CN101524426B - 具有治疗雄激素源性脱发作用的生发制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有治疗雄激素源性脱发作用的生发制剂，包括治疗有效量的咖啡的乙醇水溶液的提取液、医药学上可接受的载体和其他活性物质。试验证明，本发明的具有治疗雄激素源性脱发作用的生发制剂，对于治疗雄激素源性脱发具有显著的作用，且无毒性和其他副作用，其活性成分来源于天然植物成分，制备方便，使用容易，疗效好，副作用小。

Description

具有治疗雄激素源性脱发作用的生发制剂

技术领域

本发明涉及一种治疗脱发的制剂，尤其涉及一种具有治疗雄激素源性脱发作用的外用制剂。

背景技术

雄激素源性脱发是由于头皮局部雄激素过多引起的，5a-还原酶异常与该病发生有着重要关联。头皮毛囊内睾酮在5a还原酶作用下转化成二氢睾酮，二氢睾酮使毛囊逐渐变小，色素生成减少，毛发生长期缩短，休止期延长，引起脱发。因此，抑制5a还原酶的活性可以阻断睾酮的二氢化，从而改善男性型的脱发症状。患者脱发区5a还原酶分布多，活性高，局部雄激素受体敏感性高。II型5a-还原酶分布在外根鞘内层、毛囊近端区域、内根鞘及毛囊漏斗部。非那雄胺是FDA首个批准的用于脱发治疗的口服药物，为选择性II型5a-还原酶抑制剂，1998年在美国首次上市，国外已有大量临床数据证实其疗效，国内由北京大学第一医院皮肤性病科对228位男性患者进行的随机双盲实验6个月，显示1mg非那雄胺片--保法止^R能有效控制头发的继续脱落，促进头发的生长。但是口服非那雄胺存在诸如性功能减退等副作用。因此，从天然植物中寻找天然5a-还原酶抑制剂，通过局部外用的方式，直达病区发根，以避免口服给药带来的毒副作用，是本领域的一个重要课题。

发明内容

本发明的目的之一是公开咖啡的乙醇水溶液的提取液在制备治疗雄激素源性脱发疾病药物中的应用，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的目的之二是提供一种具有治疗雄激素源性脱发作用的生发制剂。

发明人发现，咖啡的乙醇水溶液的提取液，可以有效抑制5a-还原酶活性，抑制睾酮转化为二氢睾酮，从而达到抑制脱发的目的。此外，所述的咖啡的乙醇水溶液的提取液中含有的咖啡因可以帮助促进头皮血液循环和新陈代谢，具有生发作用。

因此，所述的咖啡的乙醇水溶液的提取液可以用于制备治疗雄激素源性脱发疾病的药物。

在制备咖啡的乙醇水溶液的提取液时，乙醇水溶液的重量用量为咖啡的5～20倍，乙醇的体积浓度为0～95％，当乙醇的体积浓度为0时，即为咖啡的水提取液；

所述咖啡包括雀巢咖啡、摩卡咖啡、麦斯维尔咖啡或巴西咖啡等各种不同产地不同品种的咖啡。

所述咖啡的乙醇水溶液的提取液的制备方法，为本领域常规的方法，简述如下：

将咖啡与乙醇水溶液混合，采用加热回流、冷浸、微波或者超声等方法提取，提取液过滤，即可获得所述咖啡的乙醇水溶液的提取液；

本发明还涉及一种具有治疗雄激素源性脱发作用的生发制剂，所述生发制剂包括治疗有效量的所述的咖啡的乙醇水溶液的提取液、医药学上可接受的载体和其他活性物质；

所述其他活性物质包括非那雄胺、米诺地尔或异维A酸等，用量为0～50g/1000mL提取液；

所述载体包括稀释剂、透皮促进剂、防腐剂、抗氧剂或乳化剂等中的一种以上，用量为0～1000g/1000mL提取液；

所述稀释剂如乙醇、聚乙二醇、甘油、羊毛脂、凡士林、十八醇或卡波普等；

所述透皮促进剂选自柠檬烯、桉叶油或薄荷醇；

所述防腐剂如山梨酸、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、尼泊金乙酯或尼泊金甲酯等；

所述抗氧剂如亚硫酸钠、半胱氨酸、L-抗坏血酸或乙二胺四乙酸二钠等；

所述乳化剂如司盘、吐温、阿拉伯胶、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯或羧甲基纤维素钠等；

