测痛前 5分钟 皮下注射吗啡（2mg/kg体重） 。
各组动物在给予吗啡或 N.S.5分钟后， 向其足底皮下注射 2%福尔马林 20μ1， 并将其立即置入一悬挂在铁架台上的平底大烧杯内，烧杯下方置一倾斜 30°左右的 镜子， 从镜面观察动物足部反应。 按下述方法记录动物被注射足的反应并进行疼 痛分级： 舔、 咬或抖足 3分； 提足 2分； 轻触底面但不负重， 行走时跛行 1分； 正常负重， 走动自如 0分。 并记录上述行为每次持续的时间。 共记录 15分钟。 以 动物行为级数秒数乘以其持续秒数， 得到乘积之和为该动物疼痛定量指标。
实验结果：
表 3 CAI和吗啡对福尔马林致痛的影响
疼痛定量分数（均值 ±std)
CAI/吗啡组 318±308
PEG400/吗啡组 756±441
CAI/N.S. 组 1007±255
PEG400/N.S. 组 1133±185 图 1示出了本例福尔马林法测 CAI和吗啡的镇痛作用， 其中， MOR表示吗 啡。结果用 SPSS进行双因素方差分析，在该模型上与对照组比较， CAI (P<0.001 )和吗啡（PO.001 ) 处理的动物疼痛评分数值均大幅下降， 显示其均有显著的镇 痛作用， 而且两者联用组数值下降更为明显， 显示二者有显著协同作用 （P-0.004
) o 实施例 3热板法测 CAI和吗啡的镇痛作用
实验方法：
体重为 18— 22g的昆明种雌性小鼠随机分成 4组，每组有动物 20只。分别为： 1. 溶剂（PEG400/N.S)对照组： 动物第一次给 PEQ400灌胃 10μ1， 24小时 后再次灌胃给予等量 PEG400, 第二次给药 8小时后进行测痛实验。测痛前 5分钟 皮下注射 N.S. 20C^1。
2. 吗啡 PEG400组： 动物第一次给： PEG400灌胃 10μ1， 24小时后再次灌胃 给予等量 PEG400, 第二次给药 8小时后进行测痛实验。测痛前 5分钟皮下注射吗 啡（2mg/kg体重） 。
3. CAI/N.S.组： 动物第一次给 CAI (20mg/kg5浓度为 2mg/ml)后 24小时再 次灌胃给予等剂量药物 CAI， 第二次给药 8小时后进行测痛实验。 测痛前 5分钟 皮下注射 N.S. 20(^1。
4. CAI+吗啡组： 动物第一次给 CAI (20mg/kg,浓度为 2mg/ml)后 24小时 再次灌胃给予等剂量药物 CAL 第二次给药 8小时后进行测痛实验。 测痛前 5分 钟皮下注射吗啡 （2mg/kg体重） 。
测痛开始将小鼠放于 53±0.5°C的热板上， 以跳跃反应的潜伏期 （秒）作为该 鼠的痛阈指标。
实验结果：
表 4 热板实验中 CAI和吗啡的镇痛作用
（秒， 均值 ±std)
CAI/吗啡组 30.3±17.3
PEG400/吗啡组 31.9±12.1
CAI/N.S. 组 19.9士 6.2
PEG400 N.S. 组 16.7±10.2 图 2显示了热板法测 CA1和吗啡的镇痛作用， 结果用 SPSS进行双因素方差 分析， 可见在该模型上吗啡极显著的延长痛反应时间 (P=0.002)， 而 CAI在该模型 上无明显延长痛反应时间的作用 （P=0.834) ， 而且 CAI与吗啡的交互作用不明显 (P-0.524) 。 表明 CAI在这个动物模型中并无明显的镇痛作用， 而且也不能影响 吗啡的作用。 实施例 4辐射热剌激法测 CAI和吗啡的镇痛作用
实验方法：
使用 辐射热测痛仪 (Collumbus Instruments公司生产)， 甩尾模式， 照射强度 20。 以从照射开始到甩尾反应的潜伏期（TFL)作为痛阈，光照截止时间为 16秒。
体重为 18— 22g昆明种雄性小鼠试验给药前先测定备选小鼠的基础痛阈， 痛 阈超过 16秒者不入选。入选小鼠 60只随机分成 4组，每组有动物 15只。分别为：
1. 溶剂（PEG400/N.S)对照组： 动物第一次给 PEG400灌胃 10μ1， 24小时 后再次灌胃给予等量 PEG400, 第二次给药 8小时后进行测痛实验。测痛前 5分钟 皮下注射 Ν.8. 200μ1。
