KR20090065534A

KR20090065534A - Ｎ-(2-히드록시에틸)-ｎ-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드, 그의 제조 방법, 및 통증, 불안증 및 우울증의 치료에 있어서의 그의 용도

Info

Publication number: KR20090065534A
Application number: KR1020097007893A
Authority: KR
Inventors: 칸 부이; 캐씨 단츠맨; 글렌 에른스트; 발레리 호에쉬; 토마스 허드직; 메간 머피 킹; 지 리우; 징보 얀
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2006-10-20
Filing date: 2007-10-19
Publication date: 2009-06-22
Also published as: HRP20120344T1; MX2009003974A; RS52260B; PT2079735E; JP4668346B2; PE20140634A1; ES2379519T3; EP2079735A1; CY1112718T1; AR063345A1; ATE543818T1; SI2079735T1; AU2007313515B2; CA2667041A1; US7659286B2; RU2009111337A; SA07280549B1; JP2010506910A; CN101528739A; AU2010226996A1

Abstract

본 발명은 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드, 그의 제약상 허용가능한 염, 및/또는 이들의 혼합물, 및 이들의 제약 조성물, 이들을 사용한 치료 방법, 및 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드 및 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드, 통증, 불안증, 우울증.

Description

Ｎ-(2-히드록시에틸)-Ｎ-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드, 그의 제조 방법, 및 통증, 불안증 및 우울증의 치료에 있어서의 그의 용도 {N-(2-HYDROXYETHYL)-N-METHYL-4-(QUINOLIN-8-YL(1-(THIAZOL-4-YLMETHYL)PIPERIDIN-4-YLIDENE)METHYL)BENZAMIDE, THE PROCESS OF MAKING IT AS WELL AS ITS USE FOR THE TREATMENT OF PAIN, ANXIETY AND DEPRESSION}

본 발명은 신규 화합물, 상기 화합물 및 그와 관련된 중간체의 제조 방법, 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 치료, 특히 통증, 불안증 및 우울증의 치료에 유용하다.

델타("δ") 수용체는 통각수용기, 운동, 및 심혈관계와 같은 다수의 신체 기능, 및 감정 조절에서 역할을 하는 것으로 확인되었다. 따라서, δ 수용체에 대한 리간드는 진통제, 항불안제, 및/또는 항고혈압제로서 잠재적인 용도를 나타낼 수 있다. 또한, δ 수용체에 대한 리간드는 면역조절 활성도 보유하는 것으로 나타났다.

현재, 3종 이상의 상이한 아편유사제 수용체 집단 (μ, δ 및 κ)이 확인되었고, 상기 3종 모두가 인간을 포함하는 많은 종의 중추 및 말초 신경계 모두에서 뚜렷하다. 무통 및 항불안증은 이들 수용체 중 1종 이상이 활성화된 여러가지 동물 모델에서 관찰되었다. 일반적으로, 선택적 δ 수용체 리간드는 부작용을 덜 유 발하기 때문에 비-선택적 아편유사제 수용체 리간드에 비해 이점이 있다.

선행기술에서 확인된 다수의 δ 아고니스트 화합물은 전신 경로로 투여되는 경우에 불량한 약물동태학을 나타내며 항불안제 또는 진통제가 아니라는 점에서 많은 단점을 갖는다.

PCT 공보 WO 01/74806은 일부 δ-아고니스트를 기술한다.

그러나, 개선된 δ-아고니스트에 대한 요구가 여전히 존재한다.

본 발명자들은 놀랍게도 특정 화합물들이 하나 이상의 개선된 특성, 즉 개선된 δ 아고니스트 효능, 생체내 효능, 약물동태학, 생체이용성, 시험관내 안정성, 생체내 안정성, 뇌 진입, 및/또는 낮은 독성을 나타낸다는 것을 본 발명에 이르러 발견하였다.

본원은 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드를 기재한다.

추가로, 본원은 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 전구약물, 그의 용매화물, 및/또는 이들의 혼합물을 기재한다.

또한, 본원은 tert-부틸 4-((4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일)페닐)(퀴놀린-8-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트를 추가로 기재한다.

추가로, 본원은 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-((피페리딘-4-일리덴)(퀴놀린-8-일)메틸)벤즈아미드를 기재한다.

본원은 또한 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메 틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드, tert-부틸 4-((4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일)페닐)(퀴놀린-8-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트, 및 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-((피페리딘-4-일리덴)(퀴놀린-8-일)메틸)벤즈아미드의 제조 방법을 기재한다.

추가로, 본원은 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 전구약물, 그의 용매화물, 및/또는 이들의 혼합물을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 기재한다.

또한, 본원은 통증, 우울증, 불안증, 불안성 우울증, 및/또는 파킨슨병의 치료를 요하는 온혈동물에게 치료 유효량의 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 전구약물, 그의 용매화물, 및/또는이들의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물에서 통증, 우울증, 불안증, 불안성 우울증, 및/또는 파킨슨병을 치료하는 방법을 기재한다.

당업자라면 하기 상세한 설명을 참조하여 본 발명의 특징 및 이점을 보다 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 명확히 하고자 별도의 실시양태들과 관련하여 상기 및 하기 기재된 본 발명의 여러 특징들을 또한 조합하여 단일 실시양태를 형성할 수도 있는 것으로 이해된다. 반대로, 간결히 하고자 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징들을 조합하여 이들의 하위조합들을 형성할 수도 있다.

본원에 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 단수에 대한 언급은 복수를 또 한 포함할 수 있다. 예를 들어, 부정관사("a" 및 "an")은 하나 또는 그 이상을 지칭할 수 있다.

본원에 예로서 확인된 실시양태들은 예시를 위한 것이지 한정하기 위함은 아니다.

