CN101511813A - 杂环fxr结合化合物 - Google Patents

杂环fxr结合化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101511813A
CN101511813A CNA2007800323928A CN200780032392A CN101511813A CN 101511813 A CN101511813 A CN 101511813A CN A2007800323928 A CNA2007800323928 A CN A2007800323928A CN 200780032392 A CN200780032392 A CN 200780032392A CN 101511813 A CN101511813 A CN 101511813A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
cycloalkyl
methyl
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800323928A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101511813B (zh
Inventor
克洛·克伦默泽
乌尔里希·多伊施勒
乌尔里希·阿贝尔
安德烈亚斯·舒尔茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Phenex Pharmaceuticals AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Phenex Pharmaceuticals AG filed Critical Phenex Pharmaceuticals AG
Publication of CN101511813A publication Critical patent/CN101511813A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101511813B publication Critical patent/CN101511813B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及与NR1H4受体(FXR)结合并充当NR1H4受体(FXR)的激动剂或者部分激动剂的化合物。本发明进一步涉及该化合物用于制备药剂的用途，所述药剂通过用该化合物结合所述核受体来治疗疾病和/或病症，并且涉及用于合成所述化合物的方法。

Description

杂环FXR结合化合物
技术领域
本发明涉及与NR1H4受体(FXR)结合并充当NR1H4受体(FXR)的激动剂或者部分激动剂的化合物。本发明进一步涉及所述化合物用于制备药剂的用途，该药剂通过用所述化合物结合所述核受体来治疗疾病和/或病症，并且涉及合成所述化合物的方法。
背景技术
多细胞机体依赖于细胞和体室之间的高级信息传输机制。所传输的信息可以是高度复杂的并且可以导致改变涉及细胞分化、增殖或者再生的基因程序。所述信号或者激素通常为低分子量分子，比如肽、脂肪酸或者胆固醇衍生物。
这些信号中有许多通过最终改变特定基因的转录来产生其效果。一组已经深入研究过的调节细胞对各种信号应答的蛋白质为已知为核受体的转录因子家族，以下经常称为“NR”。该组成员包括：甾类激素、维生素D、蜕皮激素、顺式和反式维生素A酸、甲状腺激素、胆汁酸、胆固醇-衍生物、脂肪酸(及其他过氧化物酶体增值物)的受体；以及所谓的孤儿受体(orphanreceptors)，也即结构类似于该组其他成员的蛋白质，但是对其没有已知的配体。孤儿受体可能指示细胞中未知的信号通道或者可能是不需要配体激活就可以起作用的核受体。用这些孤儿受体中的一些进行的转录激活可能在缺乏外源配体的情况下和/或通过起源自细胞表面的信号转导途径发生(D.Mangelsdorf等人，“The nuclear receptor superfamily：the second decade”，Cell1995，83(6)，835-839；R Evans“The nuclear receptor superfamily：a rosetta stonefor physiology”，Mol.Endocrinol.2005，19(6)，1429-1438)。
通常，在NR中已经限定了三个功能区域。氨基末端区域被认为是具有一些调节功能。DNA结合区域，以下简称为“DBD”，通常包括两个锌指单元并且识别在应答基因的启动子中的特定激素应答元件(以下简称为“HRE”)。在“DBD”中的特定氨基酸残基已经被DNA序列结合特异性(M.Schena，“Mammalian glucocorticoid receptor derivatives enhance transcription inyeast”，Science 1988，241(4868)，965-967)。配体结合区域，以下简称为“LBD”，位于已知NR的羧基末端区域。
在没有激素的情况下，LBD显示出会干扰DBD与其HRE的相互作用。激素结合似乎导致在NR中的构象变化并由此开启了这种干扰(A.Brzozowski等人，“Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogenreceptor”，Nature 1997，389(6652)，753-758)。没有LBD的NR持续激活转录，但是是在较低的水平下。
已提出辅激活因子或者转录激活因子在序列特异转录因子和基础转录机制之间建立连接，并且另外来影响靶细胞的染色质结构。几种像SRC-1、ACTR和Grip 1的蛋白质以配体增强的方式与NR发生相互作用(D.Heery等人，“A signature motif in transcriptional co-activators mediates binding tonuclear receptors”，Nature 1997，387(6634)，733-6；T.Heinzel等人，“A complexcontaining N-CoR，mSin3 and histone deacetylase mediates transcriptionalrepression”，Nature 1997，387(6628)，16-17；K.Nettles，G.Greene，“Ligandcontrol of coregulator recruitment to nuclear receptors”，Annu.Rev.Physiol.2005，67，309-33)。
像甾类激素的核受体调节剂通过结合到细胞内受体上并形成核受体-配体复合物来影响特定细胞的生长与功能。然后核受体-激素复合物与特定基因的控制区域内的激素应答元件(HRE)发生相互作用并且改变特定的基因表达(A.Aranda，A.Pascual，“Nuclear hormone receptors and gene expression”，Physiol.Rev.2001，81(3)，1269-1304)。
法尼酯X受体α(以下当指的是人类受体时也经常称为NR1H4)是一种原型2型核受体，其在以杂二聚体方式和法尼酯X受体一起结合到靶基因的启动子区域时激活基因(B.Forman等人，“Identification of a nuclear receptorthat is activated by farnesol metabolites”，Cell 1995，81(5)，687-693)。NR1H4的相关生理性配体为胆汁酸(D.Parks等人，“Bile acids：natural ligands for anorphan nuclear receptor”，Science 1999，284(5418)，1365-1368；M.Makishima等人，“Identification of a nuclear receptor for bile acids”，Science 1999，284(5418)，1362-1365)。最有潜力的一个是鹅脱氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸体内平衡的几种基因的表达。法尼醇及其衍生物，一起被称为法尼酯，最初描述为在高浓度时激活鼠类直向同源物，但是他们没有激活人类或者鼠类受体。FXR在肝、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾中表达。除了控制细胞内的基因表达外，FXR似乎也参与旁分泌和内分泌通信(J.Holt等人，“Definition of a novel growth factor-dependent signal cascade for the suppressionof bile acid biosynthesis”，Genes Dev.2003，17(13)，1581-91；T.Inagaki等人，“Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bileacid homeostasis”，Cell Metab.2005，2(4)，217-225)。
有一篇论文提出了FXR激活通过向上调整巨噬细胞中的溶酶体命运/存活因子(lysosomal fate/survival factor)Taco-2来对例如细菌或者原生动物寄生虫的感染有机体的存活的直接影响(P.Anand等人，“Downregulation ofTACO gene transcription restricts mycobacterial entry/survival within humanmacrophages”，FEMS Microbiol.Lett.2005，250(1)，137-144)。这为评价FXR作为治疗例如肺结核、麻风病、利什曼虫病或者例如美洲锥虫病(ChagasDisease)的锥虫病的细胞内细菌性或者寄生虫性感染的药物靶标的适用性的进一步研究做了铺垫。
充当FXR调节剂的小分子化合物已经公开在下列出版物中：WO2004/048349、WO 2003/015771和WO 2000/037077。最近已经综述了更多的小分子FXR调节剂(R.C.Buijsman等人，“Non-Steroidal Steroid ReceptorModulators”，Curr.Med.Chem.2005，12，1017-1075)。
许多候选药物在开发程序中的失败都是由于它们不合需要的药物动力学特性，例如太长或者太短的t1/2、吸收差和大量的首过代谢(first-passmetabolism)。在一项调查中，据报导，在人类中被调查的319个候选新药中，198个候选药物中的77个(40％)由于严重的药物动力学问题而退出(R.Prentis等人，“Pharmaceutical innovation by seven UK-owned pharmaceuticalcompanies(1964-1985)”，Br.J.Clin.Pharmacol.1988，25，387-396)。这种高失败率说明了药物动力学在药物发现和开发中的重要性。为确保药物开发的成功，候选药物具有良好生物利用率和理想的t1/2是必不可少的。因此，对药物动力学数据的精确估计和对影响药物动力学的因素的良好理解将引导药物设计(J.Lin，A.Lu，“Role of pharmacokinetics and Metabolism in DrugDiscovery and Development”，Pharmacol.Rev.1997，49(4)，404-449)。以下将讨论影响药物吸收和配置的化学上可改变的因素。
一些相关的物理化学和ADME参数包括，但不限于，水溶性、logD、PAMPA渗透性、Caco-2渗透性、血浆蛋白结合、微粒体稳定性和肝细胞稳定性。
较差的水溶性会限制化合物在胃肠(GI)道中的吸收，导致口服生物利用率的降低。它也使新型制剂策略成为必然，并由此增加了成本和延迟。而且，化合物的溶解性会影响其他体外评价。较差的水溶性是非理想的特征并且它是妨碍口服药物活性的最大的物理化学问题(C.A.Lipinski，“Drug-likeproperties and the causes of poor solubility andpoor permeability”，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 2000，44，235-249)。
亲油性是药物的药物动力学行为的一个关键决定因素。它可以影响药物在组织中的分布、吸收和结合特征，并且是决定化合物的溶解性的一个重要因素。logD(分配系数)用作亲油性的量度。测定这个参数的最常用方法之一是测量化合物在有机溶剂(一般为辛醇)和水溶液缓冲液之间的分配。如果该化合物具有0～3之间的logD值就倾向于被认为是亲油性的最佳范围。一般，这些化合物在和渗透性之间具有良好的平衡并且这个范围对于口服吸收和细胞膜渗透倾向于是最佳的。亲水化合物(logD<0)一般是高度可溶的但是穿越胃肠道或者血脑屏障时表现出较低的渗透性。高度亲油的化合物(logD>5)表现出的问题是代谢不稳定、高血浆蛋白结合和导致易变和较差的口服吸收的低溶解度(L.Di，E.Kerus，“Profiling drug-like properties indiscovery research”，Curr.Opin.Chem.Biol.2003，7，402-408)。
经过细胞单层或者人工膜的药物渗透性与肠内的渗透性和口服生物利用率具有良好的相关性。具有较低膜渗透性(即较低亲油性)的药物一般在胃和小肠中从溶液中缓慢吸收。如果药物将是口服传送的，那么知道穿过肠道的吸收的速度和程度是至关重要的。因为存在许多药物转运通道，药物渗透性不能单独根据物理化学因素来进行精确的预计。一个公认的基于人类细胞的模型，人类结肠腺癌细胞系(Caco-2)，帮助预计肠内的渗透性(A.M.Marino等人，“Validation of the 96-well Caco-2 cell culture model for high-throughputpermeability and assessment of discoverycompounds”，Int.J.Pharmaceutics2005，297，235-241)。这个评价通常使用在早期药物发现过程中，特别是在先导化合物优化中。一个更新的体外模型，被称为平行人工膜渗透性评价(PAMPA)将化合物单独按照它们的被动扩散速度来进行排列。PAMPA在先导化合物分析过程中被越来越多地用作第一线的渗透性筛选方法(F.Wohnsland，B.Faller，“High-throughput Permeability pH Profile andHigh-throughput Alkane/Water Log P With Artificial Membranes”，J.Med.Chem.2001，44，923-930)。
血浆蛋白结合(PPB)可以显著影响药物的治疗作用。它决定了作用的程度和持续时间，因为只有未结合的药物才被认为是可以被动扩散到血管外的空间或者组织位置，而在这里产生治疗学效果。PPB的水平对于预计一个药物的药物动力学特性和确定适当的口服剂量是重要的。可以从所测定的未结合药物的分数(fu)来估计体内剂量水平；如果一个药物与血浆是高度结合的，那么可能需要增加剂量(Y.Kwon，《Handbook of essential pharmacokinetics，pharmacodynamics and drug metabolism for industrial scientists》，SpringerVerlag 2001)。
预计化合物代谢的体外模型已经成为动物试验的接受附件。早期药物代谢模型帮助预计化合物的代谢稳定性并且有好几种方法来做这种工作。在这些研究中的酶源是由肝微粒体和肝细胞组成的大鼠或者人源系统。微粒体包含阶段I氧化酶的全部补体，但是没有完整的细胞膜。而且，微粒体要求向培养中加入辅因子。肝细胞更多地代表体外境况，因为它们包含细胞膜并且没有要求另外的辅因子。肝细胞同时包含用于阶段I(试验化合物的氧化、还原和/或水解)和阶段II(来自阶段I的试验化合物或者代谢物的结合)代谢的酶。微粒体的稳定性筛选经常用作在药物发现过程中的早期进行的初步筛选。肝细胞稳定性试验用作对从初步筛选中发现的更满意的化合物进行的二次筛选(T.Iwatsubo等人，“Prediction of in vivo drug metabolism in the humanliverfrom in vitro metabolism data”，Pharm.Ther.1997，73，147-171)。
总之，有利的物理化学和体外ADME参数是药物有利的药物动力学(PK)分析的先决条件。获得新化学实体的早期PK数据分析是成功的动物药理学和毒理学研究的先决条件。药物作用时间的定量测量是对临床使用前的效力研究进行合理解释所需的主要组成。PK数据也会有助于临床使用前的毒理学研究的设计或者种类选择。药物动力学研究是调控药物开发要求的一部分并且也已经开始成为早期药物发现过程的一个不可分割的部分。
发明内容
本发明的目的是提供为FXR激动剂或者部分激动剂的新型化合物，其表现出优于已知FXR激动剂的物理化学、体外和/或体内ADME(吸收、分布、代谢和排泄)特性和/或体内更优异的药物动力学。物理化学和ADME特性影响药物的药物动力学并且可以用体外方法进行评价。
出乎意料地，我们发现，与在现有技术中公开的化合物相比，在这里描述的FXR调节化合物显示出体外改善的物理化学和/或ADME参数，导致先进的药物动力学特性，也即，体内更优异的生物利用率和有利的半衰期。
结果，本发明涉及根据通式(I)的化合物，其与NR1H4受体(FXR)结合并充当NR1H4受体(FXR)的激动剂或者部分激动剂。本发明进一步涉及所述化合物用于制备药剂的用途，该药剂通过用所述化合物结合所述核受体来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了合成所述化合物的方法。本发明的化合物显示出改善了的体外物理化学和/或ADME参数，最终导致先进的体内药物动力学特性。
本发明的化合物由通式(I)限定：
Figure A200780032392D00161
包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、氟、氰基、硝基、叠氮基、NR5R6、OR5、SR5、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基；或者R1和R2一起为＝O或＝S；或者R1和R2可以一起形成各自可为饱和或者不饱和的3-6元碳环或者杂环，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、碳环或者杂环为未取代的或者被1-5个取代基R11取代；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；或者R5和R6可以一起形成3-6元的饱和杂环，其中所述烷基、环烷基和杂环为未取代的或者被1-5个取代基R11取代；
X为
Figure A200780032392D00171
或
Figure A200780032392D00172
或
Figure A200780032392D00173
或
Figure A200780032392D00174
在各X1、X2、X4中，
R3为氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR19R20、NR19S(O)mR20、NR19C(O)OR20、NR19C(O)R20、NR19C(O)NR19R20、OR19、OC(O)R19、S(O)iR19、SO2NR19C(O)R20、S(O)mNR19R20、C(O)R19、C(O)OR20、C(O)NR19R20、C(NR19)NR19R20，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基为未取代的或者被1-5个取代基R11取代；
在各X3中，
R3为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、SO2R19、C(O)R19、C(O)OR19、C(O)NR19R20，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基为未取代的或者被1-5个取代基R11取代；
R19和R20各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基；或者R19和R20一起可以形成3-7元杂环或者杂芳环，并且其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、杂环基和杂芳基为未取代的或者被1-5个取代基R11取代；
R4独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR15R16、NR15SO2R16、NR15C(O)OR16、NR15C(O)R16、NR15C(O)NR15R16、NR15C(NCN)NR15R16、OR15、OC(O)R15、S(O)iR15、SO2NR15C(O)R16、S(O)mNR15R16、SC(O)R15、C(O)R15、C(O)OR15、C(O)NR15R16、C(O)NHOR15、C(O)SR15、C(NR15)NR15R16，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基为未取代的或者被1-5个取代基R11取代；
