CN101528739A - N-(2-羟基乙基)-n-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺及其制备方法和其用于治疗疼痛、焦虑症和抑郁症的用途 - Google Patents

N-(2-羟基乙基)-n-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺及其制备方法和其用于治疗疼痛、焦虑症和抑郁症的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101528739A
CN101528739A CNA2007800390975A CN200780039097A CN101528739A CN 101528739 A CN101528739 A CN 101528739A CN A2007800390975 A CNA2007800390975 A CN A2007800390975A CN 200780039097 A CN200780039097 A CN 200780039097A CN 101528739 A CN101528739 A CN 101528739A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
piperidines
hydroxyethyl
quinoline
benzamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800390975A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101528739B (zh
Inventor
卡恩·布伊
凯茜·丹茨曼
格伦·厄恩斯特
瓦莱丽·霍希
托马斯·赫德齐克
梅甘·M·金
刘杰
严京波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101528739A publication Critical patent/CN101528739A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101528739B publication Critical patent/CN101528739B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明披露了N－(2－羟基乙基)－N－甲基－4－(喹啉－8－基(1－(噻唑－4－基甲基)哌啶－4－亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐和/或其混合物，以及其药物组合物，用所述化合物进行治疗的方法和制备N－(2－羟基乙基)－N－甲基－4－(喹啉－8－基(1－(噻唑－4－基甲基)哌啶－4－亚基)甲基)苯甲酰胺及其中间体的方法。

Description

N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺及其制备方法和其用于治疗疼痛、焦虑症和抑郁症的用途
技术领域
本发明涉及新颖的化合物、制备所述化合物和与所述化合物有关的中间体的方法、所述化合物的用途和含有所述化合物的组合物。所述化合物用于治疗，特别是用于治疗疼痛、焦虑症和抑郁症。
背景技术
已经确证δ(delta)受体在许多身体机能例如伤害感受系统、运动系统和心血管系统中发挥作用，以及在情绪调节中发挥作用。因此，δ受体的配体可具有用作镇痛药(analgesic)、抗焦虑药(anxiolytic)和/或抗高血压药的潜在用途。也已经证实δ受体的配体具有免疫调节活性。
现在已经充分确立了对至少三种不同阿片样物质受体(μ、δ和κ)的识别，并且所有这三种受体明显存在于许多物种(包括人)的中枢和外周神经系统中。当这些受体中的一种或多种被激活时，已经在各种动物模型中观察到痛觉缺失(analgesia)和抗焦虑(antianxiety)。通常，选择性δ受体配体因为产生较小的副作用而具有由于非选择性阿片样物质受体配体的优点。
现有技术已经确证的许多δ激动剂化合物具有许多缺点，因为它们具有较差的药代动力学，并且当通过全身途径给药时不具有抗焦虑的或镇痛作用。
PCT公开文本WO 01/74806描述了一些δ-激动剂。
然而，仍然需要改进的δ-激动剂。
现在出人意料地发现，某些化合物表现出一种或多种改进的特征，即改进的δ激动剂效力、体内效力、药代动力学、生物利用度、体外稳定性、体内稳定性、脑穿透(brain penetration)和/或较低的毒性。
发明内容
本申请描述了N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺。
本申请还描述了N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐、其前药、其溶剂化物和/或其混合物。
本申请还描述了4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)(喹啉-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
本申请还描述了N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)甲基)苯甲酰胺。
本申请还描述了制备N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺、4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)(喹啉-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)甲基)苯甲酰胺的方法。
本申请还描述了药物组合物，所述组合物包含N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺、其可药用盐、其前药、其溶剂化物和/或其混合物，以及结合有可药用载体。
本申请还描述了在温血动物中治疗疼痛、抑郁症、焦虑症、焦虑性抑郁症和/或帕金森病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐、其前药、其溶剂化物和/或其混合物。
本领域技术人员通过阅读下面的详细说明书可更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解的是，出于清楚性的原因在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可结合形成单一实施方案。相反地，出于简洁性的原因在单一实施方案的上下文中描述的本发明各种特征也可结合，从而形成其亚组合(sub-combination)。
除非本申请另有具体说明，提及单数形式时也包括复数形式。例如，“a(一)”和“an(一)”可以指一种(个)，或一种(个)或多种(个)。
在本申请中被确认是示例性的实施方案旨在用于解释本发明而不是对其进行限制。
除非另有说明，认为具有不饱和化合价的杂原子具有足以满足化合价的氢原子。
本发明陈述的定义优先于可通过引入本申请作为参考的任何专利、专利申请和/或专利申请公开文本中陈述的定义。
“温血动物”包括人。
术语“受保护的”是指称为“受保护的化合物”被氨基保护基保护。例如受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺是至少一个氨基被氨基保护基保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺。
术语“氨基保护基”是指本领域公认的、能与氨基相连从而防止氨基参予在含氨基分子上的其它位置发生的反应的部分。
可接受的氨基保护基包括但不限于例如在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第2版，John Wiley & Sons，1991中描述的氨基保护基。例如，氨基保护基可以是氨基甲酸酯型保护基(urethane type protective group，也称作carbamate protective group)，包括但不限于芳基烷氧基羰基，例如苄氧基羰基；和烷氧基羰基，例如甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。典型地，所述氨基保护基为叔丁氧基羰基。
