CN101528219A - 用于治疗和预防肠纤维化的脂氧素a4类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及脂氧素A4类似物在肠纤维化的治疗和/或预防中作为治疗剂的用途。

Description

用于治疗和预防肠纤维化的脂氧素A4类似物
本发明涉及脂氧素A4类似物在肠纤维化的治疗和/或预防中作为治疗剂的用途。
肠病症，例如炎性肠病(IBD)(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)和胶原性结肠炎，是主要影响个体的胃肠道的终生性、复发性病症。纤维化是这些病症的并发症。现有疗法可以缓解炎症，但并不改变所述疾病的自然史或其向常常导致肠切除术的肠纤维化和肠梗阻的进展。不幸的是，外科手术并不防止肠炎症复发或导致纤维化和狭窄的ECM改变。
脂氧素与白三烯、前列腺素和血栓素一起构成一组生物活性氧化脂肪酸，统称为类花生酸。类花生酸全部由膜磷脂经酶的花生四烯酸级联从头合成。由于它们最早发现于1984年，已清楚作为一类结构独特的类花生酸，脂氧素具有强大的抗炎性质，这表明它们可能具有治疗性潜力(Serhan，C.N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137；O′Meara，Y.M.等人，KidneyInt.(Suppl.)(1997)，Vol.58，pp.S56-S61；Brady，H.R.等人，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.(1996)，Vol.5，pp.20-27；以及Serhan，CN，Biochem.Biophys.Acta.(1994)，Vol.1212，pp.1-25)。特别令人关注的是脂氧素对抗白三烯和其它炎性剂(例如血小板活化因子、FMLP、免疫复合物和TNFα)的促炎作用的能力。因此，脂氧素是强大的抗嗜中性粒细胞(PMN)剂，它们抑制PMN的趋化性、同型聚集、粘附、通过内皮细胞和上皮细胞迁移、着边/血细胞渗出和组织浸润(Lee，T.H等人，Clin.Sci.(1989)，Vol.77，pp.195-203；Fiore，S等人，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.16678-16686；Papyianni，A.等人，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272；Hedqvist，P.等人，Acta.Physiol.Scand.(1989)，Vol.137，pp.157-572；Papyianni，A等人，Kidney Intl.(1995)，Vol.47，pp.1295-1302)。另外，脂氧素能够下调内皮P-选择蛋白的表达和对PMN的粘附(Papyianni，A.等人，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272)、支气管和血管平滑肌收缩、肾小球膜细胞收缩和粘附(Dahlen，S.E.等人，Adv.Exp.Med.Biol.(1988)，Vo..229，pp.107-130；Christie，P.E.等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1992)，Vol.145，pp.1281-1284；Badr，K.F.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(1989)，Vol.86，pp.3438-3442；和Brady，H.R.等人，Am.J.Physiol.(1990)，Vol.259，pp.F809-F815)、以及嗜酸性粒细胞的趋化性和脱粒(Soyombo，O.等人，Allergy(1994)，Vol.49，pp.230-234)。
脂氧素、特别是脂氧素A4的这一独特的抗炎谱引起了开发它们作为用于治疗炎性或自身免疫性病症以及肺和呼吸道炎症的治疗剂的潜力的兴趣。
与其它外源性类花生酸一样，天然存在的脂氧素是不稳定的产物，它们被迅速地代谢和灭活(Serhan，CN.Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137)。这限制了脂氧素领域的研究、特别是脂氧素抗炎谱的体内药理学评价方面的进展。已公布多件美国专利，它们涉及具有脂氧素A4的活性位点但具有更长的组织半衰期的化合物。参见例如美国专利5441951和5648512，它们的公开全部引入本文作为参考。这些化合物保留着脂氧素A4受体结合活性以及天然脂氧素强大的体外和体内抗炎性质(Takano，T.等人，J.Clin.lnvest.(1998)，Vol.101，pp.819-826；Scalia，R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(1997)，Vol.94，pp.9967-9972；Takano，T.等人，J.Exp.Med.(1997)，Vol.185，pp.1693-1704；Maddox，J.F.等人，J.Biol.Chem.(1997)，Vol.272，pp.6972-6978；Serhan，C.N.等人，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.14609-14615)。
本发明涉及某些药剂作为用于治疗或预防肠纤维化的治疗剂的用途。更特别地，本发明涉及治疗或预防肠纤维化的方法，所述方法通过向有此需要的患者给药治疗有效量的脂氧素A4类似物。
贯穿本说明书及随后的权利要求，除非上下文另有要求，词语“包含”及变化形式例如“包括”和“含有”应理解为意指包括所说的整数、步骤、或者整数或步骤组，但不排除任何其它的整数、步骤、或者整数或步骤组。
如本文所使用的，单数形式的英文单词“a”、“and”和“the”包括复数指示物，除非上下文另有明确的指示。例如，“化合物”指一种或多种这样的化合物，而“酶”包括特定的酶以及它的本领域技术人员已知的其它族成员及其等效物。
而且，如在本说明书和所附的权利要求中所使用的，除非有相反的说明，以下术语具有以下所指的含义：
“烷基”指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基，其不包含不饱和，具有1-8个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非在本说明书中另有明确的说明，所述烷基可以任选地由选自以下的一个或多个取代基取代：氰基、硝基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t是0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t是0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t是0-2)，其中R6和R9各自如以上发明概述中所定义，并且每个R16是氢、烷基或芳烷基。除非在本说明书中另有明确的说明，应理解为这种取代可以发生在所述烷基的任何碳上。