并且进而两个取代基R4可以与和它们连接的原子一起形成4-7元碳环、芳基、杂芳基或者杂环，它们各自为未取代的或者被1-5个取代基R11取代；
R15和R16各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基；或者R15和R16一起可以形成3-7元杂环或者杂芳环，并且其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、杂环基和杂芳基为未取代的或者被1-5个取代基R11取代；
R11独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、＝O、＝S、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR12R13、NR12S(O)mR13、NR12C(O)OR13、NR12C(O)R13、NR12C(O)NR12R13、NR12C(NCN)NR12R13、＝NOR12、-OR12、OC(O)R12、S(O)iR12、SO2NR12C(O)R13、S(O)mNR12R13、SC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)SR12、C(O)NR12R13、C(O)NOR12和C(NR12)NR12R13；
R12和R13各自独立地选自氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，其中各个烷基或者环烷基可以是未取代的或者被1-5个氟和/或选自OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、＝O、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的一个或两个取代基取代；或者R12和R13可以与和它们连接的原子一起形成4-6元碳环、杂芳基或者杂环，它们各自为未取代的或者被1-5个氟和/或选自OH、OCH3、-OCH2F、OCHF2、OCF3、＝O、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的一个或两个取代基取代；
Q为O或NR7；
R7为氢、C1-C3烷基或者C3-C5环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1-5个氟原子取代；
T为-O-、-S-、-N(R14)-、CH2或者CF2；
R14为氢、C1-C3烷基或者C3-C5环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1-5个氟原子取代；
Y选自Y1-Y6
Figure A200780032392D00181
R8独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR12R13、NR12S(O)mR13、NR12C(O)OR13、NR12C(O)R13、NR12C(O)NR12R13、OR12、OC(O)R12、S(O)iR12、SO2NR12C(O)R13、S(O)mNR12R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR12R13，和C(NR12)NR12R13，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基为未取代的或者被1-5个取代基R11取代；
L为键、-C(O)N(R10)-、-S(O)mN(R10)-、-G-N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)S(O)m-、-N(R10)-G-、-G-S-、-G-O-、-S-G-或者O-G；或者L为
Figure A200780032392D00191
或者
Figure A200780032392D00192
R10为氢、C1-C3烷基或者C3-C5环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1-5个氟原子取代；
G为亚甲基或者亚乙基，其为未取代的或者被1-5个氟原子取代；
Z为苯基-A-R9、吡啶基-A-R9、嘧啶基-A-R9或者哒嗪基-A-R9，其中苯基、吡啶基、嘧啶基或者哒嗪基为未取代的或者被一个、两个或者三个选自卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、氰基、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的基团取代；
A为键、CH2、CHCH3、C(CH3)2或者CF2；
R9为氢、COOR17、CONR17R18、C(O)NHSO2R17、SO2NHC(O)R17、S(O)mR17、C(NR17)NR17R18、或者经由C原子连接到A的四唑；
R17和R18各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和C3-C6-环烷基；或者R17和R18一起可以形成3-7元杂环或者杂芳环，其中所述烷基、链烯基、环烷基、杂环基和杂芳基为未取代的或者被1-5个取代基R11取代；
a为0或者1；
b为1、2或者3；
c为1或者2；
i为0、1或者2；以及
m为1或者2。
优选地，R1和R2各自独立地选自氢、氟和C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或者被1-5个取代基R11取代；或者R1和R2一起为＝O或者＝S。更优选，R1和R2各自独立地选自氢和甲基。
优选在各个X1、X2和X4中，R3为氢、C1-C6烷基、NR19R20或者C3-C6环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1-5个取代基R11，优选一个、两个或者三个取代基R11取代，并且在各个X3中，R3为氢、C1-6烷基或者C3-C6环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1-5个取代基R11，优选一个、两个或者三个取代基R11取代。
进一步优选R19和R20各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。在另外的实施方式中，R19和R20优选一起形成3-7元杂环或者杂芳环。所述烷基、环烷基、杂环或者杂芳环基为未取代的或者被1-5个取代基R11，优选一个、两个或者三个取代基R11取代。
在优选的实施方式中，Q为O或者NH。
在各个X1至X4中，R4优选选自氢、卤素、C1-6烷基、O-C1-C6烷基和CN，其中各个烷基为未取代的或者被1-5个取代基R11，优选一个、两个或者三个取代基R11取代。更优选，R4选自氢、卤素和C1-6烷基，其中各个烷基为未取代的或者被一个、两个或者三个取代基R11取代。
下标b优选为1或者2，最优选b为2。
基团R4可以位于苯环的任何位置上。优选地，R4位于苯环的2-和/或4-和/或6-位上，最优选地，R4位于苯环的2-和/或6-位上。
在一个优选实施方式中，T为O、CH2或NR14，其中R14如上所定义。
Y优选选自Y1、Y2和Y3中，其中R8和c如上所定义。
优选地，R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、OR12、NR12R13、C(O)R12和C(O)OR12，其中各个烷基为未取代的或者被1-5个取代基R11，优选一个、两个或者三个取代基R11取代，并且其中R12和R13如上所定义。更优选地，R12和R13独立选自氢和C1-C6烷基。在一个进一步的优选实施方式中，R8独立选自氢、卤素、C1-C6-烷基、或者O-C1-C3-烷基，其中各个烷基为未取代的或者被1-5个取代基R11，优选一个、两个或者三个取代基R11取代。
L优选为键、-C(O)N(R10)-、-S(O)iN(R10)-、-G-N(R10)-或者-N(R10)-G，其中R10为氢或者C1-C6烷基以及i为2。
优选Z为苯基-A-R9，其中苯基为未取代的或者被选自卤素、氰基、C1-4烷基、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的1-3个基团取代。
在一个优选的实施方式中，R9选自COOR17、CONH2和CONR17R18。其中R17优选独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基中，并且R18优选选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基中，或者R17和R18一起形成5-6元杂环。进而，在所述实施方式中优选所述C1-C6烷基为未取代的或者被1-5个取代基R11取代，其中R11选自OH、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2中。
在另外一个优选的实施方式中，R9选自氢、COOH和经由C原子连接到A的四唑。更优选地，R9选自COOH和经由C原子连接到A的四唑。
通式(I)的优选化合物为这样一些化合物，其中所含有的一个或多个基团具有上面所给出的定义。应当理解，所保护的化合物涵盖通过结合在本说明书中公开的对于多种取代基的任何定义得到的任何化合物。对于通式(I)的所有化合物，本发明也包括全部互变异构和立体异构形式、溶剂化物和其所有比例的混合物，以及它们药物学上可接受的盐。
在上文和下文中，所使用的术语独立具有如下所述的意义：
芳基为优选具有6-20个碳原子的芳香族单环或者多环部分，其优选选自苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、芴基、茚基、菲基，更优选苯基和萘基。
杂芳基为具有5-20个碳原子的单环或者多环芳香族部分，其中至少一个环含有选自O、N和/或S中的杂原子，或者杂芳基为含有选自O、N和/或S中的杂原子中的至少一个杂原子和1-6个碳原子的芳香环。优选地，杂芳基包含1～4，更优选1、2或者3个选自O和/或N的杂原子，并且优选选自吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异氮杂茚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶。螺环部分也包括在该定义的范围之内。优选的杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和三唑基。
杂环基是含有选自O、N和/或S中的至少一个杂原子和1～6个碳原子的3～10元饱和或者不饱和环。优选地，杂环基包含1～4个，更优选1、2或者3个选自O和/或N中的杂原子。杂环基包括单和双环系统，并且优选选自吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基(piperidino)、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholino)、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环戊烷基(oxepanyl)、硫杂环戊烷基(thiepanyl)、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、氮杂环丁-2-酮-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、哌啶-2-酮-1-基、氮杂环庚-2-酮-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基和喹嗪基。螺环部分也包括在这个定义的范围之内。
C1-C6烷基是饱和烃部分，也即具有1～6个碳原子，优选1～4个碳原子的直链或者支链烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或者己基。
C3-C6环烷基是具有3～6个碳原子的烷基环，比如环丙基、环丁基、环戊基或者环己基。
碳环是可为饱和或者不饱和的3～20个碳原子的单环或者多环系统。因此，术语“碳环”包括如上所限定的环烷基以及部分不饱和碳环基团，例如环戊烯、环戊二烯或者环己烯。
C2-C6链烯基是具有一个或者多个双键，优选一个双键的不饱和烃部分，也即具有2～6个碳原子的直链或者支链链烯基，比如乙烯基、烯丙基、甲代烯丙基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、3-甲基-丁-3-烯基、2-甲基-丁-3-烯基、1-甲基-丁-3-烯基或者己烯基。
C2-C6炔基是具有一个或者多个三键，优选一个三键的不饱和烃部分，也即具有2～6个碳原子的直链或者支链炔基，比如乙炔基、丙炔基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、戊炔-2-基、戊炔-3-基、戊炔-4-基、2-甲基-丁-3-炔基、1-甲基-丁-3-炔基或者己炔基。
卤代或者卤素为选自F、Cl、Br和I，优选F、Cl和Br的卤素原子。
根据本发明的化合物的优选实施方式在下面示出。
Figure A200780032392D00231
本发明的化合物可以为药物前体化合物的形式。“药物前体化合物”指的是一种衍生物，其在活体内在生理条件下通过与酶、胃酸等的反应，例如通过氧化、还原、水解等(每一个反应都是在酶促下进行的)而转变为根据本发明的化合物。所述药物前体的实例为这样的化合物，其中在本发明的化合物中的氨基被酰化、烷基化或者磷酸化而形成，例如，二十酰氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧甲氨基，或者其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或者被转化为硼酸酯，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或者其中的羧基被酯化或者酰胺化。这些化合物可以根据公知的方法由本发明的化合物制备。所述药物前体的其它实例为这样的化合物，其中在本发明的化合物中的羧化物被转化为，例如，烷基-、芳基-、胆碱-、氨基、酰氧甲基酯、亚麻酰基-酯。
本发明化合物的代谢物也在本发明的范围之内。
当本发明的化合物或者他们的药物前体可能发生互变异构，例如酮-烯醇互变异构时，则各种形式，例如酮式和烯醇式，以及它们任何比例的混合物都在本发明的范围之内。相同的情形也适用于立体异构体，例如对映异构体、顺式/反式异构体、构象异构体等。
如果需要，可以用在本领域中公知的方法，例如用液相色谱法，将异构体分离。相同的情形适用于用例如手性固定相法分离对映异构体。另外，可以通过将对映异构体转化为非对映异构体来将它们分离，也即，将它们和对映体纯的辅助化合物结合，随后分离所得到的非对映异构体并裂解所述辅助残基。或者，可以由利用光学纯原材料的立体选择性合成来获得本发明化合物的任何对映异构体。
本发明的化合物可以是药物学上可接受的盐或者溶剂化物的形式。术语“药物学上可接受的盐”指的是由药物学上可接受的无毒性碱或者酸，包括无机碱或者酸和有机碱或者酸，制备的盐。当本发明的化合物包含一种或多种酸性或者碱性基团时，本发明也包括它们相应的药物学上或者毒理学上可接受的盐，特别是它们药物学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以用这些组表示并且可以根据本发明以例如碱金属盐、碱土金属盐或者铵盐而使用。这些盐的更具体实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、或者与氨或者有机胺，比如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或者氨基酸形成的盐。含有一种或多种碱性基团(也即可以被质子化的基团)的本发明化合物可以以它们与无机或者有机酸的加成盐的形式存在并根据本发明而使用。适合的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸以及本领域中技术人员公知的其它酸。当本发明化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团时，除了所提及的盐形式之外，本发明还包括内盐或者内铵盐(两性离子)。各个盐可以用本领域中技术人员公知的常规方法来制备，例如，通过在溶剂或者分散剂中将这些化合物与有机或无机酸或者碱相接触，或者通过与其它盐的阴离子交换或者阳离子交换。本发明还包括本发明化合物的所有盐，其由于较低的生理相容性不适合直接用在药品中，但是其可用作，例如，化学反应或者制备药物学上可接受的盐的中间体。
而且，本发明提供了药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种本发明的化合物，或者其药物前体化合物，或者其药物学上可接受的盐或者溶剂化物以及药物学上可接受的载体。
“药物组合物”指的是一种或多种活性成分和一种或多种构成载体的惰性成分以及任何产物，所述产物直接或者间接得自任何两种或者多种所述成分的组合、络合或者集合，或者一种或多种所述成分的分解，或者一种或者多种所述成分的其它类型的反应或者相互作用。因此，本发明的药物组合物涵盖了通过混合本发明的至少一种化合物和药物学上可接受的载体而制备的任何组合物。
本发明的药物组合物可以另外包含作为活性成分的一种或多种其它的化合物，例如药物前体化合物或者其它的核受体调节剂。
虽然在任一给定的情况下最合适的给药方法依赖于所治疗病症的性质和严重程度以及所述活性成分的性质，但是所述组合物适于经口、经直肠、经局部、经胃肠外(包括皮下、肌注和静脉内)、经眼睛(眼的)、经肺(鼻或者口腔吸入)或者经鼻给药。它们可以方便地以单位剂型存在并用药物领域中公知的任何方法制备。
本发明化合物结合到NR1H4受体(FXR)上并充当所述NR1H4受体(FXR)的激动剂或者部分激动剂。
FXR被认为是核胆汁酸敏感元件。因此，它同时调节在肝脏中胆汁酸合成产出和它们在肠内的再循环(通过调节胆汁酸结合蛋白)。但是除了胆汁酸生理机能以外，FXR似乎涉及调节许多在病原学上相关的各种各样的生理过程，并用于治疗各种各样的疾病，例如胆固醇胆结石；例如II型糖尿病、血脂异常或者肥胖的代谢紊乱；例如炎性肠病或者慢性肝内形式的胆汁淤积的慢性炎性疾病和许多其它疾病(T.Claudel等人，“The Farnesoid X receptor：amolecular link between bile acid and lipid and glucose metabolism”，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2005，25(10)，2020～2030；S.Westin等人，“FXR，atherapeutic target for bile acid and lipid disorders”，Mini Rev.Med.Chem.2005，5(8)，719～727)。
