CN101514204A

CN101514204A - 7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1,2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法

Info

Publication number: CN101514204A
Application number: CNA2009100483608A
Authority: CN
Inventors: 郝健; 侯明华; 庄红伟; 万文; 蒋海珍
Original assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Current assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Priority date: 2009-03-26
Filing date: 2009-03-26
Publication date: 2009-08-26

Abstract

本发明涉及一种7a－(三氟甲基)四氢－1H－吡咯[1，2－a]咪唑－5(6H)－酮及其合成方法，该化合物的结构式为：(见图)该方法具有如下步骤：将三氟γ－酮酸甲酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流20～60分钟，再加入1，2－乙二胺；反应10～15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述三氟γ－酮酸甲酯和1，2－乙二胺的摩尔比为：(1～1.2)∶1；回流反应10～15小时，反应结束；分离纯化得黄色液体即为7a－(三氟甲基)四氢－1H－吡咯[1，2－a]咪唑－5(6H)－酮。本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成，产率64％，适合大规模生产。

Description

7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法

技术领域：

本发明涉及一种是7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法。

背景技术：

杂环化合物是最大的一类有机化合物，由于其独特的结构和性质，使得它们在许多领域中有着非常广泛和重要的用途。同时有关它们的性质和应用的研究越来越受到重视。许多重要的物质如叶绿素以及临床应用的一些有显著疗效的天然药物和合成药物等，都含有杂环化合物的结构。而在这些杂环化合物的结构中，大都含有氮杂原子，因此对含氮杂环化合物的研究一度成为热点。

咪唑和四氢咪唑的衍生物存在于自然界，是具有重要生理活性的物质，如维生素H是2-四氢咪唑酮的衍生物。组氨酸是维持生命必需的氨基酸，失羧后，成为组胺，是一个很强的血管扩张剂，广泛地存在于自然界，是由蛋白质降解(腐烂)而来的。尿囊素是四氢咪唑二酮的衍生物，用作抗溃疡剂。吡咯烷酮类化合物也是一类应用价值很高的化合物，是重要的医药中间体，用以生产脑复康、马利兰等，也是生产聚乙烯基吡咯烷酮的原料。

1989年有文献(Chimirri，A.；Sarro，A.D.；Sarro，G.D.；Grasso，S.；Trimarchi，G.R.J.Med.Chem.1989，32，93-95.)报道了苯并咪唑吡咯酮类衍生物具有抗癫痫、抗惊厥的生物活性，可应用于药物中。这篇文章中所报道的苯并咪唑吡咯酮类衍生物3a位有苯环，且苯环上有吸电子基团。

此化合物的合成方法，目前尚未有报道。

发明内容：

本发明的目的之一在于提供一种新化合物7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮。

本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。

为达到上述目的，本发明方法采用了的反应机理为：

根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：

一种7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮，其特征在于该化合物的结构为：

7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮

该化合物的物性参数：

分子式：C₇H₉F₃N₂O

结构式：

中文命名：7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮

英文命名：7a-(trifluoromethyl)tetrahydro-1H-pyrrolo[1，2-a]imidazol-5(6H)-one

分子量：194.15

外观：黄色液体

红外光谱(采用Perkin-Elmer983G红外光谱仪，液膜法)：

v max(cm^-1)：3324，2979，2908，1707，1468，1372，1203，1171，1155，715

核磁共振氢谱(500MHz，CDCl₃)：3.769～3.720(m，1H，CH₂)；3.325，3.311，3.298(t，J＝7Hz，2H，CH₂)；3.093～3.044(m，1H，CH₂)；2.854～2.752(m，1H，CH₂)；2.557～2.384(m，2H，CH₂)，2.211(s，1H，NH)；1.941～1.857(m，1H，CH₂)

核磁共振氟谱(470MHz，CDCl₃，内标：C₆F₆)：δ＝-82.03(s)

核磁共振碳谱(125MHz，CDCl₃)：176.70；129.07，126.79，124.52，122.25(J＝285Hz)；85.22，84.97，84.73，84.48(J＝31.25Hz)；47.43；42.32；33.61；28.50

一种合成上述的7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将三氟γ-酮酸甲酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流20～60分钟，再加入1，2-乙二胺；反应10～15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述三氟γ-酮酸甲酯和1，2-乙二胺的摩尔比为：(1～1.2)∶1；回流反应10～15小时，反应结束；分离纯化得黄色液体即为7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮。

在药物化学领域，氟原子或一个含氟烷基引入到主体分子中被认为是对主体化合物修饰的最有效方法之一。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C-F键键能要比C-H键键能大的多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药农药品种中所占比例越来越高。本发明创造性的对苯并咪唑环进行结构修饰，将苯并咪唑环变成四氢咪唑环，且把具有吸电子功能的含氟基团三氟甲基引入到四氢咪唑吡咯烷酮类衍生物的7a位，来取代原来具有吸电子功能的苯环，以求增强其活性，更利于吸收。并且本发明所得产物结构稳定、生理活性更强、易于吸收。

本发明具有如下显而易见的突出性特点和显著性优点：本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成，适合大规模生产。

具体实施方式：

实施例一：制备7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮采用如下步骤：①在50毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟γ-酮酸甲酯0.44克，对甲基苯磺酸0.019克，甲苯25毫升，无水硫酸镁0.2克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加入1，2-乙二胺0.12克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加入0.019克对甲基苯磺酸。继续反应16小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁，滤液浓缩。③将得到的浓缩液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得黄色液体0.25克，产率为64％。

实施例二：制备7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮采用如下步骤：①在250毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟γ-酮酸甲酯11克，对甲基苯磺酸0.475克，甲苯150毫升，无水硫酸镁5克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加入1，2-乙二胺3.0克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加入0.475克对甲基苯磺酸。继续反应18小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁，滤液浓缩。③将得到的浓缩液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得黄色液体6.10克，产率为63％。

实施例三：制备7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮采用如下步骤：①在2升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟γ-酮酸甲酯110克，对甲基苯磺酸4.75克，甲苯1000毫升，无水硫酸镁20克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加入1，2-乙二胺30克②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加入4.75克对甲基苯磺酸。继续反应20小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁，滤液浓缩。③将得到的浓缩液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得黄色液体58.1克，产率为60％。

Claims

1.一种7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮，其特征在于该化合物的结构为：

2.一种合成根据权利要求1所述的7a-三氟甲基-1H-四氢咪唑并[1，2-a]吡咯烷酮的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将三氟γ-酮酸甲酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流20～60分钟，再加入1，2-乙二胺；反应10～15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述三氟γ-酮酸甲酯和1，2-乙二胺的摩尔比为：(1～1.2)∶1；回流反应10～15小时，反应结束；分离纯化得黄色液体即为7a-(三氟甲基)四氢-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮。