CN101513450B - 用于防治糖尿病慢性并发症的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
用于防治糖尿病慢性并发症的药物组合物，其特征是以绞股蓝总皂苷与黄芩苷为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分共同组成，有效药物成分中的绞股蓝总皂苷与黄芩苷的重量比为1∶(0.25～4)。该药物组合物在防治糖尿病慢性并发症，特别是在防治糖尿病心脏病及糖尿病神经病变方面可具有显著的功效和作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种可用于防治糖尿病慢性并发症，特别是用于防治糖尿病心脏病及糖尿病神经病变的药物组合物。
背景技术
糖尿病是一种常见和多发性疾病，其对人体健康的危害主要表现在由其所导致的多种慢性并发症上，包括糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病心脏病、糖尿病神经病变及其它多种微血管病变等。
公告号CN1331474C的中国专利文献提供了一种以大黄总游离蒽醌与黄芩苷为有效药物成分的药物，可对糖尿病慢性肾病、糖尿病眼病、糖尿病血管病变等慢性并发症有较好的防治效果。
发明内容
鉴于上述情况，本发明将提供一种同样也可用于防治糖尿病慢性并发症，并且特别是用于防治糖尿病心脏病及糖尿病神经病变的药物组合物。
本发明用于防治糖尿病慢性并发症的药物组合物，是以绞股蓝总皂苷与黄芩苷为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分共同组成，有效药物成分中的绞股蓝总皂苷/黄芩苷的重量比为1/(0.25～4)，更好的比例是1/(0.5～2)，优选的比例为1/1。
黄芩是具有清热、泻火、解毒功效的一味传统中药，其主要有效成分为黄芩苷和/或包括黄芩苷在内的黄芩总苷。研究发现，黄芩苷或黄芩提取物对糖尿病神经病变及糖尿病肾病有较好的防治作用。黄芩苷作为化学原料药收载于国家药品监督管理局国家药品标准第十册，含量大于90.0％(注射用)，含量大于83.0％(口服用)；黄芩提取物收载于《中国药典》2005年一部，其含黄芩苷不得少于85.0％。
绞股蓝[Gynostemma pentaphyllum(thumb.)Mak.]系双子叶纲葫芦科绞股蓝属植物，又名七叶胆。研究表明绞股蓝含多种对人体有益的皂甙、维生素、氨基酸以及黄酮类物质，绞股蓝活性成份具有降血脂、降血糖、抗肿瘤、抗衰老、保护肝脏及增强肌体免疫功能等作用。研究发现绞股蓝总皂苷由80余种皂苷组成，其中78种分别命名为绞股蓝皂苷I～LXXVIII，另一部分分别为人参皂苷Rb1、Rb3、Rd，以及人参二醇、2α-羟基人参二醇，2α，19-二羟基-12-脱氧人参二醇等。研究发现，绞股兰总皂苷对心脏病具有较好的防治作用，并对糖尿病肾病及糖尿病心脏病均有较好的防治作用。绞股蓝总甙原料药收载于中华人民共和国卫生部药品标准·新药转正标准第四册，其含量大于70.0％。
本发明人的深入研究发现，以绞股蓝总皂苷与黄芩苷共同作为有效药物成分组合后，可对糖尿病慢性并发症，特别是在对糖尿病心脏病、糖尿病神经病变及糖尿病微血管病变等的防治上，能产生显著的协同增效作用。
进一步的试验显示，在上述的有效药物成分中，所说的绞股蓝总皂苷除可以采用市售的商品绞股蓝总甙外，还可以采用目前已有文献报道/或使用的方法，如中国专利86104409A、或曾宪明等(《西安医科大学学报》1993；14(3)：276-279)、以及芦金清等(《中成药》1992；14(4)：2-3)所报道的，以大孔吸附树脂法从绞股蓝中提取分离得到绞股蓝总皂苷或含量≥50(w)％的绞股蓝提取物进行替换。