FXR在肝脏中调节应答基因的复杂模式(complex pattern)。基因产物对多种生理过程都有影响。在FXR的功能分析的过程中，进行分析的第一个调节网络是调节胆汁酸的合成。当经由调节核受体LRH-1的诱导，LXR诱导将胆固醇转化为胆汁酸的关键酶Cyp7A1时，FXR通过编码SHP的mRNA的上调抑制Cyp7A1的诱导，SHP是显性抑制LRH-1的另外的核受体。因为FXR与这个通道的最终产物，初级胆汁酸，例如胆酸(CA)或者鹅脱氧胆酸(CDCA)结合，这可以被认为是在基因表达水平上反馈抑制的一个实例(B.Goodwin等人，“A regulatory cascade of the nuclear receptors FXR，SHP-1，and LRH-1 represses bile acid biosynthesis”，Mol.Cell 2000，6(3)，517～526；T.Lu等人，“Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis bynuclear receptors”，Mol.Cell 2000，6(3)，507～515)。除了经由SHP抑制胆汁酸合成以外，FXR还诱导一系列所谓的ABC(ATP结合盒)转运蛋白，所述转运蛋白负责将有毒的胆汁酸从肝细胞细胞溶胶中输出到小管(产生胆汁的小胆管分枝)中。通过对FXR基因敲除小鼠的分析，FXR的肝保护功能第一次变得明显(C.Sinal等人，“Targeted disruption of the nuclear receptorFXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis”，Cell 2000，102(6)，731～744)，其中显示了几种ABC-转运蛋白的表达不足或者超量表达。进一步的详细分析揭示了主要的胆汁盐排泄泵BSEP或者ABCB11(M.Ananthanarayanan等人，“Human bile salt export pump promoter is transactivatedby the farnesoid X receptor/bile acid receptor”，J.Biol.Chem.2001，276(31)，28857～28865；J.Plass等人，“Farnesoid X receptor and bile salts are involved intranscriptional regulation of the gene encoding the human bile salt export pump”，Hepatology 2002，35(3)，589～96)以及介导从脂蛋白到磷脂的脂质转化的关键酶PLTP(N.Urizar等人，“The farnesoid X-activated receptor mediates bileacid activation of phospholipid transfer protein gene expression”，J.Biol.Chem.2000，275(50)，39313～39317)，和用于磷脂的两个关键小管膜转运蛋白，MRP-2(ABCC4)(H.Kast等人，“Regulation of multidrug resistance-associatedprotein 2(ABCC2)by the nuclear receptors pregnane X receptor，farnesoidX-activated receptor，and constitutive androstane receptor”，J.Biol.Chem.2002，277(4)，2908～2915)和MDR-3(ABCB4)(L.Huang等人，“Famesoid X receptoractivates transcription of the phospholipid pump MDR3”，J.Biol.Chem.2003，278(51)，51085～51090)是通过FXR的配体导向转录激活的直接靶标(概括在下列文献中：M.Miyata，“Role of farnesoid X receptor in the enhancement ofcanalicular bile acid output and excretion of unconjugated bile acids：amechanism for protection against cholic acid-induced liver toxicity”，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，312(2)，759～766；G.Rizzo等人，“Role of FXRin regulating bile acid homeostasis and relevance for human diseases”，Curr.DrugTargets Immune Endocr.Metabol.Disord.2005，5(3)，289～303)。
FXR似乎是胆汁酸的合成、输出和再循环的主要代谢敏感元件和调节子的事实使人想到使用FXR配体来诱导胆汁流并使胆汁酸组合物朝着更亲水组合物的方向变化。随着作为工具化合物的第一个合成的FXR配体GW4064(P.Maloney等人，“Identification of a chemical tool for the orphan nuclearreceptor FXR”，J.Med.Chem.2000，43(16)，2971～2974；T.Willson等人，“Chemical genomics：functional analysis of orphan nuclear receptors in theregulation of bile acid metabolism”，Med.Res.Rev.2001，21(6)，513～22)和半合成人工胆汁酸配体6-α-乙基-CDCA的开发，可以分析由强力激动剂产生的FXR的超刺激效果。结果表明在胆管结扎的动物中两种配体都诱导了胆汁流。此外，除了利胆效果以外，也显示了肝保护效果(R.Pellicciari等人，“6alpha-ethyl-chenodeoxycholic acid(6-ECDCA)，a potent and selective FXRagonist endowed with anticholestatic activity”，J.Med.Chem.2002，45(17)，3569～3572；Y.Liu等人，“Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonistGW4064 in rat models of intra-and extrahepatic cholestasis”，J.Clin.Invest.2003，112(11)，1678～1687)。这个肝保护效果被进一步缩小到抗纤维化效果，该抗纤维化效果来自于由FXR激动剂产生的基质-金属蛋白酶组织抑制剂TIMP-1和2的抑制、在肝星状细胞中胶原沉淀解析基质-金属蛋白酶2(MMP-2)的诱导以及随后的两者均为促纤维化因子的α-胶原mRNA和转化生长因子β(TGF-β)mRNA的减少(S.Fiorucci等人，“The nuclear receptorSHP mediates inhibition of hepatic stellate cells by FXR and protects against liverfibrosis”，Gastroenterology 2004，127(5)，1497～1512；S.Fiorucci等人，“Afarnesoid x receptor-small heterodimer partner regulatory cascade modulatestissue metalloproteinase inhibitor-1 and matrix metalloprotease expression inhepatic stellate cells and promotes resolution of liver fibrosis”，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，314(2)，584～595)。FXR的抗纤维化活性至少部分地通过PPARγ(另外一种核受体，抗纤维化活性是与其相关联的)的诱导来介导的(S.Fiorucci等人，“Cross-talk between farnesoid-X-receptor(FXR)and peroxisomeproliferator-activated receptor gamma contributes to the antifibrotic activity ofFXR ligands in rodent models of liver cirrhosis”，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，315(1)，58～68；A.Galli等人，““Antidiabetic thiazolidinediones inhibit collagensynthesis and hepatic stellate cell activation in vivo and in vitro”，Gastroenterology 2002，122(7)，1924～1940；I.Pineda Torra等人，“Bile acidsinduce the expression of the human peroxisome proliferator-activated receptoralpha gene via activation of the farnesoid X receptor”，Mol.Endocrinol.2003，17(2)，259～272)。而且，在胆管结扎动物模型以及在雌激素诱导的胆汁淤积的动物模型中显示了抗胆汁淤积活性(S.Fiorucci等人，“Protective effectsof 6-ethyl chenodeoxycholic acid，a farnesoid X receptor ligand，inestrogen-induced cholestasis”，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，313(2)，604～612)。
基因研究表明，在胆汁淤积的遗传类型(进行性家族性肝内胆汁淤积＝PFIC，类型I～IV)中，或者由于在FIC1基因中的突变减少了FXR自身的核定位(在PFIC类型I中，也称为拜勒病(Byler’s Disease))(F.Chen等人，“Progressive familial intrahepatic cholestasis，type 1，is associated withdecreased farnesoid X receptor activity”，Gastroenterology.2004，126(3)，756～64；L.Alvarez等人，“Reduced hepatic expression of farnesoid X receptor inhereditary cholestasis associated to mutation in ATP8B1”，Hum.Mol.Genet.2004，13(20)，2451～60)或者减少了FXR靶基因编码MDR-3磷脂输出泵的水平(在PFIC类型III中)。总之，有不断增加的证据表明FXR结合化合物将在慢性胆汁淤积病症，例如原发性胆汁性肝硬化(PBC)或者原发性硬化性胆管炎(PSC)的治疗方法中显示实际的临床应用(综述在：G.Rizzo等人，Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord.2005，5(3)，289～303；G.Zollner，“Role of nuclear receptors in the adaptive response to bile acidsand cholestasis：pathogenetic and therapeutic considerations”，Mol.Pharm.2006，3(3)，231～51；S.Cai等人，“FXR：a target for cholestatic syndromes？”，ExpertOpin.Ther.Targets 2006，10(3)，409～421)。
FXR激活对胆汁酸代谢和排泄的纵深影响不仅与胆汁淤积综合症相关并且甚至更直接地与胆结石形成的治疗相关。由于胆固醇(其主动从肝细胞泵入到小管的内腔中)的低溶解度而形成了胆固醇胆结石。三个主要组分，胆汁酸、磷脂和游离胆固醇的含量的相对百分数决定了混合胶束的形成并由此决定了游离胆固醇在胆汁中的表观溶解度。FXR多态性经数量性状遗传位点分析而定位为导致胆结石疾病的一个因素(H.Wittenburg，“FXR andABCG5/ABCG8 as determinants of cholesterol gallstone formation fromquantitative trait locus mapping in mice”，Gastroenterology 2003，125(3)，868～881)。使用合成性FXR工具化合物GW4064，可以表明，FXR的激活导致胆固醇饱和指数(＝CSI)的改善并直接导致C57L易成石小鼠中胆结石形成的停止，而在FXR基因敲除小鼠中的药物治疗显示对胆结石形成没有效果(A.Moschetta等人，“Prevention of cholesterol gallstone disease by FXR agonists ina mouse model”，Nature Medicine 2004，10(12)，1352～1358)。
这些结果证明FXR为一种良好的靶标，其可用于开发可用于防止胆固醇胆结石形成或者防止在手术切除或者震波碎石后胆结石重新形成的小分子激动剂(论述在：S.Doggrell，“New targets in and potential treatments forcholesterol gallstone disease”，Curr.Opin.Investig.Drugs 2006，7(4)，344～348)。
自从发现第一个合成FXR激动剂并将其给药啮齿动物后，事实证明FXR是血清甘油三酸脂的关键调节子(P.Maloney等人，J.Med.Chem.2000，43(16)，2971～2974；T.Willson等人，Med.Res.Rev.2001，21(6)，513～22)。在过去的六年里，已经发表的累计证据表明通过合成激动剂产生的FXR激活不但导致血清甘油三酸脂的明显减少，主要以减少的VLDL的形式，并且导致总血清胆固醇的减少(H.Kast等人，“Farnesoid X-activated receptor inducesapolipoprotein C-II transcription：a molecular mechanism linking plasmatriglyceride levels to bile acids”，Mol.Endocrinol.2001，15(10)，1720～1728；N.Urizar等人，“A natural product that lowers cholesterol as an antagonist ligandfor FXR”，Science 2002，296(5573)，1703～1706；G.Lambert等人，“Thefarnesoid X-receptor is an essential regulator of cholesterol homeostasis”，J.Biol.Chem.2003，278，2563～2570；M.Watanabe等人，“Bile acids lower triglyceridelevels via a pathway involving FXR，SHP，and SREBP-1c”，J.Clin.Invest.2004，113(10)，1408～1418；A.Figge等人，“Hepatic overexpression of murine Abcb11increases hepatobiliary lipid secretion and reduces hepatic steatosis”，J.Biol.Chem.2004，279(4)，2790～2799；S.Bilz等人，“Activation of the farnesoid Xreceptor improves lipid metabolism in combined hyperlipidemic hamsters”，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2006，290(4)，E716～22)。
但是血清甘油三酸脂的降低不是一个孤立的效果。用合成FXR激动剂GW4064治疗db/db或者ob/ob小鼠导致血清甘油三酸脂、总胆固醇、游离脂肪酸、比如3-羟基丁酸盐的酮体的显著和联合减少。此外，FXR激活涉及在肝细胞中的细胞内胰岛素信号通道，导致来自肝脏糖原异生的葡萄糖输出的减少但是伴随着肝脏糖原的增加。胰岛素敏感度以及葡糖耐量受到FXR治疗的正面影响(K.Stayrook等人，“Regulation of carbohydrate metabolism by thefarnesoid X receptor”，Endocrinology 2005，146(3)，984～91；Y.Zhang等人，“Activation of the nuclear receptor FXR improves hyperglycemia andhyperlipidemia in diabetic mice”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2006，103(4)，1006～1011；B.Cariou等人，“Thefarnesoid X receptor modulates adiposity andperipheral insulin sensitivity in mice”，J.Biol.Chem.2006，281，11039～11049；K.Ma等人，“Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis”，J.Clin.Invest.2006，116(4)，1102～1109；D.Duran-Sandoval等人，“Potentialregulatory role of the farnesoid X receptor in the metabolic syndrome”，Biochimie2005，87(1)，93～98)。最近在用高脂饮食过度饲喂的小鼠中也观察到体重减轻的效果(C.Lihong等人，“FXR Agonist，GW4064，Reverses MetabolicDefects in High-Fat Diet Fed Mice”，American Diabetes Association(ADA)66thannual scientific sessions，June 2006，Abstract Number 856-P)。这种体重减轻效果可能得自于FGF-19(一种已知导致体重减轻和运动表现型的成纤维细胞生长因子)的FXR诱导(J.Holt等人，Genes Dev.2003，17(13)，1581～1591；E.Tomlinson等人，“Transgenic mice expressing human fibroblast growthfactor-19 display increased metabolic rate and decreased adiposity”，Endocrinology 2002，143(5)，1741～1747)。在新近的专利申请中，显示了FXR激动剂在体重减轻上的效果(Stoffel W.等人，“Methodsfor inhibitingAdipogenesis and for treating Type 2 Diabetes”，国际专利申请WO2004/087076；S.Jones等人，“Methods of using FXR Agonists”，国际专利申请WO 2003/080803)。
总之，FXR激动剂的这些药理学效果可以在不同的治疗方法中使用：由于FXR结合化合物的胰岛素敏化、葡萄糖异生作用和降脂效果，它们被认为是治疗II型糖尿病的良好候选。
在一个实施方式中，根据本发明的化合物和包含所述化合物的药物组合物用在II型糖尿病的治疗中，该疾病可以通过FXR-介导的在肝脏内系统胰岛素敏感度和细胞内的胰岛素信号的向上调整、增加周边的葡萄糖吸收和代谢、增加肝脏中的糖原存储、减少从肝脏负荷的糖原异生产生的葡萄糖向血清中的输出而得到治疗。
在又一个实施方式中，所述化合物和药物组合物用于制备药剂，所述药剂用于治疗慢性肝内胆汁淤积病症的和有些形式的肝外胆汁淤积病症，例如原发性胆汁性肝硬变(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、乙醇诱导的肝硬化和相关的胆汁淤积，或者由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症例如雌激素或者药物诱发的胆汁淤积导致的肝脏纤维化。
本发明也涉及用于治疗胃肠道病症的通式(I)的化合物或者含有所述化合物的药物组合物，所述病症减少了对饮食中脂肪和脂溶性饮食维生素的吸收，其可通过增加肠内胆汁酸和磷脂的水平而得到治疗。
在又一个实施方式中，所述化合物或者药物组合物用于治疗选自下组中的疾病：脂质和脂蛋白紊乱，例如作为临床表现症状的高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化，其可以通过FXR对升高HDL胆固醇、降低血清甘油三酸脂、增加肝脏胆固醇向胆汁酸的转化和增加在肝脏中的VLDL和其它脂蛋白的清除和代谢性转化的有益效果而得到改善。
在又一个实施方式中，所述化合物和药物组合物用于制备药剂，其中FXR-靶标药剂的降脂、抗胆汁淤积和抗纤维化联合效果可以用于治疗肝脏脂肪变性和相关症状，例如非酒精性脂肪性肝炎(“NASH”)或者用于治疗与乙醇诱导的肝硬化或者病毒负荷形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化效果。