“亚烷基链”指仅由碳和氢组成的直链或支链二价烃链，其不包含不饱和，具有1-8个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。
“烯基”指仅由碳和氢原子组成的直链或支链的一价烃链基，其含有至少一个双键，具有2-8个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非在本说明书中另有明确的说明，所述烯基可以任选地由选自以下的一个或多个取代基取代：氰基、硝基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6，-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t是0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t是0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t是0-2)，其中R6和R9各自如以上发明概述中所定义，并且每个R16是氢、烷基或芳烷基。除非在本说明书中另有明确的说明，应理解为这种取代可以发生在所述烯基的任何碳上。
“亚烯基链”指仅由碳和氢组成的直链或支链二价烃链，其含有至少一个双键并且具有2-8个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙-1-烯基、亚丁-1-烯基、亚戊-1-烯基、亚己-1，4-二烯基等。
“炔基”指仅由碳和氢原子组成的直链或支链的一价烃链基，其含有至少一个三键，具有2-8个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。除非在本说明书中另有明确的说明，所述炔基可以任选地由选自以下的一个或多个取代基取代：氰基、硝基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t是0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t是0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t是0-2)，其中R6和R9各自如以上发明概述中所定义，并且每个R16是氢、烷基或芳烷基。除非在本说明书中另有明确的说明，应理解为，对于如以下所定义的含有取代的炔基的基团，所述取代可以发生在所述炔基的任何碳上。
“亚炔基链”指仅由碳和氢组成的直链或支链二价烃链，其含有至少一个三键并且具有2-8个碳原子，例如亚乙炔基、亚丙-1-炔基、亚丁-1-炔基、亚戊-3-炔基、亚己-1，4-二炔基等。
“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“氨基”指-NH2基团。
“芳基”指苯基或萘基。除非在本说明书中另有明确的说明，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)是指包含芳基，所述芳基可以任选地由选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t是0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t是0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t是0-2)，其中R6和R9各自如以上发明概述中所定义，并且每个R16是氢、烷基或芳烷基。除非在本说明书中另有明确的说明，应理解为这种取代可以发生在所述芳基的任何碳上。
“芳烷基”指式-RaRb的基团，其中Ra是如上定义的烷基，Rb是如上定义的芳基，例如苄基等。所述芳基可以如上所述的被任选取代。
“羧基”指-C(O)OH基团。
如本文所使用的，“可商购的”化合物可以从标准的商业来源获得，包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、AvocadoResearch(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、ParishChemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer，Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hannover，Germany)、Spectrum Quality Product，Inc.(New Brunswick，NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond VA)。
如本文所使用的，“本领域普通技术人员已知的方法”可以由各种参考书和数据库鉴定。详细描述用于制备本发明的化合物的试剂的合成、或提供描述所述制备的文章的参考的合适的参考书和论文包括，例如″SyntheticOrganic Chemistry″，John Wiley & Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler等人，″Organic Functional Group Preparations，″第二版，Academic Press，New York，1983；H.O.House，″Modern Synthetic Reactions″，第二版，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，″Heterocyclic Chemistry″，第二版，John Wiley & Sons，New York，1992；J.March，″Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure″，第四版，Wiley-Interscience，New York，1992。特定和类似的试剂也可以通过由美国化学学会的美国化学文摘社编制的已知化合物索引来鉴定，该索引可以在大多数公共和大学图书馆以及通过在线数据库(有关更多细节可以联系美国化学学会，华盛顿特区，www.acs.org)使用。已知但不能在目录中商购的化学试剂可以通过常规的化学合成厂制备，其中许多标准化学试剂供应厂(例如以上所列的那些)提供常规的合成服务。
如本文所使用的，用于进行合成步骤的“合适条件”在本文有清楚地提供，或可以通过参考涉及合成有机化学中所用的方法的出版物来辨别。上述详细描述用于制备本发明的化合物的试剂的合成的参考书和论文还会提供用于进行本发明的合成步骤的合适条件。