在一个方面，本发明提供N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐、其前药、其溶剂化物和其混合物。
在一个实施方案中，本发明化合物可选自N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐、其溶剂化物和其混合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物可选自N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐和其混合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物可选自N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺。
还应理解的是，本发明的某些化合物可以溶剂化形式(例如水合物形式)以及非溶剂化形式存在。还应理解的是，本发明涵盖所述化合物的所有这些溶剂化形式。
所述化合物的盐也在本发明的范围内。通常，本发明化合物的可药用盐可利用本领域熟知的标准方法获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如HCl或乙酸)反应得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。
在一个实施方案中，可将上述化合物转化为其可药用盐或溶剂化物，特别是转化成酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明化合物用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，例如慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、由类风湿性关节炎导致的疼痛、偏头痛、内脏痛，等等。然而，所列举的这些不应理解为是穷举式的。
本发明化合物用于治疗焦虑症，例如惊恐性障碍(panic disorder)、不伴有广场恐怖的惊恐性障碍(panic disorder without agoraphobia)、伴有广场恐怖的惊恐性障碍、没有惊恐性障碍史的广场恐怖、特异性恐怖症(specificphobia)、社交恐怖症(social phobia)、社交性焦虑障碍(social anxiety disorder)、强迫症(obsessive-compulsive disorder)、应激相关的病症(stress relateddisorders)、创伤后精神紧张障碍(post traumatic stress disorder)、急性应激障碍(acute stress disorder)、广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)或一般医疗情况引起的广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder due to a generalmedical condition)。
至少一个本发明的实施方案用于治疗抑郁症，例如焦虑性抑郁症(anxious depression)、重症抑郁性障碍(major depressive disorder)、情绪恶劣性障碍(dysthymic disorder)、双相性抑郁症(bipolar depression)和/或双相性躁狂症(bipolar mania)、伴有或不伴有躁狂的I型双相性精神障碍(bipolar I with orwithout manic)、抑郁性或混合性发作(depressive or mixed episode)、II型双相性精神障碍(bipolar II)、循环性情绪障碍(cyclothymiac disorder)、一般医疗情况引起的心境障碍(mood disorder due to a general medical condition)、与双相性精神障碍有关的躁狂发作(manic episodes associated with bipolar disorder)和与双相性精神障碍有关的混合性发作(mixed episodes associated with bipolardisorder)。
本发明化合物用于治疗腹泻(diarrhea)、抑郁症、焦虑症和/或应激相关的病症例如创伤后精神紧张障碍、惊恐性障碍、广泛性焦虑症、社交恐怖症和强迫症、尿失禁、早泄(premature ejaculation)、各种精神病、咳嗽、肺水肿(lungoedema)、各种胃肠道病症，例如便秘(constipation)、功能性胃肠道病症例如肠易激综合征和功能性消化不良(functional dysepsia)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤(traumatic brain injury)、中风、心肌梗塞后的心脏保护(cardioprotection following myocardial infarction)、脊柱损伤(spinal injury)和药物成瘾，包括对酒精滥用、尼古丁滥用、阿片样物质滥用和其它药物滥用进行治疗，以及用于治疗交感神经系统病症例如高血压。
本发明化合物用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫性疾病例如关节炎、用于皮肤移植、器官移植和类似的外科手术需要、用于胶原性疾病(collagen disease)，各种变态反应(allergy)、用作抗肿瘤剂和抗病毒剂。
本发明化合物用于存在或牵涉阿片样物质受体的退化或功能异常的病症。这可能包括经同位素标记的本发明化合物的变化形式在诊断技术和成像应用例如正电子发射断层扫描术(positron emission tomography，PET)中的用途。
本发明化合物作为镇痛药用在全身麻醉(general anaesthesia)过程中和监测的麻醉护理过程(monitored anaesthesia care)中。具有不同特性的药物的组合经常用于实现保持麻醉状态(例如，遗忘(amnesia)、痛觉缺失(analgesia)、肌肉松弛(muscle relaxation)和镇静状态(sedation))所需效果的平衡。包括在该组合中的为吸入性麻醉剂(inhaled anaesthetics)、安眠药(hypnotics)、抗焦虑药(anxiolytics)、神经肌肉阻断剂(neuromuscular blocker)和阿片样物质(opioid)。
在本发明范围内的是任何上述定义的化合物在制备药物中的用途。
也在本发明范围内的是本发明任何化合物在制备用于治疗疼痛包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛的药物中的用途。
也在本发明范围内的是本发明任何化合物在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途，所述焦虑症包括但不限于：惊恐性障碍、不伴有广场恐怖的惊恐性障碍、伴有广场恐怖的惊恐性障碍、没有惊恐性障碍史的广场恐怖、特异性恐怖症、社交恐怖症、社交性焦虑障碍、强迫症、应激相关的病症、创伤后精神紧张障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症或一般医疗情况引起的广泛性焦虑症。
也在本发明范围内的是本发明任何化合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途，所述抑郁症为例如：重症抑郁性障碍、情绪恶劣性障碍、双相性抑郁症和/或双相性躁狂症、伴有或不伴有躁狂的I型双相性精神障碍、抑郁性或混合性发作、II型双相性精神障碍、循环性情绪障碍、一般医疗情况引起的心境障碍、与双相性精神障碍有关的躁狂发作和与双相性精神障碍有关的混合性发作。
也在本发明范围内的是本发明任何化合物在制备用于治疗焦虑性抑郁症的药物中的用途。
也在本发明范围内的是本发明任何化合物在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途。
也在本发明范围内的是本发明任何化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途。