结合降血脂效果，也表明功能性FXR的丧失导致在ApoE基因敲除小鼠中动脉粥样硬化的增加(E.Hanniman等人，“Loss of functional farnesoid Xreceptor increases atherosclerotic lesions in apolipoprotein E-deficient mice”，J.Lipid Res.2005，46(12)，2595～2604)。因此，FXR激动剂可能具有作为抗动脉粥样硬化和保护心脏药物的临床用途。在血管平滑肌细胞中内皮肽-1的向下调节也可能导致这样的有益治疗效果(F.He等人，“Downregulation ofendothelin-1 by farnesoid X receptor in vascular endothelial cells”，Circ.Res.2006，98(2)，192～9)。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物或者含有所述化合物的药物组合物，其用于预防性和创伤后治疗心血管紊乱，比如急性心肌梗塞、急性中风或者血栓形成，它们作为慢性梗阻性的动脉粥样硬化的最终结果而发作。
在一些选出的出版物中已经评价了FXR和FXR激动剂对癌症和非恶性细胞的增殖和凋亡的效果。从这些初步结果中可以看出，似乎FXR激动剂也可能影响在癌细胞系中(E.Niesor等人，“The nuclear receptors FXR andLXRalpha：potential targets for the development of drugs affectinglipidmetabolism and neoplastic diseases”，Curr.Pharm.Des.2001，7(4)，231～59)和在血管平滑肌细胞中(VSMC)(D.Bishop-Bailey等人，“Expression andactivation of the farnesoid X receptor in the vasculature”，Proc.Natl.Acad.Sci.US A.2004，101(10)，3668～3673)的细胞凋亡。而且，FXR似乎在转移性乳腺癌细胞和在结肠癌中表达(J.Silva，“Lipids isolated from bone induce themigration of human breast cancer cells”，J.Lipid Res.2006，47(4)，724～733；G.De Gottardi等人，“The bile acid nuclear receptor FXR and the bile acidbinding protein IBABP are differently expressed in colon cancer”，Dig.Dis.Sci.2004，49(6)，982～989)。主要集中在FXR对代谢作用的影响上的其它出版物将经由Forkhead/Wingless(FOXO)家族的转录调节子从FXR到类似于胰岛素细胞内信号以及肿瘤转化细胞所使用的磷脂酰肌醇-三磷酸(PI3)激酶/Akt信号转导途径的细胞内信号连接起来(D.Duran-Sandoval等人，J.Biol.Chem.2005，280(33)，29971～29979；Y.Zhang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.US A.2006，103(4)，1006～1011)。
这使得人们考虑FXR也可以作为治疗增殖性疾病，尤其是过度表达FXR的转移形式的癌症或者FOXO/PI3-激酶/Akt通道为推动增殖的原因的那些疾病的潜在靶标。
因此，根据通式(I)的化合物或者含有所述化合物的药物组合物适于治疗非恶性过增生紊乱，例如在充气囊容器扩张和支架应用后由于增加的血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖导致的增加的新生内膜形成或者前列腺增生(BPH)(一种增殖过度的肿瘤发生前形式)、其它形式的瘢痕组织形成和纤维化，这些病症可以用例如FXR-介导的对PI-3激酶/AKT/mTOR细胞内信号通道的干预、减少基质金属蛋白酶活性和α-胶原沉淀来得到治疗。
在又一个实施方式中，所述化合物和药物组合物用于恶性增殖过度紊乱，例如所有形式的癌症(例如某些形式的乳腺癌或者前列腺癌)，其中对PI-3-激酶/AKT/mTOR信号的干预和/或p27kip的诱导和/或细胞凋亡的诱导将具有有益的影响。
最后，FXR似乎也涉及调控在肠中的抗菌防御(T.Inagaki等人，“Regulation of antibacterial defense in the smallintestine by the nuclear bileacid receptor”，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2006，103(10)，3920～3905)，虽然没有提供确切的作用机制。但是从这些发表的数据中，人们可以得出结论，采用FXR激动剂的治疗可能在炎性肠道紊乱(IBD)，特别是影响肠道的上段(回肠)部分的那些形式的治疗中具有有益的影响，因为这似乎是FXR调控细菌滋长的作用位置。在IBD中，适应性免疫反应的脱敏作用在肠内免疫系统中不知何故被削弱了。细菌的过度生长由此可能造成触发慢性炎性响应的建立。因此，由FXR-负荷机制抑制细菌滋长可能是防止急性炎性病症的关键机制。
因此，本发明也涉及根据通式(I)的化合物或者包含所述化合物的药物组合物，其用于治疗与炎性肠道疾病，例如克罗恩病或者溃疡性结肠炎相关的疾病。FXR-介导的肠内障碍功能的恢复和非共生细菌负荷量的减少被认为是有助于减少细菌性抗原在肠内免疫系统的暴露并且因此可以减少炎性响应。
本发明进一步涉及一种化合物或者药物组合物，其用于治疗肥胖症和相关的紊乱，比如代谢性综合征(血脂异常、糖尿病和不正常的高体重指标的组合病症)，所述病症可以通过FXR-介导的血清甘油三酸脂、血糖降低和胰岛素敏感度的增加以及FXR-介导的体重减轻而得到治疗。
在一个实施方式中，所述化合物或者药物组合物用于治疗持续感染，所述持续感染是由细胞内细菌或者寄生原生动物，比如分枝杆菌属(肺结核或者麻风病的治疗)、单核细胞增生李斯特菌(李氏杆菌病的治疗)、利什曼原虫属(利什曼虫病)、锥虫属(美洲锥虫病、锥虫病、非洲锥虫病)导致的。
在又一个实施方式中，本发明的化合物或者药物组合物用于制备一种药剂，所述药剂用于治疗I型和II型糖尿病的临床并发症。这些并发症的实例包括糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、周围组织动脉阻塞性疾病(PAOD)。本发明还包括糖尿病的其它临床并发症。
此外，那些由于增强的脂质和特别是甘油三酸脂的累积和随后促纤维化通道的激活导致的器官的慢性肥胖和纤维化病变而产生的病症和疾病也可以通过施用本发明的化合物或者药物组合物而得到治疗。这样的病症和疾病包括在肝脏中的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和慢性胆汁淤积病症、在肾脏中的肾小球硬化症和糖尿病性肾病、在眼中的黄斑变性和糖尿病性视网膜病以及神经变性疾病，比如在脑中的阿尔茨海默病或者在周围神经系统中的糖尿病性神经病变。
在实际用途中，本发明的化合物可以作为活性成分与根据常规药物复合技术的药物载体一起均匀结合在混合物中。根据给药所要求的制剂形式，例如口服或者胃肠外的(包括静脉内的)，载体可以为各式各样的形式。当制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常规的药物介质，例如，在制备口服液体药剂例如悬浮液、酏剂和溶液时使用水、乙二醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等等；或者在制备口服固体制剂例如粉末、硬胶囊和软胶囊和片剂时使用例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、滑润剂、粘合剂、崩解剂等等，其中固体口服制剂是比液体药剂更优选的。
因为片剂和胶囊剂容易服用，所以它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下明显使用固体药物载体。如果需要的话，可以用标准水溶液或者非水溶液技术将片剂包衣。这样的组合物和制剂应当含有至少百分之0.1的活性化合物。当然，可以改变在这些组合物中的活性化合物的百分比，并且该百分比可以方便地在单位重量的约2％～约60％之间。在这样的治疗上使用的组合物中的活性化合物的量是这样的以使得可以得到有效的剂量。也可以以例如液滴或者喷雾剂的形式经鼻内给药该活性化合物。
所述片剂、药丸、胶囊剂等也可以包含：粘合剂比如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或者明胶；赋形剂比如磷酸二钙；崩解剂比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；滑润剂比如硬脂酸镁；和甜味剂比如蔗糖、乳糖或者糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料以外，它可以包含液体载体比如脂肪油。
可以存在各种各样的其它材料作为包衣或者来改变所述剂量单位的外形。例如，片剂可以用虫胶、糖或者两者进行包衣。除了所述活性成分以外，糖浆剂或者酏剂可以包含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、染料和例如樱桃味或者橙味的调味剂。
本发明的化合物也可以经胃肠外给药。可以在水中与表面活性剂比如羟丙基纤维素适当地混合来制备这些活性物质的溶液或者悬浮液。在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中和在油中也可以制备分散剂。在贮存和使用的常规条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用途的药品形式包括无菌水溶液或者分散剂和用于即时制备无菌可注射溶液或者分散剂的无菌粉末。在所有的情况下，所述药品形式都必须是无菌的并且必须是以容易注射的形式存在的流体。它在制造和贮存的条件下必须是稳定的并且必须在抗微生物比如细菌和真菌的污染作用的条件下保存。载体可以是溶剂或者分散介质，其含有，例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们适合的混合物和植物油。
可以使用任何适合的给药方法来向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本发明化合物。例如，可以使用经口、经直肠、经局部、经胃肠外、经眼、经肺、经鼻等给药方法。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、乳剂、软膏剂、气溶胶等。优选本发明的化合物经口服给药。
根据所使用的具体化合物、给药方式、所治疗的病症和被治疗的病症的严重程度可以改变所使用的活性成分的有效剂量。这样的剂量可由所属技术领域的专业人员容易地确定。
当治疗或者预防本发明化合物所指示的FXR介导的病症时，当以约0.1毫克～约100毫克/千克动物体重的每日剂量，优选以单次日剂量、或者以两到6次每天的分剂量、或者以连续释放的形式施用给药本发明的化合物时获得了大致满意的效果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1.0毫克～约1000毫克，优选约1毫克～约50毫克。对于70公斤的成年人，总日剂量一般为7毫克～约350毫克。可以调整这个剂量方法以提供最佳治疗效果。
在本申请中的一些缩写如下。
缩写
 
缩写 名称
ADME 吸收、分布、代谢、排泄
CI MS 化学电离质谱
d 双峰
DCC 二环己基碳二亚胺
DEAD 1，2-偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 1，2-偶氮二甲酸二异丙酯
 
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF；DMFA N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC 1-[3-(二甲基氨)丙基]-3-乙基碳二亚胺
FRET 荧光共振能量转移
LC 液相色谱
HPLC 高效液相色谱
m 多重峰
M.p 熔点
MS 质谱
NMR 核磁共振
PAMPA 平行人工膜渗透性分析(Parallel artificial membranepermeability assay)
PyBop 六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷
q 四重峰
Rf 保留因子
rt 保留时间
S 单峰
t 三重峰
TBTU O-(苯并三唑-1-基)--N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
本发明化合物可以根据下面的示意图和实施例的步骤使用适当地材料制备并且进一步通过下面的具体实施例来进行举例说明。此外，通过使用在这里描述的步骤，结合在本领域中的常规技术，可以容易地制备在本申请中主张的其它本发明化合物。但是，在所述实施例中阐明的化合物不能被理解为是构成被认为是本发明的唯一化合物。所述实施例进一步阐明了用于制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易地理解下面制备步骤的条件和方法的已知变化可以用于制备这些化合物。本发明化合物一般以它们的药物学上可接受的盐(比如上面描述的那些)的形式进行分离。
相应于所分离的盐的游离胺碱可以通过与适当碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液的中和，以及将释放出的游离胺碱萃取到有机溶剂中，随后蒸发来制备。可以将用这种方式分离的游离胺碱通过溶解在有机溶剂中，随后加入适当的酸和后续的蒸发、沉淀或者结晶进一步转变为另一种药物学上可接受的盐。与所分离的盐相对应的游离羧酸可以通过与适当的酸，比如盐酸、硫酸氢钠、磷酸二氢钠水溶液中和，以及将释放出的游离羧酸萃取到有机溶剂中，随后蒸发来制备。可以将用这种方式分离的羧酸通过溶解在有机溶剂中，随后加入适当的碱和后续的蒸发、沉淀或者结晶进一步转变为另一种药物学上可接受的盐。
下文中给出了制备本发明化合物的说明。除非另外在方法中指明，所述变量具有如上所述的相同意义。下面给出的实施例意图解释本发明的具体实施方式。在如下所述的合成中使用的适当起始原料、基本成分和试剂为市售的，可从下列公司购买到：例如，德国慕尼黑的西格玛奥德里奇化学品有限公司(Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Munich，Germany)、比利时的AcrosOrganics或者德国58239施维尔特的飞世尔科技有限公司(Fisher ScientificGmbH，58239 Schwerte，Germany)，或者用在下列文献中描述的步骤常规制备：例如《March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure》第5版，John Wiley & Sons；或者Theophil Eicher，SiegfriedHauptmann的《The Chemistryof Heterocycles；Structures，Reactions，Synthesisand Application》，第2版，Wiley-VCH 2003；Fieser等人的《Fiesers′Reagentsfor organic Synthesis》，John Wiley & Sons 2000。
在下面描绘出的常规合成路线图的结构式中：
EL为 卤素、OH、OC(O)烷基、OC(O)芳基、O-芳基、O-五氟苯基、O-磺酰基烷基、O-磺酰基芳基、O-琥珀酰亚胺基、O-苯并三唑基、硝基、叠氮基、S-烷基、SO2烷基、SO2芳基、SC(O)烷基、SC(O)芳基或者氰基；
EN-H为 作为亲核试剂的基团；例如OH、SH、NH2、N(R14)H、NH(CO)O-烷基、NH(CO)O-芳基、NH(SO)2芳基、NH(SO)2烷基、CH3或者CF2H；
LA为 卤素、NH2、N(R10)H、硝基、叠氮基、CN、CF3、COCl、COF、CHO、CH2OH、COOH、C(O)NHNH2、C(O)O-烷基、C(O)O-芳基、C(O)O-杂芳基、SH、SMe、SO2Cl、SO3H、G-NH2、G-N(R10)H、OH、O-烷基、G-SH、G-OH、G-卤素、B(OMe)2、B(OH)2、BF3 -、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基(4，4，5，5-tetramethyl-1，3，2-dioxaborolan-2-yl)或者乙炔基；
LB为 卤素、NH2、N(R10)H、COCl、COF、CHO、CH2OH、COOH、C(O)NHNH2、C(O)O-烷基、C(O)O-芳基、C(O)O-杂芳基、SH、SO2Cl、SO3H、G-NH2、G-N(R10)H、OH、G-SH、G-OH、G-卤素、B(OH)2、B(OMe)2、BF3 -、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基或者乙炔基；
LC为 卤素、NH2、N(R10)H、COCl、COF、CHO、CH2OH、COOH、C(O)NHNH2、C(O)O-烷基、C(O)O-芳基、C(O)O-杂芳基、SH、SO2Cl、SO3H、G-NH2、G-N(R10)H、OH、G-SH、G-OH、G-卤素、B(OMe)2、B(OH)2、BF3 -、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基或者乙炔基。
R10、R14和G和在权利要求中的限定相同。
在合成方法的优选实施方式中
EL为 卤素、OH、OSO2烷基或者OSO2芳基；
EN-H为 OH、SH、NH2或者CH3；
LA为 卤素、硝基、叠氮基、CN、CF3、C(O)O-烷基、C(O)O-芳基、C(O)O-杂芳基、SH、SMe、SO3H、G-NH2、G-N(R10)H、OH、O-烷基、G-SH、G-OH、G-卤素、B(OH)2、B(OMe)2、BF3 -、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基或者乙炔基；
LB为 NH2、COCl、COOH、C(O)NHNH2、SO2Cl、B(OMe)2、B(OH)2、BF3 -、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基或者乙炔基；
Lc为 NH2、CHO、COCl、COOH、C(O)NHNH2、SO2Cl、B(OH)2、B(OMe)2、BF3 -、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基或者乙炔基；
在更优选的合成方法中
EL为 氯或者OH；
EN-H为 OH或者NH2；
LA为 卤素、硝基、CN、C(O)O-烷基、SH、SO3H、B(OMe)2、B(OH)2、BF3 -或者4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基；
LB为 NH2、COCl、COOH或者SO2Cl；
LC为 NH2、CHO、COCl、COOH或者SO2Cl。
通式IVa的吡唑化合物在本领域中是公知的，并且当不能购买到时，很容易用如示意图1中所示的在本领域中常规使用的标准方法合成。当R1和R2一起为羰基时，通式IVa的吡唑化合物可以通过在乙酸中在空气存在下将通式VIIIa的乙炔化合物与通式IIa的腙结合来得到通式IIIa的叔丁基化的吡唑化合物来制备。随后的脱丁基化反应最终得到通式IVa的化合物，如在文献中所述(Kamitori等人，Heterocycles 1994，38，21～25；Kamitori等人，J.Heterocycl.Chem.1993，30，389～391)。另一种制备通式IVa的化合物的方法包括用三氯乙酰肼处理通式Va的醛来得到三氯乙酰腙VIa，其随后与通式VIIa的1，3-二酮化合物结合得到通式IVa的产物，如在文献中所举例说明的(Kaim等人，Synlett 2000，353～355)。
Figure A200780032392D00391
示意图1
在如上所示的示意图1中，变量R1～R3、a和b和在权利要求中的限定相同。变量E包括变量EN-H和EL，具有如上所限定的意义。
通式IVb的异噁唑化合物在本领域中是公知的，并且当不能购买到时，很容易用本领域中常规使用的标准方法(示意图2)合成，例如，通过将通式VIIIa的乙炔化合物与通式IIb的α-氯肟化合物结合，如在Quilio等人，Gazz.Chim.Ital.1937，67，589中所述。另外，如果R1和R2一起为羰基，化合物Ivb可以通过将通式IIb的α-氯肟与1，3-二羰基化合物Vb反应而制备，如下列文献中所述：例如Maloney等人，J.Med.Chem.2000，43(16)，2971～2974和Doley等人，J.Chem.Soc.1963，5838～5845。当R3为烷氨基时，另一种制备通式IVb的化合物的方法特别适合，并且包括将通式VIIIa的乙炔化合物与通式VIb的氧化腈结合，如在下列文献中所举例说明的：Himbert等人，Liebigs Ann.Chem.1990，4，403～407和Beyer等人，Justus Liebigs AnnChem 1970，45～54。
Figure A200780032392D00401
示意图2