如本文所使用的，“包合物”指这样的物质，它固定气体、液体或化合物成为包合复合物，以使所述复合物可以以固体形式处理，而且使得所包合的成分(或“客体”分子)随后通过溶剂的作用或融解而释放。在本文中，术语“包合物”和短语“包合分子”或和短语“包合复合物”互换使用。本发明所使用的包合物由环糊精制备。公知环糊精具有和各种分子形成包合物(即包合复合物)的能力。参见例如Inclusion Compounds，由J.L.Atwood、J.E.D.Davies和D.D.MacNicol编辑，London，Orlando，Academic Press，1984；Goldberg，I.，″The Significance of Molecular Type，Shape and Complementarityin Clathrate Inclusion″，Topics in Current Chemistry(1988)，Vol.149，pp.2-44；Weber，E.等人，″Functional Group Assisted Clathrate Formation-Scissor-Likeand Roof-Shaped Host Molecules″，Topics in Current Chemistry(1988)，Vol.149，pp.45-135；and MacNicol，D.D.等人，″Clathrates and Molecular InclusionPhenomena″，Chemical Society Reviews(1978)，Vol.7，No.1，pp.65-87。已知转化为环糊精包合物以增加某些化合物的稳定性和溶解度，由此利于它们作为药剂的用途。参见例如Saenger，W.，″Cyclodextrin Inclusion Compoundsin Research and Industry″，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1980)，Vol.19，pp.344-362；美国专利4886788(ScheringAG)；美国专利6355627(Takasago)；美国专利6288119(Ono Pharmaceuticals)；美国专利6110969(OnoPharmaceuticals)；美国专利6235780(Ono Pharmaceuticals)；美国专利6262293(Ono Pharmaceuticals)；美国专利6225347(Ono Pharmaceuticals)；和美国专利4935446(Ono Pharmaceuticals)。
“环糊精”指由至少6个通过α(1-4)键连接在一起的吡喃葡萄糖单位组成的环状寡糖。所述寡糖环与葡萄糖残基的伯醇羟基形成环面(torus)，所述葡萄糖残基位于所述环面的狭窄端上。第二位的吡喃葡萄糖羟基位于较宽端上。已表明，环糊精在水溶液中通过将疏水分子结合到它们的空腔中与所述分子形成包合复合物。这种复合物的形成保护所述“客体”分子避免蒸发损失、氧、可见光和紫外线的攻击以及分子内和分子间反应。这种复合物也用于“固定”挥发性物质，直到所述复合物遇到温热潮湿的环境，于此处所述复合物会溶解并分离成所述客体分子和环糊精。为本发明的目的，指定含有六个葡萄糖单位的环糊精为α-环糊精，而分别指定具有七个和八个葡萄糖残基的环糊精为β-环糊精和γ-环糊精。环糊精命名的最通常的替代是将这些化合物命名为环链淀粉。
“环烷基”指仅由碳和氢原子组成的稳定一价单环或双环烃基，其具有3-10个碳原子，而且是饱和的，通过单键与分子的其余部分连接，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、萘烷基(decalinyl)等。除非在本说明书中另有明确说明，术语“环烷基”指包含环烷基，所述环烷基任选地由独立选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t是0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t是0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t是0-2)，其中R6和R9各自如以上发明概述中所定义，并且每个R16是氢、烷基或芳烷基。除非在本说明书中另有明确说明，应理解为这种取代可以发生在所述环烷基的任何碳上。
“亚环烷基”指仅由碳和氢原子组成的稳定二价单环或双环烃，其具有3-10个碳原子，而且是饱和的，通过两个单键与分子的其余部分连接，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚萘烷基(decalinylene)等。除非在本说明书中另有明确说明，术语“亚环烷基”指包含亚环烷基部分，所述亚环烷基任选地由独立选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基和羧基的一个或多个取代基取代。
“卤素”指溴、氯、碘或氟。
“卤代烷基”指由如上定义的一个或多个卤素基团取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代烷氧基”指式-ORc的基团，其中Rc是如上定义的卤代烷基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2溴乙氧基等。
“哺乳动物”包括人类和家养动物例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔等。优选地，为本发明的目的，所述哺乳动物是人类。
“任选的”或“任选地”指随后所述的事件或情况可以发生或可以不发生，而且本说明书包括其中所述事件或情况发生的实例以及不发生的实例。例如，“任选取代的芳基”指可以被或可以不被取代的芳基，而且本说明书包括取代的芳基和未取代的芳基。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”指足够强大能经受从反应混合物中分离至可用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
“药学上可接受的赋形剂”非限制性地包括已被美国食品药品监督管理局批准作为可接受的用于人类或家养动物的任意辅剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”指保持游离碱的生物有效性和性质的盐，所述盐不是生物学上或其它方面不期望的，而且所述盐是由无机酸和有机酸形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