发明人发现，载体的选择，也将对治疗效果，产生重要影响，优选的，各个组分的含量为：

咖啡的乙醇水溶液的提取液    1000mL

透皮促进剂                  10～100g

防腐剂                      0.25～0.5g

稀释剂                      0～1000g

抗氧剂                      0～1g

乳化剂                      0～50g。

进一步优选的，各个组分的含量为：

咖啡的乙醇水溶液的提取液    1000mL

透皮促进剂                  30～80g

防腐剂                      0.25～0.5g

稀释剂                      250～550g

抗氧剂            0.5～1g

乳化剂            10～50g。

发明人还发现，透皮促进剂的选择是十分重要的，只有在特定的透皮促进剂的作用下，才能将咖啡醇水提取液中的有效成分透过皮肤传递至发根毛囊，产生5a还原酶抑制作用，使其具有生发作用。优选的透皮促进剂为柠檬烯、桉叶油或薄荷醇。

可以采用本领域公知的方法，将所述生发制剂制成膏剂、乳剂、喷雾剂、涂膜剂或洗剂等多种外用剂型。

试验证明，本发明的具有治疗雄激素源性脱发作用的生发制剂，对于治疗雄激素源性脱发具有显著的作用，且无毒性和其他副作用，可以采用涂抹的方式施加于需要治疗的患者，给药量为一次涂抹0.2～0.5ml。

本发明的优点是十分明显的：活性成分来源于天然植物成分，制备方便，使用容易，疗效好，副作用小。

具体实施方式

以下实施例中，脱发程度的评价方法如下：

一般地说，雄激素源性脱发可分为七级，起初头发脱落，很多人可能未介意；但在接着的第二～五级，前额的发线会呈M字形不断向后移，而头顶的脱发范围亦会逐渐扩大；到第六～七级即称“地中海”。第一、二级为轻度脱发，第三～五级为中度脱发，第六、七级为重度脱发。

文献Male pattern baldness：classification and incidence[J]South MedJ，1975，68：1359-1365报道了一种(Norwood-Hamilton汉密尔顿分级)图表，是专业医师在无仪器帮助下用来评估男性型脱发不同阶段的标准分级。

以下实施例中，疗效的评价方法如下：

脱发处毛发完全长出，其粗细和色泽与脱发前基本相同为痊愈，脱发区或脱发片生长毛发70％以上为显效，有毫毛或头发长出30-70％但密度小、色泽浅为好转；脱发处无任何变化者为无效。

实施例1

将麦斯维尔咖啡粉用去离子水超声提取2h，过滤，收集提取液，获得咖啡的水提取液。

去离子水的重量为咖啡粉末的10倍。

将1000ml上述的咖啡的水提取液减压浓缩至600ml，加入体积浓度为95％的乙醇溶液360g、30g透皮促进剂薄荷醇和0.25g防腐剂苯扎氯铵，搅拌混合，即获得生发制剂；

5名男性轻、中度脱发患者每天脱发区涂抹生发剂两次，给药量为一次涂抹0.3ml，使用3月后4人好转，1人显效，未见任何副作用。

实施例2

将雀巢咖啡粉用体积浓度为60％的乙醇加热回流提取3h，过滤，收集提取液，获得咖啡的乙醇提取液。

体积浓度为60％的乙醇的重量为咖啡的15倍。

将上述的1000ml的咖啡的乙醇提取液减压浓缩至近干，加入280g体积浓度为60％的乙醇溶液，再加入50g透皮促进剂柠檬烯，200g羊毛脂、550g凡士林，制成膏剂。