通式IVc的化合物(示意图3)在本领域中是公知的，并且当不能购买到时，很容易用本领域中常规使用的标准方法合成，例如，用描述在下列文献中的方法：Y.Chen，Heterocycles 1995，41，175和B.Chantegral等人，J.Org.Chem.1984，49，4419～4424。通式IVd的化合物在本领域中是公知的，并且当不能购买到时，很容易用本领域中常规使用的标准方法合成，例如，用描述在下列文献中的方法：J.Piet等人，Bull.Soc.Chim.Belg.，1996，105(1)，33～44和A.Cwiklicki等人，Arch.Pharm.，2004，337(3)，156～163。通式IVe的化合物在本领域中是公知的，并且当不能购买到时，很容易用本领域中常规使用的标准方法合成，例如，用描述在下列文献中的方法：G.Mitchell等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1987，413～422和Y.Piterskaya等人，Russ.J.Gen.Chem.，1996，66(7)，1150～1157。
Figure A200780032392D00411
示意图3
通过使用本领域中的技术人员公知的衍生反应可以选择性地将通式IVa～IVe的化合物的变量转化为通式IVa～IVe的化合物的其它变量，这些反应描述在文献中，例如T.Eicher，S.Hauptmann《The Chemistry ofHeterocycles；Structures，Reactions，Synthesis and Application》，第2版，Wiley-VCH 2003(以下称为Eicher)；《March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure》，第5版，John Wiley & Sons(以下称为March)；Larock《Comprehensive Organic Transformations》，VCHPublishers，New York，N.Y.1989(以下称为Larock)；Fieser等人，《Fiesers′Reagents for organic Synthesis》，John Wiley & Sons 2000(以下称为Fieser)。
如在示意图4中所描绘的通式IXa和IXb的化合物在本领域中是公知的，并且当不能购买到时，很容易用本领域中常规使用的标准方法合成，例如，用描述在如上所引用的文献中的方法。对于具体的制备方法，参见实施例1～21。
通式IVa～IVe、IXa、IXb、XII、XIII和XIV的化合物可以非必须的配置一个在其转化后剩余在化合物中的暂时连接的保护基团。在合成程序的较后步骤中，脱除该保护基团，如在下面文献中所教导的：T.Greene，P.Wuts，《Protective groups in organic synthesis》，第3版，Wiley & Sons 1999(以下称为Greene)。
通式(I)的化合物的常规合成包括如在示意图4和示意图5中所描绘的多步合成程序。从通式IVa～IVe的杂环中间体开始，为合成通式XII的中间体的第一步设计了两个合成路线。
在步骤A1中，将带有选自EN-H的亲核基团的通式IXa的适合化合物溶解或者悬浮在适合的溶剂中，优选但并不限于二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷或者醚，以及，如果有益的话，非必须地加入适当的碱，包括但并不限于甲醇钠、甲醇钾、碳酸钾、六甲基二硅氮烷钠、二异丙胺基锂、正丁基锂或者例如二异丙基乙胺的胺碱，然后加入带有适合的离去基团EL的通式IVa～IVe的化合物。当需要碱时，一般使用的比例是1:1。但是，本领域中的技术人员会理解，摩尔过量，通常在约1～3倍摩尔过量范围内，是可接受的。反应物通常在约0℃～约100℃的温度，优选在室温下结合，并且所得到的混合物一般搅拌约5分钟～约48小时。当EL为一个较差的离去基团(例如OH)时，需要通过向反应混合物中加入活化试剂比如MeSO2Cl、CF3(SO2)2O或者Mitsunobu试剂偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦来将其激活，例如，如在实施例1中所示。
优选，在步骤A1中离去基团EL为氯或者OH。最优选，在通式IXa的化合物中的亲核基团EN-H是OH。当EN-H为OH而EL为氯时，将通式IXa的反应物溶解或者悬浮在适合的溶剂中，优选四氢呋喃、DMF或者甲醇，并加入一般1～2当量的适合碱，例如氢化钠或者甲醇钠。然后加入通式IVa～IVe的一种化合物，并通常将所得到的混合物搅拌约5分钟～48小时。反应温度可以在-10℃～+60℃，一般在-10℃～+10℃的范围内。当EN-H为OH而EL也是OH时，将通式IVa～IVe和IXa的反应物溶解或者悬浮在适合的溶剂中，优选苯或者甲苯，并在没有加入碱的情况下加入1～2当量的三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。反应物一般在约0℃～约50℃的温度，优选在室温下结合。反应时间一般为1小时～12小时。溶剂通常用蒸馏一般在10～50℃的温度下除去。粗产物非必须地用在本领域中已知的柱色谱法和其它纯化方法进行纯化。
在步骤A2中，将带有适合的离去基团EL的通式IXb的适合的化合物与带有选自EN-H的亲核基团的通式IVa～IVe的化合物在与在步骤A1中使用的相似条件下结合。
最优选地，在步骤A2中，在通式IXb的化合物中的离去基团EL为氯而在通式IVa～IVe的化合物中的亲核基团EN-H是OH或者NH2。在这种情况下，将通式IVa～IVe的反应物溶解或者悬浮在适合的溶剂，优选四氢呋喃、DMF或者甲醇中，并通常加入1～2当量的适合的碱，比如氢化钠或者甲醇钠。然后加入通式IXb的化合物，并通常将所得到的混合物搅拌约1小时～12小时。反应温度的范围可以为-10℃～+60℃，通常为-10℃～+10℃。
步骤A1和步骤A2的原材料和产物可以非必须地带有剩余在化合物中的保护基团，其需要在额外的步骤中除去，如在Greene中所教导的。
在非必须的步骤B中，通过使用本领域中技术人员公知的衍生反应可以将通式XII的化合物的变量非必须地转化为通式XIV的化合物的其它变量，所述衍生反应描述在Greene、Eicher和Larock中。这样的衍生反应被认为将通式XII中的官能团LA转化为在通式XIV中的官能团部分LB，其能够与在通式XIII的化合物中的部分LC进行反应，如在步骤C中所描述的(示意图5)。用于官能团相互转化的一般方法描述在Larock中。在步骤B的一个实例中，LA为硝基，其被还原为氨基LB。在另一个实例中，LA是硝基，其通过还原反应，随后的偶氮化反应以及后来的与溴化物的置换反应而转化为溴。在又一个实例中，LA是SH基团，其通过氧化反应而互变为SO3H基团并用POCl3处理而得到SO2Cl基团LB。在另一个实例中，LA是COO烷基酯基团，其被皂化为COOH基团LB。
步骤B的原材料和产物可以非必须地带有剩余在化合物中的保护基团，其需要在额外的步骤中除去，如在Greene中所教导的。
Figure A200780032392D00431
示意图4
在步骤C中，将带有官能团LC的通式XIII的适合的化合物溶解或者悬浮在适合的溶剂中，优选但并不限于二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷或者醚，并且，如果有利的话，非必须地加入适合的碱，包括但并不限于甲醇钠、甲醇钾、碳酸钾、六甲基二硅氮烷钠、二异丙胺基锂、正丁基锂或者例如二异丙基乙胺、三乙胺或者N-甲基吗啉的胺碱。加入带有官能团LB的通式XIV的化合物。预期以如下方式选择通式XIII的化合物的变量和通式XIV的化合物的变量以使得官能团LC与官能团LB的合成性组合生成如上面描述中限定的部分L。如果需要碱，一般使用的比例为1:1。但是，本领域中的技术人员会理解，摩尔过量，通常在约1～3倍摩尔过量是可接受的。反应物通常在约0℃～约100℃的温度，优选在室温下结合，并且所得到的混合物一般搅拌约5分钟～约48小时。当LB和LC为不能在上述条件下结合的较低反应性的基团时，可能需要使用活化试剂。在一个实施方式中，LB为COOH而LA为NH2或者相反，并且可能需要偶合剂例如PyBOP、EDC或者DCC来使反应更容易。另外可以如在Larock中所述将所述COOH基团转化为活化的COCl基团。在另一个实施方式中，LB为乙炔基而LA为叠氮基或者相反，可能需要例如CuSO4/抗坏血酸的催化剂，如在K.B.Sharpless等人，Angew.Chem.2002，114，2708～2711中所述。在又一个实施方式中，LB为B(OH)2而LA为卤素或者相反，可能需要例如PdCl2(PPh3)2的Pd催化剂，如在A.Suzuki，“palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of OrganoboronCompounds”，Chem.Rev.1995，95，2457～2483中所述。
步骤C的产物可以非必须地带有剩余在化合物中的保护基团，其需要在额外的步骤中除去，如在Greene中所教导的。通过使用本领域中的技术人员公知的衍生反应可以非必须地将通式2I
Figure A200780032392D0044082323QIETU
化合物的变量进一步转化为通式I的化合物的其它变量，这些反应描述在Greene、Eicher和Larock中。这些功能团相互转化的具体实例可以在实施例部分找到。
Figure A200780032392D00441
示意图5
非必须地，通过使用如在Larock中描述的单步或者多步功能团相互转化的常规方法可以将通式I的化合物的变量进一步转化为通式I的化合物的其它变量。
本领域中的技术人员将理解，上述合成步骤可以非必须地用另外的合成顺序来进行，也即，通式XIII的化合物可以与通式IX的化合物用上述技术化合，随后将所得到的中间体与通式通式IVa～IVe的化合物化合来得到通式(I)的产物。在实施例部分的实施例19中举例说明了这样相反顺序的合成步骤。生产通式I的化合物所需要的具体步骤顺序依赖于所合成的具体化合物、起始化合物和取代部分的相对易变性。
合成方法的最优选实例概括在示意图6中，其中
R3为 烷基或者二烷基氨基；
R4为 卤素；
b＝2；
EL为 氯或者OH；
LA为 硝基；
LB为 NH2；
LC为 COCl或者SO2Cl；
Y为 Y1、Y3或者Y5；
R8为 OMe、CH3或者CF3；
c＝1；
L为 -C(O)N(R10)-、-S(O)mN(R10)-、-G-N(R10)-；
R10为 氢或者甲基；
m＝2；
G为 -CH2-；
Z为 苯基-A-R9或者吡啶基-A-R9；
A为 键或者-CH2-；
R9为 COOH或者COOMe。
Figure A200780032392D00461
示意图6
在本发明最优选实施方式的步骤A1中，将通式(IVb)的适当化合物溶解或者悬浮在适当的溶剂中，优选四氢呋喃、甲醇、苯或者甲苯。当EL为氯时，加入碱，例如氢化钠或者甲醇钠等。当EL为OH时，加入1～2当量的三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)代替碱。加入通式IXa的化合物，并且通常将反应物在约0℃～约50℃的温度，优选在室温下化合。反应时间一般为1～24小时。溶剂通常在一般为10℃～50℃的温度下用蒸馏除去。通式XII的粗产物非必须地用萃取方法和/或柱色谱法和本领域中已知的其它纯化方法进行纯化。
在本发明最优选实施方式的步骤B中，还原在通式XII的化合物中的硝基得到为通式XIV的化合物的一部分的氨基。几种适合的还原方法描述在Larock中，例如在比如碳载钯等的氢化催化剂的存在下的氢化反应，或者使用在甲醇中的硼氢化钠和作为催化剂的氯化镍的还原反应。可以如下进行使用锌的还原反应：将通式XII的适当化合物与锌粉一起溶解或者悬浮在适当的溶剂中，优选例如甲醇的醇，并加入一种酸，优选乙酸。通常将反应物在约0℃～约50℃的温度，优选在室温下化合，直到用本领域中已知的方法，例如TLC或者HPLC检测到足够的转化率。反应时间一般为1～24小时。非必须地，然后将固体副产物用过滤除去。挥发物用本领域中已知的方法，例如蒸馏除去。通式XIV的粗产物非必须地用萃取方法和/或柱色谱法和本领域中已知的其它纯化方法进行纯化。
在本发明最优选实施方式的步骤C中，将通式XIV的化合物中的氨基与在通式XIII的化合物中的磺酸或者羧酸部分或者相应的磺酰氯或者羧酰氯(carboxylic acid chloride)部分化合。适用于该转化的几种方法描述在Larock中，包括使用DCC、EDC、PyBroP或者其它本领域中已知的其它适合偶合剂活化通式XIII的化合物的羧酸基团并将该活化的酸与通式XIV的化合物的胺功能团化合。当使用通式XIII的羧酰氯或者磺酰氯时，一般步骤如下：将通式XIV的胺化合物与碱，优选胺碱，例如DIPEA、三乙胺或者N-甲基吗啉，和通式XIII的酰氯化合物一起溶解或者悬浮在适当溶剂中，例如二氯甲烷、丙酮或者四氢呋喃等。通常将反应物在约0℃～约50℃的温度，优选在室温下化合，直到用本领域中已知的方法，例如TLC或者HPLC检测到足够的转化率。反应时间一般为1～24小时。通式I的粗产物非必须地用萃取方法和/或柱色谱法和本领域中已知的其它纯化方法进行纯化。
如上所述，通过使用如在Larock中描述的单步或者多步功能团相互转化反应可以将通式I的化合物进一步转化为该通式的其它变量。
在最优选的实施方式中，使用卤代烷，优选碘甲烷将酰胺或者磺酰胺基团L进行N-烷基化反应。在一般方法中，在-10～+30℃，一般为0℃的温度下将通式I的化合物溶解或者悬浮在适当溶剂中，例如THF，并加入碱，一般为NaH，并将混合物非必须地进行搅拌直到去质子化作用足够进行。加入卤代烷并在-10℃～+80℃，一般为室温的温度下继续搅拌直到得到足够的烷基化产物的转化率。挥发物用本领域中已知的方法除去，并将粗产物非必须地用常规接受的方法，例如萃取和/或色谱法进行纯化。
在其它最优选的实施方式中，将在通式I的化合物中的羧酸酯基团进行皂化来得到相应的通式I的羧酸。在一般方法中，将通式I的化合物与1～10当量，优选1～2当量的碱，优选NaOH或者LiOH一起溶解在非必须地含有0～50％的水的适当溶剂中，例如醇或者醚，优选甲醇。通常将反应物在约0℃～约80℃，优选在室温～60℃的温度下化合，直到用本领域中已知的方法，例如TLC或者HPLC检测到足够的转化率。反应时间一般为1～24小时。通式I的粗产物非必须地用萃取方法和/或柱色谱法和本领域中已知的其它纯化方法进行纯化。
除非另外指出，所有的非水溶液反应都使用市售无水溶剂或者在氦气或者在氮气气氛下进行。使用采用硅胶60(230～400目)的快速柱色谱法(flashcolumn chromatography)，或者使用如在合成方法中描述的条件的反相制备HPLC将化合物进行纯化。使用带有APCI电离的Surveyor MSQ(ThermoFinnigan，美国)进行LC/MS分析，柱：Waters XTerra MS C18 3.5μm 2.1×30mm，注射体积：1μl，流速：1.0ml/min，流动相：A：H2O-0.1％甲酸；B：乙腈。
梯度表：
 
时间，分钟 A％ B％
0，0 100 0
0，1 100 0
3，0 5 95
3，8 5 95
3，9 100 0
6，5 100 0
检测：二极管阵列(PDA)，190～800nm；质谱(APCI+或-)。1H-NMR：400MHz光谱用Varian MERCURY plus 400MHz光谱仪测量，300MHz光谱用Bruker 300MHz光谱仪测量，200MHz光谱用Varian光谱仪测量。化学位移值相对于四甲基硅烷(TMS)以ppm给出，使用残余溶剂质子共振作为内标。熔点用Sanyo Gallenkamp熔点仪(MPD350.BM3.5)进行测量。TLC使用Merck(硅胶Si-60 F254，0.25mm)板和所指示的溶剂进行。
实施例1
N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸(N-{6-[3-(2，6-dichloro-phenyl)-5-isopropyl-isoxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-pyridin-3-yl}-terephthalamic acid)
Figure A200780032392D00481
步骤1
将金属钠(0.119g，5.1mmol)在0℃(冰浴)溶解在甲醇(6ml)中，加入6-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶(0.30g，1.7mmol)并将混合物在0℃搅拌直到6-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶完全消耗为止(4h)。加入乙酸(0.306g，5.1mmol)并将溶液在减压下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中，用水冲洗(10ml)，以无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂得到0.28g(97％)的6-甲氧基-2-甲基-3-硝基-吡啶，为无色粉末。
步骤2
将来自步骤1的产物(0.796g，4.7mmol)加入到在乙酸(5ml)中的HBr(33％)溶液中，将混合物在60℃搅拌2h并减压浓缩。将残余物溶解在乙醚(5ml)中，用5％氨水(3ml)和水(3ml)冲洗，将有机相蒸发得到0.63g(87％)的6-甲基-5-硝基-吡啶-2-酚，为无色粉末。
步骤3
向苯(12ml)中的6-甲基-5-硝基-吡啶-2-酚(0.625g，4.1mmol)、[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇(1.51g，5.3mmol)(制备参见：P.Maloney等人，“Identification of a chemical tool for the orphan nuclear receptorFXR”，J.Med.Chem.2000，43(16)，2971-2974)和三苯基膦(1.91g，7.4mmol)的悬浮液中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.57g，7.8mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌12h。减压浓缩该混合物并用反相HPLC纯化(柱：Reprosil-Pur C18-A9，250×20mm，梯度洗脱:乙腈:水(2:1)—纯乙腈)得到1.53g(88％)的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-3-硝基-吡啶，为无色粉末。
步骤4
将锌粉(0.156g，2.4mmol)加入到在甲醇(4ml)中剧烈搅拌的来自步骤3的产物(0.100g，0.240mmol)的悬浮液中，随后逐滴加入乙酸(0.065g，1.1mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h并通过一个2cm的硅胶层，随后用甲醇淋洗。将洗脱液蒸发，并将残余物溶液在乙酸乙酯(20ml)中并过滤。滤液用10％ K2CO3水溶液(5ml)、水(5ml)洗涤，以无水Na2SO4干燥，并减压除去溶剂得到0.088g(93％)的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基胺，为淡黄色油状物。
步骤6
向CH2Cl2(5ml)中的6-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基胺(0.137g，0.350mmol)溶液中加入三乙胺(0.106g，1.05mmol)和4-氯甲酰基苯甲酸甲酯(0.104g，0.530mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h，用10％ K2CO3水溶液(5ml)、水(5ml)洗涤，以无水Na2SO4干燥。减压除去挥发物以得到残余物，将该残余物用反相HPLC进行进一步纯化(柱：Reprosil-Pur C18-A9，250×20mm，梯度洗脱：乙腈:水(2:1)—纯乙腈)得到0.126g(65％)的N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯，为无色油状物。
步骤7
向在甲醇(5ml)中的N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯(0.055g，0.1mmol)溶液加入在水(0.15ml)中的NaOH(0.076g，1.9mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌22h。蒸发溶剂并用水(1.0ml)将残余物溶解。所得混合物用乙酸酸化至pH6，导致生成沉淀。过滤沉淀，用水(3ml)冲洗并在空气中干燥得到N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸，为无色粉末。产量：0.033g(61％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.37(6H，d)，2.26(3H，s)，3.40(1H，br.s)，3.59(1H，sept)，5.13(2H，s)，6.43(1H，d)，7.50-7.62(4H，m)，7.96(4H，q)，9.85(1H，s)。