“药学上可以接受的碱加成盐”指保持游离酸的生物有效性和性质的盐，所述盐不是生物学上或其它方面不期望的。这些盐由无机碱或有机碱加成到游离酸来制备。得自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。得自有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和阳离子交换树脂的盐，所述有机碱例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“药物组合物”指本发明的化合物和本领域接受的用于向哺乳动物例如人类递送生物活性化合物的介质的制剂。这样的介质因此包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，所有这些在本文中包括在术语“药学上可接受的赋形剂”的范围内。
“治疗有效量”指本发明的化合物的量，当向哺乳动物优选人类给药时，所述量足以如下定义地有效治疗或预防哺乳动物优选人类的感兴趣的疾病或病症。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量会根据所述化合物、疾病或病症及其严重性、待治疗的哺乳动物的年龄和其它已知且可定量的变量而改变，但可以由本领域的普通技术人员根据他自己的知识和本公开常规地决定。
如本文所使用的，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”覆盖治疗患有感兴趣的疾病或病症的哺乳动物优选人类的所述感兴趣的疾病或病症，并包括：
(i)防止所述疾病或病症发生在哺乳动物中，特别是当所述动物对所述病症易感但还未被诊断罹患所述病症时；
(ii)抑制所述疾病或病症，即阻止其形成；
(iii)减轻所述疾病或病症，即导致所述疾病或病症消退；或者
(iv)稳定所述疾病或病症。
本发明的化合物作为单一的立体异构体、立体异构体的混合物、或立体异构体的外消旋混合物；或者作为其环糊精包合物、或其药学上可接受的盐，都可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式，所述形式以绝对构型的方式定义为(R)-或(S)-、或者(D)-或(L)-(对于氨基酸)。本发明意欲包括所有这些可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。旋光的(R)-和(S)-、或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，并且除非另有说明，本文意指所述化合物包括E和Z两种几何异构体。同样地，也意在包括所有的互变异构体形式。
用于本发明的脂氧素A4类似物可以选自美国专利6831186和专利公开US2004-0162433中所公开并要求保护的那些，以上文献的全部公开通过引用结合于此。这些化合物是有效的、选择性的和代谢/化学稳定的脂氧素A4类似物，用于治疗哺乳动物特别是人类的炎性或自身免疫性病症和肺或呼吸道炎症。这些化合物及其药学上可接受的盐的制备详细描述于以上美国专利和公开中。之前尚未公开以上脂氧素A4类似物在肠纤维化的治疗或预防中是有效的。
因此，在一个方面，本发明涉及式(I)或(II)的脂氧素A4类似物化合物用于治疗和/或预防肠纤维化的用途：
Figure A20078003954600171
其中：
R1、R2和R3各自独立地是卤素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t是1或2)或-N(R7)R8；
或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成选自以下的单环杂环结构：
Figure A20078003954600172
或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成以下双环杂环结构：
Figure A20078003954600181
(其中q是0-3，p是1-4，并且每个R15是氢、烷基、芳烷基或芳基)；
每个R4是-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t是0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；
每个R5是芳基(任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)或芳烷基(任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)；
每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；
每个R7独立地是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
R8独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14、或环烷基(任选地由选自烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7的一个或多个取代基取代)；
每个R9独立地是直接的键或者直链或支链亚烷基链；
每个R10独立地是直链或支链亚烷基链、直链或支链亚烯基链、直链或支链亚炔基链、或亚环烷基；
每个R11独立地是-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；
R12是芳基(由-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代，并且任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)或芳烷基(由-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代，并且任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)；
R13是支链亚烷基链、直链或支链亚烯基链、或亚环烷基；并且
R14是烷基、芳基或芳烷基；
所述化合物作为单一的立体异构体、立体异构体的混合物或立体异构体的外消旋混合物；或者作为其环糊精包合物、或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，用于治疗或预防肠纤维化的脂氧素A4类似物选自式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，用于本发明的脂氧素A4类似物选自式(II)的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，用于治疗或预防肠纤维化的脂氧素A4类似物选自式(II-a)的化合物：
Figure A20078003954600191
其中：
R1是-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、或直链或支链亚烷基链；并且
R2是芳基(任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)或芳烷基(任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)；
