JP2010501506A - 腸線維症の処理及び予防 - Google Patents

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Abstract

本発明は、腸線維症の処理及び/又は予防への治療剤としてのリポキシンA4類似体の使用に関する。

Description

本発明は、腸線維症の処理及び/又は予防への治療剤としてのリポキシンA4類似体の使用に関する。
腸疾患、例えば炎症性腸疾患（IBD）（クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含する）及びコラーゲン蓄積大腸炎は、主に個人の胃腸管に影響を及ぼす終生の再発性状態である。線維症は、そのような障害の合併症である。現在の治療は、炎症を軽減するが、しかしその疾病の天然の病歴又は腸繊維症のその進行、及び腸の再切開をしばしばもたらす閉塞を変えない。不運なことには、手術は、腸炎症の再発、又は線維症及び狭窄を引起すECM変化を予防しない。
リポキシンは、リュウコトリエン、プロスタグランジン及びトロンボキサンと共に、集合的にはエイコサノイドとして言及される、生物学的活性の酸化された脂肪酸基を構成する。エイコサノイドは酵素のアラキドン酸カスケードを通して膜リン脂質から新たにすべて合成される。1984年におけるそれらの最初の発見以来、構造的にユニークな種類のエイコサノイドであるリポキシンが、それらが治療能力を有することを示唆する有能な抗炎症性質を有することが明らかになって来た（Serhan, C. N., Prostaglandins(1997), Vol. 53, pp. 107-137; O'Meara, Y.M. など., Kidney Int. (Suppl.) (1997), Vol. 58, pp. S56- S61 ; Brady, H. R. など, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. (1996), Vol. 5, pp. 20-27; 及び Serhan, C.N., Biochem. Biophys. Acta. (1994), Vol. 1212, pp. 1-25）。
他の炎症剤、例えば血小板活性化因子、FMLP、免疫複合体及びTNFαの他に、リューコトリエンの前炎症性機能を拮抗するリポキシンの能力が特に興味の対象である。従って、リポキシンは、PMN走化性、体幅性凝集、付着、内皮及び外皮細胞を通しての移動、血縁趨向/血管外遊出及び組織浸潤を阻害する有能な抗−好中球（PMN）剤である（Lee, T. H., など., Clin. Sci (1989), Vol. 77, pp. 195-203; Fiore, S., など, Biochemistry (1995), Vol. 34, pp. 16678-16686; Papyianni, A., など., J. Immunol. (1996), Vol. 56, pp. 2264-2272; Hedqvist, P., など., Acta. Physiol. Scand. (1989), Vol. 137, pp. 157-572;Papyianni, A., など, Kidney Intl. (1995), Vol. 47, pp. 1295-1302）。さらに、リポキシンは、PMNに関する内皮P−セレクチン発現及び付着（Papyianni, A.,など, J. Immunol. (1996), Vol. 56, pp. 2264-2272）、気管支及び血管平滑筋収縮、糸球体間質細胞収縮及び付着（Dahlen, S. E., など, Adv. Exp. Med. Biol. (1988), Vo.. 229, pp. 107-130; Christie, P.E., など., Am. Rev. Respir. Dis. (1992), Vol. 145, pp. 1281-1284; Badr, K.F., など., Proc. Natl. Acad. Sci. (1989), Vol. 86, pp. 3438-3442; 及び Brady, H. R., など., Am. J. Physiol. (1990), Vol. 259, pp. F809-F815）、及び好酸球走化性及び脱顆粒（Soyombo, O., など., Allergy (1994), Vol. 49, pp. 230-234）を阻害する有能な抗−好中球（PMN）剤である。
リポキシン、特にリポキシンA4のこのユニークな抗炎症プロフィールは、炎症又は自己免疫疾患及び肺及び呼吸管炎症の処理のための治療剤としてのそれらの能力の開発における興味を促進する。
他の内因性エイコサノイドに関しては、天然に存在するリポキシンは、急速に代謝され、そして不活性化される不安定な生成物である（Serhan, C.N. , Prostaglandins (1997), Vol. 53, pp. 107-137）。これは、特に、リポキシンの抗炎症性プロフィールのインビボ薬理学的評価に関して、ポキシン分野の研究の開発を制限して来た。いくつかのアメリカ特許は、リポキシンA4の活性部位を有するが、しかしより長い組織半減期を有する化合物に向けられている。例えば、アメリカ特許第5,441,951号及び第5,648,521号（それらの開示は引用により本明細書に組込まれる）を参照のこと。
それらの化合物は、リポキシンA4受容体結合活性及び天然のリポキシンの有能なインビトロ及びインビボ抗炎症性質を保持する（Takano, T., など., J. Clin. lnvest.(1998), Vol. 101 , pp. 819-826; Scalia, R., など., Proc. Natl. Acad. Sci. (1997), Vol. 94, pp. 9967-9972; Takano, T.,など., J. Exp. Med. (1997), Vol. 185, pp. 1693-1704; Maddox, J.F., など., J. Biol. Chem. (1997), Vol. 272, pp. 6972-6978; Serhan, C.N., など., Biochemistry (1995), Vol. 34, pp. 14609-14615）。
本発明は、腸線維症の処理又は予防のための治療剤としての一定の剤の使用に向けられる。より特定には、本発明は、治療的有効量のリポキシンA4類似体を、その必要な患者に投与することによる腸線維症の処理又は予防方法に向けられる。
本明細書及び特許請求の範囲を通して、特に断らない限り、用語“含んで成る（comprise）”、及び変型、例えば”含んで成る（comprises 及びcomprising）“とは、言及される整数又は段階、又は整数又は段階のグループの包含を意味するが、しかしいずれか他の整数又は段階、又は整数又は段階のグループの排除を意味するものではないことが理解されるであろう。
本明細書において使用される場合、単数形“ある（ａ）”、“及び”、及び“その（the）”とは、特にことわらない限り、複数指示対象を包含する。例えば、“ある化合物”とは１又は複数のそのような化合物を言及し、そして“その酵素”とは、特定の酵素、及び他のファミリーメンバー及びファミリーメンバー及び当業者に知られているようなその同等物を包含する。
さらに、本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、次の用語は、次に示されるような意味を有する：
“アルキル”とは、単に炭素原子及び水素原子から成り、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、そして単結合により分子の残りに結合される、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペリチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）及び同様のものを言及する。特にことわらない限り、アルキル基は、シアノ、ニトロ、-R9-OR6、-R9-N=N-O-R16、 -R9-N(R6) 2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6 (ここでtは０ 〜２である)、-R9-S(O)tR6 (ここでtは０ 〜２である)、-R9-S(O)tN(R6)2 (ここでtは０ 〜２である)（ここで、個々のR6及びR9は、発明の要約に定義される通りであり、そしてR16は水素、アルキル又はアラルキルである）から成る基から選択された１又は複数の置換基により任意に置換される。特にことわらない限り、そのような置換はアルキル基のいずれかの炭素上で生じることが理解される。
“アルキレン鎖”とは、炭素及び水素原子のみから成り、不飽和を含まず、そして１〜８個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の二価炭化水素、例えばメチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン及び同様のものを言及する。