달리 나타내지 않는다면, 만족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 만족시키기에 충분한 수소 원자들을 갖는 것으로 추정된다. 본원에 기재된 정의는 본원에 참고로 도입될 수 있는 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 간행물에 기재된 정의들에 우선한다.

"온혈동물"은 인간을 포함한다.

"보호된"이라는 용어는 보호된 것으로 언급된 화합물이 아미노-보호기로 보호되는 것을 의미한다. 예를 들어, 보호된 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드는 아미노-보호기에 의해 보호된 하나 이상의 아미노기를 갖는 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드이다.

"아미노-보호기"라는 용어는 아미노기가 아미노기를 함유하는 분자상의 어딘가에서 일어나는 반응에 관여하는 것을 방지하게끔 아미노기에 부착할 수 있는, 선행기술에서 인식되는 잔기들을 지칭한다.

허용가능한 아미노-보호기들은 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 아미노-보호기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 아미노-보호기는 예를 들어 아릴알킬옥 시카르보닐기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐; 및 알콕시카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는 우레탄 유형 보호기 (카르바메이트 보호기로 지칭하기도 함)일 수 있다. 전형적으로, 아미노-보호기는 tert-부톡시카르보닐이다.

한 측면에서, 본 발명은 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 전구약물, 그의 용매화물, 및 이들의 혼합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 용매화물, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드, 그의 제약상 허용가능한 염, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드로부터 선택될 수 있다.

또한 본 발명의 특정 화합물은 용매화된 형태, 예를 들면 수화된 형태, 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 본 발명은 이러한 용매화된 형태의 모든 화합물을 포함하는 것으로 이해된다.

또한 본 발명의 화합물의 염은 본 발명의 범위내이다. 일반적으로, 본 발명 의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 이용해서, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물, 예를 들어 알킬 아민을 적합한 산, 예를 들어 HCl 또는 아세트산과 반응시켜 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성함으로써 얻을 수 있다. 또한, 카르복실산 또는 페놀과 같은 적합하게 산성인 양성자를 갖는 본 발명의 화합물을 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드 또는 알콕시드 (예, 에톡시드 또는 메톡시드) 또는 적합하게 염기성인 유기 아민 (예, 콜린 또는 메글루민) (수성 매질 중)으로 처리한 다음 통상의 정제 기술을 수행함으로써 상응하는 알칼리 금속 (예, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예, 칼슘) 염을 제조할 수도 있다.

한 실시양태에서, 상기 화합물은 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물, 특히 산부가염, 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 치료, 특히 다양한 통증 증상, 예를 들면 만성 통증, 신경병성 통증, 급성 통증, 암 통증, 류마티스성 관절염에 의해 유발된 통증, 편두통, 내장 통증 등의 치료에 특히 유용하다. 그러나, 이러한 질환 종류가 전부인 것으로 해석되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 불안증, 예를 들면 공황 장애, 광장공포증이 없는 공황 장애, 광장공포증이 있는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 사회 불안증 장애, 강박 장애, 스트레스 관련 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 또는 일반적인 의학적 증상으로 인한 범불안 장애의 치료에 유용하다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태는 우울증, 예를 들면 불안성 우울증, 주요 우울 장애, 기분변조성 장애, 양극성 우울증 및/또는 양극성 조증, 조증성, 우울증성 또는 혼합성 에피소드가 있거나 없는 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환기질(cyclothymiac) 장애, 일반적인 의학적 증상, 양극성 장애와 관련된 조증 에피소드 및 양극성 장애와 관련된 혼합성 에피소드로 인한 기분 장애의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안증 및/또는 스트레스-관련 장애, 예컨대 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회 공포증 및 강박 장애, 요실금, 조루, 다양한 정신병, 기침, 폐부종, 다양한 위장관 장애, 예를 들면 변비, 기능성 위장관 장애, 예컨대 과민성 장 증후군 및 기능성 소화불량, 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 심근 경색에 따른 심장보호, 척수 손상 및 약물 중독의 치료, 예컨대 알콜, 니코틴, 아편유사제 및 다른 약물 남용의 치료, 및 교감 신경계 장애, 예를 들면 고혈압의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 면역조절제로서, 특히 자가면역 질환, 예를 들면 관절염, 피부 이식, 장기 이식 및 유사한 수술적 요구, 콜라겐 질환, 다양한 알레르기, 항종양제 및 항바이러스제로 사용하기에 유용하다.

본 발명의 화합물은 아편유사제 수용체의 퇴행 또는 기능부전이 존재하거나 이러한 패러다임과 관련이 있는 질환 상태에 유용하다. 이는 진단 기술 및 영상화 용도, 예를 들면 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 있어서 동위원소가 표지된 형태의 본 발명의 화합물을 사용하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 일반적인 마취 및 모니터링된 마취 간호 동안 사용하기 위한 진통제로서 유용하다. 상이한 특성들을 갖는 제제들을 조합하는 것은 흔히 마취 상태 (예, 건망증, 무통, 근육 이완 및 진정)를 유지하는데 필요한 효과들의 균형을 달성하는데 이용된다. 이러한 조합에는 흡입 마취제, 수면제, 항불안제, 신경근육 차단제 및 아편유사제가 포함된다.

약물 제조에 있어서 상기 정의된 임의의 화합물을 사용하는 것은 본 발명의 범위내이다.

또한, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 요통, 암 통증, 및 내장 통증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 본 발명의 임의의 화합물을 사용하는 것도 본 발명의 범위내이다.

또한, 공황 장애, 광장공포증이 없는 공황 장애, 광장공포증이 있는 공황 장애, 공황 장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 사회 불안증 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 또는 일반적인 의학적 증상으로 인한 범불안 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는 불안증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 본 발명의 임의의 화합물을 사용하는 것도 본 발명의 범위내이다.