本发明另一个方面为治疗患有任何上述病症的受试者的方法，其中将有效量的本发明化合物给药于需要这种治疗的患者。
因此，本发明提供如上所定义的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其用于治疗。
在本发明的上下文中，除非另有具体的说明与此相反，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应作相应解释。本发明上下文中的术语“治疗”进一步涵盖给药有效量的本发明化合物以减轻已存在的病症(急性的或慢性的)或减轻复发的病症。该定义也涵盖防止病症复发的预防性治疗和涵盖对慢性疾病进行的持续治疗。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或含有至少一种本发明化合物的药物组合物或制剂可与选自下述的至少一种其它药物活性化合物同时、依次或分开给药：
(i)抗抑郁药，包括但不限于例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、ramelteon、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、thionisoxetine、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(ii)非典型的抗精神病药物，包括但不限于例如喹硫平(quetiapine)及其药物活性异构体和代谢物；
(iii)抗精神病药物，包括但不限于例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperdine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(iv)抗焦虑症药物，包括但不限于例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirones)、苯并二氮
Figure A20078003909700111
类(benzodiazepines)、巴比妥酸盐类(barbiturates)如阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸钾(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(v)抗惊厥剂药，包括但不限于例如卡马西平(carbamazepine)、丙戊酸盐(valproate)、拉莫三嗪(lamotrogine)、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(vi)治疗阿尔茨海默氏病的药物，包括但不限于例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(vii)治疗帕金森病的药物，包括但不限于例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂(即，selegine和雷沙吉兰(rasagiline))、comP抑制剂类(comP inhibitors)(即，托卡朋(Tasmar))、A-2抑制剂(A-2 inhibitors)、多巴胺再吸收抑制剂(dopaminereuptake inhibitors)、NMDA拮抗剂(NMDA antagonists)、烟碱激动剂(Nicotineagonists)、多巴胺激动剂(Dopamine agonists)和神经元氧氮化物合酶抑制剂(inhibitors of neuronal nitric oxide synthase)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(viii)治疗偏头痛的药物，包括但不限于例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(ix)治疗中风的药物，包括但不限于例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(x)治疗尿失禁的药物，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xi)治疗神经性疼痛的药物，包括但不限于例如加巴喷丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xii)治疗伤害性疼痛的药物，包括但不限于例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xiii)治疗失眠的药物，包括但不限于例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、eszopiclone、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、ramelteon、咯来米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；和
(xiv)情绪稳定剂，包括但不限于例如卡马西平(carbamazepine)、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂(lithium)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、维拉帕米(verapamil)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。
这种联用产品在本发明描述的范围内采用本发明化合物，以及在批准的剂量范围和/或在相关公开出版物中描述的剂量范围内采用其它药物活性化合物。
在用于治疗温血动物例如人时，可将本发明化合物以常规的药物组合物形式经任何途径给药，所述途径包括经口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内给药以及经注射入关节内给药。
在本发明一个实施方案中，给药途径可以是口服、静脉内或肌内。
本发明化合物的“治疗有效量”和/或剂量范围可由本领域技术人员经由公知的标准(包括个体患者的年龄、体重和反应)进行确定，并在进行治疗的和/或预防的疾病情况下进行解释。针对哺乳动物的示例性单一剂量或分开剂量可为约0.05至约300mg/kg/天。
然而，对于任何具体受试者，具体的剂量水平和给药频率可能发生变化并通常依赖于各种因素，包括但不限于例如采用给药形式的本发明化合物的生物利用度；本发明具体化合物的代谢稳定性和作用时间；受试者的物种、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的方式和时间；排泄速率；药物用；具体病症的严重程度；和任何其它由护理医师在确定个体方案和最适合具体患者的剂量水平时通常考虑的因素。
此外，本发明提供药物组合物，所述组合物包含本发明化合物、其溶剂化物或其可药用盐，以及结合有可药用载体。
具体地，本发明提供药物组合物，所述组合物包含本发明化合物，其溶剂化物或其可药用盐，以及结合有可药用载体，所述组合物用于治疗，更具体地是用于治疗疼痛和焦虑症。
此外，本发明提供药物组合物，所述组合物包含本发明化合物，其溶剂化物或其可药用盐，以及结合有可药用载体，所述组合物用在任何上述病症中。
此外，本发明提供药物组合物，所述组合物包含本发明化合物、其溶剂化物或其可药用盐，以及结合有可药用载体，所述组合物用于治疗抑郁症。
为了从本发明化合物制备药物组合物，惰性、可药用载体可以是固态或液态的。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、黏合剂或片剂崩解剂；所述固体载体也可以是包囊材料。
在粉剂中，载体为微细粉碎的固体，其与微细粉碎的本发明化合物或活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合，并压制成所期望的形状和尺寸。
为制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡(如脂肪酸甘油酯与可可脂的混合物)熔化，并且通过例如搅拌，将活性成分分散在其中。然后将熔化的均相混合物倒入适宜尺寸的模具中并使其冷却固化。