2. 吗啡/ PEG400组： 动物第一次给 PEG400灌胃 10μ1， 24小时后再次灌胃 给予等量 PEG400, 第二次给药 8小时后进行测痛实验。测痛前 5分钟皮下注射吗 啡（2mg/kg体重） 。
3. CAI/N.S.组： 动物第一次给 CAI (20mg/kg,浓度为 2mg/ml) ， 24小时后 再次灌胃给予等剂量药物 CAI， 第二次给药 8小时后进行测痛实验。 测痛前 5分 钟皮下注射 Ν.8. 200μ1。
4. CAI/吗啡组： 动物第一次给 CAI (20mg/kg,浓度为 2mg/ml) ， 24小时 后再次灌胃给予等剂量药物 CAI， 第二次给药 8小时后进行测痛实验。 测痛前 5 分钟皮下注射吗啡（2mg/kg体重） 。
注射吗啡或 N.S.前先测定每只小鼠的基础痛阈。 给予吗啡或 N.S.后再次测各 组小鼠痛阈， 以给药后数值一给药前数值为痛阈的变化指标。
实验结果：
表 5 CAI和吗啡在热辐射致痛模型中的镇痛作用
组别 痛阈变化 （秒，均值 ±std)
CAI/吗啡组 7.66±4.63
PEG400/吗啡组 6.95^=5.69 CAI/N.S. 组 2.56±2.62
PEG400/N.S. 组 2.36±1.61 图 3显示了辐射热刺激法测 CAI和吗啡的镇痛作用， 结果用 SPSS进行双因 素方差分析。 发现与对照组比较， 吗啡有极显著延长小鼠痛阈的作用 (PO.001), 而 CAI在该动物模型上并无明显作用 （P-0.690) 。 CAI在该模型上与吗啡的交 互作用不明显 (P=0.820)， 表明 CAI在这个动物模型上， 并不能产生明显的镇痛作 用， 并且不能影响吗啡造成的镇痛作用。 实施例 5小鼠扭体法测定 CAI及其类似物的镇痛作用
实验方法- 体重为 18— 22g昆明种雄性小鼠若干只， 随机分成不同组 每组有动物 20 分别为
1. 对照组： 连续 4天灌胃给予 PEG400, O.lml/lOgo
2. 给药组： 连续 4天灌胃 （20mg/kg,浓度为 2mg/ml) ， 各组分别给予 CAI和 CAI类似物（结构式为 A的化合物， 其中 为01或15， R2为 Cl、 H、 Br、 CH3、 或 CF3, R3为 Cl、 Br、 CF3、 NO2或 CN, X为 O、 S、 或 C = O) ， 具体化 合物参见表 6中 A1〜A10。
动物均在最后一次给药 8小时后进行测痛实验。每只动物腹腔注射 0.6%醋酸 溶液， 0.1ml/10g， 立即放入烧杯中， 观察并记录此后 5— 15min内小鼠的扭体次 数。
实验结果：
表 6 CAI及其类似物在小鼠扭体实验模型中的镇痛活性
小鼠扭体次数 均值士 std
PEG400组 14.6±4.9
CAI组 8.1±2.3
化合物组 R1 R2 X R3
A1 C1 C1 c = 0 CI 8.6±3.0
A2 C1„ H s CI 7.8±1.4
A3 H CF3 s CI 7.9士 2.2
A4 C1 CH3 c = o CF3 8.9士 2.5
A5 C1 CI c = o CN 8.6士 2.0
A6 C1 Br c = o CI 7.9±3.0
A7 C1 CI 0 Br 7.2±2.1
A8 C1 CI c = o Br 8.8±2.0
A9 C1 CI 0 N02 7.6±1.6
A10 C1 CH3 0 CI 7.2±1.6 图 4显示了本实施例小鼠扭体法测定中 CAI的镇痛作用， 结果用 SPSS进行 独立样本 t检验， 可见 CAI在这一动物模型上能产生显著镇痛作用 （PO.001 ) ； 由表 6数据可见， CAI的类似物 (化合物 A1〜A10)在该模型上也具有相似的镇痛作 用。 实施例 6 巴豆油刺激小鼠耳廓肿胀法测定 CAI及其类似物的抗炎作用 实验方法：
体重为 18— 22g昆明种雄性小鼠若， 随机分成不同组， 每组有动物 20只。分 别为：
1. 阴性对照组： 连续 3天灌胃给予生理盐水， O.lml/lOg.