또한, 우울증, 예를 들면 주요 우울 장애, 기분변조성 장애, 양극성 우울증 및/또는 양극성 조증, 조증성, 우울증성 또는 혼합성 에피소드가 있거나 없는 양극 성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환기질 장애, 일반적인 의학적 증상, 양극성 장애와 관련된 조증 에피소드 또는 양극성 장애와 관련된 혼합성 에피소드로 인한 기분 장애의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 본 발명의 임의의 화합물을 사용하는 것도 본 발명의 범위내이다.

불안성 우울증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 본 발명의 임의의 화합물을 사용하는 것도 본 발명의 범위내이다.

파킨슨병의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 본 발명의 임의의 화합물을 사용하는 것도 본 발명의 범위내이다.

상기 논의된 임의의 증상의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 본 발명의 임의의 화합물을 사용하는 것도 본 발명의 범위내이다.

본 발명의 다른 측면은, 상기 논의된 임의의 증상의 치료를 요하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 상기 임의의 증상으로 고통받는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.

본 명세서에서, "치료"라는 용어는 또한 달리 나타내지 않는다면 "예방"도 포함한다. "치료상" 및 "치료적으로"라는 용어들은 이에 따라 해석되어야 한다. 추가로, 본 발명에 있어서 "치료"라는 용어는 본 발명의 화합물을 유효량 투여하여 기존의 질환 상태, 급성 또는 만성, 또는 재발성 증상을 완화시키는 것을 포괄한다. 이러한 정의는 또한 재발성 증상의 예방을 위한 예방 치료 및 만성 장 애의 지속 치료를 포괄한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 다른 제약상 활성 화합물들과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다:

(i) 예를 들어, 아고멜라틴, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 이프사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 라멜테온, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 이의 등가물 및 제약상 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항우울제;

(ii) 예를 들어, 쿠에티아핀 및 이의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비정형 항정신병제;

(iii) 예를 들어, 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피 클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항정신병제;

(iv) 예를 들어, 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투르염, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항불안제;

(v) 예를 들어, 카르밤아제핀, 발프로에이트, 라모트로진, 가바펜틴, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항경련제;

(vi) 예를 들어, 도네페질, 메만틴, 타크린, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 알츠하이머병 치료제;

(vii) 예를 들어, 데프레닐, L-도파, 레큅(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르(Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 신경세포성 산화질소 합성효소 억제제, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체 (들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 파킨슨병 치료제;

(viii) 예를 들어, 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 편두통 치료제;

(ix) 예를 들어, 압시시맵, 악티바세, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라세, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 뇌졸중 치료제;

(x) 예를 들어, 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 요실금 치료제;

(xi) 예를 들어, 가바펜틴, 리도데름, 프레가발린, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 신경병성 통증 치료제;

(xii) 예를 들어, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통각수용기 통증 치료제;

(xiii) 예를 들어, 아고멜라틴, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레타트, 덱스클라몰, 에스조피클론, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로콸론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타콸론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 라멜테온, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 불면증 치료제; 및

(xiv) 예를 들어, 카르밤아제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기분 안정화제.

이러한 조합물에는 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 및/또는 관련 간행물에 기재된 투여량 범위 내의 다른 제약 활성 화합물(들)이 사용된다.

인간과 같은 온혈동물의 치료에 사용하는데 있어서, 본 발명의 화합물은 통상의 제약 조성물 형태로 경구, 근육내, 피하, 국소, 비내, 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 경막내, 뇌실내를 비롯한 임의의 경로에 의해 및 관절내 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내일 수 있다.

본 발명의 화합물에 대한 "치료 유효량" 및/또는 투여량 범위는 연령, 체중, 및 각 환자의 반응을 비롯한 공지된 기준을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 치료 및/또는 예방되는 질환의 상황내에서 정해진다. 포유동물에 대한 예시적인 단일 또는 분할 투여량은 약 0.05 내지 약 300 mg/kg/일의 범위일 수 있다.

그러나, 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 일반적으로는 예를 들어 투여된 형태에서 본 발명의 화합물의 생체이용성; 본 발명의 특정 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이; 대상체의 종, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배설 속도; 약물 조합; 및 특정 증상의 중증도; 및 특정 환자에 대해 가장 적절한 개별 치료 및 투여 수준을 결정하는 경우에 주치의에 의해 일반적으로 고려되는 임의의 다른 인자들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 인자들에 좌우된다.

추가로, 본 발명의 화합물, 그의 용매화물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

특히, 본 발명의 화합물, 그의 용매화물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 치료, 보다 구체적으로 통증 및 불안증의 치료를 위한 제약 조성물이 제공된다.

추가로, 본 발명의 화합물, 그의 용매화물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 상기 논의된 임의의 증상에 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.

또한, 본 발명의 화합물, 그의 용매화물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 우울증의 치료를 위한 제약 조성물이 제 공된다.

본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 불활성의 제약상 허용가능한 담체는 고체 및 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 사세제, 및 좌제를 들 수 있다.

고체 담체는 하나 이상의 물질일 수 있고, 이는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 또는 정제 붕해제로 작용할 수도 있으며; 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.

분말제에서, 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 본 발명의 화합물 또는 활성 성분과의 혼합물로 존재한다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 바람직한 형태 및 크기로 압착된다.

좌제 조성물을 제조하는 경우, 지방산 글리세라이드 및 코코아 버터의 혼합물과 같은 저-용융성 왁스를 먼저 용융시키고, 여기에 활성 성분을 예를 들어 교반에 의해 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각 및 고화시킨다.