LC-MS：rt3.41min；m/z[M+H]+ 539.8(计算值：539.1)。
实施例2
4-((6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)苯甲酸
将NaH(60％在矿物油中，0.011g，0.28mmol)加入到在无水THF(5ml，新鲜蒸馏)中的由实施例1的步骤6制备的N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯(0.126g，0.23mmol)的0℃溶液中，并在0℃将反应混合物搅拌1h。加入碘甲烷(0.039g，0.28mmol)并在室温下继续搅拌17h。减压除去溶剂并将残余物溶解在甲醇(5ml)中，随后加入NaOH(0.012g，0.3mmol)和水(0.15ml)。在50℃将所得到的混合物搅拌3h，并减压除去溶剂。加入水(1ml)并将所得混合物用乙酸酸化至pH 6，导致生成沉淀。过滤固体，用水(3ml)冲洗并干燥得到N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸，为无色粉末。产量：0.072g(56％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.30(6H，d)，2.08(3H，s)，3.20(3H，s)，3.25(1H，br.s)，3.44(1H，sept)，5.06(2H，s)，6.30(1H，d)，7.22(2H，d)，7.44-7.65(4H，m)，7.70(2H，d)，9.85(1H，s)。LC-MS：rt 3.38min；m/z[M+H]+ 553.9(计算值：554.1)。
实施例3
4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸
Figure A200780032392D00511
步骤1
向在CH2Cl2(5ml)中的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基胺(由实施例3的步骤5制备，0.130g，0.330mmol)溶液中加入4-氯磺酰基-苯甲酸甲酯(0.113g，0.48mmol)和吡啶(0.026g，0.330mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16h并减压浓缩。所得残余物在硅胶上用制备TLC(洗脱液：己烷:乙酸乙酯3:1)进一步纯化得到0.096g(43％)的4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯，为无色油状物。
步骤2
将4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯(0.059g，0.10mmol)溶解在甲醇(5ml)中，随后加入NaOH(0.076g，1.9mmol)和水(0.15ml)，并将混合物在50℃搅拌3h。减压除去溶剂，并将残余物溶在水(1.0ml)中并用乙酸酸化至pH6。过滤沉淀，用水(3ml)冲洗，并干燥得到4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸，为无色粉末。产量：0.045g(78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.32(6H，d)，1.95(3H，s)，3.30(1H，br.s)，3.50(1H，sept)，5.08(2H，s)，6.31(1H，d)，7.12(1H，d)，7.45-7.58(3H，m)，7.64(2H，d)，8.20(2H，d)。
LC-MS：rt 3.45min；m/z[M+H]+ 575.8(计算值：575.1)。
实施例4
4-(N-(6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基氨磺酰基)苯甲酸
Figure A200780032392D00521
在0℃将在实施例3的步骤1中制备的4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯(0.096g，0.16mmol)溶解在无水THF(3ml)，加入NaH(60％在矿物油中的分散液，0.008g，0.192mmol)并在0℃继续搅拌1h。加入碘甲烷(0.030g，0.192mmol)，并在室温下搅拌反应17h。减压除去挥发物，并将残余物溶解在甲醇(5ml)中。加入固体NaOH(0.010g，0.25mmol)和水(0.15ml)，在50℃搅拌该混合物3h。减压除去溶剂，将所得到的残余物溶解在水(1.0ml)中并通过加入乙酸将pH调节到6。过滤所得到的沉淀，用水(3ml)洗涤并干燥得到4-({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨磺酰基)-苯甲酸，为无色粉末。产量：0.068g(72％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.35(6H，d)，2.21(3H，s)，3.08(3H，s)，3.30(1H，br.s)，3.54(1H，sept)，5.16(2H，s)，6.31(1H，d)，6.90(1H，d)，7.47-7.59(3H，m)，7.72(2H，d)，8.12(2H，d)。LC-MS：rt 3.65min；m/z[M+H]+589.8(计算值：590.1)。
实施例5
N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯
Figure A200780032392D00531
步骤1
将2-氯-6-甲氧基-3-硝基-吡啶(3g，15.9mmol)、CuI(3.63g，36.7mmol)、无水KF(1.8g，31mmol)和无水DMF(20ml)加入到反应容器中，随后加入氯-二氟-乙酸甲酯(5.61g，38.8mmol)。在氮气气氛下在127-130℃将该混合物搅拌8h。将该混合物冷却至室温，倾倒入NH4OH水溶液(25ml)和NH4Cl(40g)的混合物中，搅拌0.5h并用乙酸乙酯萃取。萃取液以无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂。残余物在硅胶上用柱色谱法(洗脱液:己烷:氯仿10:9)将残余物纯化得到1.5g(42.5％)的6-甲氧基-2-三氟甲基-3-硝基-吡啶，为无色油状物。
步骤2
将6-甲氧基-2-三氟甲基-3-硝基-吡啶(0.50g，2.3mmol)加入到在乙酸中的HBr溶液(33％ HBr w/w，5ml)中，并在80℃将混合物搅拌16h。浓缩反应混合物，并在硅胶上用柱色谱法(洗脱液己烷:乙酸乙酯10:1)将残余物纯化得到0.396g(83％)的6-三氟甲基-5-硝基-吡啶-2-酚，为淡黄色油状物。
步骤3
将6-三氟甲基-5-硝基-吡啶-2-酚(0.396g，1.9mmol)、[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇(0.653g，2.3mmol)、三苯基膦(0.898g，3.4mmol)和苯(15ml)加入到反应容器中，随后逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.74g，3.7mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3h，并减压除去溶剂得到粗产物，在硅胶上用柱色谱法(洗脱液：己烷:乙酸乙酯10:1)将该粗产物进一步纯化得到0.66g(73％)的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-3-硝基-吡啶，为淡黄色粉末。
步骤4
将锌粉(0.21g，3.1mmol)加入到在甲醇(4ml)中的剧烈搅拌的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-3-硝基-吡啶(0.150g，0.310mmol)的悬浮液中，随后逐滴加入乙酸(0.084g，1.4mmol)。在50℃将反应混合物搅拌2h，并通过2cm硅胶层(洗脱液甲醇)过滤。洗脱液减压浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中。将该溶液用滤纸过滤，用10％ K2CO3水溶液(5ml)、水(5ml)洗涤，以无水Na2SO4干燥并蒸发得到0.124g(产率90％)的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基胺，为淡黄色油状物。
步骤5
将由步骤4制备的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基胺(0.125g，0.280mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中，随后加入三乙胺(0.085g，0.84mmol)和4-氯甲酰基-苯甲酸甲酯(0.139g，0.70mmol)。在室温下将反应混合物搅拌12h，用10％K2CO3水溶液(5ml)、水(5ml)洗涤，以无水Na2SO4干燥并蒸发挥发物得到粗产物，在硅胶上用柱色谱法(洗脱液：己烷:乙酸乙酯3:1)将该粗产物进一步纯化得到0.053g(31％)的N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.42(6H，d)，3.44(1H，sept)，3.92(3H，s)，5.20(2H，s)，6.81(1H，d)，7.24-7.40(6H，m)，8.03(1H，bs)，8.18(1H，d)，8.43(1H，d)。
LC-MS：rt3.66min；m/z[M+H]+ 608.0(计算值：608.1)。
实施例6
N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸
Figure A200780032392D00551
将由实施例5制备的N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯(0.035g，0.058mmol)溶解在甲醇(3ml)中，加入在水(0.15ml)中的NaOH(0.046g，1.2mmol)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌50h。减压除去溶剂并将残余物溶解在水(1.5ml)中。所得溶液用乙酸酸化至pH 6，导致产生沉淀并将该沉淀过滤，用水(3ml)冲洗，并干燥得到N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸，为无色粉末。产量：0.030g(87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.37(6H，d)，3.40(1H，br.s)，3.53(1H，sept)，5.23(2H，s)，6.90(1H，d)，7.48-7.61(3H，m)，7.83(1H，d)，7.96(4H，q)，10.09(1H，s)。
LC-MS：rt3.56min；m/z[M+H]+ 594.1(计算值：594.1)。
实施例7
N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸
Figure A200780032392D00552
将由实施例5制备的N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯(0.046g，0.080mmol)在0℃(冰浴)溶解在无水THF(6ml)中，加入NaH(60％在矿物油中的分散液，0.004g，0.10mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.0142g，0.10mmol)并将反应混合物在室温下搅拌15h。减压除去溶剂，所得残余物溶解在甲醇(5ml)中，加入在水(0.2ml)中的NaOH(0.066g，1.7mmol)并将混合物在室温下搅拌8h。减压除去溶剂，在水(1.0ml)中溶解并用乙酸酸化至pH6。过滤沉淀，用水(3ml)冲洗并干燥得到N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸，为无色粉末。产量：0.036g(74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.30(6H，d)，3.20(4H，m)，3.43(1H，m)，5.15(2H，s)，6.82(1H，m)，7.05(1H，m)，7.30-7.60(4H，m)，7.65(1H，m)，7.94(2H，d)。
LC-MS：rt 3.52min；m/z[M+H]+607.8(计算值：608.1)。
实施例8
4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸
Figure A200780032392D00561
步骤1
将由实施例5的步骤4制备的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基胺(0.132g，0.30mmol)溶解在无水乙腈(5ml)中，随后加入4-氯磺酰基-苯甲酸甲酯(0.070g，0.33mmol)和吡啶(0.071g，0.90mmol)。将反应混合物在50℃搅拌12h，加入N-甲基吗啉(0.03g，0.3mmol)并继续搅拌8h。将反应混合物减压浓缩并用反相HPLC(柱：Reprosil-Pur C18-A9，250×20mm，梯度洗脱：乙腈:水(2:1)—纯乙腈)纯化，随后在硅胶上用柱色谱法(洗脱液己烷:乙酸乙酯3:1)纯化得到0.060g(31％)的4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯，为无色油状物。
步骤2
将4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯(0.060g，0.10mmol)溶解在甲醇(5ml)中，加入在水(0.15ml)中的NaOH(0.076g，1.9mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌3h。蒸发挥发物并将残余物溶解在水(1.0ml)中，用乙酸酸化至pH6并用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将合并后的萃取液用水(3ml)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸，为无色油状物。产量：0.020g(32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.38(6H，d)，3.48(1H，sept)，5.23(2H，s)，6.74(1H，d)，7.35-7.46(3H，m)，7.62(1H，d)，7.77(2H，d)，8.12(2H，d)。
LC-MS：rt 3.30min；m/z[M+H]+ 630.2(计算值：629.0)。
实施例9
4-({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨磺酰基)-苯甲酸
Figure A200780032392D00571
将由实施例8的步骤1制备的4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯(0.035g，0.050mmol)在0℃(冰浴)溶解在无水THF(3ml)中，加入NaH(60％在矿物油中的分散液，0.0026g，0.065mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1h。加入碘甲烷(0.028g，0.20mmol)并继续搅拌20h。蒸发挥发物并将残余物溶解在甲醇(5ml)中。加入NaOH(0.010g，0.25mmol)和水(0.15ml)，并将所得溶液在50℃搅拌3h。蒸发除去溶剂，加入水(1.0ml)和乙酸直至pH6。蒸发除去挥发物得到粗产物，将该粗产物用反相HPLC(柱：Reprosil-PurC18-A9，250×20mm，梯度洗脱：乙腈:水(2:1)—纯乙腈)纯化得到4-({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨磺酰基)-苯甲酸，为无色油状物。产量：0.010g(31％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.42(6H，d)，3.12(3H，s)，3.53(1H，sept)，5.32(2H，s)，6.73(1H，d)，7.22(1H，d)，7.38-7.48(3H，m)，7.86(2H，d)，8.24(2H，d)。
LC-MS：rt2.34min；m/z[M+H]+ 644.2(计算值：644.1)。
实施例10
N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸的合成
Figure A200780032392D00581
步骤1
将2，6-二氯-3-硝基-吡啶(2.0g，10mmol)在0℃溶解在无水THF(10ml)中，随后分批加入甲醇(0.30g，9.0mmol)和NaH(60％在矿物油中，0.40g，10mmol)。将混合物搅拌1h并倾倒在冰(50g)上。将沉淀的黄色晶体6-氯-2-甲氧基-3-硝基-吡啶过滤并在空气中干燥。产量：1.8g(92％)。
步骤2
将6-氯-2-甲氧基-3-硝基-吡啶(0.30g，1.0mmol)在0℃溶解在无水THF(5ml)，加入NaH(60％在矿物油中，0.050g，1.2mmol)并在该温度下将混合物搅拌1h，随后加入[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇(0.20g，1.0mmol)。反应在室温下搅拌16h。减压除去挥发物，加入水(10ml)并将该混合物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并后的萃取液以无水Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物经反相HPLC(柱：Reprosil-Pur C18-A9，250×20mm，梯度洗脱：乙腈:水(2:1)—纯乙腈)得到0.15g(33％)的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-3-硝基-吡啶。
步骤3
将在步骤2中合成的产物(0.23g，0.50mmol)溶解在甲醇(5ml)中，加入锌粉(0.32g，5.0mmol)，随后加入乙酸(0.12g，2.0mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌30分钟。将该混合物过滤，用甲醇(2×10ml)洗涤，并将合并后的滤液蒸发。将残余物溶解在CH2Cl2(20ml)中，用10％ K2CO3溶液(10ml)和水(10ml)洗涤，以无水Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂得到0.20g(96％)的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基胺。
步骤4
将由步骤3制备的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基胺(0.150g，0.360mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中，随后加入二异丙基乙胺(0.14g，1.1mmol)和4-氯甲酰基-苯甲酸甲酯(0.090g，0.44mmol)。将该混合物反应6h，并减压浓缩。将残余物经在硅胶上的柱色谱法(洗脱液 己烷:乙酸乙酯1:2)得到0.12g(57％)的N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯。
步骤5
将在甲醇(2ml)中的由步骤4得到的产物(0.030g，0.05mmol)用NaOH(0.002g，0.05mmol)和水(0.2ml)处理。反应混合物在50℃搅拌2h。蒸发除去溶解，加入水(10ml)，并将该混合物用乙酸酸化至pH6，导致生成沉淀，将该沉淀过滤，用水(3ml)洗涤并在空气中干燥得到N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸。产量：0.020g(67％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.37(6H，d)，3.49(1H，sept)，3.80(3H，s)，5.16(2H，s)，6.16(1H，d)，7.41-7.62(3H，m)，7.80(1H，d)，8.01(4H，q)，9.42(1H，s)。