2. 溶剂对照组： 连续 3天灌胃给予 PEG400, O.lml/lOgo 3. 阳性药物组： 连续 3天腹腔注射浓度为 0.2mg/ml的地塞米松溶液， 0.1ml/10g。
4. 试验药物组： 连续 3天灌胃， 各组分别给予浓度为 2mg/ml 的 CAI或其 类似物 （CAI类似物与实施例 5相同， 0.1ml/10g (20mg/kg) 。
动物均在最后一次给药 8小时后进行试验。 在每只小鼠右侧耳廓涂布 2%巴 豆油乙醇溶液 0.02 ml， 左侧不涂药， 作为对照。 4小时后处死动物， 在双侧耳廓 的相同部位用打孔器取下相同面积的耳廓组织， 使用万分之一天平测重， 每鼠右 耳片重量减去左耳片重为肿胀度。
实验结果：
表 7 CAI及其类似物在巴豆油刺激小鼠耳廓肿胀模型中的抗炎作用
耳廓肿胀度（mg) 均值士 std
生理盐水 12.5 ± 0.6
PEG400 11.6 ± 0.4
地塞米松 1.5 ± 0.4
CAI 7.8 ± 0.2
化合物 Rl R2 X R3
A CI CI c = o CI 8.0 ± 0.8
A CI H s CI 7.8 ± 0.4
A H CF3 s CI 7.9 ± 0.2
A CI CH3 c = o CF3 8.0 ± 0.5
A CI CI c = o CN 8.6 ± 0.6
A CI Br c = o CI 7.9 ± 0.3
A CI CI 0 Br 8.2 ± 0.6
A CI CI c = o Br 8.8 ± 0.2
A CI CI 0 N02 8.6 ± 0.6
A CI CH3 o CI 8.2 ± 0.6 图 5显示了巴豆油刺激小鼠耳廓肿胀法测 CAI的抗炎作用。 结果用 SPSS进 行独立样本 t检验， 可见 CAI在该模型有显著抗炎作用 （Ρ=0.028) , 另外由表 7 数据可见， CAI的类似物（化合物 A1〜A10)在该模型上也具有相似的抗炎活性。 实施例 7 CAI对大鼠慢性炎症肉芽肿形成的影响试验
实验组方法：
别
体重为 160g雄性大鼠 44只， 随机分为 4组， 每组有动物 11只。动物乙醚浅 麻醉， 局部消毒后， 双侧附股沟切口， 每侧皮下植入一个灭菌棉球（干重 50mg) 。 术后当天开始按照分组分别给予药物,. 对照组腹腔注射 N.S., 阳性对照组给予地 塞米松 0.067 mg/kg/天（i.p.)， 试验组给予溶于 PEG400的 CAI 20 mg/kg/天 (p.o.); 联合用药组同时给予地塞米松 0.067 mg/kg/天（i.p.)和 CAI 20 mg/kg/天（p.o.)。 给 药 7天后， 处死动物， 取出棉球， 在 60°C烤箱中放置 12小时后称重。 分别减去原 始棉球重量后， 得到肉芽肿的重量。 以此重量除以大鼠被处死时的体重， 得到肉 芽肿与体重的比值。 求得各组均值。
实验结果：
表 8 CAI对大鼠慢性炎症肉芽肿形成的影响
肉芽肿与体重的比值 （均值 ±std)
对照组 0.075 ± 0.00667
地塞米松组 0.064 ± 0.00495
CAI组 0.060 ± 0.00479
CAI+地塞米松组 0.054 ± 0.00405 统计学处理 （two-way ANOVA)表明， 给予地塞米松 （p=0.049)和 CAI (p-0.037)的动物与对照组均有显著差异，而且两者联合用药时有协同抗炎作用。 说明 CAI能抑制慢性炎症造成的肉芽肿形成， 并且其作用强度与地塞米松相似甚 至更强， 并且能增强地塞米松的作用。 实施例 8 CAI对大鼠佐剂性关节炎（AA) 的影响
实验方法：
体重为 160±10g雄性大鼠 84只， 随机抽取 14只大鼠用生理盐水 0. lml/200g注射 于左后足跖皮内。 另外 70只用弗氏完全佐剂（FCA) 0.1ml/只注射于左后足跖皮内 致炎。 造模成功后， 将模型动物随机分为 5组， 每组有动物 14只。 分别为-
1. 阴性对照组 （AA+NS) ： 每天灌胃给予生理盐水， 0.1ml/100g.
2. 阳性药物组 （AA+Dex) ： 腹腔注射地塞米松溶液， 0.067 mg/kg/天。
3. 溶剂对照组 （AA+PEG400) ： 每天灌胃给予 PEG400， 0.1ml/100g。 4. CAI组 (AA+CAI):每天灌胃给予浓度为 20mg/ml 的 CAI， 0.1ml/100g (20mg/kg) 。
5. 联合用药组（AA+CAI+Dex)： 同时给予地塞米松溶液， 0.067 mg/kg/ 天（i.p.); CAI 20 mg/kg/天（p.o.)。
大鼠注射弗氏佐剂前， 测量左右后足正常容积， 然后分别于第 2、 5、 8、 11、 14、 17、 20、 23、 26、 29日测左足容积， 于第 14、 17、 20、 23、 26、 29日测右足 容积。 结果如下表所示： 实验结果.