本发明上述药物组合物中所说的有效药物成分黄芩苷，除可以直接使用黄芩苷外，还可以用含有黄芩苷的黄芩总皂苷，或是用符合药典规定的市售商品黄芩提取物、以及由目前已有文献报道/或使用的方法从黄芩中提取得到的黄芩苷的含量≥50(w)％的黄芩提取物替换，试验结果显示不会对本发明药物组合物的疗效产生不利的影响。
以上述组成形式的有效药物成分及药学中可以接受的适当药用辅料或载体等辅助成分按相应的制药方法加工，可以制成为相应的口服型药物制剂，如片剂、滴丸、胶囊剂、微丸等。其中口服制剂中可以接受及常用的药用辅料、载体等辅助成分，可包括如崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等。
以下结合实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
取重量含量为81.5％的市售绞股蓝总皂苷500g和重量含量为98.3％的市售黄芩苷104g，研细、混匀，加入到PEG-6000熔融液中，搅拌混匀，在滴丸机中制成1万粒滴丸，即为所述的丸剂型药物。
实施例2
取重量含量为81.5％的市售绞股蓝总皂苷500g和重量含量为88.1％市售并符合药典规定的黄芩提取物231g，研细、混匀，加入药用淀粉269g，混合均匀，干法制粒，装入胶囊，每粒重0.25g，即为所述的胶囊剂型药物。
实施例3
将绞股蓝药材50kg，每次加水12倍，煎煮提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，上D101型大孔树脂柱，用水洗涤至流出液近无色，再用70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩、干燥，得绞股蓝总皂苷3.1kg。按照中华人民共和国卫生部药品标准·新药转正标准第四册第31页绞股蓝总甙项下的含量测定方法测得总皂苷的重量含量为50.3％。
将黄芩药材50kg，每次加水12倍，煎煮提取3次，每次1.5小时，滤过，合并提取液，浓缩至适量，用盐酸调节pH值至1.0～2.0，80℃保温，静置，滤过，沉淀物加适量水搅匀，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节pH值至1.0～2.0，60℃保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，得黄芩提取物4.8kg。按照《中国药典》2005版一部第280页黄芩提取物项下的含量测定方法测得黄芩苷的重量含量为75.6％。
取上述绞股蓝总皂苷500g和黄芩提取物333g，研细、混匀，加入药用辅料667g，混合均匀，制粒、压片，每片重0.3g，即为所述的片剂型药物。
实施例4
将绞股蓝药材50kg，按照公开号CN86104409A的文献方法提取得绞股蓝总皂苷2.4kg。按照中华人民共和国卫生部药品标准·新药转正标准第四册第31页绞股蓝总甙项下的含量测定方法测得总皂苷的重量含量为72.7％。
将黄芩药材50kg，每次加水12倍，煎煮提取2次，每次1.5小时，滤过，合并提取液，浓缩至适量，用盐酸调节pH值至1.0～2.0，80℃保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，得黄芩提取物8.2kg。按照《中国药典》2005版一部第280页黄芩提取物项下的含量测定方法测得黄芩苷的重量含量为50.4％。
取上述绞股蓝总皂苷500g和黄芩提取物1442g，研细、混匀，加入药用辅料158g，混合均匀，干法制粒，装入胶囊，每粒重0.3g，即为所述的胶囊剂型药物。
实施例5