LC-MS：rt 3.40min；m/z[M+H]+ 555.8(计算值：555.1)。
实施例11
N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸
Figure A200780032392D00591
步骤1
将在实施例9的步骤4中制备的N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯(0.070g，0.12mmol)溶解在无水THF(5ml)中并冷却至0℃。加入NaH(60％在矿物油中的分散液，0.006g，0.15mmol)并将反应混合物搅拌30min。加入碘甲烷(0.021g，0.15mmol)并在室温下继续搅拌12h。减压除去溶剂，将残余物溶解在水(10ml)中并用乙酸中和。过滤所得沉淀并干燥得到0.050g(71％)的N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸甲酯。
步骤2
将在甲醇(2ml)中的由步骤1得到的产物(0.030g，0.05mmol)用水(0.2ml)和NaOH(0.002g，0.05mmol)处理，并将该混合物在50℃搅拌2h。蒸发除去挥发物，溶解在水(10ml)中并用乙酸中和。过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥得到题述化合物。产量：0.025g(85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.30(6H，d)，3.10(3H，s)，3.40(1H，sept)，3.61(3H，s)，5.10(2H，s)，5.96(1H，d)，7.04(2H，d)，7.39(1H，d)，7.41-7.49(3H，m)，7.62(2H，d)。
LC-MS：rt 3.29min；m/z[M+H]+ 569.9(计算值：570.1)。
实施例12
4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸的合成
步骤1
将在CH2Cl2(5ml)中的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基胺(实施例12，步骤2，0.190g，0.46mmol)用4-氯磺酰基-苯甲酸甲酯(0.130g，0.55mmol)和二异丙基乙胺(0.12g，0.92mmol)进行处理。将反应混合物搅拌10h并在真空中浓缩。粗产物用在硅胶上的柱色谱法(洗脱液：己烷:乙酸乙酯1:2)纯化得到0.070g(25％)的4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯。
步骤2
将在甲醇(2ml)中的步骤1的产物(0.030g，0.05mmol)用NaOH(0.002g，0.05mmol)和水(0.2ml)进行处理，并将反应混合物在50℃搅拌2h。蒸发除去溶剂，溶解在水(10ml)中并用乙酸酸化至pH6，导致生成沉淀，将该沉淀过滤，用水(3ml)洗涤并干燥得到题述化合物。产量：0.023g(77％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.32(6H，d)，3.31(3H，s)，3.43(1H，sept)，5.11(2H，s)，6.07(1H，d)，7.36(1H，d)，7.42-7.58(3H，m)，7.73(2H，d)，8.05(2H，d)。
LC-MS：rt 3.34min；m/z[M+H]+ 591.9(计算值：591.1)。
实施例13
4-({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基}-甲基-氨磺酰基)-苯甲酸
步骤1
将在无水THF(3ml)中的来自实施例12的步骤1的产物(4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯(0.030g，0.05mmol)冷却到0℃，加入NaH(60％在矿物油中的分散液，0.0024g，0.06mmol)并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.009g，0.06mmol)并在室温下继续搅拌12h。蒸发除去挥发物，加入甲醇(5ml)、NaOH(0.010g，0.25mmol)和水(0.15ml)并将该混合物在50℃搅拌3h。在真空中除去溶剂，加入水(10ml)并将该混合物用乙酸酸化至pH6。过滤所得沉淀，用水(3ml)洗涤并干燥得到0.029g(98％)的4-({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-基}-甲基-氨磺酰基)-苯甲酸甲酯。
步骤2
将在甲醇(2ml)中的步骤1的产物(0.030g，0.05mmol)用NaOH(0.002g，0.05mmol)和水(0.2ml)进行处理，并在50℃加热2h。蒸发除去溶剂，溶解在水(10ml)中并用乙酸酸化至pH 6。将所得沉淀过滤，用水(3ml)洗涤并干燥得到题述化合物。产量：0.025g(83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.32(6H，d)，3.06(3H，s)，3.31(3H，s)，3.43(1H，sept)，5.15(2H，s)，6.09(1H，d)，7.38(1H，d)，7.42-7.61(3H，m)，7.68(2H，d)，8.08(2H，d)。
LC-MS：rt 3.37min；m/z[M+H]+ 606.2(计算值：606.1)。
实施例14
N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-4-甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸
Figure A200780032392D00621
步骤1
将金属钠(0.106g，4.6mmol)在0℃溶解在甲醇(5ml)中，加入2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶(0.2g，1.0mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1h并在室温下1h。在真空中除去溶剂，加入水(5ml)，过滤所得到的晶体沉淀，用水洗涤并干燥得到0.13g(68％)的2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-吡啶。
步骤2
将步骤1的产物(0.13g，0.77mmol)溶解在0℃的在乙酸中的HBr溶液(33％w/w，5ml)中，然后在60℃搅拌2h，冷却至室温并倾倒入乙醚(10ml)中。过滤晶体沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到0.155g(86％)的4-甲基-5-硝基-吡啶-2-酚。
步骤3
将在苯(10ml)中的由步骤2得到的产物(0.15g，1.0mmol)、[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇(0.28g，1.0mmol)和三苯基膦(0.29g，1.1mmol)用偶氮二甲酸二异丙酯(0.024g，1.2mmol)逐滴进行处理，并将反应混合物在室温下搅拌12h。蒸发除去挥发物，并用在硅胶上的柱色谱法(洗脱液 己烷:乙酸乙酯3:1)将粗产物纯化得到0.15g(56％)的2-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶。
步骤4
将在甲醇(5ml)中的由步骤3得到的产物(0.15g，0.35mmol)用锌粉(0.23g，3.5mmol)和乙酸(0.10g，1.7mmol)进行处理，并将反应混合物在50℃搅拌30分钟。过滤固体并用甲醇(2×10ml)洗涤，蒸发滤液。残余物溶解在CH2Cl2(20ml)中，用10％ K2CO3水溶液(10ml)和水(10ml)洗涤，以无水Na2SO4干燥并浓缩得到0.147g(98％)的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-4-甲基-吡啶-3-基胺。
步骤5
将由步骤4得到的产物(0.150g，0.380mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中，加入二异丙基乙胺(0.073g，0.57mmol)和4-氯甲酰基-苯甲酸甲酯(0.090g，0.45mmol)并将反应混合物在室温下搅拌6h。蒸发除去挥发物，并用在硅胶上的柱色谱法(洗脱液 己烷:乙酸乙酯1:2)将粗产物纯化得到0.085g(40％)的N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-4-甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯。
步骤6
将由前一步骤得到的产物(0.040g，0.072mmol)溶解在甲醇(2ml)中，用NaOH(0.003g，0.072mmol)和水(0.2ml)进行处理，并将反应混合物在50℃搅拌2h。减压除去溶剂，并将残余物重新溶解在水(10ml)中并用乙酸酸化至pH6。过滤所得沉淀，用水(3ml)洗涤并干燥得到N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-4-甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸。产量：0.030g(75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.37(6H，d)，2.15(3H，s)，3.53(1H，sept)，5.07(2H，s)，6.53(1H，s)，7.50-7.65(3H，m)，7.89(1H，s)，8.04(4H，s)，9.92(1H，s)。
LC-MS：rt 3.14min；m/z[M+H]+ 540.3(计算值：539.1)。
实施例15
3-(6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯甲酸
Figure A200780032392D00641
采用适当的起始材料使用与制备实施例1所使用的方法相类似的方法制备实施例15。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)；δ(ppm)2.57(3H，s)，5.08(2H，s)，6.53(1H，d)，7.33-7.45(3H，m)，7.54(1H，t)，7.84(1H，d)，8.05(1H，d)，8.14(1H，d)，8.26(1H，s)，8.50(1H，s)。
LC-MS：rt 3.38min；m/z[M+H]+ 497.8(计算值：498.1)。
实施例16
4-(6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯甲酸
Figure A200780032392D00642
采用适当的起始材料使用与制备实施例1所使用的方法相类似的方法制备实施例16。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)；δ(ppm)2.56(3H，s)，5.08(2H，s)，6.53(1H，d)，7.32-7.46(3H，m)，7.84(1H，t)，7.93(2H，d)，8.07(2H，d)，8.25(1H，s)。
LC-MS：rt3.43min；m/z[M+H]+ 497.8(计算值：498.1)。
实施例17
3-(N-(6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)氨磺酰基)苯甲酸
Figure A200780032392D00643
采用适当的起始材料使用与制备实施例3所使用方法的相类似的方法制备实施例17。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)；δ(ppm)2.72(3H，s)，5.22(2H，s)，6.62(1H，d)，7.50(1H，d)，7.55-7.65(3H，m)，7.76(2H，t)，8.05(1H，d)，8.38(1H，d)，8.50(1H，s)。
LC-MS：rt 3.52min；m/z[M+H]+ 533.8(计算值：534.0)。
实施例18
4-(N-(6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)氨磺酰基)苯甲酸
Figure A200780032392D00651
采用适当的起始材料使用与制备实施例3所使用的方法相类似的方法制备实施例18。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)；δ(ppm)2.49(3H，s)，5.00(2H，s)，6.40(1H，d)，7.25(1H，d)，7.32-7.39(3H，m)，7.52(1H，s)，7.64(2H，d)，8.02(2H，d)。
LC-MS：rt 3.42min；m/z[M+H]+ 533.8(计算值：534.0)。
实施例19
N-{5-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-吡啶-2-基}-对氨甲酰苯甲酸
步骤1
将3-甲基-吡啶-2-基胺(5.0g，46.2mmol)溶解在浓硫酸(24ml)中，将该混合物冷却到0℃，并向该反应混合物中逐滴加入发烟硝酸(d＝1.5，3.5ml)和浓硫酸(3.5ml)的混合物同时保持温度低于20℃。将搅拌后的该混合物加温到20℃并以3-5ml分批转入到加热到35-40℃第二烧瓶中(温度不能高于40℃-每次加入新的一批后都仔细监控温度)。将所得的反应混合物顺次在50℃另外搅拌30分钟，冷却至室温并用浓氨水中和。这导致生成沉淀，将该沉淀过滤，用水和DMFA水溶液(50％，6ml)洗涤，并从DMFA中重结晶得到3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基胺(2.52g，35％)。
步骤2
将步骤1的产物(0.96g，6.27mmol)、4-氯甲酰基-苯甲酸甲酯(2.49g，12.5mmol)和三乙胺(1.27g，12.5mmol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，并将该混合物在室温下搅拌96h。减压除去溶剂并将所得的残余物用在硅胶上的柱色谱法(洗脱液:氯仿，然后氯仿-甲醇95:5)进一步纯化得到双酰化产物4-[[4-(甲氧基-羰基)苯甲酰基](3-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氨基]羰基苯甲酸甲酯(1.1g，37％)。
步骤3
将由步骤2得到的产物(0.5g，2.1mmol)溶解在无水甲醇(20ml)中，并在4巴H2压力下使用拉尼(Raney)镍作为催化剂(5％w/w)进行氢化。粗产物用在硅胶上的柱色谱法使用氯仿-甲醇(40:1)作为洗脱液进行纯化得到0.189g(20％)的N-(5-氨基-3-甲基-吡啶-2-基)-对氨甲酰苯甲酸甲酯。
步骤4
将从前一步骤中得到的产物(0.189g，0.66mmol)悬浮在50％硫酸水溶液(2.3g)中并冷却至0℃。向所得的混合物中逐滴加入在水(0.5ml)中的亚硝酸钠(0.047g，0.68mmol)溶液，同时保持温度在3-5℃，并在3℃另外搅拌30分钟和在50℃搅拌2h。在冷却至室温后形成沉淀，将该沉淀过滤、干燥、用二氯甲烷洗涤并干燥得到N-(5-羟基-3-甲基-吡啶-2-基)-对氨甲酰苯甲酸甲酯(0.13g，58％)。
步骤5
将在苯(6ml)中的由步骤4得到的N-(5-羟基-3-甲基-吡啶-2-基)-对氨甲酰苯甲酸甲酯(0.135g，0.47mmol)、[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇(0.124g，0.43mmol)和三苯基膦(0.203g，0.77mmol)的混合物逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.165g，0.82mmol)进行处理，并将反应混合物在室温下搅拌3h。减压除去溶剂，并将粗产物用反相HPLC(柱：Reprosil-Pur C18-A9，250×20mm，梯度洗脱：乙腈:水(2:1)—乙腈)纯化得到N-{5-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-吡啶-2-基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯，为黄色油状物(0.025g，10％)。
步骤6
将由步骤5得到的产物(0.025g，0.045mmol)在二氧杂环己烷(1.5ml)中的溶液用在水(0.1ml)中的LiOH·H2O(0.004g，0.09mmol)进行处理，并将反应混合物在室温下搅拌3天。将该混合物用乙酸进行处理(直到pH6)，蒸发除去溶剂，随后加入水(1ml)。过滤所得沉淀，用水(2×1ml)洗涤并干燥得到N-{5-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-吡啶-2-基}-对氨甲酰苯甲酸，为无色粉末，m.p.218℃。产量：0.016g(66％)。1H-NMR(400MHz，CHCl3)；δ(ppm)1.44(6H，d)，2.30(3H，s)，3.32(1H，sept)，4.81(2H，s)，7.15(1H，s)，7.30-7.45(4H，m)，7.77(1H，br.s)，8.18(4H，q)，10.40(1H，br.s)。
LC-MS：rt 2.02min；m/z[M+H]+ 540.0(计算值：539.1)。
实施例20
N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-间氨甲酰苯甲酸(isophthalamic acid)甲酯
将在CH2Cl2(5ml)中的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基胺(0.128g，0.290mmol)(用如实施例5的步骤4中的描述合成)溶液用三乙胺(0.029g，0.29mmol)和3-氯甲酰基-苯甲酸甲酯(0.063g，0.32mmol)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌16h，用10％ K2CO3水溶液(5ml)和水(5ml)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并蒸发。粗产物用在硅胶上的柱色谱法(洗脱液：己烷:乙酸乙酯3:1)纯化得到N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-间氨甲酰苯甲酸甲酯(0.13g，74％)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CHCl3)；δ(ppm)1.40(6H，d)，3.45(1H，sept)，3.96(3H，s)，5.19(2H，s)，6.80(1H，d)，7.20-7.40(3H，m)，7.60(1H，t)，8.03(1H，br.s)，8.05(1H，d)，8.25(1H，d)，8.41(1H，d)，8.50(1H，s)。
LC-MS：rt 2.38min；m/z[M+H]+ 608.3(计算值：608.1)。
实施例21
N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-间氨甲酰苯甲酸
将在甲醇(5ml)中的由实施例20制备的N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-间氨甲酰苯甲酸甲酯(0.037g，0.061mmol)溶液用在水(0.15ml)中的NaOH(0.044g，1.1mmol)进行处理，并将反应混合物在室温下搅拌50h。蒸发除去挥发物，溶解在水(1.0ml)中并用乙酸酸化至pH6，导致生成白色沉淀，将该沉淀过滤，用水(2×1ml)洗涤并干燥得到N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-间氨甲酰苯甲酸，为无色粉末。产量：0.032g(88％)。
1H-NMR(400MHz，CHCl3)；δ(ppm)1.38(6H，d)，3.40(1H，m)，5.15(2H，s)，6.65(1H，m)，7.15-7.40(4H，m)，7.50-8.50(6H，m)。LC-MS：rt 2.22min；m/z[M+H]+ 594.1(计算值：594.1)。m.p.153.8-154.8℃.