“アルケニル”とは、炭素及び水素原子のみから成り、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜８個の炭素原子を有し、そして単結合により分子の残りに結合される、直鎖又は枝分かれ鎖の単価炭化水素基、例えばエテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル及び同様のものを言及する。特にことわらない限り、アルケニル基は、シアノ、ニトロ、-R9-OR6、-R9-N=N-O-R16、 -R9-N(R6) 2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6 (ここでtは０ 〜２である)、-R9-S(O)tR6 (ここでtは０ 〜２である)、-R9-S(O)tN(R6)2 (ここでtは０ 〜２である)（ここで、個々のR6及びR9は、発明の要約に定義される通りであり、そしてR16は水素、アルキル又はアラルキルである）から成る基から選択された１又は複数の置換基により任意に置換される。特にことわらない限り、そのような置換はアルケニル基のいずれかの炭素上で生じることが理解される。
“アルケニレン鎖”とは、炭素及び水素のみから成り、少なくとも１つの二重結合を含み、そして２〜８個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の二価炭化水素鎖、例えばエテニレン、プロプ−１−エニレン、ブト−１−エニレン、ペント−１−エニレン、ヘキサ−１，４−ジエニレン及び同様のものを言及する。
“アルキニル”とは、炭素及び水素原子のみから成り、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜８個の炭素原子を有し、そして単結合により分子の残りに結合される、直鎖又は枝分かれ鎖の単価炭化水素基、例えばエチニル、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−３−イニル及び同様のものを言及する。特にことわらない限り、アルキニル基は、シアノ、ニトロ、-R9-OR6、-R9-N=N-O-R16、 -R9-N(R6) 2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6 (ここでtは０ 〜２である)、-R9-S(O)tR6 (ここでtは０ 〜２である)、-R9-S(O)tN(R6)2 (ここでtは０ 〜２である)（ここで、個々のR6及びR9は、発明の要約に定義される通りであり、そしてR16は水素、アルキル又はアラルキルである）から成る基から選択された１又は複数の置換基により任意に置換される。特にことわらない限り、そのような置換はアルキニル基のいずれかの炭素上で生じることが理解される。
“アルキニレン鎖”とは、炭素及び水素原子のみから成り、少なくとも１つの三重結合を含み、そして２〜８個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖のニ価炭化水素基、例えばエチニレン、プロプ−１−イニレン、ブト−１−イニレン、ペンタ−３−イニレン、ヘキサ−１,４−ジイニレン及び同様のものを言及する。
“アルコキシ”とは、式−ORa（式中、Raは上記に定義されたようなアルキル基である）で表される基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソ−プロポキシ）ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，１−ジメチルエトキシ（ｔ−ブトキシ）及び同様のものを言及する。
“アミノ”とは、-NH2基を言及する。
“アリール”とは、フェニル又はナフチル基を言及する。特に断らない限り、用語“アリール”又は接頭辞“アリー（ar-）”（例えば“アラルキル”における）は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、-R9-OR6、-R9-N=N-O-R16、 -R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6 (ここでtは０ 〜２である)、-R9-S(O)tR6 (ここでtは０ 〜２である)、-R9-S(O)tN(R6)2 (ここでtは０ 〜２である)（ここで、個々のR6及びR9は、発明の要約に定義される通りであり、そしてR16は水素、アルキル又はアラルキルである）から成る基から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され得る、アリール基を意味する。特にことわらない限り、そのような置換はアリール基のいずれかの炭素上で生じることが理解される。
“アラルキル”とは、式-RaRb（式中、Raは上記に定義されるようなアルキル基であり、そしてRbは上記に定義されるようなアリール基である）で表される基、例えばベンジル及び同様のものを言及する。アリール基は任意には、上記のようにして置換され得る。
“カルボキシ”とは、-C(O)OH基を言及する。
本明細書において使用される場合、“市販”の化合物は、標準の商業的源、例えばAcros Organics (Pittsburgh PA)、 Aldrich Chemical (Milwaukee Wl、including Sigma Chemical and Fluka)、 Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK)、 Avocado Research (Lancashire U.K.)、 BDH Inc. (Toronto, Canada)、 Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice Inc. (West Chester PA)、 Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company (Rochester NY)、Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire UK)、Frontier Scientific (Logan UT)、ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA)、 Key Organics (Cornwall U.K.)、 Lancaster Synthesis (Windham NH)、 Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.)、 Parish Chemical Co. (Orem UT)、Pfaltz & Bauer,Inc. (Waterbury CN)、Polyorganix (Houston TX)、Pierce Chemical Co. (Rockford IL)、 Riedel de Haen AG (Hannover, Germany)、 Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ)、TCI America (Portland OR)、Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD)及びWako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA)から得られる。
本明細書において使用される場合、“当業者に知られている方法”とは、種々の参考文献及びデータベースを通して同定され得る。本発明の化合物の調製において有用な反応体の合成を詳しく記載するか、又は前記調製を記載する文献を提供する適切な参照文献及び論文は、例えば"Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler など., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House,"Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley- Interscience, New York, 1992を包含する。
特定の及び類似する反応はまた、ほとんどの公立及び大学の図書館において入手できる、Chemical Abstract Service of the American Chemical Societyにより調製される既知化学物質のインデックスを通して、及びオンラインデーターベース（より詳細には、American Chemical Society, Washington, D.C., www.acs.orgと接触することができる）を通して同定され得る。既知ではあるが、しかしカタログでは市販されていない化学物質は、注文化学物質合成会社により供給され、ここで多くの標準化学物質供給会社（例えば、上記に列挙される会社）が注文合成サービスを提供する。