적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 락토스, 슈가, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸쓰, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저-용융성 왁스, 코코아 버터 등이다.

또한 조성물이라는 용어는 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 성분의 제제를 포함하는 의미인데, 여기서 담체는 (다른 담체가 있거나 없이) 활성 성분을 둘러쌈으로써 활성 성분과 회합한다. 유사하게, 사세제가 포함된다.

정제, 분말제, 사세제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.

액체 형태 조성물로는 용액제, 현탁액제, 및 에멀젼제를 들 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물의 무균 수(water) 또는 수 프로필렌 글리콜 용액제는 비경구 투여에 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물은 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 제제화될 수도 있다.

경구 투여를 위한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 투여용 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면 천연 합성 검, 레진, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 분야에 공지된 다른 현탁화제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.

투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05％ 내지 99％w (중량 퍼센트), 보다 바람직하게는 0.10 내지 50％w의 본 발명의 화합물을 포함할 것이며, 여기서 모든 중량 퍼센트는 전체 조성을 기준으로 한다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드를 환원제, 예를 들면 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드의 존재하에 4-티아졸카르복스알데히드와 반응시키는 단계를 포함하는, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드의 제조 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 보호된 4-(브로모-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-메틸렌)-피페리딘을 8-퀴놀린보론산과 반응시켜 보호된 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드를 형성시키는 단계 및 상기 보호된 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드를 탈보호하는 단계를 포함하는, N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드의 제조 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 상기 보호된 4-(브로모-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-메틸렌)-피페리딘은 1-피페리딘 위치에서 tert-Boc 기로 보호된다.

특정 실시양태에서, 상기 보호된 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드는 1-피페리딘 위치에서 tert-Boc 기로 보호된다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 2-(메틸아미노)에탄올을 보호된 4-[브로모-(4-카르복시-페닐)-메틸렌]-피페리딘과 반응시키는 단계를 포함하는, 보호된 4-(브로모-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-메틸렌)-피페리딘의 제조 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 상기 보호된 4-[브로모-(4-카르복시-페닐)-메틸렌]-피페리딘은 1-피페리딘 위치에서 tert-Boc 기로 보호된다.

다른 실시양태는 보호된 4-(브로모-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-메틸렌)-피페리딘을 8-퀴놀린보론산과 반응시키는 단계를 포함하는, 보호된 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드의 제조 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시양태는 보호된 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드를 탈보호하여 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드를 형성시키는 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시양태는 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드를 티아졸-4-카르브알데히드와 반응시켜 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드를 형성시키는 것에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 상기 보호된 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드는 1-피페리딘 위치에서 tert-Boc 기로 보호된다.

다른 실시양태에서, 상기 보호된 4-(브로모-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-메틸렌)-피페리딘은 1-피페리딘 위치에서 tert-Boc 기로 보호된다.

또 다른 실시양태는

2-(메틸아미노)에탄올을 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일리덴)브로모메틸)벤조산과 반응시켜 tert-부틸 4-((4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일)페닐)브로모메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트를 형성시키는 단계;

tert-부틸 4-((4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일)페닐)브로모메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트를 8-퀴놀린보론산과 반응시켜 tert-부틸 4-((4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일)페닐)(퀴놀린-8-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트를 형성시키는 단계;

tert-부틸 4-((4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일)페닐)(퀴놀린-8-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트를 탈보호하여 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-((피페리딘-4-일리덴)(퀴놀린-8-일)메틸)벤즈아미드를 형성시키는 단계; 및

N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-((피페리딘-4-일리덴)(퀴놀린-8-일)메틸)벤즈아미드를 티아졸-4-카르브알데히드와 반응시켜 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드를 형성시키는 단계를 포함하는, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드의 제조 방법에 관한 것이다.

다른 실시양태는 tert-부틸 4-((4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일)페닐)(퀴놀린-8-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트에 관한 것이다.

또 다른 실시양태는 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-((피페리딘-4-일리덴)(퀴놀린-8-일)메틸)벤즈아미드에 관한 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 반응식들 및 당업자의 일반적인 지식 에 따라 및/또는 하기 실시예에 기재된 방법들에 따라 제조될 수 있다. 용매, 온도, 압력, 및 다른 반응 조건들은 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 또는 당업자에 의해 쉽게 제조된다. 화합물의 제조에는 조합 기술이 이용될 수 있는데, 예를 들어 중간체가 이러한 기술에 적합한 기를 갖는 경우에 그러하다.

상기 식에서, P는 아미노-보호기이다.

단계 1

화학식 III에 따른 화합물은, WO 2001/074806에서 화합물 5에 대하여 기재된 방법에 따라 제조될 수 있는 화학식 II에 따른 화합물을 촉매, 예를 들어 N-메틸모르폴린 및 디메틸아미노피리딘; 용매, 예를 들어 DMF 및 아세토니트릴; 및 적절한 커플링 시약, 예를 들면 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 및 카르보닐 디이미다졸의 존재하에 2-(메틸아미노)에탄올과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

단계 2

화학식 IV에 따른 화합물은, 화학식 III에 따른 화합물을 촉매, 예를 들면 디히드로겐 디클로로비스(디-tert-부틸 포스피니토-kP) 팔라데이트(2-), 팔라듐(II)아세테이트, PdCl₂dppf, 및 PdCl₂(PPh₃)₂; 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨; 용매, 예를 들어 이소프로필 알콜 및 아세토니트릴/물 (승온에서)의 존재하에 8-퀴놀린보론산과 커플링시킨 다음, 임의로 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중 Si-티올(Thiol)(캐나다 퀘벡주에 소재하는 실리사이클, 인크(SiliCycle, Inc)사에서 시판함)로 정제함으로써 얻을 수 있다. 화학식 IV에 따른 화합물은 임의로 용매로부터 추가로 결정화할 수 있다.