将绞股蓝药材50kg，每次加水8倍，煎煮提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，上HPD300型大孔树脂柱，先用PH9-11的碱洗冲洗柱子至流出液近无色，再用水洗至中性，最后用85％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩、干燥，得绞股蓝总皂苷1.9kg。按照中华人民共和国卫生部药品标准·新药转正标准第四册第31页绞股蓝总甙项下的含量测定方法测得总皂苷的重量含量为94.5％。
取上述绞股蓝总皂苷500g和重量含量为85.9％的市售黄芩提取物2200g，研细、混匀，加入药用辅料800g，混合均匀，制粒、压片，每片重0.5g，即为所述的片剂型药物。
以本发明上述不同形式有效药物成分的组合物进行的相关试验结果如下：。
试验1：不同比例的黄芩苷与绞股蓝总甙组合对血管内皮细胞的影响
取处于对数生长期的血管内皮细胞，倾去培养基，用2mlTNE消化一定时间后，当细胞产生收缩，并开始脱落时，倾去TNE，准确加入一定体积的10％FBS RPMI 1640培养基，用吸管反复吹打使贴壁细胞脱落，并使细胞在培养基中分散均匀后，取20μl该细胞悬液在血细胞计数板上计数，然后根据需要，用10％FBS RPMI 1640培养基将细胞稀释成2×105/孔浓度，24小时后，将10％FBS RPMI 1640培养基换成不含血清的RPMI 1640培养基使其同步化，同步24小时后，将培养基分别换成5.5mM glucose 10％FBS RPMI 1640(对照)或30.0mM glucose 10％FBS RPMI 1640，分别加入市售黄芩苷(纯度为98.3％)及市售绞股蓝总甙(纯度为81.5％)，使其最终浓度(分别按黄芩苷及绞股蓝总甙计算)如表1所示，然后在加药后72小时，取上清液分别测定乳酸脱氢酶(LDH)的水平。黄芩苷和绞股蓝总甙的药物浓度及相应的试验结果如表1所示。
表1不同比例的黄芩提取物与绞股蓝提取物组合对血管内皮细胞的影响(X±S，N＝5)
| 以黄芩苷计(μg/ml) | 以绞股蓝总甙计(μg/ml) | 黄芩苷/绞股蓝总甙比例 | Glucose(mM) | LDH(OD) |
| 0 | 0 | 5 | 0.0252±0.0053*** |
| 0 | 0 | 30 | 0.3372±0.0188 | |
| 0 | 20 | 30 | 0.3112±0.0127* | |
| 0 | 40 | 30 | 0.3002±0.0179* | |
| 0 | 80 | 30 | 0.2826±0.0129*** | |
| 20 | 0 | 30 | 0.2872±0.0163*** | |
| 20 | 20 | 1/1 | 30 | 0.1828±0.0156*** |
| 20 | 40 | 0.5/1 | 30 | 0.1594±0.0138*** |
| 20 | 80 | 0.25/1 | 30 | 0.1556±0.0188*** |
| 40 | 0 | 30 | 0.312±0.0091*** | |
| 40 | 20 | 2/1 | 30 | 0.2466±0.0210*** |
| 40 | 40 | 1/1 | 30 | 0.1344±0.0250*** |
| 40 | 80 | 0.5/1 | 30 | 0.1476±0.0077*** |
| 80 | 0 | 30 | 0.303±0.0107** | |
| 80 | 20 | 4/1 | 30 | 0.2688±0.0205*** |
| 80 | 40 | 2/1 | 30 | 0.1442±0.0201*** |
| 80 | 80 | 1/1 | 30 | 0.111±0.0124*** |
注：与高糖组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