本明細書において使用される場合、合成段階を実施するための“適切な条件”は、本明細書において明白に提供されるか、又は合成有機化学において使用される方法に向けられる出版物により認識され得る。本発明の化合物の調製において有用な反応体の合成を詳細する、上記に示される引用文献及び論文はまた、本発明の合成段階を実施するための適切な条件を提供するであろう。
“クラスレート化合物”とは、本明細書において使用される場合、包接複合体として気体、液体又は化合物を固定する物質を言及し、その結果、複合体は固体形で取り扱われ、そして包含される構成成分（又は“ゲスト”分子）が溶媒の作用により、又は溶融により、実質的に開放する。用語“クラスレート化合物”とは、用語“包接複合体”と交換可能的に、本明細書において使用される。本発明に使用されるクラスレート化合物は、シクロデキストリンから調製される。シクロデキストリンは、種々の分子と共にクラスレート化合物（すなわち、包接化合物）を形成する能力を有するものとして広く知られている。
例えば、Inclusion Compounds, edited by J. L. Atwood, J. E. D. Davies, and D. D. MacNicol, London, Orlando, Academic Press, 1984; Goldberg, I., "The Significance of Molecular Type, Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 2-44; Weber, E. など., "Functional Group Assisted Clathrate Formation - Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 45-135; and MacNicol, D.D. など., "Clathrates and Molecular Inclusion Phenomena", Chemical Society Reviews (1978), Vol. 7, No. 1 , pp. 65-87を参照のこと。
シクロデキストリンクラスレート化合物への転換は、一定の化合物の安定性及び溶解性を高めることが知られており、それにより、医薬剤としてのそれらの使用を促進する。例えば、Saenger, W., "Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1980), Vol. 19, pp. 344-362; アメリカ特許第 4,886,788 号(Schering AG); U.S. Patent No. 6,355,627 (Takasago); U.S. Patent No. 6,288,119 (Ono Pharmaceuticals); アメリカ特許第6,110,969号 (Ono Pharmaceuticals); アメリカ特許第6,235,780号 (Ono Pharmaceuticals); アメリカ特許第6,262,293号 (Ono Pharmaceuticals); アメリカ特許第6,225,347号 (Ono Pharmaceuticals); 及びアメリカ特許第4,935,446号 (Ono Pharmaceuticals)を参照のこと。
“シクロデキストリン”とは、α（１−４）連鎖により一緒に連結される少なくとも６個のグルコピラノース単位から成る環状オリゴ糖を言及する。オリゴ糖環は、円環体の狭い末端上に存在するグルコース残基の第一ヒドロキシル基と共に円環体を形成する。第ニグルコピラノースヒドロキシル基は、より広い末端上に位置する。シクロデキストリンは、それらのキャビティー中に分子を結合することにより、水溶液において疎水性分子と包接複合体を形成することが知られている。
そのような複合体の形成は、蒸発の損失から、酸素、可視光及び紫外線による攻撃から及び分子内及び分子間反応から“ゲスト”分子を保護する。そのような複合体はまた、その複合体が溶解し、そしてゲスト分子及びシクロデキストリンに解離する、暖かな湿った環境に遭遇するまで、揮発性材料を“固定する”よう作用する。本発明のためには、シクロデキストリンを含む６−グルコース単位はα−シクロデキストリンとして特定され、そして７個及び８個のグルコース残基を有するシクロデキストリンはそれぞれβ−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンと称する。シクロデキストリン命名法に代わる最も通常の変法は、シクロアミロースとしてのそれらの化合物の命名である。
“シクロアルキル”とは、炭素及び水素原子のみから成り、３〜10個の炭素原子を有し、そして飽和され、そして単結合により分子の残りに結合される安定した単価の単環式又はニ環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル及び同様のものを言及する。特に断らない限り、用語“シクロアルキル”は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R9-OR6、-R9-N=N-O-R16、 -R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6 (ここでtは０ 〜２である)、-R9-S(O)tR6 (ここでtは０ 〜２である)、-R9-S(O)tN(R6)2 (ここでtは０ 〜２である)（ここで、個々のR6及びR9は、発明の要約に定義される通りであり、そしてR16は水素、アルキル又はアラルキルである）から成る基から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され得る、シクロアルキル基を意味する。特にことわらない限り、そのような置換はアリール基のいずれかの炭素上で生じることが理解される。
“シクロアルキレン”とは、炭素及び水素原子のみから成り、３〜10個の炭素原子を有し、そして飽和され、そして２つの単結合により分子の残りに結合さえっる安定した二価の単環又は二環式炭化水素、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、デカリニレン及び同様のものを言及する。特に断らない限り、用語“シクロアルキレン”は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ及びカルボキシから成る基から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され得る、シクロアルキレン基を意味する。
“ハロ”とは、ブロモ、クロロ、ヨード又はフルオロを言及する。
“ハロアルキル”とは、上記に定義されるような１又は複数のハロ基により置換される、上記に定義されるようなアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル及び同様のものを言及する。
“ハロアルコキシ”とは、式−ORc（式中、Rcは上記で定義されるようなハロアルキル基である）の基、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１−フルオロメチル−２−フルオロエトキシ、３−ブロモ−２−フルオロプロポキシ、１−ブロモエチル−２−ブロモエトキシ−及び同様のものを包含する。
“哺乳類”とは、ヒト及び飼いならされた動物、例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、羊、ヤギ、ウマ、ウサギ及び同様のものを包含する。好ましくは、本発明のためには、哺乳類はヒトである。
”任意の”又は”任意に”とは、続いて記載される情況の現象が生じても又は生じなくても良く、そしてその記載が、前記現象又は情況が生じる事例、及びそれが生じない事例を包含することを意味する。例えば、”任意に置換されたアリール”とは、アリール基が置換されても又はされなくても良く、そしてその記載が置換されたアリール基及び置換を有さないアリール基の両者を包含することを意味する。
“安定化合物”及び“安定構造体”とは、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、及び効果的治療剤への配合を耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
“医薬的に許容できる賦形剤”とは、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：いずれかのアジュバント、キャリヤー、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、顔料/着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、沈殿防止剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤（ヒト又は家畜動物への使用のために許容できるようアメリカ合衆国食品医薬品局により許容されている）。
“医薬的に許容できる塩”とは、酸付加塩及び塩基付加塩の両者を包含する。