단계 3

화학식 V에 따른 화합물은, 화학식 IV에 따른 화합물을 용매, 예를 들어 디옥산, 디클로로메탄, 메탄올/디클로로메탄, 및 에테르/디옥산의 존재하에 산, 예를 들어 염산으로 처리한 다음, 임의로 염기, 예를 들어 메탄올과 같은 용매 중 메톡시화나트륨으로 촉매 처리함으로써 얻을 수 있다.

단계 4

화학식 I에 따른 화합물은, 화학식 V에 따른 화합물을 적절한 보로하이드라이드 시약, 예를 들어 디클로로에탄, 테트라히드로푸란/메탄올, 및 디클로로에탄/메탄올과 같은 용매 중 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 4-티아졸카르복스알데히드와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

보다 특별하게는, 본 발명의 화합물 및 그의 제조에 사용되는 중간체는 하기 실시예 2에 예시된 바와 같은 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.

약어:

TBTU = O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

POPd = 디히드로겐 디클로로비스(디-tert-부틸 포스피니토-kP) 팔라데이트(2-)

NMM = N-메틸모르폴린

DCE = 디클로로에탄

훨씬 더 특별하게는, 본 발명의 화합물 및 그의 제조에 사용되는 중간체는 하기 실시예 3에 예시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.

약어:

NMM = N-메틸모르폴린

ACN = 아세토니트릴

Pd(OAc)₂= 팔라듐 (II) 아세테이트

K₂CO₃ = 탄산칼륨

THF = 테트라히드로푸란

DCM = 디클로로메탄

NaOCH₃ = 메톡시화나트륨

MeOH = 메탄올

NaBH(OAc)₃ = 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드

DCE = 디클로로에탄

생물학적 평가 및 특성

본 발명의 화합물은 온혈동물, 예를 들어 인간에서 δ 수용체에 대해 활성인 것으로 나타났다. 특히, 본 발명의 화합물은 효과적인 δ 수용체 리간드인 것으로 나타났다. 하기 시험관내 검정은 이러한 놀라운 활성, 특히 인간 δ 수용체 기능 검정에서 입증된 바와 같은 아고니스트 잠재력 및 효능에 대한 활성을 입증하였다. 이러한 특징은 생체내 활성과 관련될 수 있으며, 결합 친화도와 선형 상관관계를 갖지 않을 수 있다. 이들 시험관내 검정에서, 화합물을 δ 수용체에 대한 그의 활성에 대하여 시험하고, IC₅₀을 구함으로써 특정 화합물에 대하여 δ 수용체에 대한 선택적 활성을 결정하였다. 이 상황에서, IC₅₀은 일반적으로 표준 방사활성 δ 수용체 리간드의 50％ 대체가 관찰된 화합물 농도를 지칭한다.

또한 κ 및 μ 수용체에 대한 화합물의 활성을 유사한 검정에서 측정하였다. 시험관내 모델

세포 배양

클로닝된 인간 κ, δ 및 μ 수용체 및 네오마이신 내성을 발현시키는 인간 293 S 세포를 37 ℃ 및 5％ CO₂ 하에 칼슘-무함유 DMEM 10％ FBS, 5％ BCS, 0.1％ 플루로닉(Pluronic) F-68, 및 600 μg/ml 제네티신을 함유하는 진탕기 플라스크내 현탁액에서 성장시켰다.

막 제제

세포를 펠릿화하여 용해 완충액 (50 mM Tris, pH 7.0, 2.5 mM EDTA, 사용 직전에 에탄올 중 0.1 M 스톡으로부터의 0.1 mM에 PMSF를 첨가함) 중에 재현탁시키고, 얼음 상에서 15 min 동안 인큐베이션한 다음, 폴리트론으로 30 초 동안 균질화하였다. 현탁액을 4 ℃에서 10 min 동안 1OOOg (max)로 회전시켰다. 상등액을 얼음 상에서 보존하고, 상기에서와 같이 펠릿을 재현탁시켜 회전시켰다. 이들 두 회전으로부터의 상등액을 모아서 30 min 동안 46,000 g (max)로 회전시켰다. 펠릿을 냉각 Tris 완충액 (50 mM Tris/Cl, pH 7.0) 중에 재현탁시키고, 다시 회전시켰다. 최종 펠릿을 막 완충액 (50 mM Tris, 0.32 M 수크로스, pH 7.0) 중에 재현탁시켰다. 폴리프로필렌 튜브 중의 분액 (1 ml)을 건조 얼음/에탄올 중에서 동결시키고, 사용시까지 -70 ℃에서 보관하였다. 나트륨 도데실 술페이트를 이용하는 변형된 로우리(Lowry) 검정에 의해 단백질 농도를 결정하였다.

리간드 결합 검정

κ, δ 또는 μ 수용체에 대한 화합물의 결합 친화성은, 섬광 근접 검정 (SPA) 포맷을 이용해서 막에서의 수용체에 결합하는 방사성리간드를 대체하는 상기 화합물의 활성을 측정함으로써 결정하였다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, DMSO를 사용해서 3-배 단계적 희석에 의해 11가지 농도로 희석시키고, 96-웰 백색 검정 플레이트 상에 웰당 2 μl로 전달하였다. κ, δ 또는 μ 수용체를 갖는 세포막을 37 ℃에서 해동시키고, 얼음 상에서 냉각시키고, 25-게이지 바늘을 통해 3회 전달 한 다음, 결합 완충액 (50 mM Tris, 3 mM MgCl₂, 1 mg/ml BSA, pH 7.4, 이를 0.22 m 필터를 통해 여과한 다음 4 ℃에서 보관함) 중 밀 배아 어글루티닌-코팅된 PVT SPA 비드 (PVT-WGA SPA)의 현탁액과 혼합하였다. 얼음 상에서 30 min 후, 막 및 SPA 비드의 혼합물 100 μl를, 2 μl의 희석된 화합물을 함유하는 96-웰 검정 플레이트의 각 웰에 가하였다.