血管内皮细胞受损是糖尿病引起心脏病的重要因素。从表1可见，与30mM的葡萄糖培养基(模拟糖尿病环境)72小时，血管内皮细胞上清液中的LDH(为一种细胞损伤指标)的活性显著升高，与正常培养基(5mM的葡萄糖培养基)比较有统计学差异；黄芩苷及绞股蓝总甙单用均有一定降低LDH活性的作用，但作用较弱；当两者合用时，其作用显著增强，特别是当黄芩苷与绞股蓝总甙的比例为(0.5～2)∶1时各组的协同作用最为明显。
试验2：不同比例的黄芩苷与绞股蓝总甙组合对血管平滑肌细胞增殖的影响
取处于对数生长期的血管平滑肌细胞，倾去培养基，用2mlTNE消化一定时间后，当细胞产生收缩，并开始脱落时，倾去TNE，准确加入一定体积的10％FBS RPMI 1640培养基，用吸管反复吹打使贴壁细胞脱落，并使细胞在培养基中分散均匀后，取20μl该细胞悬液在血细胞计数板上计数，然后根据需要，用10％FBS RPMI 1640培养基将细胞稀释成2×105/孔浓度，并立即加入内置已进行消毒处理过的盖玻片的96孔板，24小时后，将10％FBS RPMI 1640培养基换成不含血清的RPMI 1640培养基使其同步化，同步24小时后，将培养基分别换成5.5mM glucose 10％FBS RPMI 1640(对照)或30.0mM glucose 10％FBS RPMI 1640，分别加入不同浓度的黄芩苷及绞股蓝总甙，然后在加药后72小时，与MTT作用4小时后，用酶标仪测定其光密度(OD)，波长为570nm。黄芩苷和绞股蓝总甙的药物浓度及相应的试验结果如表2所示。
表2不同比例的黄芩苷与绞股蓝总甙组合对血管平滑肌细胞增值的影响(X±S，N＝5)
| 以黄芩苷计(μg/ml) | 以绞股蓝总甙计(μg/ml) | Glucose(mM) | (OD) |
| 0 | 0 | 5 | 0.360±0.018*** |
| 0 | 0 | 30 | 0.667±0.011 |
| 0 | 20 | 30 | 0.644±0.018* |
| 0 | 40 | 30 | 0.638±0.013* |
| 0 | 80 | 30 | 0.607±0.013*** |
| 20 | 0 | 30 | 0.632±0.03 |
| 20 | 20 | 30 | 0.400±0.030*** |
| 20 | 40 | 30 | 0.468±0.015*** |
| 20 | 80 | 30 | 0.463±0.011*** |
| 40 | 0 | 30 | 0.627±0.0257* |
| 40 | 20 | 30 | 0.526±0.030*** |
| 40 | 40 | 30 | 0.414±0.022*** |
| 40 | 80 | 30 | 0.447±0.008** |
| 80 | 0 | 30 | 0.5758±0.037** |
| 80 | 20 | 30 | 0.557±0.013*** |
| 80 | 40 | 30 | 0.444±0.020** |
| 80 | 80 | 30 | 0.383±0.038*** |
注：与高糖组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
血管平滑肌增殖是糖尿病慢性并发症的主要特征之一。从表2可见，与30mM的葡萄糖培养基72小时，血管平滑肌细胞显著增殖，与正常培养基(5mM的葡萄糖培养基)比较有统计学差异；黄芩苷及绞股蓝总甙单用均有一定抑制其增殖的作用，但作用较弱；当两者合用时，其作用显著增强，特别是当黄芩苷与绞股蓝总甙的比例为(0.5～1)∶1时的各组协同作用最为明显。
试验3：不同来源的黄芩苷与不同来源的绞股蓝总甙组合对高糖致血管内皮细胞损伤的保护作用
细胞培养如试验1，在同步24小时后，将培养基分别换成5.5mM glucose 10％FBSRPMI 1640(对照)或30.0mM glucose 10％FBS RPMI 1640，按表3所示分别加入不同浓度的由实施例1，实施例2、实施例3、实施例4及实施例5的黄芩苷及绞股蓝总皂苷(甙)，然后在加药后72小时，取上清液分别测定乳酸脱氢酶(LDH)的水平，本试验直接用光密度(OD)代表其活性。结果见表3