“医薬的に許容できる酸付加塩”とは、生物学的に又は他方では、所望される、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、そして無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸及び同様のもの、及び有機酸、例えば酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、樟脳-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトンサン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビニック酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタリン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチヌール酸、オレイン酸、オロト酸、蓚酸、パルミチン酸、パモイック酸（pamoic酸）、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、琥珀酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオル酢酸、ウンデシレン酸、及び同様のものにより形成されるそれらの塩を言及する。
“医薬的に許容できる塩基付加塩”とは、生物学的に又は他方では、所望される、遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持するそれらの塩を言及する。それらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製される。無機塩基に由来する塩は、カリウム、リチウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。
有機塩基に由来する塩は、第一、第二及び第三アミン、置換されたアミン、例えば天然に存在する置換されたアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂及び同様のものの塩を包含するが、但しそれらだけには限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロへキシルアミン、コリン及びカフェインである。
“医薬組成物”とは、本発明の化合物、及び哺乳類、例えばヒトへの生物学的活性化合物の供給のために当業者において一般的に許容できる媒体の配合物を言及する。そのような媒体は、すべての医薬的許容できるキャリヤー、希釈剤、又は賦形剤を包含し、それらのすべては、本明細書において、用語“医薬的に許容できる賦形剤”内に包含される。
“治療的有効量”とは、哺乳類、好ましくはヒトに投与される場合、哺乳類、好ましくはヒトの疾病又は病状の処理又は予防をもたらすのに十分である本発明の化合物のその量を言及する。“治療的有効量”を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾病又は病状及びその重症性、及び処理される哺乳類の年齢、及び他の既知の及び定量化可能な可変体に依存して変化するが、しかし当業者により通常通りに決定され得る。
“処理する”又は“処理”とは、本明細書において使用される場合、興味ある疾病又は病状を有する哺乳類、好ましくはヒトにおける興味ある疾病又は病状の処理を包含し、そして
（i）病状の素因を有するが、しかしそれを有することがまだ診断されていない哺乳類におけるそのような疾病又は病状の発生を予防し；
（ii）前記疾病又は病状を阻害し、すなわちその進行を阻止し；
（iii）前記疾病又は病状を軽減し、すなわち疾病又は病状の緩解を引起し；又は
（iv）前記疾病又は病状を安定化することを包含する。
単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は立体異性体のラセミ混合物として；又はそのシクロデキストリンのクラスレート化合物として；又はその医薬的に許容できる塩としての本発明の化合物は、１又は複数の不斉中心を含むことができ、そして従って、アミノ酸に関して（R）−又は（S）−として、又は（D）−又は（L）−として、絶対立体化学の点から定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性体形を生ぜしめる。本発明は、すべてのそのような可能性ある異性体類、及びそれらのラセミ及び光学的純粋形を包含する。光学的活性（R）−及び（S）−、又は（D）−及び（L）−異性体は、キラルサイホン又はキラル試薬を用いて調製され得、又は従来の技法を用いて分解され得る。本明細書に記載される化合物がオレフィン性ニ重結合、又は幾何学的不斉を含む場合、及び特にことわらない限り前記化合物はE及びZ幾何学的異性体を包含することが意図される。同様に、すべての互変異形の包含が意図される。
本発明において有用なリポキシンA4類似体は、アメリカ特許第6,831,186号及び特許出願番号US2004−0162433号（この前開示を引用により本明細書に組込む）に開示され、そして請求されるそれらから選択され得る。それらの化合物は、哺乳類、特にヒトにおける炎症性又は自己免疫疾患及び肺又は呼吸管炎症の処理において有用で、有能な、選択的で且つ代謝的に/化学的に安定したリポキシンA4類似体である。それらの化合物及び医薬的に許容できるそれらの塩の生成は、上記アメリカ特許及び出版物に詳細に記載されている。上記リポキシンA4類似体は、腸線維症の処理又は予防において効果的であるものとしてこれまで開示されていなかった。
従って、１つの観点においては、本発明は、下記式（I）又は(II)：
Figure 2010501506
[式中、個々のR1、R2及びR3は、独立してハロ、-OR6、-SR6、-S(O)tR7 (ここでtは1又は2である) 又は-N(R7)R8であるか、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素と一緒に、下記式：
Figure 2010501506
から選択された単環式複素環式構造体を形成するか、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素と一緒に、下記式：
Figure 2010501506
（式中、ｑは０〜３であり、pは１〜４であり、そして個々のR15は水素、アルキル、アラルキル又はアリールである）で表される二環式構造体を形成し；
個々のR4は、-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)tR10-R11 (ここでtは０〜２である)、又は-R9-C(F)2-R9-R11であり；
個々のR5は、アリール（アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により任意に置換される）、又はアラルキル（アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により任意に置換される）であり；
個々のR6は、独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、 -C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8又は-C(S)N(R7)R8であり；
個々のR7は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
R8は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、-C(O)R7、-C(O)OR14、又はシクロアルキル（アルキル、-N(R7)2及び-C(O)OR7から選択された1又は複数の置換基により任意に置換される）であり；
個々のR9は独立して、直接の結合、又は直鎖もしくは枝分かれのアルキレン鎖であり；
個々のR10は独立して、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖、直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニレン鎖、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキニレン鎖又はシクロアルキレンであり；
個々のR11は独立して、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7、又はテトラゾールであり；
R12は、アリール（-C(O)OR7 又は-C(O)N(R7)2により置換され、そして任意には、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により置換される）、又はアラルキル（-C(O)OR7 又は-C(O)N(R7)2により置換され、そして任意には、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により置換される）であり；
R13は、枝分かれアルキレン鎖、直鎖又は枝分かれアルケニレン鎖又はシクロアルキレンであり；そして