所述化合物作为单一的立体异构体、立体异构体的混合物或立体异构体的外消旋混合物；或者作为其环糊精包合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，所述脂氧素A4类似物是2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
可以根据美国专利6831186所公开的方法或由格林制剂学的常规方法处理式(I)、(II)和(II-a)的药理学活性脂氧素A4类似物，以制备用于治疗肠纤维化的药剂。所述药物组合物包含治疗有效量(即有效治疗或预防肠纤维化的量)的脂氧素A4类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。适合的赋形剂可以包括但不限于适于肠内、肠胃外或局部给药的药用有机或无机惰性载体材料，所述材料不与所述活性化合物有害地反应。适合的药学上可接受的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、明胶、阿拉伯胶、乳酸盐、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、硅酸、粘性石蜡、脂肪酸甘油一酯和甘油二酯等。所述药品可以是固体形式的，例如片剂、包衣片剂、栓剂或胶囊剂，或者是液体形式的，例如溶液剂、混悬剂或乳剂。适当的时候，它们还可以包含辅剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或香料等，所述辅剂不与所述活性化合物有害地反应。适合的药物组合物的例子包括以下：
特别适合口服使用的是片剂、包衣片剂或胶囊剂，其含有滑石和/或烃类载体或粘合剂例如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉。还能以液体形式使用，例如流体，适当的时候向所述流体加入甜味剂。
无菌可注射水溶液或油溶液以及混悬剂、乳剂或植入剂，包括栓剂用于肠胃外给药。安瓿是常规的单位剂量。可以配制缓释组合物，包括其中活性化合物用可差异降解的包衣例如通过微囊化、多层包衣等来保护的组合物。
还可以使用的载体系统是表面活性赋形剂，例如胆汁酸盐或者动物或植物磷脂，但也可以是它们的混合物，以及脂质体或其组分。透皮贴剂也可以用作递送方式。
脂氧素A4类似物的剂量可以是有效治疗或预防肠纤维化的量。活性成分的有效量可以根据给药途径、患者年龄和体重、待治疗的病症的性质和严重性以及类似因素而变化。所述有效量可以根据本领域的技术人员已知的方法确定。日剂量通常为大约0.1-200μg/kg/天、优选大约0.5-10μg/kg/天，当向人类患者给药时，所述剂量可以作为一次性给药的单剂量提供，或者可以分成两次或更多次日剂量。
可以通过用于类似用途的药剂的任何可接受的给药方式，来给药以纯的形式或在适合的药物组合物中的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与适合的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合来制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球和气雾剂。给药这样的药物组合物的一般途径非限制性地包括口服、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、经直肠、阴道和经鼻给药。本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液技术。配制本发明的药物组合物，以使其中包含的活性成分在向患者给药所述组合物时是可生物利用的。待向个体或患者给药的组合物采用一个或多个剂量单位的形式，其中例如，片剂可以是单剂量单位，而且以气雾剂形式的本发明化合物的容器可以容纳多个剂量单位。制备这些剂型的实际方法对本领域技术人员来说是已知的、或会是显而易见的；例如参见The Science and Practice of Pharmacy，第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。无论如何，待给药的组合物都会包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，根据本发明的教导用于治疗感兴趣的疾病或病症。
本发明的药物组合物可以是固体或液体形式。在一方面，所述载体是微粒，以使所述组合物是例如片剂或散剂形式。所述载体可以是液体，则所述组合物是例如口服糖浆剂、可注射液体或例如用于吸入给药的气雾剂。
当意欲用于口服给药时，所述药物组合物优选是固体或液体形式，其中半固体、半流体、悬浮液和凝胶形式包括于在本文中可以当作固体或液体的形式的范围内。
作为用于口服给药的固体组合物，所述药物组合物可以被配制成散剂、颗粒剂、压制片、丸剂、胶囊剂、口香糖、薄膜(wafer)等形式。这样的固体组合物一般会包含一种或多种惰性稀释剂或可食载体。而且，可以存在以下中的一种或多种：粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精，崩解剂，例如藻酸、藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷油、水杨酸甲酯或桔子香精(orange flavoring)；以及着色剂。
当所述药物组合物是胶囊形式例如明胶胶囊时，除以上类型的物质外，它还可以包含液体载体，例如聚乙二醇或油。
所述药物组合物可以是液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液剂、乳剂或混悬剂。作为两个实例，所述液体可以用于口服给药或用于通过注射递送。当意欲用于口服给药时，除本发明的化合物外，优选的组合物还包含甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在意欲通过注射给药的组合物中，可以包含表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
本发明的液体药物组合物，无论它们是溶液剂、混悬剂或其它形式，都可以包括但不限于以下辅剂中的一种或多种：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液(优选生理盐水)、林格液、等渗氯化钠溶液、可以用作溶剂或悬浮介质的不挥发油(例如合成单酸甘油酯或甘油二酯)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗细菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的药剂例如氯化钠或葡萄糖。所述肠胃外制剂可以包装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量管形瓶中。生理盐水是优选的辅剂。可注射的药物组合物优选是无菌的。