表 9 CAI对佐剂性关节炎大鼠原发性足跖肿胀的影响
组别 例 致炎后不同时间左后足跖肿胀率 ( % ) , 均值 ±std
数 Id 2d 5d 8d
AA+NS 14 129.9±20.0 13.2.4±27.1 147.6±15.4 .143.6±19.0
AA+Dex 11 111.3±13.6* 121.9±16.0* 107.4±12.5** 103.6±14.0**
AA+ 14 126.6±12.5 146.9±15.0 133.4±24.38 138.6士 15.8
PEG400
AA+CAI 12 116.2±17.6# 131.9±23.0# 122.4±12.4# 121.6±21.6#
AA+ 12 109.1±12.3# 124.6±15.3## 105.4±16.8## 103.6±11.6##
CAI+Dex
组别 例 致炎后不同时间左后足跖肿胀率 （％) , 均值 ±std
数 l id 14d 17d 20d
AA+NS 14 124.3±12.3 112.3±14.0 1 12.9±21.8 108.4±15.7
AA+Dex 11 100.3±21.0** 100.0±11.3* 95.3±15.7* 83.9±24.0**
AA+ 14 149.3±12.5 126.2±16.9 11'2.3±13.8 104.4±18.2
PEG400
AA+CAI 12 129.3±23.5## 112.0±15.7# 104.3±20.7# 92.2±16.0#
AA+ 12 99.2±17.6## 99.9±23.0## 92.4±11.4## 81.6±23應
CAI+Dex
组别 例 致炎后不同时间左后足跖肿胀率 ( % ) , 均值 ±std
数 23 d 26d 29d
AA+NS 14 106.6±11.3 103.6±19.0 99.5±14.0
AA+Dex 1 1 80.4±17.8** 78.6±23.1 ** 73.9±18.0**
AA+ 14 100.4±15.2 105.6±14.6 100.5±15.6
PEG400
AA+CAI 12 92.4±15.4# 88.6±13.4## 86.9±23.1##
AA+ 12 74.2±13.1## 72.9±21.2## 72.4±11.5##
CAI+Dex
注： 与 NS组比较 * P< 0.05, ** P< 0.01； 与 PEG400组比较 # P< 0.05, # # P< 0.01。 表 10 CAI对佐剂性关节炎大鼠继发性足跖肿胀的影响
组别 致炎后不同时间右后足跖胂胀率 （％) ： , 均值 ±std
14d 17d 20d 23 d 26d 29d
AA+NS 3.3±2.0 4.9±1.1 12.8±5.7 17.6±1.3 16.6±1.6 10.5±4.7
AA+Dex 1.1±1.0* 1.9±1.4* 2.8±0.9* 4.6±1.4** 3.6±\.1** 2.5±1.7*
AA+ 4.3±U 6.3±1.5 15.8±3.7 17.8±3.4 17.6±2.9 12.4±2.8
PEG400
AA+CAI 2.3±1.0# 3.1±0.8 8.8±3.2# 8.6±2.3# 8.6±1.9# 6.5±2.7# AA+CAI 1.0±1.0* 1.7±1.4* 1.8±0.9* 3.5±0.4** 3.3±1.3** 1.5±1.1*
+ Dex
注： 与 NS组比较 * P< 0.05, ** P< 0.01 ; 与 PEG400组比较 # P< 0.05 统计学处理（two-way A OVA)表明，给予地塞米松和 CAI的动物与对照组 均有显著差异， 且两者联合给药时有相加作用。 说明 CAI能够抑制大鼠原发性、 继发性足跖肿胀， 对大鼠关节炎有明显的改善作用。 实施例 9 CAI对佐剂性关节炎大鼠足爪匀浆和血清中细胞因子含量的影响 实验方法： 把注射了弗氏完全佐剂造模 （参照实施例 8的描述）成功了的佐 剂性关节炎大鼠， 按照实施例 8分组给药， 在致炎后第 29天， 眼眶取血， 室温自 然凝固 20分钟后， 以转速 3000rpm离心 10min， 收集血清， 一 20°C保存。 然后脱 颈处死动物，于踝关节上 10mm处铡下原发病变足，去皮剪碎，每只加入 5ml 0.9% 生理盐水， 用高速组织匀浆机制备足趾匀浆， 于 4Ό , lOOOOrpm离心 15分钟， 收 集上清， 一 20°C保存。
釆用双抗夹心酶联免疫吸附法（ELISA) ， 按照试剂盒说明书操作， 检测足爪 匀浆和血清中 TNF- α和 IL-1 β的含量。
实验结果： CAI能显著降低足爪匀浆和血清中 TNF- ct和 IL-Ι β的水平， 统计 学处理（two-way ANOVA)表明， 给予地塞米松和 CAI的动物、 及联合用药组的 动物与对照组相比均有显著差异， 且两者有协同作用， 如图 6、 7、 8、 9所示。 另一组实验中， 将羧胺三唑和其他羧胺三唑类化合物 （如羧胺三唑醯亚氨 (CAI-imid) 、 盐酸羧胺三唑、 硫酸羧胺三唑、 和醋酸羧胺三唑）合用， 发现能 够明显降低血清中 T F- α和 IL-1 β的含量， 且合用后抑制效果更为明显， 提示该 类化合物可以复配使用形成 TNF- α和 IL-1 β的抑制剂组合物。