R14は、アルキル、アリール又はアラルキルである]で表されるリポキシンA4類似体化合物、その単一の立体異性体、立体異性体の混合物、又は立体異性体のラセミ混合物、又はそのシクロデキストリンクラスレート化合物、又は医薬的に許容できるその塩の腸線維症の処理及び/又は予防のためへの使用に向けられる。
本発明の１つの態様においては、腸線維症の処理又は予防において有用なリポキシンA4類似体は、式（I）の化合物類から選択される。
本発明のもう１つの態様においては、本発明において有用なリポキシンA4類似体は、式（II）の化合物から選択される。
本発明のもう１つの態様においては、腸線維症の処理又は予防において有用なリポキシンA4類似体は、下記式（II−a）：
Figure 2010501506
[式中、R1は、-O-, -S(O)t-(ここで、ｔは0、1又は２である)、又は直鎖又は枝分かれアルキレン鎖であり；そして
R2は、アリール（アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により任意に置換される）、又はアラルキル（アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により任意に置換される）であり]で表される化合物；その単一の立体異性体、立体異性体の混合物、又は立体異性体のラセミ混合物、又はそのシクロデキストリンクラスレート化合物、又は医薬的に許容できるその塩から選択される。
本発明のもう１つの態様においては、リポキシンA4類似体は、２−（（2S, 3R, 4E, 6E, 10E, 12S）−13−（４−フルオロフェノキシ）−２, ３, 12−トリヒドロキシトリデカ−４，６，10−トリエン−８−イニルオキシ）酢酸、又は医薬的に許容できるその塩である。
式（I）、（II）及び（II−a）の薬理学的活性リポキシA4類似体は、アメリカ特許第6,831,186号に開示される方法に従って、又は腸線維症を処理するための医薬剤を生成するための生薬の従来の方法により加工され得る。医薬組成物は、治療的有効量（すなわち、腸線維症を処理するか又は予防するのに効果的な量）でのリポキシA4類似体、及び１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る。適切な賦形剤は、活性化合物と有害的に反応しない、腸内、非経口又は局部投与のために適切な医薬的、有機又は無機不活性キャリヤー材料を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
医薬的に許容できる適切なキャリヤーは次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：水、塩溶液、アルコール、ゼラチン、アラビアゴム、ラクテート、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシル−メチルセルロース、珪酸、粘性パラフィン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、及び同様のもの。医薬製品は、固体形で、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐薬又はカプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。それらはさらに、適切な場合、助剤、例えば滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、着色剤、風味剤及び/又は芳香性物質、及び同様のもの（活性化合物と有害的に反応しない）を含んで成ることができる。適切な医薬組成物の例は、次のものを包含する：
錠剤、被覆された錠剤、又はタルク及び/又は炭水化物キャリヤー又は結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉又はジャガイモ澱粉を有するカプセルが、経口使用のために特に適切である。液体形での、例えば適切な場合、甘味剤が添加されている液体としての使用がまた可能である。
無菌の注射できる水性又は油性溶液、及び懸濁液、エマルジョン又は坐薬を包含する移植体が非経口投与のために使用される。アンプルが便利な単位投与形である。持効性組成物、例えば活性化合物が示差的に分解できる被膜、例えばマイクロ封入体、複数被膜、等により保護されているそれらの組成物が配合され得る。
また使用され得るキャリヤー系は、界面活性賦形剤、例えば胆汁酸の塩又は動物又は植物リン脂質（またそれらの混合物）、及びリポソーム又はその構成成分である。経皮用パッチもまた、供給手段としても使用され得る。
リポキシンA4類似体の用量は、腸線維症を処理するか又は予防するのに効果的な量であろう。有効量の活性成分は、投与の経路、患者の年齢及び体重、処理されるべき障害の性質及び重症度、及び類似する要因に依存して変化することができる。有効量は、当業者に知られている方法により決定され得る。毎日の用量は一般的に、約0.1〜200μg/kg/日、好ましくは約0.5〜10μg/kg/日であり、ヒト患者に投与される場合、単一用量として与えられる用量は、１度で投与されるか、又は１日当たり複数回に分けられて投与される。
本発明の化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩の純粋形での又は適切な医薬組成物での投与は、類似する有用性の剤のいずれかの許容できる投与モードを通して実施され得る。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と、適切な医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤又は賦形剤とを組合すことにより調製され得、そして固体、半固体、液体又は気体形、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注射、吸入剤、ゲル、微小球体及びエアロゾルでの製剤に配合され得る。そのような医薬組成物を投与するための典型的な経路は、経口、局部、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣、及び鼻腔内を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
本明細書において使用される場合、用語、非経口とは、皮膚注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は注入技法を包含する。本発明の医薬組成物は、その組成物の患者への投与に基づいて、そこに含まれる活性成分の生物利用能を可能にするよう配合される。対象又は患者に投与されるであろう組成物は、１又は複数の投与単位の形を取り、ここで例えば錠剤は単一用量単位であり、そしてエアロゾル形での本発明の化合物の容器は多くの投与単位を保持することができる。そのような投与形を調製するための実際の方法は当業者により知られているか、又は明らかである；例えば、The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照のこと。投与されるべき組成物は、少なくとも、治療的有効量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩を、本発明の技法に従って興味ある疾病又は病状を処理するために含むであろう。
本発明の医薬組成物は、固体又は液体形で存在できる。１つの観点においては、キャリヤーは粒状物であり、その結果、組成物は錠剤又は粉末形で存在する。キャリヤーは液体であり得、ここで組成物は例えば、経口シロップ、注射用液体、又は吸入投与のために有用であるエアロゾルである。
経口投与のために意図される場合、医薬組成物は好ましくは、固体又は液体で存在し、ここで半固体、半液体、懸濁液及びゲル形が固体又は液体として本明細書において見なされる形内に包含される。
経口投与のための固体組成物として、医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮された錠剤、ピル、カプセル、チューインガム、オブラート及び同様の形に配合され得る。そのような固体組成物は典型的には、１又は複数の不活性希釈剤又は食用キャリヤーを含むであろう。さらに、１又は複数の次のものが存在できる：結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；賦形剤、例えば澱粉、ラクトース又はデキストリン、砕解剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel, コーンスターチ及び同様のもの；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はSterotex；潤滑剤、例えばコロイド状二酸化炭素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；風味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー；及び着色剤。