8名30～50岁男性轻、中度脱发患者每天脱发区涂抹生发剂两次，给药量为一次涂抹0.2ml，治疗3月后4人好转，2人显效，2人无效，有效率75％，未见任何副作用。

实施例3

将巴西咖啡粉用体积浓度为80％的乙醇冷浸一周，过滤，收集提取液，获得咖啡的乙醇提取液。

体积浓度为80％的乙醇的重量为咖啡的5倍。

然后在上述的1000ml的咖啡的乙醇提取液中，加入80g透皮促进剂桉叶油、1g亚硫酸钠、0.5g尼泊金乙酯，制成喷雾剂。

13名男性中、重度脱发患者每天脱发区涂抹生发剂两次，给药量为一次涂抹0.5ml，治疗6月后4人显效，7人好转，有效率85％，未见任何副作用。

实施例4

将摩卡咖啡用体积浓度为70％的乙醇加热回流提取3h，过滤，收集提取液，获得咖啡的乙醇提取液。

体积浓度为70％的乙醇的重量为咖啡的20倍。

将1000ml上述的乙醇提取液减压浓缩至近干，加入480g体积浓度为30％的乙醇溶液，加入10g透皮促进剂薄荷醇、10g米诺地尔、250g十八醇、50g聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、250g白凡士林和0.3g尼泊金甲酯，制成乳剂。

5名25～50岁男性轻中度脱发患者每天脱发区涂抹生发剂两次，给药量为一次涂抹0.4ml，治疗6月后2人显效，3人好转，未见任何副作用。

实施例5，5a还原酶抑制试验

试验方法：采用文献：甾体5a-还原酶抑制剂的高效液相色谱法体外筛选模型[J]福州大学学报，2005，33(5)：661-664.报道的方法。

将咖啡提取液或非那雄胺、底物睾酮、tris缓冲液、酶提取液(大鼠肝脏提取)、辅酶NADPH按顺序加入离心管，混合均匀，37℃水浴反应30min，0、30min取样，加乙酸乙酯中止反应，测定底物睾酮浓度。色谱条件：Diamonsil C18色谱柱(250×4.6mm，5um)；柱温：室温；流动相：70％甲醇；流速：1ml/min；检测波长：242nm。结果如下：

表1.提取物的酶抑制作用

以上实验结果说明咖啡提取液具有5a还原酶抑制作用，可抑制脱发区5a还原酶活性，具有生发作用。

实施例6，透皮试验

透皮试验方法：采用透皮试验专用的扩散池，将合适大小的去毛小鼠皮覆盖于给药池和接受池之间，外表面向上固定，给药池中加入咖啡提取液或制剂，接受池中加入生理盐水及磁力搅拌子，透皮扩散仪设置水浴37℃，转速200rpm，2h从接受池取样，测定接受液的酶抑制活力。

酶抑制活力试验方法同实施例5

将咖啡提取液或制剂透皮后接受液或非那雄胺、底物睾酮、tris缓冲液、酶提取液(大鼠肝脏提取)、辅酶NADPH按顺序加入离心管，混合均匀，后续步骤同实施例5操作。

表2.透皮后接受液的酶抑制作用

以上实验结果说明仅咖啡提取液经皮外用给药不具有酶抑制作用，而应用了上述透皮技术的生发制剂经皮外用给药具有5a还原酶抑制作用，可抑制脱发区5a还原酶活性，具有生发作用。

Claims (7)

1.咖啡的乙醇水溶液的提取液在制备治疗雄激素源性脱发疾病的药物中的应用；

所述药物中，各个组分及用量为：

所述稀释剂为乙醇、聚乙二醇、甘油、羊毛脂、凡士林、十八醇或卡波普；所述透皮促进剂选自柠檬烯、桉叶油或薄荷醇；所述防腐剂为山梨酸、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、尼泊金乙酯或尼泊金甲酯；所述抗氧剂为亚硫酸钠、半胱氨酸、L-抗坏血酸或乙二胺四乙酸二钠；所述乳化剂为司盘、吐温、阿拉伯胶、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯或羧甲基纤维素钠；

在制备咖啡的乙醇水溶液的提取液时，乙醇水溶液的重量用量为咖啡的5～20倍，乙醇的体积浓度为0～95％。

2.根据权利要求1所述的治疗雄激素源性脱发疾病的药物，其特征在于，各个组分的用量为：

3.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，为膏剂。

4.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，为乳剂。

5.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，为喷雾剂。

6.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，为涂膜剂。

7.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，为洗剂。