综上， 本发明使用了两类证明 CAI及其类似物镇痛作用的动物试验模型： 中 枢镇痛模型 （热板法、 辐射热刺激法） 和与炎症和组织损伤相关的外周镇痛模型 (小鼠足底注射福尔马林法、 小鼠扭体法） 。 从实验结果可以看到， CAI能在外 周镇痛模型试验中发挥镇痛作用， 而在中枢镇痛试验中， CAI并不产生镇痛作用。 而且， 在外周镇痛模型中 （小鼠足底注射福尔马林法） CAI还能增强中枢镇痛药 吗啡的作用。 上述试验表明 CAI是一种具有外周镇痛作用的药物。
另外，本发明使用了三种抗炎模型证明 CAI及其类似物的抗炎作用。一种是急 性炎症模型 （巴豆油刺激小鼠耳廓肿胀法） ， 另外两种分别是亚急性和慢性炎症 模型（大鼠慢性炎症肉芽肿形成， 佐剂性关节炎） 。 在这三种模型中， CAI及其类 似物都有明显的抗炎作用。尤其应当注意的是， CAI能够抑制大鼠原发性、继发性 足跖肿胀，对大鼠关节炎有明显的改善作用。本领域技术人员知道，细胞因子 TNF-a 和 IL-Ιβ与类风湿性关节炎 （rheumatoid arthritis, RA)疾病活动密切相关， TNF-a 存在于 RA滑膜的多种细胞内， 尤其是血管和软骨的连接处。 不仅参与滑膜炎症反 应， 同时诱发关节结构的破坏； IL-Ιβ激活破骨细胞， 抑制关节胶原和糖蛋白的合 成， 使软骨和骨出现吸收现象。 这两种细胞因子被称为 "姐妹细胞因子" , 在 RA 中共同起着 "中心罪犯"的作用。从实验结果可以看出， CAI能显著降低佐剂性关 节炎大鼠血清和足爪匀浆中 ΤΝΡ-α和 IL-Ιβ水平， 而且作用强度接近阳性药地塞米 松的效果， 说明 CAI能够作为 TNF-α和 IL-Ιβ因子的抑制剂。此结果表明， 对于涉及 肌、骨关节、 关节周软组织， 并以疼痛症状为主的风湿性疾病， CAI将会成为非常 有潜力的治疗药物。
本发明发现迄今为止被认为是抗癌药物的羧胺三唑不仅具有抗癌作用， 而且 可作为 TOP-a和 IL-Ιβ细胞因子的抑制剂， 具有镇痛和抗炎作用。 这一发现具有 非常重要的意义， 诸如以下各方面：
1.本领域技术人员知晓晚期肿瘤患者往往伴有严重的疼痛，而作为一种抗肿瘤 药物， 同时有具有镇痛作用， 这还是第一次发现。 这使其抗肿瘤的临床使用范围 和疗效大大增加。
2. 这一发现开创了发展 CAI类似物或衍生物结构的新型的抗炎镇痛药物的可 能。 使得 CAI及其类似物或衍生物结构的药物的适应症不再仅仅局限于肿瘤的治 疗， 可能用于所有与抗炎镇痛相关的治疗领域， 包括 （但不局限于）风湿病、 类 风湿病、 其他胶原病等。
3. 实验中还证实了 CAI类似物也有与 CAI近似的镇痛和抗炎作用， 为新的镇 痛和抗炎药物选择提供了广大空间。
4. 实验中还证实了 CAI与已有的镇痛药（如吗啡）或抗炎药 （如地塞米松） 联合使用具有协同增效作用。
可以理解的是， 上面的描述仅是本发明的示例， 因而本发明权利要求所保护 的范围并不仅仅以此处公开的特定实施方案来限定。 例如， 本领域人员均了解， CAI可药用的盐以及 CAI类似物、 可药用的盐如盐酸盐、 硫酸盐、 醋酸盐等均具 有与其化合物同样的效果， 在此不一一赘述。 本领域技术人员还可以了解， 联用药物中， 镇痛药是指通过作用于中枢及 / 或外周神经导致镇痛作用的药物， 其中包括但并不仅限于作用于阿片受体的镇痛 药 （阿片全碱、 吗啡、 哌替啶、 阿法罗定、 美沙酮、 芬太尼、 丁丙诺菲、 二氢埃 托啡、 喷他佐辛、 地佐辛、 布桂嗪、 苯噻啶、 美普他酚、 曲马朵、 氟吡汀、 匹米 诺定等） 和其他中枢镇痛药 （四氢帕马丁、 奈福泮、 眼镜蛇毒、 白曲菜碱、 麦角 碱、 千金藤啶碱、 3—乙乌头碱、 高乌甲素、 西马嗪等） ； 也包括但不仅限于解热 镇痛药 （阿司匹林、 阿司匹林精氨酸盐、 阿司匹林赖氨酸盐、 三柳胆镁、 水杨酸 镁、 双水杨酸、 二氟尼柳、 贝诺酯、 对乙酰氨基酚、 安乃近、 保泰松等） ； 抗炎 镇痛药是指通过影响中枢或外周于疼痛相关物质合成及代谢， 同时具有抗炎和镇 痛作用的药物， 其中包括但不仅限于吲哚美辛、 阿西美辛、 苄达明、 吡罗昔康、 甲氯芬那酸、 双氯芬酸、 托美汀、 酮咯酸、 萘普生、 布洛芬、 酮洛芬、 芬布芬、 吡洛芬、 丁苯羟酸、 环氧茚酸、 萘丁美酮、 咪咪酯、 金诺芬、 卫矛醇、 豆腐果甙、 异丙安替比林、 乙水杨酸、 羟布宗、 氯芬那酸、 甲芬那酸、 舒林酸、 依匹唑、 美 索巴莫、 强筋松、 氟比洛芬、 卡洛芬、 非诺洛芬、 非诺洛芬钙、 氯索洛芬等； 抗 炎药是指通过各种机制产生抗炎作用的药物， 其中包括但不仅限于肾上腺皮质激 素及促肾上腺皮质激素及其类似药物 （氢化可的松、 泼尼松、 泼尼松龙、 甲泼尼 松、 曲按西龙、 曲安奈德、 地塞米松、 倍他米松、 氟氢可的松、 氯倍他索、 氟轻 松、 丁氯倍他松、 倍氯米松、 哈西奈德、 可的松、 氯泼尼醇、 地夫可特、 氟米龙、 阿氯米松、 卤米松、 甲羟松、 去羟米松、 氟氢缩松、 二氟可龙、 莫米松、 去氧皮 质酮、 促皮质素、 美替拉酮等； 还包括通过免疫抑制作用抑制炎症的药物环孢素、 硫唑嘌呤、 甲氨喋呤、 羟基脲、 乙亚胺、 乙双吗啉、 环磷酰胺、 苯丁酸氮芥、 青 霉胺、 抗淋巴细胞蛋白、 抗淋巴细胞血清、 莫罗莫那 -CD、 雷公藤总甙、 来氟米特 等； 另外也包括靶向细胞因子的生物药剂 TNF阻滞剂 （Etanercept、 Infliximab) 和 IL 一 1受体拮抗剂等。