医薬組成物がカプセル、例えばゼラチンカプセルの形で存在する場合、それは、上記タイプの材料の他に、液体キャリヤー、例えばポリエチレングリコール又は油を含むことができる。
医薬組成物は、液体、例えばエリキシル、シロップ、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で存在することができる。液体は、２つの例として、経口投与又は注射による供給のためであり得る。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、本発明の化合物の他に、１又は複数の甘味剤、保存剤、顔料/着色剤、及び風味増強剤を含む。注射による投与を意図された組成物においては、１又は複数の界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、沈殿防止剤、緩衝液、安定剤及び等張剤が包含され得る。
本発明の液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁液又は他の同様の形であろうと、１又は複数の次のアジュバントを含むが、但しそれらだけには限定されない：無菌希釈剤、例えば注射用水、塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンガー液、等張塩化ナトリウム、固定された油、例えば溶媒又は懸濁媒体として作用する合成のモノ又はジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミノ四酢酸；緩衝液、例えばアセテート、シトレート又はホスフェート及び等張性の調節のための剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス又はプラスチックから製造される多用量バイアルに封入され得る。生理食塩水は好ましいアジュベントである。注射用医薬組成物は好ましくは無菌である。
非経口又は経口投与のために意図された本発明の液体医薬組成物は、適切な用量が得られるような量の本発明の化合物を含むべきである。典型的には、前記量は、組成物において少なくとも0.01％の本発明の化合物である。経口投与のために意図される場合、この量は、組成物の0.1〜約70重量％であり得る。好ましい経口医薬組成物は、約４〜約50％の本発明の化合物を含む。本発明の好ましい医薬組成物及び製剤は、非経口投与単位が、希釈の前、0.01〜10重量％の本発明の化合物を含むよう調製される。
本発明の医薬組成物は、局部投与のために意図され得、この場合、キャリヤーは適切には、溶液、エマルジョン、軟膏又はゲル基材を含んで成る。前記基材は例えば、１又は複数の次のものを含んで成る：ペトラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤、例えば水及びアルコール、及び乳化剤及び安定剤。増粘剤は、局部投与のために医薬組成物に存在することができる。経皮投与のために意図される場合、組成物は経皮用パッチ又はイオン導入装置を包含することができる。局部製剤は、約0.1〜約10％w/v（単位体積当たりの重量）の濃度の本発明の化合物を含むことができる。
本発明の医薬組成物は、直腸において溶融し、そして薬物を開放するであろう坐薬の形で直腸投与のために意図され得る。直腸投与のための組成物は、適切な非刺激性賦形剤として油性基剤を含むことができる。そのような基剤は、ラノリン、ココアバター及びポリエチレングリコールを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
本発明の医薬組成物は、固体又は液体投与単位の物理的形を変性する種々の材料を含むことができる。例えば、組成物は、活性成分の周囲に被覆シェルを形成する材料を含むことができる。被覆シェルを形成する材料は典型的には不活性であり、そして例えば糖、セラック、及び他の腸被覆剤から選択され得る。他方では、活性成分はゼラチンカプセルに封入され得る。
固体又は液体形での本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、そしてそれにより、その化合物の供給を助ける剤を含むことができる。この能力で作用する適切な剤は、モノクローナル又はポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームを包含する。
本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与され得る投与量単にから成ることができる。エアロゾルは、コロイド状性質のシステム〜加圧されたパッケージから成るシステムの範囲の種々のシステムを示すために使用される。供給は、液化された又は圧縮されたガスによるか、又は活性成分を分散する適切なポンプシステムによることができる。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分を供給するために、単相、二相又は三相システムで供給され得る。エアロゾルの供給は、一緒にキットを形成できる、必要な容器、活性剤、弁、副容器及び同様のものを包含する。当業者は、過度の実験を伴わないで、好ましいエアロゾルを決定することができる。
本発明の医薬組成物は、医薬業界において良く知られている方法により調製され得る。例えば、注射による投与を意図される医薬組成物は、本発明の化合物と、無菌の蒸留水とを組合せ、溶液を形成することにより調製され得る。界面活性剤は、均質溶液又は懸濁液の形成を促進するために添加され得る。界面活性剤は、水性供給システムにおける化合物の溶解又は均質懸濁を促進するために本発明の化合物と非共有的に相互作用する化合物である。
リポキシンA4類似体、又はそれらの医薬的に許容できる塩は、治療的有効量で投与され、この量は、次の種々の要素に依存して変化するであろう：使用される特定化合物の活性；化合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、一般的健康、性別及び食事；投与のモード及び時間；排泄速度；薬物の組合せ；特定障害又は病状の重症度；及び治療を受ける対象。一般的に毎日の治療的有効量は、約0.001mg/kg（すなわち、0.7mg）〜約100mg/kg（すなわち、7.0mg）であり（70kgの哺乳類に関する）；好ましくは、治療的有効用量は、約0.01mg/kg（すなわち、7mg）〜約50mg/kg（すなわち、3.5mg）であり（70kgの哺乳類に関する）；より好ましくは、治療的有効用量は、約1mg/kg（すなわち、70mg）〜約25mg/kg（すなわち、1.75mg）である（70kgの哺乳類に関する）。一般的に、個人の知識及び本出願の開示に信頼して行動する当業者は、所定の疾病の処理のために治療的有効量の式（I）、（II）又は（II−a）の化合物を確かめることができるであろう。
リポキシA4類似体又は医薬的に許容できるその塩はまた、腸線維症の処理又は予防のために、１又は複数の他の治療剤の投与の前、又はその後、それらと同時に投与され得る。そのような組合せ治療は、本発明の化合物及び１又は複数の追加の活性剤を含む単一の医薬用量製剤の投与、及びそれ自体別々の医薬用量製剤における本発明の化合物及び個々の活性剤の投与を包含する。例えば、本発明の化合物及び他の活性剤は、単一の経口用量組成物、例えば錠剤又はカプセルにおいて一緒に患者に投与され得るか、又は個々の剤は別々の経口用量製剤において投与され得る。別々の用量製剤が使用される場合、本発明の化合物及び１又は複数の活性剤が実質的に同じ時に、すなわち同時に、又は別々にずらされた時間で、すなわち連続的に投与され得；組合せ療法は、すべてのそれらのレジメを包含することが理解される。
さらなる労力を伴わないで、当業者は、前述の記載を用いて、本発明をその十分な程度まで利用すると思われる。従って、次の特定の態様は単なる例示として構成され、本発明を制限するものではない。
インビボ実験研究：慢性大腸炎の誘発及び可視評価：
材料及び方法：
拡大する態様での２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）の７週の投与により誘発される慢性炎症のモデルを、それらの研究に使用した。このモデルは、コラーゲンの腸含有量の有意な上昇に関連する炎症誘発の線維症をもたらす。
慢性大腸炎の誘発を、Lawrance など, Gastroenterology (2003) 125:1750-1761により提案されたプロトコールに従って行った。生後６〜８週のBALB/c株の雌マウスを、Charles River (Breeding Laboratories, Monza, Italy)から入手した。
下記研究においては、リポキシンA4類似体ナトリウム２−（（2S, 3R, 4E, 6E, 10E, 12S）−13−（４−フルオロフェノキシ）−２, ３, 12−トリヒドロキシトリデカ−４，６，10−トリエン−８−イニルオキシ）アセテート：
Figure 2010501506
を試験化合物として使用した。しかしながら、これは単なる例示目的であり、そして式（I）、（II）及び（II−a）の他の医薬的効果的なリポキシンA4類似体が本発明内に包含されることは理解されている。