결합 검정을 위한 방사성리간드는 각각 δ 수용체의 경우 ¹²⁵I 델토르핀(Deltorphin) II이고, κ 수용체의 경우 [³H]-U69593이고, μ 수용체의 경우 [¹²⁵I]-엔케팔린(Enkephalin)이었다. 날록손을 사용해서 비-특이적 결합을 정의하였다. 결합 완충액 중 희석된 100 μl/웰 방사성리간드를 화합물, 막, 및 SPA 비드를 함유하는 검정 플레이트에 가함으로써 결합 반응을 개시하였다. 리간드의 최종 농도는 ¹²⁵I 델토르핀 II의 경우 40 pM이고, [³H]-U69593의 경우 0.6 nM이고, [¹²⁵I]-엔케팔린의 경우 0.1 nM이었다. 결합 혼합물을 함유하는 플레이트를 실온에서 60 내지 120 min 동안 진탕기 상에서 방치하였다. 원심분리기에서 2000 rpm으로 5 min 동안 회전시킨 후, 플레이트의 각 웰내의 방사활성을 탑카운트 리더(Topcount Reader)(Perkin-Elmer Instrument)에 의해 측정하였다. 총 결합 (TB) 및 비특이적 (NS) 결합을 각각 10 μM 날록손의 존재 및 부재하에 측정하였다.

기능 검정

화합물이 막내의 수용체-G-단백질 복합체에 대한 GTP[γ]³⁵S의 결합을 자극하는 정도를 결정함으로써 화합물의 아고니스트 활성을 측정하였다. 농도-반응 그래프의 분석으로부터 화합물의 EC₅₀ 및 E_max 값을 결정하였다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, DMSO를 사용해서 3-배 단계적 희석에 의해 11가지 농도로 희석시키고, 96-웰 백색 검정 플레이트 상에 웰당 2 μl로 전달하였다. κ, δ 또는 μ 수용체를 갖는 세포막을 37 ℃에서 해동시키고, 얼음 상에서 냉각시키고, 25-게이지 바늘을 통해 3회 전달한 다음, GTPγS 검정 완충액 (50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0.2 mM DTT, 1 mg/ml BSA, pH 7.4) 중 밀 배아 어글루티닌-코팅된 PVT SPA 비드 (PVT-WGA SPA)의 현탁액과 혼합하였다. 얼음 상에서 30 min 후, 막 및 SPA 비드의 혼합물 100 μl를, 2 μl의 희석된 화합물을 함유하는 96-웰 검정 플레이트의 각 웰에 가하였다.

GTP[γ]³⁵S를 GTPγS 검정 완충액으로 0.2 nM로 희석시키고, 20 μM GDP와 혼합하고, 100 μl의 혼합물을 화합물, 막 및 SPA 비드를 함유하는 검정 플레이트의 각 웰에 가하였다. 실온에서 45 내지 60 min 동안 진탕시킨 후, 플레이트를 원심분리기에서 2000 rpm으로 5 min 동안 회전시키고, GTP[γ]³⁵S 결합 활성을 탑카운트 리더(Perkin-Elmer Instrument)에서 방사활성을 측정함으로써 결정하였다.

데이터 분석

특이적 결합 (SB)을 TB-NS로서 계산하고, 다양한 시험 화합물의 존재하의 SB 를 대조군 SB의 비율로서 나타냈다. 특이적으로 결합된 방사성리간드를 대체하는데 있어서 리간드에 대한 힐(Hill) 계수 (nH) 및 IC₅₀의 값은 엑셀 피트(Excel Fit)로부터 계산하였다. K_i의 값은 쳉-프루스오프(Cheng-Prussoff) 방정식으로부터 계산하였다. 평균 ± S.E.M.

물리적 특성 및 시험관내 약물 대사 및 약물동태학 특성

본 발명의 화합물은 하기 검정을 이용한 시험을 기준으로 하나 이상의 바람직한 물리적 특성 및 시험관내 약물 대사 및 약물동태학 특성을 달성하는 것으로 나타났다.

용해도:

본 발명의 화합물(들)의 열역학적 용해도는 공지된 양의 화합물을 25 ℃에서 24 시간 동안 100 mM 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중에서 교반함으로써 결정하였다. 이어서, 포화 용액의 분액을 취하고, 그의 농도를 액체 크로마토그래피/탄뎀 질량 분광법 (LC/MS/MS)에 의해 측정하였다. LC/MS/MS 실험 조건 및 장치 파라미터는 LC/MS/MS 부문에 상세히 기재되어 있다.

로그D:

logD 측정은 진탕-플라스크 원리를 토대로 하였다. 본 발명의 화합물(들)을 옥탄올-포화된 완충 용액 중에 슬러리화하고, 초음파처리하여 용해를 촉진시켰다. 용액을 여과하여 임의의 불용물을 제거하였다. 초기 시료를 취한 다음, 용액 부피 를 10 ml로 조정하고, 공지된 부피의 완충액-포화된 옥탄올을 가하였다. 2-상 용액을 혼합한 다음, 원심분리에 의해 분리하였다. 이후, 바닥층 (수층)으로부터의 제2 시료를 취하였다. 옥탄올의 첨가 전 및 후의 화합물의 용액 농도를 나타낸 상기 두 시료는 LC/MS/MS에 의해 측정하였다. 결정된 농도를 이용해서 logD 값을 계산하였다.