本领域人员还应了解， 本发明可应用于因任何原因引起的疼痛和 /或炎症性 疾病的治疗。 其中所述炎症为任何原因引起的急性炎症或慢性炎症； 所述疾病包 括但并不仅限于风湿病、 类风湿关节炎、 成人斯蒂尔病、 干燥综合征、 系统性红 斑狼疮及相关综合征、 脊柱关节炎、 强直性关节炎、 银屑病关节炎、 肠性关节炎、 反应性关节炎、 以及分类未定的关节炎、 硬皮病、 混合性结缔组织病和重叠综合 征、 未分化结締组织病、 多发性肌炎和皮肌炎、 血管炎综合征、 巨细胞动脉和风 湿性多肌痛、 韦格纳肉芽肿、 变应性肉芽肿性血管炎、 结节性多动脉炎及相关综 合征、 显微镜下血管炎、 抗中性粒细胞浆抗体相关小血管炎、 大动脉炎、 贝赫切 特病、 皮肤血管炎、 晶体关节炎 （其中包括痛风、 焦磷酸钙沉淀病、 碱性磷酸钙 晶体沉淀病及其他晶体关节炎） 、 淀粉样变、 自身免疫性肝病、 结节病、 纤维肌 痛和慢性疲劳综合征、 多中心网状组织细胞增生症、 脂膜炎、 莱姆病、 腹膜后纤 维化、 骨性关节炎、 弥漫性特发行骨肥厚、 畸形型骨炎、 ASPHO综合征、 复发性 多软骨炎、 骨坏死、 遗传性结构蛋白病、 大骨节病等。 为关节炎或继发性骨关节 炎； 所述疾病为肿瘤、 风湿病、 类风湿病或胶原病。 还包括脓毒性休克、 成人呼 吸窘迫症 （ARDS) 、 获得性免疫缺陷症 （AIDS) 、 血管损伤 /动脉粥样硬化、 I 型糖尿病、 川崎病、 麻风、 多发性硬化、 慢性贫血病、 紫外线辐射、 幽门螺旋杆 菌胃炎 /溃疡病、 巴西芽生菌病、 脓毒性类鼻瘅、 心力衰竭、 家族性地中海疹热、 毒性休克症、 慢性疲劳、 同种移植排斥、 移植物一宿主病、 血吸虫病等。
任何等同的实施方案将被认为在本发明的范围之内。 事实上， 根据前面的描 述， 对本发明进行有关的修改和变化对于本领域技术人员来讲都将是可能的， 因 而， 这种修改和变化也将落在本发明的范围之内。 工业应用性
本发明通过实验确证了羧胺三唑类化合物可作为炎症性细胞因子 TNF-α和 IL-1的抑制剂， 具体提出了羧胺三唑类化合物在制备治疗哺乳动物因任何原因引 起的疼痛和 /或炎症性细胞因子参与的炎症、 及其它以免疫学为基础的相关疾病 的药物中的应用， 具有广阔的应用前景。

Claims (11)

  1. 权 利 要 求
    1. 羧胺三唑类化合物作为细胞因子 TNF-α和 IL-Ιβ抑制剂的应用。
  2. 2. 根据权利要求 1所述应用，其特征在于， 为羧胺三唑类化合物在制备由细 胞因子 TNF-α和 IL-Ιβ介导的非恶性肿瘤疾病的药物中的应用，所述羧胺 三唑类化合物为具有以下结构的化合物及其可药用的盐：
    其中， 是指
    这里， p为 0到 2的整数； m是 0到 4的整数； n为 0到 5的整数； X是 O ,
    S , SO , S02 , CO , CHCN， CH2或 C=NR6， 其中 Re可以是氢， （CI一 C6)链垸 基， 羟基， （C1一 C6)链烷氧基， 氨基， （C1一 C6)链烷氨基， 二垸氨基或氰基； 和 分别是卤素， 氰基， 三氟甲基， （C1一 C6)链烷酰基， 硝基， （C1 -C6)链烷基， （C1—C6)链垸氧基， 羰基， 烷酯基， 三氟甲氧基， 乙酰氨基， (C1 -C6)链垸硫基， （C1—C6)链烧基磺酰基， 三氯乙烯基， 三氟甲硫基， 三 氟甲基亚磺酰基， 或三氟甲基磺酰基；
    是氨基， （C1一 C6)链烷氨基， 二垸氨基， 乙酰氨基， 乙酰亚胺， 脲基酰 基， 甲酰氨基， 甲酰亚胺或胍基；
    R3是胺甲酰基， 氰基， 氨基甲酰基， 亚胺基或 N-羟基氨甲酰基。
  3. 3. 根据权利要求 1或 2中的应用， 其中 n和 m分别为 0， 1或 2; P等于 1 ; X是 O , S , CO或 CH<sub>2</sub>;
    f 是氟， 氯， 溴， 甲基， 三氟甲基， 氰基， 甲氧羰基， 三氟甲氧基， 三氟甲 硫基， 硝基或三氯乙烯基；
    R5是氯， 溴， 氟， 甲基， 三氟甲基， 氰基， 垸酯基， 三氟乙烯基或硝基。
  4. 4. 根据权利要求 1或 2中的应用， 其中化合物结构式如下：
    X是 CH2， S, O或 CO; 是 CI, CF3， Br或 CH3; R5是 Cl， Br或 NO2。
  5. 5. 根据权利要求 1或 2中的应用， 其中化合物为 5-胺基 -1-[3,5-二氯 -4(4-氯苯 甲酰氯)苄基] -1H-1,2,3-三唑 -4-苯甲酰胺， 即羧胺三唑或其可药用的盐。