研究１プロトコール：
最初のインビボ実験においては、対照グループ（ｎ＝７）のBALB/cマウスは、結腸注射により週1度、0.1mlの塩溶液を受けた。TNBSグループ（ｎ＝15）のマウスを、30％エタノール中、拡大する用量（0.5〜1.25mg、２週間ごとに0.25mgの上昇を伴う）のTNBSにより８週間、毎週の間隔での結腸内注射により処理した。TNBS＋リポキシンA4類似体グループ（ｎ＝15）のマウスは、TNBSのみのグループ＋1mg/kgのリポキシンA4類似体と同じ毎週のTNBS投与を、胃内投与により毎日受けた。マウスを、体重低下、下痢及び直腸出血について毎週、試験した。TNBSの最後の投与の２日後、マウスを殺害し、そして結腸を除き、そして試験した。肉眼での外観を、硬化、水腫、肥厚化、及び粘膜出血の形跡の存在を考慮して分析した。
研究２プロトコール：
確立された大腸炎を有する動物における炎症及び線維症性応答に対するリポキシン類似体の影響を試験するために、第２のインビボ研究において、リポキシンA4類似体（1mg/kg）を、TNBSの第３週の投与の後から出発して、経口投与した（上記と同じプロトコール）。マウスを、体重低下、下痢及び直腸出血について毎週、試験した。TNBSの最後の投与の２日後、マウスを殺害し、そして結腸を除き、そして試験した。肉眼での外観を、硬化、水腫、肥厚化、及び粘膜出血の形跡の存在を考慮して分析した。
MPOアッセイ：
結腸における好中球浸潤を、これまでに公開された方法に従って、基質としてトリメチルベンジジン（TMB）を用いて、分光学的アッセイによりMPO活性を測定することによりモニターした。活性は、mgタンパク質当たりのUとして表される。
結腸組織学：
組織学的試験のために、個々の動物からの近位、中間及び遠位結腸の切片を、10％ホルマリンに固定し、パラフィンに埋封し、切断し、そしてヘマトキシリン及びエオシン（H＆E）又はSirius Redにより染色した。後者のために、切片を、飽和ピクリン酸及び0.1％ファーストグリーンを含む0.1％Sirius Red F3Bにおいて30分間インキュベートした。蒸留水により２度すすいだ後、切片を70％エタノールによりすばやく脱水した。
結腸断片からの像を、BX60顕微鏡（Olympus Co., Rome, Italy）により得、1315×1033画素の解像度を有するSPOT-2カメラ(Diagnostic Instruments Inc., Sterling Heights, Ml)を用いてデジタル化し、そしてコンピューター処理された像分析システム（Image Acquisition System Ver.005, Delta Sistemi, Rome, Italy）を用いて分析した。
個々の動物の結腸からの切片を盲検態様で試験した。炎症及び線維症の程度を、確立された方法（Lawrance など., supra; Neurath et al., J. Exp. Med. (1995) 182:1281-1290）により評点を付けた。手短には、炎症は、炎症性浸潤物の密度及び程度、杯状細胞の損失、及び腸壁の肥厚化に依存して、不在、軽い、中位又は重度として評点を付けられた。また線維症は、水−対照マウスに比較して、Sirius red−陽性結合組織染色の密度及び程度に基づいて、不在、軽い、中位又は重度として評点を付けられた。
結腸組織及び腸線維芽細胞における遺伝子発現：
結腸組織及び腸線維芽細胞におけるマウス遺伝子の発現の定量化を、表１に示されるセンス及びアンチセンスプライマーを用いて、定量的同時ポリメラーゼ鎖反応（RT-PCR）（Heid CA 1996）により実施した。すべてのPCRプライマーを、NCBIデータベースからの公開された配列データを用いて、PRIMER3-OUTPUTソフトウエアーを用いて企画した。全RNAを、遠位結腸及び腸線維芽細胞から採取された検体から単離した（TRIzol 試薬, Invitrogen srl, Milan, Italy）。１μgの精製されたRNAを、室温で15分間、Dnaselにより処理し、続いて2.5mモル/lのEDTAの存在下で95℃で５分間インキュベートした。
RNAを、ランダムプライマーを用いて、20μlの反応体積においてSuperscript III (Invitrogen srl, Milan, Italy)により逆転写した。定量的RT-PCRのために、100ngの鋳型を、0.3μモル/lの個々のプライマー及び12.5μlの2XZ SYBR Green PCR Master ミックス (Bio-Rad, Hercules, CA)を含む25μl溶液に溶解した。すべての反応を三重反復して実施し、そして熱サイクリング条件は次の通りであった：95℃で２分、続いて95℃で10秒、50サイクル、及び60℃で30秒（iCycler iQ 装置 (Bio-Rad, Hercules, CA)）。
個々のサンプルについての反復試験の平均値を計算し、そしてサイクル限界（CT：個々のPCR反応が、すべての反応の直線範囲内に設定された、予定された蛍光限界に達するサイクル数）として表した。次に、遺伝子発現の量を、標的遺伝子についてのサンプルのCT値と、内因性対照（GAPDH）についてのそのサンプルの平均CT値との間の差異（.CT）として計算した。相対的発現を、個々の標的遺伝子についての試験対照サンプルの.CT値間の差異（..CT）として計算した。相対的発現レベルを、2-..CTとして表した。
Figure 2010501506
結果：
上記２種の研究は、リポキシンA4の安定した類似体が、結腸炎症の慢性モデルにおいて線維症進行に対する保護において効果的であることを示す。マウスに７週間、投与される場合、それは、Sirius red−染色された結腸の体型測定、及び結腸線維症のマーカー、例えばTGFβ、α-SMA, α１コラーゲン及びフィブロネクチンmRNAの結腸発現により測定されるように、結腸線維症進行を有意に弱めた。さらに、線維症マーカーに対してリポキシA4類似体により発揮される調節が、TGBβタンパク質が投与されるマウスに比較して、リポキシンA4類似体を投与されたマウスにおいて低められることが見出されたので、タンパク質レベルで確認された。この効果の他に、経口投与されたリポキシA4類似体は、結腸炎症を弱めた。
さらに、第２研究の結果は、リポキシンA4類似体がまた、治療態様で、すなわちTNBS投与の３週間後に出発して投与される場合、また効果的であることを、確認した。

Claims (12)

  1. 有効量の下記式（I）又は(II)：
    Figure 2010501506
     [式中、個々のR1、R2及びR3は、独立してハロ、-OR6、-SR6、-S(O)tR7 (ここでtは1又は2である) 又は-N(R7)R8であるか、あるいはR1及びR2は、それらが結合される炭素と一緒に、下記式：
    Figure 2010501506
     から選択された単環式複素環式構造体を形成するか、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素と一緒に、下記式：
    Figure 2010501506
     （式中、ｑは０〜３であり、pは１〜４であり、そして個々のR15は水素、アルキル、アラルキル又はアリールである）で表される二環式構造体を形成し；
    個々のR4は、-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)tR10-R11 (ここでtは０〜２である)、又は-R9-C(F)2-R9-R11であり；
    個々のR5は、アリール（アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により任意に置換される）、又はアラルキル（アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により任意に置換される）であり；
    個々のR6は、独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、 -C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8又は-C(S)N(R7)R8であり；
    個々のR7は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
    R8は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、-C(O)R7、-C(O)OR14、又はシクロアルキル（アルキル、-N(R7)2及び-C(O)OR7から選択された1又は複数の置換基により任意に置換される）であり；
    個々のR9は独立して、直接の結合、又は直鎖もしくは枝分かれのアルキレン鎖であり；
    個々のR10は独立して、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖、直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニレン鎖、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキニレン鎖又はシクロアルキレンであり；