대사 안정성:

효소 공급원으로서 인간 간 마이크로좀을 이용해서 본 발명의 화합물(들)의 시험관내 대사 안정성을 결정하였다. 화합물 (최종 농도, 1 uM)을 인간 간 마이크로좀 및 NADPH와 함께 인큐베이션하였다. 다양한 시간에서, 인큐베이션물을 샘플링하고, LC/MS/MS에 의해 분석하여 모 화합물의 손실을 측정하였다. 모 화합물의 1차 제거 속도를 기준으로 고유 제거율 (CLint)을 결정하였다.

LC/MS/MS 분석:

쉬마주(Shimadzu) LC-IO HPLC 시스템 (Shimadzu Scientific Systems, Columbia, MD) 및 CTC-PaI 오토샘플러 (Leap Technologies, Carrboro, NC)를 장착한 마이크로매스 쿼트로 울티마(Micromass Quattro Ultima) MS/MS 시스템 (Waters, Milford, MA)을 이용해서 LC/MS/MS에 의해 모든 생체내 시료를 정량화하였다. 사용된 구체적인 LC/MS 조건은 아래에 요약되어 있다:

MS 이온화: 전자분무

다른 MS 설정: 자동화된 MS 최적화를 위해 퀀옵티마이즈(QuanOptimize)를 사용했음

유속: 1.5 mL/min

컬럼: 페노메넥스(Phenomenex) Max-RP 30 mm x 2 mm, 4u 또는 등가물.

컬럼 온도: 실온

수행 시간: 2 min.

농도구배: (A) 0.1％ 포름산 (1O mM 암모늄 포름산 및 0.02％)

(B) 90％ ACN/ 10％ 메탄올

hERG 검정

평면-배열-기반(planar-array-based)의 중간-처리능(medium-throughput) 전기생리학 (이온웍스(IonWorks)^TM HT)을 이용하여 인간 에테르-아-고-고(ether-a-go-go)-관련 유전자(hERG)-코딩된 K+ 채널의 억제에 대하여 화합물을 시험할 수 있었다. 이 검정에 대한 상세한 설명은 브리델란-테일러(Bridelan-Taylor) 등이 저자인 문헌 [Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 54 (2006), pages 189-199]에 공개되어 있으며, 이 문헌은 이온웍스^TM HT에 대한 전체 개시내용이 본원에 참고로 도입된다. 상기 시험의 결과는 하기 표에 나타나 있다.

겔러-지프터(Geller-Siefter) - 불안증 모델 방법

대립 시험에서, 배고픈 동물들이 두가지 조건하의 표준 작동 챔버에서 음식을 전달받고 싶은 경우 레버를 누르도록 훈련시켰다. 비억제 컴퍼넌트로 지칭되는 제1 조건에서, 음식은 레버가 평균 17회 눌러진 후에 전달되었다 (이는 또한 VR17 스케쥴의 보강이라고도 함). 억제 컴퍼넌트로서 지칭되며 작동 챔버내에서 섬광에 의해 신호화된 제2 조건에서, 음식은 레버가 평균 17회 눌러진 후에 전달되었지만, 별도의 VR17 스케쥴하에서 우리 바닥에 전기 충격이 추가로 전달되었다. 하루 세션(session)은 각 컴퍼넌트 유형이 5회 번갈아가며 제시되는 것으로 구성된다: 억제 (기간 중 3 min) 및 비억제 (기간 중 2 min). 억제 컴퍼넌트에서 나타난 레버 눌림 횟수는 비억제 컴퍼넌트에 비해 분명히 더 적었다. 항불안증 제제, 예를 들면 디아제팜은 레버 눌림 횟수를 증가시키며, 그 결과 동물들은 비억제 컴퍼넌트에서 행해지는 레버 누름 횟수의 변화 없이 일부 투여량 범위내 억제 컴퍼넌트에서 행하는 레버 누름 횟수를 증가시켰다. 본 발명의 특정 화합물은 이러한 과정에서 항불안제로서 기술된다.

하기 표는 상기 기재된 검정법들 중 한가지 이상을 이용해서 측정된 본 발명의 화합물의 생물학적 데이터의 일부를 나타낸다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물이 제조, 정제, 분석 및 생물학적으로 시험될 수 있는 방법들을 기재하는 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명될 것이지만 이는 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.

모든 온도는 섭씨 (℃) 단위이다. 달리 언급하지 않았다면, 실온 또는 주변 온도 (18-25 ℃)에서 조작을 수행하였다.

달리 언급하지 않았다면, 실시예의 화합물 및 중간체의 제조에 사용된 시판 시약들은 추가의 정제 없이 수령한 상태로 사용되었다.

달리 언급하지 않았다면, 실시예의 화합물 및 중간체의 제조에 사용된 용매들은 시판되는 무수 등급의 것이었으며 추가의 건조 또는 정제 없이 사용하였다.

실시예에서는 하기 약어들이 사용되었다: aq.: 수성; CH₂Cl₂: 디클로로메탄; DMF: 디메틸포름아미드; EtOAc: 에틸 아세테이트; h: 시간(들); HPLC: 고 성능 액체 크로마토그래피; HCl: 염산; iPrOH: 이소프로필 알콜; K₂CO₃: 탄산칼륨; MeOH: 메탄올; NaHCO₃: 중탄산나트륨; Na₂SO₄: 황산나트륨; NH₃: 암모니아; POPd: 디히드로 겐 디클로로비스(디-tert-부틸 포스피니토-kP) 팔라데이트(2-); min.: 분; MS: 질량 스펙트럼; NMR: 핵 자기 공명; 및 TBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트.