  6. 6. 根据权利要求 2所述应用，所述疾病为疼痛，其中包括但并不限于由炎症、 化学刺激或损伤、 物理刺激或损伤、 或细菌感染等导致的疼痛。
  7. 7. 根据权利要求 2所述的应用， 所述疾病为为急性炎症或慢性炎症， 其中包 括但并不仅限于风湿病、 类风湿关节炎、 成人斯蒂尔病、 干燥综合征、 系统性红 斑狼疮及相关综合征、 脊柱关节炎、 强直性关节炎、 银屑病关节炎、 肠性关节炎、 反应性关节炎、 以及分类未定的关节炎、 硬皮病、 混合性结缔组织病和重叠综合 征、 未分化结缔组织病、 多发性肌炎和皮肌炎、 血管炎综合征、 巨细胞动脉和风 湿性多肌痛、 韦格纳肉芽肿、 变应性肉芽肿性血管炎、 结节性多动脉炎及相关综 合征、 显微镜下血管炎、 抗中性粒细胞浆抗体相关小血管炎、 大动脉炎、 贝赫切 特病、 皮肤血管炎、 晶体关节炎 （其中包括痛风、 焦磷酸钙沉淀病、 碱性磷酸钙 晶体沉淀病及其他晶体关节炎） 、 淀粉样变、 自身免疫性肝病、 结节病、 纤维肌 痛和慢性疲劳综合征、 多中心网状组织细胞增生症、 脂膜炎、 莱姆病、 腹膜后纤 维化、 骨性关节炎、 弥漫性特发行骨肥厚、 畸形型骨炎、 ASPHO综合征、 复发性 多软骨炎、 骨坏死、 遗传性结构蛋白病、 ·大骨节病、 脓毒性休克、 成人呼吸窘迫 症（AR S)、获得性免疫缺陷症（AIDS)、血管损伤 /动脉粥样硬化、 I型糖尿病、 川崎病、 麻风、 多发性硬化、 慢性贫血病、 紫外线辐射、 幽门螺旋杆菌胃炎 /溃疡 病、 巴西芽生菌病、 脓毒性类鼻疽、 心力衰竭、 家族性地中海疹热、 毒性休克症、 慢性疲劳、 同种移植排斥、 移植物一宿主病、 血吸虫病等导致的炎症。
  8. 8.根据权利要求 6或 7所述应用， 所述疾病优选为类风湿性关节炎、 系统性 红斑狼疮及相关综合征、 脊柱关节炎、 强直性关节炎、 银屑病关节炎。
  9. 9.一种联用的用于治疗由细胞因子 TNF-α和 IL-Ιβ介导的疾病的药物组合 物， 其包括有效量的权利要求 2至 5任一所述的羧胺三唑类化合物， 和有效量的 镇痛药或抗炎镇痛药或抗炎药。
  10. 10.根据权利要求 9中所述的药物组合物， 其特征在于，
    所述镇痛药是指通过作用于中枢及 /或外周神经导致镇痛作用的药物， 其中 包括但并不仅限于作用于阿片受体的镇痛药（阿片全碱、 吗啡、 哌替啶、 阿法罗 定、 美沙酮、 芬太尼、 丁丙诺菲、 二氢埃托啡、 喷他佐辛、 地佐辛、 布桂嗪、 苯 噻啶、 美普他酚、 曲马朵、 氟吡汀、 匹米诺定等）和其他中枢镇痛药 （四氢帕马 丁、 奈福泮、 眼镜蛇毒、 白曲菜碱、 麦角碱、 千金藤啶碱、 3—乙乌头碱、 高乌甲 素、 西马嗪等） ； 也包括但不仅限于解热镇痛药（阿司匹林、 阿司匹林精氨酸盐、 阿司匹林赖氨酸盐、 三柳胆镁、 水杨酸镁、 双水杨酸、 二氟尼柳、 贝诺酯、 对乙 酰氨基酚、 安乃近、 保泰松等） ；
    所述抗炎镇痛药是指通过影响中枢或外周的疼痛相关物质合成及代谢， 同时 具有抗炎和镇痛作用的药物， 其中包括但不仅限于吲哚美辛、 阿西美辛、 苄达明、 吡罗昔康、 甲氯芬那酸、 双氯芬酸、 托美汀、 酮咯酸、 萘普生、 布洛芬、 酮洛芬、 芬布芬、 吡洛芬、 丁苯羟酸、 环氧茚酸、 萘丁美酮、 咪咪酯、 金诺芬、 卫矛醇、 豆腐果甙、 异丙安替比林、 乙酰水杨酸、 羟布宗、 氯芬那酸、 甲芬那酸、 舒林酸、 依匹唑、 美索巴莫、 强筋松、 氟比洛芬、 卡洛芬、 非诺洛芬、 非诺洛芬钙、 氯索 洛芬等；
    所述抗炎药是指通过各种机制产生抗炎作用的药物， 其中包括但不仅限于肾 上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素及其类似药物 （氢化可的松、 泼尼松、 泼尼松 龙、 甲泼尼松、 曲按西龙、 曲安奈德、 地塞米松、 倍他米松、 氟氢可的松、 氯倍 他索、 氟轻松、 丁氯倍他松、 倍氯米松、 哈西奈德、 可的松、 氯泼尼醇、 地夫可 特、 氟米龙、 阿氯米松、 卤米松、 甲羟松、 去羟米松、 氟氢缩松、 二氟可龙、 莫 米松、 去氧皮质酮、 促皮质素、 美替拉酮等； 还包括通过免疫抑制作用抑制炎症 的药物环孢素、 硫唑嘌呤、 甲氨喋吟、 羟基脲、 乙亚胺、 乙双吗啉、 环磷酰胺、 苯丁酸氮芥、 青霉胺、 抗淋巴细胞蛋白、 抗淋巴细胞血清、 莫罗莫那 -CD、 雷公藤 总玳、来氟米特等； 另外也包括靶向细胞因子的生物药剂 TNF阻滞剂（Etanercept、 Infliximab) 和 IL一 1受体拮抗剂等。
  11. 11、根据权利要求 9或 10所述的药物组合物， 其特征在于， 为联用药物试剂 盒， 其中还包括有使用说明书。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101618036B (zh) * 2008-06-30 2012-12-05 中国医学科学院基础医学研究所 羧胺三唑及其可用盐的医药新用途