意欲用于肠胃外或口服给药的本发明液体药物组合物应该包含一定量的本发明的化合物，使得可以获得适合的剂量。一般地，本发明的化合物在所述组合物中的量至少是0.01％。当意欲用于口服给药时，所述量可以在所述组合物重量的0.1-大约70％之间变化。优选的口服药物组合物包含大约4％-大约50％的本发明的化合物。制备本发明优选的药物组合物和制剂，使得肠胃外剂量单位在稀释前包含0.01-10wt％的本发明化合物。
本发明的药物组合物可以考虑用于局部给药，在这种情况下所述载体可以适当的构成溶液、乳液、软膏或凝胶基质。所述基质例如可以包含以下中的一种或多种：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂例如水和醇、以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于用于局部给药的药物组合物中。如果意欲用于透皮给药，那么所述组合物可以包含透皮贴剂或离子透入装置。局部制剂可以包含大约0.1-大约10％w/v(每单位体积的重量)的浓度的本发明化合物。
本发明的药物组合物可以考虑用于直肠给药，例如以栓剂的形式，所述栓剂会在直肠中熔解并释放药物。用于直肠给药的组合物可以包含油性基质作为适合的无刺激性赋形剂。这样的基质非限制性地包括羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以包含改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。例如，所述组合物可以包含形成包围活性成分的包衣外壳的物质。形成所述包衣外壳的物质一般是惰性的，并且可以选自例如糖、紫胶和其它肠溶包衣剂。或者，所述活性成分可以包装在明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明药物组合物可以包含与本发明的化合物结合的药剂，由此辅助所述化合物的递送。以这种能力起作用的适合的药剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可以由可作为气雾剂给药的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示各种体系，其范围由胶体性质的体系到由加压包装组成的体系。可以通过液化的或压缩气体或者通过分配活性成分的适合的泵体系来递送。本发明化合物的气雾剂可以在单相、二相或三相体系中递送，以递送所述活性成分。所述气雾剂的递送包括必要的容器、激活剂、阀门、子容器(subcontainer)等，这些一起可以形成药盒。本领域的技术人员无需过度的实验就可以确定优选的气雾剂。
本发明的药物组合物可以通过制药领域公知的方法学制备。例如，意欲通过注射给药的药物组合物可以通过将本发明的化合物与无菌蒸馏水混合以形成溶液来制备。可以加入表面活性剂以促进形成均匀的溶液剂或混悬剂。表面活性剂是与本发明的化合物非共价地相互作用以促进所述化合物在含水递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。
所述脂氧素A4类似物或它们药学上可接受的盐以治疗有效量给药，所述量会根据各种因素而变化，所述因素包括所用的特定化合物的活性；所述化合物的代谢稳定性和作用长短；患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食；给药方式和时间；排泄速率；联合用药；特定障碍或病症的严重性；和接受治疗的个体。通常，治疗有效日剂量(对于70kg的哺乳动物)是大约0.001mg/kg(即0.7mg)至大约100mg/kg(即7.0gm)；优选地，治疗有效剂量(对于70kg哺乳动物)是大约0.01mg/kg(即7mg)至大约50mg/kg(即3.5gm)；更优选地，治疗有效剂量(对于70kg哺乳动物)是大约1mg/kg(即70mg)至大约25mg/kg(即1.75gm)。一般而言，本领域的普通技术人员依靠个人知识和本申请的公开进行操作，就能够确定式(I)、(II)或(ll-a)的化合物在美国专利6831186中用于治疗特定疾病的治疗有效量。
脂氧素A4类似物或其药学上可接受的盐还可以在给药一种或多种用于治疗或预防肠纤维化的治疗剂的同时、之前或之后给药。这样的联合疗法包括给药包含本发明的化合物和一种或多种其它活性剂的单一药物剂量制剂，以及给药其自己的单独药物剂量制剂形式的本发明的化合物和各活性剂。例如，本发明的化合物和其它活性剂可以一起在单一口服剂量组合物例如片或胶囊中给药，或各种药剂在单独的口服剂量制剂中给药。在使用单独的剂量制剂的情况下，本发明的化合物和一种或多种其它活性剂可以基本上在同一时间(即同时)给药，或者在单独错开的时间(即先后)给药；联合疗法应理解为包括所有这些方案。
在没有另外说明的情况下，相信本领域的技术人员使用之前的描述，可以最大限度的利用本发明。因此，以下特定实施方案应被解释为仅是示例性的，而不是以任何方式限定其它公开内容。
实施例
体内实验研究：慢性结肠炎的诱导和肉眼评价
材料和方法
在这些研究中使用了通过以递增方式给药2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)7周诱导的慢性炎症模型。该模型导致炎症促进的肠纤维化，其与肠胶原含量的显著增加有关。
根据Lawrance等人，Gastroenterology(2003)125：1750-1761中提出的实验方案进行慢性结肠炎的诱导。6-9周龄的BALB/c系雌性小鼠得自CharlesRiver(Breeding Laboratories，Monza，Italy)。
在以下研究中，使用脂氧素A4类似物2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钠作为供试化合物：
Figure A20078003954600251
但是，应理解，这仅是为示例目的，其它药学上有效的式(I)、(II)和(II-a)的脂氧素类似物也包括在本发明的范围内。
研究1的实验方案：
在第一个体内实验中，对照组的BALB/c小鼠(n＝7)通过结肠内注射接受0.1ml/周的盐水溶液。TNBS组小鼠(n＝15)用递增剂量(0.5-1.25mg，每两周增加0.25mg)周间隔地通过结肠内注射TNBS 30％乙醇溶液处理8周。TNBS+脂氧素A4类似物组小鼠(n＝15)接受与仅TNBS组相同的每周TNBS给药，加上每天通过灌胃给药1mg/kg的脂氧素A4类似物。每周测定小鼠的体重减少、腹泻和直肠出血。最后一次给药TNBS的两天后，处死小鼠，取结肠并测定。分析肉眼外观，涉及硬结、水肿的存在、厚度和粘膜出血的证据。
研究2的实验方案：