适当的载体包括但不限于：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等等。
术语“组合物”也意图包括活性成分与作为载体而提供胶囊的包囊材料的制剂，其中活性成分(包括或不包括其它载体)被与之如此结合的载体包围。类似的，也包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如活性化合物的无菌水或丙二醇水溶液可为适于肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可配制成于聚乙二醇水溶液中的溶液。
用于口服给药的水性溶液可如下制备：将活性组分溶于水中，根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。口服用的水性混悬剂可如下制备：将微细粉碎的活性组分与粘性物质例如天然合成橡胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它悬浮剂分散在水中。
根据给药模式，所述药物组合物将优选包括0.05％至99％w(重量百分比)，更优选0.10至50％w的本发明化合物，所有的重量百分数基于组合物的总重量。
在另一个方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。
在一个方面，本发明提供制备N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺的方法，所述方法包括使N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺与噻唑-4-甲醛在还原剂例如三乙酰氧基硼氰化钠或硼氰化钠存在下反应。
在另一个实施方案中，本发明提供制备N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺的方法，所述方法包括使受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶与喹宁-8-硼酸反应，形成受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺，以及对所述受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺进行脱保护。
在一个具体的实施方案中，所述受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶是在哌啶的1位被叔丁氧基羰基(tert-Boc)保护的的。
在一个具体的实施方案中，所述受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺是在哌啶的1位被叔丁氧基羰基保护的的。
在另一个实施方案中，本发明提供制备受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶的方法，所述方法包括使2-(甲基氨基)乙醇与受保护的4-[溴-(4-羧基-苯基)-亚甲基]-哌啶反应。
在一个具体的实施方案中，所述受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶是在哌啶的1位被叔丁氧基羰基保护的的。
在一个具体的实施方案中，所述受保护的4-[溴-(4-羧基-苯基)-亚甲基]-哌啶是在哌啶的1位被叔丁氧基羰基保护的的。
另一个实施方案涉及制备受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺的方法，所述方法包括使受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶与喹啉-8-硼酸反应。
另一个实施方案涉及对受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺进行脱保护，形成N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺的方法。
另一个实施方案涉及使N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺与噻唑-4-甲醛反应，形成N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺。
在一个实施方案中，所述受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺是在哌啶的1位被叔丁氧基羰基保护的的。
在另一个实施方案中，所述受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶是在哌啶的1位被叔丁氧基羰基保护的的。
另一个实施方案涉及制备N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺的方法，所述方法包括使2-(甲基氨基)乙醇与4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-亚基)溴甲基)苯甲酸反应，形成4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)溴亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；使4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)溴亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯与喹啉-8-硼酸反应，形成4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)(喹啉-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；对4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)(喹啉-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯进行脱保护，形成N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)甲基)苯甲酰胺；以及使N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)甲基)苯甲酰胺与噻唑-4-甲醛反应，形成N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺。
另一个实施方案涉及4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)(喹啉-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
另一个实施方案涉及N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)甲基)苯甲酰胺。
一般而言，本发明化合物可根据下述方案和本领域技术人员的常识和/或根据下述实施例陈述的方法进行制备。溶剂、温度、压力和其它反应条件可容易地由本领域技术人员选择。原料为商购的或由本领域技术人员容易地制备。在制备所述化合物可使用组合技术(combinatorial technique)，例如当中间体具有适于这些技术的基团时可使用组合技术。
方案1
Figure A20078003909700171
其中，P是氨基保护基。
步骤1
式III化合物可如下获得：使式II化合物(可根据WO 2001/074806中针对化合物5描述的方法进行制备)与2-(甲基氨基)乙醇在催化剂(例如N-甲基吗啉和二甲基氨基吡啶)、溶剂(例如DMF和乙腈)和合适的偶联剂(例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和羰基二咪唑)存在下反应。
步骤2