실시예 1

N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드

1A. 4-(브로모-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.

DMF (240 mL) 중 N-메틸모르폴린 (6.7 mL, 60.6 mmol) 및 4-[브로모-(4-카르복시-페닐)-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (WO 2001074806에서 화합물 5의 경우에서와 같이 제조됨)(20.0 g, 50.5 mmol)를 질소 하에 TBTU (17.8 g, 55.6 mmol)로 처리하였다. 10 min. 동안 교반한 후, 2-(메틸아미노)에탄올 (5.3 mL, 65.7 mmol)을 가하고, 용액을 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (350 mL)로 희석시키고, 2％ 시트르산, 3％ NaHCO₃, 및 염수로 세척하였다. aq. 세척물을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 모아진 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 고체로 농축시켰다. 헥산 중에서 5 h 동안 교반한 다음, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 고 진공하에 건조시켜 21.0 g (92％)의 1A를 얻었다.

1B. 4-({4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-퀴놀린-8-일-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.

iPrOH (90 mL) 중 화합물 1A (4.0 g, 8.8 mmol), 8-퀴놀린보론산 (3.0 g, 17.6 mmol), POPd (0.088 g, 0.18 mmol), 및 K₂CO₃(3.6 g, 26.4 mmol)를 질소하의 예비가열된 100 ℃의 오일조에서 20 h 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응물을 여과한 다음 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (농도구배 CH₂Cl₂ 중 2-5％ MeOH)에 의해 정제하여 황색 고체 1B (3.27 g, 74％)를 얻었다.

1C. N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드.

화합물 1B (4.7 g, 9.3 mmol)를 디옥산 (30 mL) 중 4N HCl로 처리하였다. 10 min. 후, 혼합물을 따라내고, 고체를 에테르 (40 mL) 중에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 에테르를 따라내고, 잔류 황색 고체를 고 진공하에 건조시켜 3.7 g의 1C (100％)를 얻었다.

1D. N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4- 일리덴)메틸)벤즈아미드 .

디클로로에탄 (16 mL) 중 화합물 1C (3.3 g, 8.3 mmol) 및 4-티아졸카르복스알데히드 (1.4 g, 12.4 mmol)를 질소하에 30 min. 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.3 g, 24.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20 h 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂ (20 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔, CH₂Cl₂ 중 4％ 7N NH₃/MeOH로 용출)에 의해 2.01 g의 1D를 백색 고체 (49％)로서 얻었다.

Claims

N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드, 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물.
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약물로서 사용하기 위한 화합물.
통증, 불안증 또는 우울증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 통증의 치료를 요하는 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 온혈동물의 통증의 치료 방법.
치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 불안증의 치료를 요하는 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 온혈동물의 불안증의 치료 방법.
치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 우울증의 치료를 요하는 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 온혈동물의 우울증의 치료 방법.
치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 파킨슨병의 치료를 요하는 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 온혈동물의 파킨슨병의 치료 방법.
치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 불안성 우울증의 치료를 요하는 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 온혈동물의 불안성 우울증의 치료 방법.
보호된 4-(브로모-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-메틸렌)-피페리딘을 8-퀴놀린보론산과 반응시켜 보호된 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드를 형성시키는 단계; 및

상기 보호된 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드를 탈보호하는 단계를 포함하는, N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드의 제조 방법.
2-(메틸아미노)에탄올을 보호된 4-[브로모-(4-카르복시-페닐)-메틸렌]-피페 리딘과 반응시키는 것을 포함하는, 보호된 4-(브로모-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-메틸렌)-피페리딘의 제조 방법.
보호된 4-(브로모-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-메틸렌)-피페리딘을 8-퀴놀린보론산과 반응시키는 단계를 포함하는, 보호된 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드의 제조 방법.
제13항에 있어서, 보호된 4-(브로모-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-메틸렌)-피페리딘을 8-퀴놀린보론산과 반응시켜 보호된 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
제14항에 있어서, 상기 보호된 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드를 탈보호하여 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
제15항에 있어서, N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드를 티아졸-4-카르브알데히드와 반응시켜 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미 드를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보호된 4-[브로모-(4-카르복시-페닐)-메틸렌]-피페리딘, 상기 보호된 4-(브로모-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-메틸렌)-피페리딘, 및 상기 보호된 N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일리덴-퀴놀린-8-일-메틸)-벤즈아미드가 각각 독립적으로 1-피페리딘 위치에서 tert-Boc 기로 보호되는 것인 제조 방법.
2-(메틸아미노)에탄올을 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일리덴)브로모메틸)벤조산과 반응시켜 tert-부틸 4-((4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일)페닐)브로모메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트를 형성시키는 단계;

tert-부틸 4-((4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일)페닐)브로모메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트를 8-퀴놀린보론산과 반응시켜 tert-부틸 4-((4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일)페닐)(퀴놀린-8-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트를 형성시키는 단계;

tert-부틸 4-((4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일)페닐)(퀴놀린-8-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트를 탈보호하여 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-((피페리딘-4-일리덴)(퀴놀린-8-일)메틸)벤즈아미드를 형성시키는 단계; 및

N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-((피페리딘-4-일리덴)(퀴놀린-8-일)메틸)벤즈아미드를 티아졸-4-카르브알데히드와 반응시켜 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀 린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드를 형성시키는 단계를 포함하는, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(퀴놀린-8-일(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴)메틸)벤즈아미드의 제조 방법.
tert-부틸 4-((4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일)페닐)(퀴놀린-8-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트.
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-((피페리딘-4-일리덴)(퀴놀린-8-일)메틸)벤즈아미드.
통증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
불안증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
우울증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
불안성 우울증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.