表3不同来源的黄芩苷、绞股蓝总甙相互组合对高糖致血管内皮细胞损伤的保护作用(X±S，N＝5)
| 以黄芩苷计(20μg/ml) | 以绞股蓝总甙计(20μg/ml) | Glucose(mM) | LDH(OD) |
| - | - | 5 | 0.031±0.002** |
| - | - | 30 | 0.471±0.012 |
| 市售黄芩苷(实施例1) | 市售绞股蓝总甙(实施例1) | 30 | 0.174±0.013*** |
| 市售黄芩苷(实施例1) | 绞股蓝总皂苷(实施例3) | 30 | 0.197±0.023*** |
| 市售黄芩苷(实施例1) | 绞股蓝总皂苷(实施例4) | 30 | 0.165±0.033*** |
| 市售黄芩苷(实施例1) | 绞股蓝总皂苷(实施例5) | 30 | 0.185±0.0113*** |
| 市售黄芩提取物(实施例2) | 市售绞股蓝总甙(实施例1) | 30 | 0.178±0.012*** |
| 黄芩提取物(实施例3) | 市售绞股蓝总甙(实施例1) | 30 | 0.165±0.014*** |
| 黄芩提取物(实施例4) | 市售绞股蓝总甙(实施例1) | 30 | 0.175±0.019*** |
| 黄芩提取物(实施例3) | 绞股蓝总皂苷(实施例3) | 30 | 0.180±0.011*** |
| 黄芩提取物(实施例4) | 绞股蓝总皂苷(实施例4) | 30 | 0.166±0.021*** |
| 黄芩提取物(实施例4) | 绞股蓝总皂苷(实施例5) | 30 | 0.174±0.019*** |
注：与高糖组比较：***P＜0.001。
从表3可见，与30mM的葡萄糖培养基(模拟糖尿病环境)72小时，血管内皮细胞上清液中的LDH(为一种细胞损伤指标)的活性显著升高，与正常培养基(5mM的葡萄糖培养基)比较有统计学差异；不同来源的黄芩苷与不同来源的绞股蓝总甙配伍均可显著降低LDH活性，与高糖组比较有统计学差异，而各组合物之间的作用强度相似，相互之间无统计学差异。
试验4：对I型糖尿病性心脏病的治疗作用
随机选取雄性SD大鼠，体重250-280g，腹腔注射STZ 65mg/kg体重后，随机血糖＞16.7mmol/L并且持续1周以上为糖尿病大鼠模型，同时设正常对照组。在糖尿病造模一个月后，将模型动物随机分为模型组、市售绞股蓝总甙(含量81.5％)100mg/kg(以绞股蓝总甙计，以下同)、市售黄芩苷(含量98.3％)100mg/kg(以黄芩苷计，以下同)、胰岛素20U/kg、绞股蓝总甙50mg/kg加黄芩苷50mg/kg合用组。模型组和对照组每天则给予等体积的蒸馏水，每天1次，连续1个月。在末次给药后24小时，将大鼠用戊巴比妥钠(40mg/kg，ip)麻醉，仰位固定。分离右侧股动脉、股静脉，分别做插管。分离右侧颈总动脉，做动脉插管，直至进入左心室，插管内充满肝素钠(40IU/ml)溶液。插管连接压力换能器，压力换能器连接RM-6000型四道生理纪录仪。手术完成后，股静脉注射肝素钠溶液(500IU/kg)使动物全身肝素化，并同步监测肢体II导联心电图，稳定30分钟后，测定并记录II导联心电图，左心室峰值(LVSP)，左心室内压的微分(+dp/dtmax，-dp/dtmax)，左心室舒张末期压(LVSP)，股动脉血压(BP)。结果见表4。
表4对I型糖尿病心脏病大鼠模型的影响(X±S，N＝8)
| 组别 | HR(次/min) | LVSP(mmHg) | LVDP(mmHg) | +dp/dtmax(mmHg/s) | -dp/dtmax(mmHg/s) |