式IV化合物可如下获得：使式III化合物与喹啉-8-硼酸在催化剂(例如双(二叔丁基羟基膦根合)二氯化钯(2-)(dihydrogen dichlorobis(di-tert-butylphosphinito-kP)palladate(2-))、醋酸钯(II)、PdCl2dppf和PdCl2(PPh3)2)、碱(例如碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾)和溶剂(例如异丙醇和乙腈/水)存在下在升高的温度偶联，以及任选地随后用Si-Thiol(购于SiliCycle，Inc，Quebec，Canada商业)在溶剂(例如四氢呋喃)中纯化。式IV化合物可任选地进一步从溶剂中结晶。
步骤3
式V化合物可如下获得：用酸(例如盐酸)在溶剂(例如二氧杂环己烷、二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷和乙醚/二氧杂环己烷)存在下处理式IV化合物，任选地随后在溶剂(例如甲醇)中用碱(例如甲醇钠)处理。
步骤4
式I化合物可通过使式V化合物与噻唑-4-甲醛在合适的硼氢化试剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下在溶剂(例如二氯乙烷、四氢呋喃/甲醇和二氯乙烷/甲醇)中反应获得。
更具体地，本发明化合物和用于制备所述化合物的中间体可根据下面方案2中举例说明的合成路线进行制备。
方案2
Figure A20078003909700181
缩写：
TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-NN，N′，N′-四甲基
Figure A20078003909700182
四氟硼酸盐
POPd＝双(二叔丁基羟基膦根合)二氯化钯(2-)
NMM＝N-甲基吗啉
DCE＝二氯乙烷
更具体地，本发明化合物和用于制备所述化合物的中间体可根据下面方案2举例说明的合成路线进行制备。
方案3
Figure A20078003909700191
缩写：
TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure A20078003909700192
四氟硼酸盐
NMM＝N-甲基吗啉
ACN＝乙腈
Pd(OAc)2＝醋酸钯(II)
K2CO3＝碳酸钾
THF＝四氢呋喃
DCM＝二氯甲烷
NaOCH3＝甲醇钠
MeOH＝甲醇
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
DCE＝二氯乙烷
生物学评价和特性
已经发现，本发明化合物对在温血动物(例如人)中的δ受体具有活性。具体地，发现本发明化合物为有效的δ受体配体。在下文所述的体外测定中证明了这些出人意料的活性，特别是在人δ受体功能测定中证明了激动剂效能和效力。该特征可能与体内活性有关，并且可能与结合亲和力线性不相关。在这些体外测定中，测试化合物对δ受体的活性，以及获得IC50以确定具体化合物对δ受体的选择性活性。在当前的上下文中，IC50通常指当观测到标准放射活性δ受体配体的50％被置换时化合物的浓度。
化合物对κ和μ受体的活性也在相似的测定中进行测量。
体外模型
细胞培养
将表达克隆的人κ、δ和μ受体和具有新霉素耐药性的人293S细胞在悬浮液中在37℃和5％CO2条件下在摇瓶中培养，所述摇瓶中含有不含钙的DMEM10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68和600μg/ml遗传霉素。
膜制备
使细胞沉淀并再悬浮在溶解缓冲液(lysis buffer)(50mM Tris、pH 7.0、2.5mM EDTA，在使用前加入PMSF使从于乙醇中的0.1M储备液变为0.1mM)中，在冰上孵育15分钟，然后用Polytron匀化30秒。将悬浮液在4℃以1000g(最大)旋转10分钟。将上清液保存在冰上，并将沉淀如前所述重新悬浮和旋转。将由这两次旋转得到的上清液合并，并以46,000g(最大)旋转30分钟。将沉淀重新悬浮在冷的Tris缓冲液(50mM Tris/Cl，pH 7.0)中，再次旋转。将最终的沉淀重新悬浮在膜缓冲液(50mM Tris，0.32M蔗糖，pH 7.0)中。将在聚丙烯管中的等分试样(1ml)在干冰/乙醇中冷冻，并在-70℃储存直到使用。通过改进的劳里测定(Lowry assay)用十二烷基硫酸钠确定蛋白质浓度。
配体结合测定
利用闪烁亲近测定法(SPA)格式(format)，通过测量化合物置换与膜中的受体结合的放射性配体的活性来确定所述化合物对κ、δ或μ受体的结合亲和力。
将化合物溶解在DMSO中，用DMSO 3-倍连续稀释至11个浓度，并以2μl/孔转移到96孔白色测定板上。
将具有κ、δ或μ受体的细胞膜在37℃解冻，在冰上冷却，通过25-号针头3次，然后与小麦胚芽凝集素-涂覆的PVT SPA珠(wheat germ agglutinin-coatedPVT SPA bead，PVT-WGA SPA)于结合缓冲液(50mM Tris 、3mM MgCl2、1mg/ml BSA和pH 7.4，经过0.22m过滤器过滤后，将其在4℃储存)中的悬浮液混合。在冰上保持30分钟后，将100μl膜与SPA珠的混合物加到含有2μl稀释化合物的96-孔测定板中的各孔中。
用于结合测定的放射性配体分别为：对于δ受体为125I δ啡肽II(125IDeltorphin II)，对于κ受体为[3H]-U69593和对于μ受体为[125I]-脑啡肽([125I]-Enkephalin)。纳洛酮(naloxone)用于定义非特异结合。结合反应通过如下方式来引发：向含有化合物、膜和SPA珠的测定板中以100μl/孔加入稀释在结合缓冲液中的放射性配体。配体的最终浓度为：对于125I δ啡肽II为40pM，对于[3H]-U69593为0.6nM和对于[125I]-脑啡肽为0.1nM。将含有结合混合物的板在振荡器中在室温保持60至120分钟。在离心机中以2000rpm旋转5分钟后，通过Topcount读数器(Perkin-Elmer Instrument)测量所述板上各孔的放射活性。分别在不存在和存在10μM纳洛酮的情况下测定总结合(TB)和非特异性(NS)结合。
功能性测定
通过确定化合物刺激GTP[γ]35S与膜中受体-G-蛋白复合物的结合程度来测量化合物的激动剂活性。通过对浓度-应答曲线进行分析来确定化合物的EC50和Emax值。
将化合物溶解在DMSO中，用DMSO 3-倍连续稀释至11个浓度，并以2μl/孔转移到96-孔白色测定板上。
将具有κ、δ或μ受体的细胞膜在37℃解冻，在冰上冷却，通过25-号针头3次，然后与小麦胚芽凝集素-涂覆的PVT SPA珠(PVT-WGA SPA)于GTPγS测定缓冲液(50mM HEPES，150mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EGTA，0.2mMDTT，1mg/ml BSA，pH 7.4)中的悬浮液混合。在冰上保持30分钟后，将100μl膜与SPA珠的混合物(100μl)加到含有2μl稀释化合物的96-孔测定板中的各孔中。
用GTPγS测定缓冲液将GTP[γ]35S稀释至0.2nM，与20μM GDP混合，并将100μl混合物加到含有化合物、膜和SPA珠的测定板的各孔中。在室温摇动45至60分钟后，将板在离心机中以2000rpm旋转5分钟，通过在Topcount读数器(Perkin-Elmer Instrument)中测量所述板上各孔的放射活性来确定GTP[γ]35S结合活性。
数据分析
将特异性结合(SB)计算为TB-NS，在各种测试化合物存在下的SB表达为对照SB的百分比。在置换特异性结合的放射性配体时配体的IC50值和希尔系数(Hill coefficient，nH)由Excel Fit计算。Ki值由Cheng-Prussoff方程计算。均值±S.E.M。
物理学特性和体外药物代谢以及药代动力学特性
根据使用下述测定的测试发现本发明化合物实现了一种或多种所期望的物理学特性和体外药物代谢和药代动力学特性。
溶解性
本发明化合物的热力学溶解性通过如下方式确定：将已知量的化合物在25℃在100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中搅拌24小时。然后取出一等份饱和溶液，通过液相色谱/串联质谱(tandem mass spectrometry，LC/MS/MS)测量其浓度。LC/MS/MS的实验条件和设备参数详细描述在LC/MS/MS部分节中。
LogD
logD的测定基于摇瓶原理(shake-flask principle)。将本发明化合物在辛醇-饱和的缓冲溶液中浆化，并进行超声处理以促进溶解。将溶液过滤以除去任何不溶物。取出初始样品后，将溶液体积调整到10ml，加入已知体积的缓冲液饱和的辛醇。将两相溶液混合，然后通过离心法分离。然后从底层(水层)中取出第二种样品。通过LC/MS/MS确定这两种样品(代表了加入辛醇前后化合物的溶液浓度)的浓度。确定的浓度用于计算logD值。
代谢稳定性
利用人肝微粒体作为酶源来确定本发明化合物的体外代谢稳定性。将化合物(最终浓度，1uM)与人肝微粒体和NADPH一起孵育。
在不同的时间从孵育物中取样并通过LC/MS/MS进行分析来确定母体化合物的消耗。根据母体化合物的一级消除速率确定固有清除率(CLint)。
LC/MS/MS分析
利用安装有Shimadzu LC-10 HPLC系统(Shimadzu Scientific Systems，Columbia，MD)和CTC-Pal自动采样器(Leap Technologies，Carrboro，NC)的Micromass Quattro Ultima MS/MS系统(Waters，Milford，MA)，通过LC/MS/MS对所有体内样品进行定量。使用的具体LC/MS条件总结如下：
MS电离：电喷雾
其它MS装置：QuanOptimize，用于自动化的MS优化
流速：1.5mL/分钟
柱：Phenomenex Max-RP 30mM x 2mm，4u或等价物
柱温：室温
运行时间：2分钟
梯度：90％ACN/10％甲醇
MS/MS条件梯度方法
Figure A20078003909700231
hERG测定
利用基于平面阵列的(planar-array-based)、中通量电生理学(medium-throughput electrophysiology)(IonWorksTM HT)测试所述化合物对人类eag相关基因(human ether-a-go-go-related gene，hERG)-编码的K+通道的抑制。由Bridelan-Taylor等人详细描述的这种测定公开于Journal ofPharmacological and Toxicological Methods，54(2006)，189-199页中，将其中关于IonWorksTM HT的公开引入本申请作为参考。该测试的结果显示在下表中。
Geller-Siefter-焦虑症模型方法
在这种有争议的测试中，训练饥饿动物在两种条件下压杆(lever-press)以喂送标准操作室中的食物。在第一种条件(称作未抑制部件(unsuppressedcomponent))下，在平均压杆17次后(也称作VR17强化程序表(schedule ofreinforcement))食物喂送食物，在第二种条件(也称作抑制部件，并且由操作室内部的闪光灯发出信号)下，也是在平均压杆17次后喂送食物，但按照单独的VR17程序表额外地向笼子底板输送电击。每日实验期(session)由每种部件类型5次交替的出现组成：抑制的(持续时间3分钟)和未抑制的(持续时间2分钟)。在抑制部件中发生的压杆次数明显低于未抑制部件中发生的压杆次数。抗焦虑剂例如地西泮在一些剂量范围内增加动物在抑制部件中进行的压杆次数，而不改变在未抑制部件中进行的压杆次数。本发明的某些化合物在该方法中表现为抗焦虑药。
下表显示了利用一种或多种上述测定测量的本发明化合物的一些生物数据。
  δ结合CR IC50   0.3nM
  δ激动剂GTPgS EC50   11nM
  δ激动剂GTPgS％最大作用   114％
  μ结合IC50   464nM
  κ结合IC50   620nM
  溶解性   ＞500μM
  logD   1.6
  人微粒体CLint@1E-06M   35μL/min/mg
  hERG Ion Works IC50   18μM
  hERG Ion Works％最大作用   62％
具体实施方案
实施例
通过下述实施例将进一步更详细地描述本发明，这些实施例描述了可用来制备、纯化、分析本发明化合物并对其进行生物测试的方法，这些实施例不能理解为对本发明进行限定。
所有温度都为摄氏度(℃)。除非另有说明，在室温或环境温度(18-25℃)进行操作。
除非另有说明，用于制备实施例化合物和中间体的商购试剂不经额外纯化购得即使用。
除非另有说明，用于制备实施例化合物和中间体的溶剂为商购无水级别的，不经进一步干燥或纯化即使用。
本发明采用了下述缩写：
aq      水溶液；
CH2Cl2  二氯甲烷；
DMF      二甲基甲酰胺；
EtOAc    乙酸乙酯；
h        小时；
HPLC     高效液相色谱；
HCl      盐酸；
iPrOH    异丙醇；
K2CO3    碳酸钾；
MeOH     甲醇；
NaHCO3   碳酸氢钠；
Na2SO4   硫酸钠；
NH3      氨；
POPd     双(二叔丁基羟基膦根合)二氯化钯(2-)；
min.     分钟；
MS       质谱；
NMR      核磁共振；和
TBTU     O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure A20078003909700251
四氟硼酸盐
实施例1
N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺
1A.4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶-1-羧 酸叔丁酯.
在氮气气氛下，用TBTU(17.8g，55.6mmol)处理N-甲基吗啉(6.7mL，60.6mmol)和4-[溴-(4-羧基-苯基)-亚甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(如WO2001074806针对制备化合物5的方法进行制备)(20.0g，50.5mmol)于DMF(240mL)中的溶液。搅拌10分钟后，加入2-(甲基氨基)乙醇(5.3mL，65.7mmol)，将溶液搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(350mL)稀释，用2％柠檬酸、3％NaHCO3和盐水洗涤。含水洗涤物用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，然后真空浓缩成固体。在己烷中搅拌5小时后，经过滤收集白色固体，高真空干燥得到21.0g(92％)1A。1H NMR(500.333MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，3.91(br s，2H)，3.74(br s，2H)，3.54(t，J＝5.8Hz，3H)，3.34(t，J＝5.7Hz，2H)，3.09(s，3H)，3.01(br s，1H)，2.64(t，J＝5.9Hz，2H)，2.23(t，J＝5.8Hz，2H)，1.47(s，9H)。MS ES+453.1.
1B.4-({4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-喹啉-8-基-亚甲基)-哌 啶-1-羧酸叔丁酯.
在氮气气氛下，将化合物1A(4.0g，8.8mmol)、喹啉-8-硼酸(3.0g，17.6mmol)、POPd(0.088g，0.18mmol)和K2CO3(3.6g，26.4mmol)于iPrOH(90mL)中的溶液在预热的100℃油浴中搅拌20小时。反应混合物经过硅藻土过滤并浓缩。所得物质经硅胶色谱纯化(梯度：2-5％MeOH/CH2Cl2)，得到1B(3.27g，74％)，其为黄色固体。1H NMR(500.333MHz，CDCl3)δ8.91(dd，J＝4.0，1.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.74(dt，J＝9.5，3.5Hz，1H)，7.50(d，J＝2.5Hz，2H)，7.37-7.33(m，5H)，3.86(br s，2H)，3.68(br s，2H)，3.59(br s，2H)，3.52-3.43(m，3H)，3.34-3.23(m，2H)，3.03(s，3H)，2.57-2.52(m，2H)，2.01(dd，J＝19.3，7.6Hz，2H)，1.44(s，9H)。MS ES+502.2。
1C.N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰 胺.