为试验脂氧素类似物在形成结肠炎的动物的炎性和纤维变性应答中的影响，在第二个体内研究中，在给药TNBS(与上述实验方案相同)的第三周后开始经口给药脂氧素A4类似物(1mg/kg)。每周测定小鼠的体重减少、腹泻和直肠出血。最后一次给药TNBS的两天后，处死小鼠，取结肠并测定。分析肉眼外观，涉及硬结、水肿的存在、厚度和粘膜出血的证据。
MPO测定：
根据以前公布的方法，用三甲基联苯胺(TMB)作为底物，使用分光光度法测定，通过测量MPO活性来监测中性粒细胞浸润。活性表示为U/mg蛋白质。
结肠组织学：
为了组织学检查，将来自每只动物的近侧结肠、中间结肠、末端结肠的切片在10％福尔马林中固定，石蜡包埋，切片，用苏木精和伊红(H&E)或粘胶纤维红染色。对于后者，将切片在包含饱和的苦味酸和0.1％固绿的粘胶纤维红F3B中孵育30分钟。用蒸馏水冲洗两次后，将切片用70％乙醇短时间地脱水。
用BX60显微镜(Olympus Co.，Rome，Italy)从结肠切片获取图像，使用分辨率为1315×1033象素的SPOT-2相机(Diagnostic Instruments Inc.，Sterling Heights，MI)数字化，并使用计算机化的图像分析系统(ImageAcquisition System Ver.005，Delta Sistemi，Rome，Italy)分析。
盲法检测每个动物的结肠切片。根据确定的方法(Lawrance等人，supra；Neurath等人，J.Exp.Med.(1995)182：1281-1290)相应地对炎症和纤维化的程度进行评分。简而言之，根据炎性浸润的密度和范围、杯状细胞减少以及肠壁增厚，将炎症评价为无、轻微、中度或严重。而且，与水对照小鼠对比，根据粘胶纤维红阳性结缔组织染色的密度和范围，将肠纤维化评价为无、轻微、中度或严重。
结肠组织和肠成纤维细胞的基因表达：
通过定量实时聚合酶链反应(RT-PCR)(Heid CA 1996)，使用表1所述的同义引物和反义引物，定量小鼠基因在结肠组织和肠成纤维细胞中的表达。所有的PCR引物都是使用PRIMER3-OUTPUT软件利用得自NCBI数据库的已公布序列数据来设计的。从取自远侧结肠和肠成纤维细胞的样本分离总RNA(TRIzol reagent，Invitrogen srl，Milan，Italy)。在室温下，用Dnasel处理1微克纯化RNA持续15分钟，然后在2.5mmol/L EDTA的存在下，于95℃孵育5分钟。在20μL反应体积中，使用随机引物，用SuperscriptIII(Invitrogen srl，Milan，Italy)反转录所述RNA。将100ng模板溶于25μL的包含0.3μmol/L各种引物的和12.5μL的2XZ SYBR Green的PCRMastery Mix(Bio-Rad，Hercules，CA)用于定量RT-PCR。所有的反应均重复进行三次，热循环条件如下：在iCycler iQ仪器(Bio-Rad，Hercules，CA)中，在95℃维持2分钟，然后在95℃进行50个循环持续10秒，并且在60℃进行50个循环持续30秒。计算每个样品各个重复的平均值，表示为循环阈值(CT；各个PCR反应达到预定的荧光阈值时的循环数量，其设置在所有反应的线性范围内。)然后计算基因表达的量，其为靶基因的样品的CT值与内对照(GAPDH)的样品的平均CT值之间的差(.CT)。计算相对表达，其为各个靶基因的供试对照样品的.CT值之间的差(..CT)。相对表达水平表示为2-..CT。
表1-定量RT-PCR引物
  基因   同义引物 反义引物
  小鼠GAPDH   5′-ctgagtatgtcgtggagtctac-3′ 3′-gttggtggtgcaggatgcattg-5′
  小鼠TNFα   5′-acggcatggatctcaaagac-3′ 3′-gtgggtgagcacgtagt-5′
  小鼠TGFβ1   5′-ttgcttcagctccacagaga-3′ 3′-tggttgtagagggcaaggac-5′
  小鼠α1(I)胶原   5′-acgtcctggtgaagttggtc-3′ 3′-cagggaagcctctttctcct-5′
结果
以上两个研究表明，稳定的脂氧素A4类似物有效地对抗在慢性结肠炎症模型中形成纤维化。当向小鼠给药7周时，它显著地减少结肠纤维化的形成(通过对粘胶纤维红染色的结肠的形态测定分析测得)以及结肠纤维化标记物(包括TGFβ、α-SMA、αl胶原和纤连蛋白mRNA的结肠表达)。而且，在蛋白质水平证实了脂氧素A4类似物对纤维化标记物施加的调控，因为与仅给药TNBS的小鼠比较，在给药脂氧素A4类似物的小鼠中发现TGBβ蛋白减少了。除了这个效应之外，经口给药脂氧素A4类似物减轻结肠炎症。而且，第二个研究的结果证实，当以治疗方式(即在给药TNBS后的第三周开始)给药脂氧素A4类似物时，它也是有效的。

Claims (12)

1、治疗有此需要的患者的肠纤维化的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)或式(II)的脂氧素A4类似物化合物：
Figure A2007800395460002C1
其中：
R1、R2和R3各自独立地是卤素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t是1或2)或-N(R7)R8；
或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成选自以下的单环杂环结构：
或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成以下双环杂环结构：
Figure A2007800395460002C3
(其中q是0-3，p是1-4，并且每个R15是氢、烷基、芳烷基或芳基)；
每个R4是-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t是0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；
每个R5是芳基(任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)或芳烷基(任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)；
每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；
每个R7独立地是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
R8独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14、或环烷基(任选地由选自烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7的一个或多个取代基取代)；
每个R9独立地是直接的键或者直链或支链亚烷基链；
每个R10独立地是直链或支链亚烷基链、直链或支链亚烯基链、直链或支链亚炔基链、或亚环烷基；