| 对照组 | 415.1±25.4*** | 160.1±15.4*** | -14.4±4.3*** | 4897.1±524.0*** | 3979.1±251.5*** |
| 模型组 | 286.1±25.6 | 118.9±9.8 | -7.1±3.2 | 2888.8±471.2 | 1573.4±399.4 |
| 绞股蓝总甙(100mg/kg) | 316.1±36.5▲▲ | 131.2±8.9*▲▲ | -6.9±6.5▲▲ | 3013.5±370.8▲▲ | 1872.9±225.7▲▲ |
| 黄芩苷(100mg/kg) | 306.6±24.2▲▲ | 124.7±14.4▲▲ | -8.7±3.3▲▲ | 2918.6±270.7▲▲ | 1505.1±245.3▲▲ |
| 绞股蓝总甙+黄芩苷(50mg+50mg/kg) | 366.2±14.4*** | 148.2±18.2*** | -11.9±2.1*** | 3441.8±448.0*** | 2238.3±314.8*** |
| 胰岛素(20mg/kg) | 317.2±23.1▲▲ | 131.5±11.1▲▲ | -9.1±2.2▲▲ | 3012.2±215.6▲▲ | 1634.1±201.4▲▲ |
注：与模型组比较：**P＜0.01，***P＜0.001，与合用组比较：▲▲P＜0.01。
从表4可见，糖尿病大鼠的心率减慢，LVSP降低、LVDP升高，其±dp/dt显著变小，与对照组比较有统计学差异。胶股蓝总甙和黄芩苷均有改善糖尿病心脏病大鼠的各项指标，但作用较弱，与模型组比较无统计学差异。而绞股蓝总甙与黄芩苷合用可显著改善糖尿病心脏病大鼠血流动力学各项指标，并显著增加糖尿病大鼠心率，与模型组比较有统计学差异，经方差分析发现绞股蓝提取物与黄芩提取物存在显著的协同作用，有统计学差异。绞股蓝总甙与黄芩苷合用的疗效明显优于阳性药胰岛素(P＜0.01)。
试验5：对II型糖尿病性心脏病的治疗作用
随机选取雄性SD大鼠，体重250～280g，在给予高脂饲料2个月后，腹腔注射STZ 25mg/kg以造成II糖尿病大鼠模型，在造型3天后测定其血糖、血脂水平，取血糖水平＞11.0mmol/L的动物作为实验动物，然后根据血糖、血脂水平及体重将模型动物随机分为模型组、绞股蓝总皂苷(含量72.7％，实施例4)100mg/kg、市售的黄芩提取物(含量88.1％，实施例2)100mg/kg、绞股蓝总皂苷50mg/kg加黄芩提取物50mg/kg合用组。模型组和对照组每天则给予等体积的蒸馏水，每天1次，连续1个月。在末次给药后24小时，将大鼠用戊巴比妥钠(40mg/kg，ip)麻醉，仰位固定。分离右侧股动脉、股静脉，分别做插管。分离右侧颈总动脉，做动脉插管，直至进入左心室，插管内充满肝素钠(40IU/ml)溶液。插管连接压力换能器，压力换能器连接RM-6000型四道生理纪录仪。手术完成后，股静脉注射肝素钠溶液(500IU/kg)使动物全身肝素化，并同步监测肢体II导联心电图，稳定30分钟后，测定并记录II导联心电图，左心室峰值(LVSP)，左心室内压的微分(+dp/dtmax，-dp/dtmax)，左心室舒张末期压(LVSP)，股动脉血压(BP)。内压的微分(+dp/dtmax，-dp/dtmax)，左心室舒张末期压(LVSP)，股动脉血压(BP)。结果见表5。
表5TSK对II型糖尿病心脏病大鼠模型的影响(X±S，N＝8)
| 组别 | HR(次/min) | LVSP(mmHg) | LVDP(mmHg) | +dp/dtmax(mmHg/s) | -dp/dtmax(mmHg/s) |
| 对照组 | 389.1.1±11.4*** | 158.3±11.4*** | -13.0±4.3*** | 4761.2±224.0*** | 4132.5±245.7*** |