用4N HCl/二氧杂环己烷(30mL)处理化合物1B(4.7g，9.3mmol)。10分钟后，将混合物滗去，并将固体在乙醚(40mL)中搅拌2小时。然后将乙醚滗去，将剩余黄色固体高真空干燥得到3.7g 1C(100％)。1H NMR(300.132MHz，DMSO，90℃)δ8.98(s，1H)，8.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(d，J＝6.6Hz，1H)，7.69-7.57(m，3H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，3.53(t，J＝5.8Hz，2H)，3.36(t，J＝5.7Hz，2H)，3.23(t，J＝6.0Hz，2H)，3.07(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.15(t，J＝6.0Hz，2H)。TOF MS ES+402.17。
1D.N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基) 甲基)苯甲酰胺.
在氮气气氛下，将化合物1C(3.3g，8.3mmol)和噻唑-4-甲醛(1.4g，12.4mmol)于二氯乙烷(16mL)中的溶液搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.3g，24.9mmol)，将反应混合物搅拌20小时。混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥并浓缩。进行柱色谱(120g硅胶，用4％7N NH3/MeOH于CH2Cl2中的溶液进行洗脱)纯化得到2.01g(49％)1D，其为白色固体。1H NMR(500.333MHz，CDCl3)δ8.90(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，8.76(d，J＝1.9Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.3，2.3Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.37-7.33(m，3H)，7.31-7.29(m，2H)，7.18(s，1H)，3.85(s，br，2H)，3.76(s，2H)，3.67(br s，2H)，3.26(br s，1H)，3.02(s，3H)，2.78-2.71(m，1H)，2.67-2.52(m，4H)，2.46-2.37(m，1H)，2.14-2.04(m，2H)。TOFMS E+499.21。

Claims (24)

1.N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐或其混合物。
2.N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺。
3.权利要求1或2所述的化合物，其用作药物。
4.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗疼痛、焦虑症或抑郁症的药物中的用途。
5.药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物以及可药用载体。
6.在温血动物中治疗疼痛的方法，所述方法包括向需要这种治疗的所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物的步骤。
7.在温血动物中治疗焦虑症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物的步骤。
8.在温血动物中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物的步骤。
9.在温血动物中治疗帕金森病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物的步骤。
10.在温血动物中治疗焦虑性抑郁症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物的步骤。
11.制备N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺的方法，所述方法包括：
使受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶与喹啉-8-硼酸反应，形成受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺；以及
对所述受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺进行脱保护。
12.制备受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶的方法，所述方法包括：
使2-(甲基氨基)乙醇与受保护的4-[溴-(4-羧基-苯基)-亚甲基]-哌啶反应。
13.制备受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺的方法，所述方法包括：
使受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶与喹啉-8-硼酸反应。
14.权利要求13所述的方法，所述方法还包括使受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶与喹啉-8-硼酸反应，形成受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺。
15.权利要求14所述的方法，所述方法还包括对所述受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺进行脱保护，形成N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺。
16.权利要求15所述的方法，所述方法还包括使N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺与噻唑-4-甲醛反应，形成N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺。
17.权利要求11-15任一项所述的方法，其中所述受保护的4-[溴-(4-羧基-苯基)-亚甲基]-哌啶、所述受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶和所述受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺各自独立地是在哌啶的1位被叔丁氧基羰基保护的。
18.制备N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺的方法，所述方法包括：
使2-(甲基氨基)乙醇与4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-亚基)溴甲基)苯甲酸反应，形成4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)溴亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
使4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)溴亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯与喹啉-8-硼酸反应，形成4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)(喹啉-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
对4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)(喹啉-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯进行脱保护，形成N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)甲基)苯甲酰胺；以及
使N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)甲基)苯甲酰胺与噻唑-4-甲醛反应，形成N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺。
19.4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)(喹啉-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
20.N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)甲基)苯甲酰胺。
21.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
22.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途。
23.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。
24.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗焦虑性抑郁症的药物中的用途。
CN2007800390975A 2006-10-20 2007-10-19 N-(2-羟基乙基)-n-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺及其制备方法和其用于治疗疼痛、焦虑症和抑郁症的用途 Expired - Fee Related CN101528739B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86232706P 2006-10-20 2006-10-20
US60/862,327 2006-10-20
PCT/SE2007/000924 WO2008048171A1 (en) 2006-10-20 2007-10-19 N- (2 -hydroxyethyl) -n-methyl- 4- (quinolin- 8-yl (1- (thiazol-4- ylmethyl) piperidin- 4 -ylidene) methyl) benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101528739A true CN101528739A (zh) 2009-09-09
CN101528739B CN101528739B (zh) 2011-11-30

Family

ID=39314285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800390975A Expired - Fee Related CN101528739B (zh) 2006-10-20 2007-10-19 N-(2-羟基乙基)-n-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺及其制备方法和其用于治疗疼痛、焦虑症和抑郁症的用途

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7659286B2 (zh)
EP (1) EP2079735B1 (zh)
JP (1) JP4668346B2 (zh)
KR (1) KR20090065534A (zh)
CN (1) CN101528739B (zh)
AR (1) AR063345A1 (zh)
AT (1) ATE543818T1 (zh)
AU (2) AU2007313515B2 (zh)
BR (1) BRPI0717631A2 (zh)