    個々のR11は独立して、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7、又はテトラゾールであり；
    R12は、アリール（-C(O)OR7 又は-C(O)N(R7)2により置換され、そして任意には、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により置換される）、又はアラルキル（-C(O)OR7 又は-C(O)N(R7)2により置換され、そして任意には、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により置換される）であり；
    R13は、枝分かれアルキレン鎖、直鎖又は枝分かれアルケニレン鎖又はシクロアルキレンであり；そして
    R14は、アルキル、アリール又はアラルキルである]
    で表されるリポキシンA4類似体化合物を、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、又は立体異性体のラセミ混合物として、又はそのシクロデキストリンクラスレート化合物として、又は医薬的に許容できるその塩として、患者に投与することを含んで成る、そのような処理の必要な患者における腸線維症の処理方法。
  2. 前記リポキシンA4類似体が、式（I）の化合物から選択される請求項１記載の方法。
  3. 前記リポキシンA4類似体が、式（II）の化合物から選択される請求項１記載の方法。
  4. 前記リポキシンA4類似体が、下記式（II−a）：
    Figure 2010501506
     [式中、R1は、-O-, -S(O)t-(ここで、ｔは0、1又は２である)、又は直鎖もしくは枝分かれアルキレン鎖であり；そして
    R2は、アリール（アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により任意に置換される）、又はアラルキル（アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により任意に置換される）である]
    で表される化合物；その単一の立体異性体、立体異性体の混合物、又は立体異性体のラセミ混合物、又はそのシクロデキストリンクラスレート化合物、又は医薬的に許容できるその塩から選択される請求項３記載の方法。
  5. 前記リポキシンA4類似体が、２−（（2S, 3R, 4E, 6E, 10E, 12S）−13−（４−フルオロフェノキシ）−２, ３, 12−トリヒドロキシトリデカ−４，６，10−トリエン−８−イニルオキシ）酢酸、又は医薬的に許容できるその塩である請求項４記載の方法。
  6. 前記リポキシンA4類似体が、ナトリウム２−（（2S, 3R, 4E, 6E, 10E, 12S）−13−（４−フルオロフェノキシ）−２, ３, 12−トリヒドロキシトリデカ−４，６，10−トリエン−８−イニルオキシ）アセテートである請求項５記載の方法。
  7. 有効量の下記式（I）又は(II)：
    Figure 2010501506
     [式中、個々のR1、R2及びR3は、独立してハロ、-OR6、-SR6、-S(O)tR7 (ここでtは1又は2である) 又は-N(R7)R8であるか、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素と一緒に、下記式：
    Figure 2010501506
     から選択された単環式複素環式構造体を形成するか、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素と一緒に、下記式：
    Figure 2010501506
     （式中、ｑは０〜３であり、pは１〜４であり、そして個々のR15は水素、アルキル、アラルキル又はアリールである）で表される二環式構造体を形成し；
    個々のR4は、-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)tR10-R11 (ここでtは０〜２である)、又は-R9-C(F)2-R9-R11であり；
    個々のR5は、アリール（アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により任意に置換される）、又はアラルキル（アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により任意に置換される）であり；
    個々のR6は、独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、 -C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8又は-C(S)N(R7)R8であり；
    個々のR7は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
    R8は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、-C(O)R7、-C(O)OR14、又はシクロアルキル（アルキル、-N(R7)2及び-C(O)OR7から選択された1又は複数の置換基により任意に置換される）であり；
    個々のR9は独立して、直接の結合、又は直鎖もしくは枝分かれのアルキレン鎖であり；
    個々のR10は独立して、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖、直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニレン鎖、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキニレン鎖又はシクロアルキレンであり；
    個々のR11は独立して、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7、又はテトラゾールであり；
    R12は、アリール（-C(O)OR7 又は-C(O)N(R7)2により置換され、そして任意には、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により置換される）、又はアラルキル（-C(O)OR7 又は-C(O)N(R7)2により置換され、そして任意には、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により置換される）であり；
    R13は、枝分かれアルキレン鎖、直鎖又は枝分かれアルケニレン鎖又はシクロアルキレンであり；そして
    R14は、アルキル、アリール又はアラルキルである]
    で表されるリポキシンA4類似体化合物を、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、又は立体異性体のラセミ混合物として、又はそのシクロデキストリンクラスレート化合物として、又は医薬的に許容できるその塩として、患者に投与することを含んで成る、そのような処理の必要な患者における腸線維症の予防方法。
  8. 前記リポキシンA4類似体が、式（I）の化合物から選択される請求項７記載の方法。
  9. 前記リポキシンA4類似体が、式（II）の化合物から選択される請求項７記載の方法。
  10. 前記リポキシンA4類似体が、下記式（II−a）：
    Figure 2010501506
     [式中、R1は、-O-, -S(O)t-(ここで、ｔは0、1又は２である)、又は直鎖もしくは枝分かれアルキレン鎖であり；そして
    R2は、アリール（アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により任意に置換される）、又はアラルキル（アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択された１又は複数の置換基により任意に置換される）であり]
    で表される化合物；その単一の立体異性体、立体異性体の混合物、又は立体異性体のラセミ混合物、又はそのシクロデキストリンクラスレート化合物、又は医薬的に許容できるその塩から選択される請求項９記載の方法。
  11. 前記リポキシンA4類似体が、２−（（2S, 3R, 4E, 6E, 10E, 12S）−13−（４−フルオロフェノキシ）−２, ３, 12−トリヒドロキシトリデカ−４，６，10−トリエン−８−イニルオキシ）酢酸、又は医薬的に許容できるその塩である請求項10記載の方法。
  12. 前記リポキシンA4類似体が、ナトリウム２−（（2S, 3R, 4E, 6E, 10E, 12S）−13−（４−フルオロフェノキシ）−２, ３, 12−トリヒドロキシトリデカ−４，６，10−トリエン−８−イニルオキシ）アセテートである請求項11記載の方法。
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