| 模型组 | 224.7±13.2 | 108.1±7.5 | -5.1±3.2 | 2567.1±373.2 | 1237.4±276.2 |
| 绞股蓝总皂苷(100mg/kg) | 285.6.1±17.3▲▲ | 121.2±6.7*▲▲ | -7.9±6.5▲▲ | 2813.5±250.8**▲▲ | 1472.9±325.7**▲▲ |
| 黄芩提取物(100mg/kg) | 275.4±20.1▲▲ | 118.7±10.4▲▲ | -8.7±3.3**▲▲ | 2711.4±170.5**▲▲ | 1542.9±345.4**▲▲ |
| 绞股蓝总皂苷+黄芩提取物(50mg+50mg/kg) | 374.2±17.4*** | 150.2±11.2*** | -11.9±4.1*** | 4041.9±412.0*** | 3245.4±326.7*** |
| 吡格列酮(20mg/kg) | 306.1±17.2▲▲ | 121.4±10.5▲▲ | -7.2±2.3▲▲ | 3004.1±218.6▲▲ | 1754.2±234.8▲▲ |
注：与模型组比较：**P＜0.01，***P＜0.001，与合用组比较：▲▲P＜0.01。
从表5可见，II型糖尿病大鼠的心率减慢，LVSP降低、LVDP升高，其±dp/dt显著变小，与对照组比较有统计学差异。胶股蓝总皂苷和黄芩提取物均有改善糖尿病心脏病大鼠的各项指标，但作用较弱，与模型组比较无统计学差异。而绞股蓝总皂苷与黄芩提取物合用可显著改善糖尿病心脏病大鼠血流动力学各项指标，并显著增加糖尿病大鼠心率，与模型组比较有统计学差异，经方差分析发现绞股蓝总皂苷与黄芩提取物存在显著的协同作用，有统计学差异。绞股蓝总皂苷与黄芩提取物合用的疗效明显优于阳性药吡格列酮(P＜0.01)。
试验6：对糖尿病神经病变的保护作用
随机选取雄性SD大鼠，体重250-280g，腹腔注射STZ 65mg/kg体重后，随机血糖＞16.7mmol/L并且持续1周以上为糖尿病大鼠模型，同时设正常对照组。在糖尿病造模一个月后，将模型动物随机分为模型组、绞股蓝总皂苷(含量72.7％，实施例4)100mg/kg、市售的黄芩提取物(含量88.1％，实施例2)100mg/kg、胰岛素20U/kg、绞股蓝总皂苷50mg/kg加黄芩提取物50mg/kg合用组。模型组和对照组每天给予等体积的蒸馏水，每天1次，连续1个月，胰岛素组则每天皮下注射中效胰岛素。在末次给药后24小时用生物信号系统测定运动神经传导速度及感觉神经传导速度，同时取血测定其血糖水平，结果见表6。
从表6可见，糖尿病大鼠的运动神经传导速度及感觉传导速度均明显减慢，其血糖水平明显升高，与对照组比较有统计学差异。胶股蓝总皂苷和黄芩提取物均有改善糖尿病神经病变大鼠的神经传导速度，与模型组比较无统计学差异。而绞股蓝总皂苷与黄芩提取物合用的作用明显增强，与模型组比较有统计学差异，经方差分析发现绞股蓝总皂苷与黄芩提取物存在显著的协同作用，有统计学差异。绞股蓝总皂苷与黄芩提取物合用的疗效明显优于阳性药胰岛素(P＜0.01)。
表6TSK对I型糖尿病神经病变大鼠模型的影响(X±S，N＝8)
| 组别 | 运动神经传导速度(m/s) | 感觉神经传导速度(m/s) | 血糖(mmol/L) |
| 对照组 | 42.4±3.5*** | 44.2±6.40*** | 5.5±4.3*** |
| 模型组 | 31.4±4.70 | 21.3±5.5 | 26.4±5.2 |
| 绞股蓝总皂苷(100mg/kg) | 35.1±3.7▲▲ | 28.7±5.1*▲▲ | 26.8±6.5 |
| 黄芩提取物(100mg/kg) | 34.3±2.2▲▲ | 27.4±5.6▲▲ | 25.9±3.3 |
| 绞股蓝总皂苷+黄芩提取物(50mg+50mg/kg) | 39.1±2.7** | 37.6±7.2*** | 26.6±3.7*** |