CA (1) CA2667041C (zh)
CL (1) CL2007003009A1 (zh)
CO (1) CO6180450A2 (zh)
CY (1) CY1112718T1 (zh)
DK (1) DK2079735T3 (zh)
ES (1) ES2379519T3 (zh)
HK (1) HK1131556A1 (zh)
HR (1) HRP20120344T1 (zh)
IL (1) IL197876A0 (zh)
MX (1) MX2009003974A (zh)
MY (1) MY148880A (zh)
NO (1) NO20091969L (zh)
NZ (1) NZ577060A (zh)
PE (2) PE20080892A1 (zh)
PL (1) PL2079735T3 (zh)
PT (1) PT2079735E (zh)
RS (1) RS52260B (zh)
RU (1) RU2454414C2 (zh)
SA (1) SA07280549B1 (zh)
SI (1) SI2079735T1 (zh)
TW (1) TW200826939A (zh)
UA (1) UA97648C2 (zh)
UY (1) UY30652A1 (zh)
WO (1) WO2008048171A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007503457A (ja) * 2003-05-16 2007-02-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造およびその使用
MY148880A (en) 2006-10-20 2013-06-14 Astrazeneca Ab N-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-4-(quinolin-8-yl(1-(thiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression
NZ590041A (en) * 2008-05-20 2012-11-30 Astrazeneca Ab Method of treating anxious major depressive disorder
CN101906078B (zh) * 2009-06-08 2012-02-01 上海威智医药科技有限公司 噻唑衍生物的合成方法
CN102106807B (zh) * 2009-12-29 2013-03-27 上海中西制药有限公司 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
WO2020061165A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Garland Industries, Inc. Helical hardbanding

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) * 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
AU2009799A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-(aryl(piperidin-4-yl)) aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
US6492375B2 (en) * 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
JP2003518107A (ja) 1999-12-20 2003-06-03 ニューロメド テクノロジーズ， インコーポレイテッド 部分飽和カルシウムチャネルブロッカー
AU2001241676A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo(3.2.1)octane derivatives
SE0001208D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0101768D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040204404A1 (en) * 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
SE0300105D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301445D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301444D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301441D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301442D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations therof and uses thereof
JP2007503457A (ja) * 2003-05-16 2007-02-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造およびその使用
SE0400025D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
WO2005087742A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Exelixis, Inc. Metabolic kinase modulators and methods of use as pesticides
MY148880A (en) 2006-10-20 2013-06-14 Astrazeneca Ab N-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-4-(quinolin-8-yl(1-(thiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20120344T1 (hr) 2012-05-31
MX2009003974A (es) 2009-04-27
RS52260B (en) 2012-10-31
PT2079735E (pt) 2012-05-07
JP4668346B2 (ja) 2011-04-13
PE20140634A1 (es) 2014-06-19
ES2379519T3 (es) 2012-04-26
EP2079735A1 (en) 2009-07-22
CY1112718T1 (el) 2016-02-10
AR063345A1 (es) 2009-01-21
ATE543818T1 (de) 2012-02-15
SI2079735T1 (sl) 2012-05-31
AU2007313515B2 (en) 2010-11-25
CA2667041A1 (en) 2008-04-24
US7659286B2 (en) 2010-02-09
RU2009111337A (ru) 2010-11-27
SA07280549B1 (ar) 2010-09-29
JP2010506910A (ja) 2010-03-04
AU2010226996A1 (en) 2010-10-28
NO20091969L (no) 2009-05-20
PE20080892A1 (es) 2008-09-11
RU2454414C2 (ru) 2012-06-27
NZ577060A (en) 2011-01-28
EP2079735A4 (en) 2010-12-29
AU2007313515A1 (en) 2008-04-24
BRPI0717631A2 (pt) 2013-10-29
IL197876A0 (en) 2009-12-24
US7977355B2 (en) 2011-07-12
CN101528739B (zh) 2011-11-30
UA97648C2 (ru) 2012-03-12
UY30652A1 (es) 2008-05-31
KR20090065534A (ko) 2009-06-22
DK2079735T3 (da) 2012-05-21
US20080182875A1 (en) 2008-07-31
EP2079735B1 (en) 2012-02-01
CA2667041C (en) 2011-09-06
CL2007003009A1 (es) 2008-06-06
PL2079735T3 (pl) 2012-07-31
WO2008048171A1 (en) 2008-04-24
US20100160374A1 (en) 2010-06-24
MY148880A (en) 2013-06-14
HK1131556A1 (zh) 2010-01-29
CO6180450A2 (es) 2010-07-19
TW200826939A (en) 2008-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101528739B (zh) N-(2-羟基乙基)-n-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺及其制备方法和其用于治疗疼痛、焦虑症和抑郁症的用途
TWI477499B (zh) 代謝型麩胺酸受體異唑配位體及其作為增效劑之用途－２８６
US20090149505A1 (en) Metabotropic Glutamate Receptor-Potentiating Isoindolones
US8119661B2 (en) Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
CN101472917A (zh) 作为大麻素1（cb1）受体配体的苯并咪唑5-磺酰胺衍生物
CN101410392A (zh) 酰胺取代的喹啉类化合物
CN105308037A (zh) 三唑化合物及其作为γ分泌酶调节剂的用途
CN101616661A (zh) 化合物及其用途
CN102459279B (zh) 治疗剂713
UA71650C2 (uk) Сполуки з аналгетичною дією, фармацевтична композиція на основі цих сполук та спосіб лікування
CN101616585A (zh) 化合物及其用途
TW200911760A (en) Compounds and uses thereof
SK81998A3 (en) Compounds having analgesic effects
SA109310013B1 (ar) مركبات إيثان أمين وطرق لتحضيرها
CN101952266A (zh) 化合物(R)-N＊6＊-乙基-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]噻唑-2,6-二胺及其作为抗精神病药的用途
EP3010900B1 (en) 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
CN101421237A (zh) 增效亲代谢性谷氨酸受体的异吲哚酮
CN101679271A (zh) 喹啉衍生物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗中枢神经系统和外周疾病中的用途
CN101610773A (zh) 化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20111130

Termination date: 20141019

EXPY Termination of patent right or utility model