每个R11独立地是-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；
R12是芳基(由-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代，并且任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)或芳烷基(由-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代，并且任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)；
R13是支链亚烷基链、直链或支链亚烯基链、或亚环烷基；并且
R14是烷基、芳基或芳烷基；
所述化合物作为单一的立体异构体、立体异构体的混合物或立体异构体的外消旋混合物；或者作为其环糊精包合物、或其药学上可接受的盐。
2、权利要求1的方法，其中所述脂氧素A4类似物选自式(I)的化合物。
3、权利要求1的方法，其中所述脂氧素A4类似物选自式(II)的化合物。
4、权利要求3的方法，其中所述脂氧素A4类似物选自式(II-a)的化合物：
Figure A2007800395460004C1
其中：
R1是-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、或直链或支链亚烷基链；并且
R2是芳基(任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)或芳烷基(任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)；
所述化合物作为单一的立体异构体、立体异构体的混合物或立体异构体的外消旋混合物；或者作为其环糊精包合物、或其药学上可接受的盐。
5、权利要求4的方法，其中所述脂氧素A4类似物是
2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
6、权利要求5的方法，其中所述脂氧素A4类似物是2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钠。
7、预防有此需要的患者的肠纤维化的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)或式(II)的脂氧素A4类似物化合物：
Figure A2007800395460005C1
其中：
R1、R2和R3各自独立地是卤素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t是1或2)或-N(R7)R8；
或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成选自以下的单环杂环结构：
Figure A2007800395460005C2
或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成以下双环杂环结构：
Figure A2007800395460005C3
(其中q是0-3，p是1-4，并且每个R15是氢、烷基、芳烷基或芳基)；
每个R4是-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t是0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；
每个R5是芳基(任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)或芳烷基(任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)；
每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；
每个R7独立地是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
R8独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14、或环烷基(任选地由选自烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7的一个或多个取代基取代)；
每个R9独立地是直接的键或者直链或支链亚烷基链；
每个R10独立地是直链或支链亚烷基链、直链或支链亚烯基链、直链或支链亚炔基链、或亚环烷基；
每个R11独立地是-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；
R12是芳基(由-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代，并且任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)或芳烷基(由-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代，并且任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)；
R13是支链亚烷基链、直链或支链亚烯基链、或亚环烷基；并且
R14是烷基、芳基或芳烷基；
所述化合物作为单一的立体异构体、立体异构体的混合物或立体异构体的外消旋混合物；或者作为其环糊精包合物、或其药学上可接受的盐。
8、权利要求7的方法，其中所述脂氧素A4类似物选自式(I)的化合物。
9、权利要求7的方法，其中所述脂氧素A4类似物选自式(II)的化合物。
10、权利要求9的方法，其中所述脂氧素A4类似物选自式(II-a)的化合物：
Figure A2007800395460007C1
其中：
R1是-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、或直链或支链亚烷基链；并且
R2是芳基(任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)或芳烷基(任选地由选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代)；
所述化合物作为单一的立体异构体、立体异构体的混合物或立体异构体的外消旋混合物；或者作为其环糊精包合物、或其药学上可接受的盐。
11、权利要求10的方法，其中所述脂氧素A4类似物是2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
12、权利要求11的方法，其中所述脂氧素A4类似物是
2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钠。
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