| 胰岛素(20mg/kg) | 36.3±3.3▲▲ | 30.5±6.5▲▲ | 11.2±5.5▲▲ |
注：与模型组比较：**P＜0.01，***P＜0.001，与合用组比较：▲▲P＜0.01。
试验7：比较研究市售绞股蓝总甙与黄芩苷配伍和绞股蓝总皂苷与市售黄芩提取物配伍对II型糖尿病心脏病大鼠的保护作用
随机选取雄性SD大鼠，体重250～280g，在给予高脂饲料2个月后，腹腔注射STZ 25mg/kg以造成II糖尿病大鼠模型，在造型3天后测定其血糖、血脂水平，取血糖水平＞11.0mmol/L的动物作为实验动物，然后根据血糖、血脂水平及体重将模型动物随机分为模型组、市售绞股蓝总甙100mg/kg、黄芩苷100mg/kg、市售黄芩提取物100mg/kg加绞股蓝总苷100mg/kg、吡格列酮20mg/kg。模型组和对照组每天给予等体积的蒸馏水，每天1次，连续1个月。在末次给药后24小时称体重，取血测定相应生化指标，同时取心脏称湿重并计算其脏器指数，结果见表7。
表7比较研究两种组合物对II型糖尿病大鼠的影响(X±S，N＝10)
| 组别 | 心脏指数(g/100g) | 糖化血红蛋白(OD) | LDH(U/L) |
| 对照组 | 2.78±0.28*** | 0.37±0.08* | 2189.2±242.8*** |
| 模型组 | 4.28±0.76 | 0.47±0.12 | 5060.9±688.0 |
| 绞股蓝总甙+黄芩苷(100mg/kg+100mg/kg) | 3.29±0.55** | 0.36±0.09** | 4057.9±1026.8 |
| 黄芩提取物+绞股蓝总皂苷(100mg/kg+100mg/kg) | 3.43±0.78** | 0.37±0.07* | 4123.5±897.2** |
| 吡格列酮(20mg/kg) | 3.52±0.49** | 0.37±0.09** | 4147.9±924.5** |
注：与模型组比较：**P＜0.01，***P＜0.001。
从表7可见，糖尿病大鼠心脏指数显著增加，其糖化血红蛋白水平及乳酸脱氢酶(LDH)活性显著增加，与对照组比较有统计学差异；而黄芩苷与绞股蓝总甙组合物、黄芩提取物与绞股蓝总皂苷组合物以及吡格列酮均有较好的防治作用，与模型组比较有不统计学差异，而三种药物的作用强度相似，相互之间无统计学差异。
Claims (6)
1.用于防治糖尿病心脏病及糖尿病神经病变的药物组合物，其特征是以绞股蓝总皂苷与黄芩苷为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分组成，有效药物成分中的绞股蓝总皂苷/黄芩苷的重量比为1/(0.25～4)。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说的有效药物成分中的绞股蓝总皂苷/黄芩苷的重量比为1/(0.5～2)。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说的有效药物成分中的绞股蓝总皂苷/黄芩苷的重量比为1/1。
4.如权利要求1至3之一所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的绞股蓝总皂苷为含有该总皂苷的绞股蓝提取物，其中绞股蓝总皂苷的重量含量≥50％。
5.如权利要求1至3之一所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的黄芩苷为黄芩苷的重量含量≥50％的黄芩提取物。
6.如权利要求1至3之一所述的药物组合物，其特征是由所说的有效药物成分与药学中可以接受的辅助成分共同组成的口服型药物制剂。
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