FR2940911B1 (fr) * 2009-01-13 2012-09-21 Philippe Perovitch Formulation pour l'administration par voie trans-muqueuse buccale de molecules antalgiques et/ou anti-spasmodiques
CN101919843B (zh) * 2009-06-10 2012-11-07 中国医学科学院基础医学研究所 羧胺三唑或者羧胺三唑可药用的盐在制备预防和/或治疗矽肺的药物中的用途
EP3017825A1 (en) * 2014-11-06 2016-05-11 Ludwig-Maximilians-Universität München An inhibitor of the RIPK1-dependent necrosis pathway and a pharmaceutical composition comprising the same
CN111249277A (zh) * 2018-12-03 2020-06-09 中国医学科学院基础医学研究所 羧胺三唑类化合物在制备治疗或预防自身炎症性疾病的药物中的应用
CN111253327A (zh) * 2018-12-03 2020-06-09 中国医学科学院基础医学研究所 羧胺三唑类化合物或其盐在制备治疗nlrp3炎症小体活化相关疾病的药物中的应用
BR112021022682A2 (pt) 2019-05-14 2022-02-22 Provention Bio Inc Métodos e composições para prevenir diabetes do tipo 1
CN111349108B (zh) * 2020-03-09 2021-04-27 中国科学院长春应用化学研究所 一种阿司匹林类衍生物及其制备方法、药物、应用
CA3182445A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Francisco Leon Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
CN113754646B (zh) * 2021-07-19 2023-07-25 安徽医科大学 (4-(1,2,4-恶二唑-5-基)苯基)甲酰胺衍生物及其在抗关节炎药物中的应用
CN113582935A (zh) * 2021-08-27 2021-11-02 中国医学科学院放射医学研究所 一种炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3抑制剂及其制备方法和应用
CN113549080B (zh) * 2021-08-27 2023-05-16 中国医学科学院放射医学研究所 一类1,2,3-三氮唑并嘧啶类化合物、其制备方法和用途
CN115192574B (zh) * 2022-05-12 2024-10-18 镇江兆煦济生生物科技有限公司 乌头类生物碱在制备治疗gsdmd相关疾病药物中的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4847257A (en) * 1987-08-20 1989-07-11 Merck & Co., Inc. 5-Amino or substituted amino 1,2,3,-triazoles useful as antiproliferative agents
US5132315A (en) * 1989-05-19 1992-07-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Therapeutic application of an anti-invasive compound
US5359078A (en) 1989-05-19 1994-10-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Signal transduction inhibitor compounds
US5602156A (en) * 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
US6057346A (en) * 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
US20060116404A1 (en) * 2004-09-24 2006-06-01 Gary Robinson CAI-based systems and methods for the localized treatment of ocular and other diseases
CN100493609C (zh) * 2005-01-19 2009-06-03 中国医学科学院基础医学研究所 抗恶性肿瘤的药物组合物及其应用

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