实施例22
3-((6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)苯甲酸
Figure A200780032392D00691
由实施例5的步骤4的产物(6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基胺)通过按照实施例5的步骤5的程序与3-氯甲酰基-苯甲酸甲酯化合和随后按照实施例7描述的程序进行N-甲基化和酯水解而合成题述化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.30(6H，d)，3.20(3H，m)，3.43(3H，m)，5.15(2H，s)，7.20-7.80(7H，m)，7.95(2H，d)。LC-MS：rt 2.20min；m/z[M+H]+ 608.2(计算值：608.1)。
实施例23
N1-(6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N1-甲基对苯二酰胺
向N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸(实施例7)(0.05g，0.082mmol)在二氯甲烷(3ml)中的0℃溶液中加入草酰氯(0.021g，0.164mmol)和一滴二甲基甲酰胺，并将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后在室温下搅拌2h。蒸发该反应混合物，残余物溶解在二氯甲烷(3ml)中，蒸发并重新溶解在二氧杂环己烷(3ml)中。将该溶液加入到在0℃的二氧杂环己烷(3ml)中的氨饱和溶液中，并将该反应混合物在0℃搅拌1h，在室温下搅拌2h。蒸发该反应混合物，将残余物与己烷一起研磨并过滤。将该沉淀用己烷(2×5ml)冲洗并干燥得到N1-(6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N1-甲基对苯二酰胺(0.044g，88％产率)，为淡黄色粉末。M.p.229℃(分解)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.30(6H，m)，3.30(3H，s)，3.40(1H，m)，5.15(2H，s)，7.10-8.10(11H，m)。
LC-MS：rt 2.01min；m/z[M+H]+ 607.2(计算值：607.1)。
实施例24
N1-(6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N1，N4，N4-三甲基对苯二酰胺
Figure A200780032392D00701
向N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸(实施例7)(0.05g，0.082mmol)在二氯甲烷(3ml)中的0℃溶液中加入草酰氯(0.021g，0.164mmol)和一滴二甲基甲酰胺，并将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后在室温下搅拌2h。蒸发该反应混合物并重新溶解在二氯甲烷(3ml)中，再次蒸发并重新溶解在二氧杂环己烷(3ml)中。将该溶液冷却到0℃，然后加入到在四氢呋喃(3ml)中的0℃的20％二甲基胺溶液中，并将该反应混合物在0℃搅拌1h，在室温下搅拌2h。蒸发该反应混合物，将粗产物在硅胶上用制备TLC进行纯化得到题述化合物，为白色粉末。产量：0.036g(69％)。
M.p.166.8-167.8℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.35(6H，m)，2.84(3H，s)，3.05(3H，s)，3.35(3H，s)，3.45(1H，m)，5.20(2H，s)，6.70-7.00(1H，m)，7.20-7.90(9H，m)。
LC-MS：rt 2.09min；m/z[M+H]+ 635.3(计算值：635.1)。
实施例25
N-(6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A200780032392D00711
步骤1
向在二氯甲烷(7ml)中的由实施例5的步骤4得到的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基胺(0.30g，0.67mmol)和三乙胺(0.082g，0.81mmol)的溶液中加入在二氯甲烷(10ml)中的4-氰基-苯甲酰氯(0.133g，0.810mmol)悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌1h并回流9h，蒸发除去挥发物。将粗产物用在硅胶上的柱色谱法(洗脱液:二氯甲烷)分离得到0.12g的4-氰基-N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}苯甲酰胺，产率31％。
步骤2
在氩气气氛下将氢化钠(0.025g，0.50mmol)在矿物油中的60％悬浮液加入到在无水THF(10ml)中的步骤1的产物(0.17g，0.29mmol)中，并将该混合物搅拌20分钟。逐滴加入在无水THF(1ml)中的碘甲烷(0.085g，0.60mmol)溶液，并将该混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(5ml)稀释，用二氯甲烷(3×10ml)萃取，以MgSO4干燥并蒸发。残余物用在硅胶上的快速色谱法纯化得到4-氰基-N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-N-甲基苯甲酰胺(0.11g，63％)。
步骤3
将叠氮化钠(0.018g，0.27mmol)和固体NH4Cl(0.018g，0.33mmol)加入到在DMF(0.6ml)中的来自步骤2的产物(0.052g，0.088mmol)中。将反应混合物在75℃剧烈搅拌10h并在100℃搅拌8h。在冷却至室温后，将反应混合物用水(2ml)稀释，用10％HCl水溶液酸化至pH5，并用二氯甲烷(3×5ml)萃取。将该有机萃取液干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用硅胶上的快速色谱法(洗脱液甲醇-二氯甲烷1:3)纯化得到0.02g(36％)的题述化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15-1.45(6H，m)，3.30(3H，s)，3.45(1H，m)，5.20(2H，s)，6.75-6.95(1H，m)，7.10-7.30(1H，m)，7.30-7.60(4H，m)，7.75-7.90(1H，m)，7.90-8.15(2H，m)。
LC-MS：rt 2.13min；m/z[M+H]+ 631.8(计算值：632.1)。
实施例26
4-((5-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酰基)苯甲酸
Figure A200780032392D00721
向在0℃的在无水THF(5ml)中的N-{5-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-吡啶-2-基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯(以实施例19的步骤5中所描述的方式合成，0.096g，0.176mmol)溶液中加入氢化钠(0.01g，0.26mmol)在矿物油中的60％悬浮液。继续搅拌30分钟，然后向该反应混合物中加入碘甲烷(0.037g，0.26mmol)。5h后，加入氢氧化钠(0.035g，0.87mmol)和水(0.2ml)并继续搅拌4h。蒸发该混合物，将该残余物用水(1ml)处理，用乙酸将该溶液酸化至pH 6，用氯仿(3×20ml)萃取，合并后的萃取液以Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂。残余物经制备HPLC色谱用乙腈-水洗脱进行纯化得到N-{5-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-吡啶-2-基}-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸，为黄色油状物。产量：0.016g(17％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.41(6H，d)，2.00(3H，s)，3.25-3.40(1H，m)，3.40(3H，s)，4.72(2H，s)，6.62(1H，s)，7.29-7.50(5H，m)，7.78-7.92(3H，m)。
CI MS m/z 554(MH+)。
实施例27
4-((6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸
Figure A200780032392D00731
步骤1
将用实施例5的步骤4中描述的方法合成的产物{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基胺}(0.579g，1.3mmol)和4-甲酰基-苯甲酸甲酯(0.639g，3.9mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(20ml)中并加入冰乙酸(0.468g，7.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.24g，5.9mmol)并继续搅拌24h。加入碳酸氢钠饱和水溶液(15ml)并将该水溶液层用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并后的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物用HPLC(反相，洗脱液：乙腈-水)纯化得到0.38g(49％)4-({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯，，为白色粉末。
步骤2
将来自步骤1的产物(0.026g，0.044mmol)溶解在甲醇(5ml)中并加入在水(0.2ml)中的氢氧化钠(0.018g，0.44mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌8h。在真空中除去溶剂并将残余物用水(1ml)处理。所得到的溶液用乙酸酸化至pH 6。将所形成的沉淀过滤，用水(3×1ml)洗涤并空气干燥得到4-({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基氨基}-甲基)-苯甲酸，为白色粉末。产量：0.017g(68％)。M.p.259.1-260.1℃.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.27(6H，d)，3.35-3.55(1H，m)，4.44(2H，s)，5.02(2H，s)，6.06(1H，br.s)，6.54(1H，d)，7.06(1H，d)，7.38(2H，d)，7.40-7.50(3H，m)，7.87(2H，d)。
LC-MS：rt 2.12min；m/z[M+H]+ 580.1(计算值：580.1)。
实施例28
4-(((6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸
Figure A200780032392D00741
步骤1
将由实施例27的步骤1制得的产物，4-({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(0.076g，0.128mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(5ml)中并加入低聚甲醛(0.023g，0.77mmol)、乙酸(0.046g，0.77mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.163g，0.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用三部分乙酸乙酯萃取。合并后的萃取液用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物用硅胶上的制备TLC(洗脱液:己烷-乙酸乙酯5:1)纯化得到0.046g(59％)的4-[({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯，为无色油状物。
LC-MS m/z 608(MH+)。
步骤2
将来自步骤1的产物(0.046g，0.076mmol)在甲醇(5ml)中的悬浮液用氢氧化钠(0.03g，0.76mmol)和水(0.3ml)处理并将反应混合物在室温下搅拌7h。在真空中除去溶剂并将残余物用水(1ml)稀释。所得到的溶液用乙酸酸化至pH6并将所形成的沉淀过滤，用水(3×5ml)洗涤并空气干燥得到题述产物，为白色粉末。产量：0.030g(66％)。
M.p.96.1-97.1℃.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.31(6H，d)，2.48(3H，s)，3.41-3.57(1H，m)，4.00(2H，s)，5.19(2H，s)，6.81(1H，d)，7.33(2H，d)，7.40-7.52(3H，m)，7.84(2H，d)，7.96(1H，d)。
LC-MS：rt 2.21min；m/z[M-H]- 592.2(计算值：592.1)。
实施例29
4-((6-((1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酰基)苯甲酸
Figure A200780032392D00751
步骤1
将在甲苯(500ml)中的2，6-二氯苯重氮(dichlorophenyl azide)(25g，0.13mol)和4-甲基戊-2-炔-1-醇(52.1g，0.53mol)的混合物在氩气气氛下回流35小时。真空除去甲苯并将所得到的残余物用柱色谱法使用硅胶(100-200目)并以在己烷中的14％乙酸乙酯洗脱纯化得到所期望的(1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇(4.5g，23％产率)，接近作为副产物的区域异构体(1-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.4(d，6H)，3.15-3.25(m，1H)，4.57(s，2H)和7.4-7.6(m，3H)。
步骤2
将在实施例5的步骤2中合成的产物(5-硝基-6-三氟甲基-吡啶-2-酚)(0.080g，0.38mmol)和在这个实施例中的前一步骤中制得的(1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇(0.100g，0.35mmol)以及三苯基膦(0.165g，0.63mmol)溶解在苯(10ml)中，并逐滴加入1，2-偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.134g，0.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8h并蒸发，将粗产物用制备HPLC(洗脱液乙腈-水)纯化得到0.150g(90％)的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-3-硝基-2-三氟甲基-吡啶，为黄色粉末。
LC-MS m/z 476(MH+)。
步骤3
将前一步骤的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-3-硝基-2-三氟甲基-吡啶(0.159g，0.33mmol)和锌粉(0.217g，3.3mmol)溶解在甲醇(10ml)中并逐滴加入冰乙酸(0.089g，1.49mmol)，将反应混合物在室温下搅拌7h。将反应混合物通过使用硅胶的短柱并将洗脱液蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中，用10％碳酸钾水溶液(5ml)和盐水(2×10ml)洗涤该溶液，用硫酸钠干燥并蒸发得到0.138g(94％)的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基胺，为黄色油状物，其直接用在下一步骤中，没有进行进一步纯化。
CI MS m/z 446(MH+)。
步骤4
将从前一步骤中制得的产物(0.138g，0.31mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中并加入三乙胺(0.031g，0.31mmol)和4-氯甲酰基-苯甲酸甲酯(0.062g，0.31mmol)，将反应混合物在室温下搅拌8h。加入二氯甲烷(20ml)并用10％碳酸钾水溶液(5ml)和盐水(2×5ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用制备HPLC(反相，洗脱液乙腈-水)纯化得到0.050g(27％)的N-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯，为白色粉末。
CI MS m/z 608(MH+)。
步骤5
将从前一步骤中制得的产物(0.050g，0.082mmol)溶解在四氢呋喃(5ml)并在0℃用15分钟加入氢化钠(0.005g，0.123mmol)在矿物油中的60％悬浮液。加入碘甲烷(0.018g，0.123mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1h并在室温下再搅拌11h。加入氢氧化钠(0.062g，1.6mmol)和水(0.5ml)并将反应混合物在50℃搅拌16h并蒸发。将残余物与水(1ml)混合并用乙酸中和至约pH6。将所形成的沉淀过滤，用水(2×3ml)、己烷(2×3ml)洗涤并干燥得到0.038g(76％)的题述化合物。
M.p.218-219℃.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.10-1.45(6H，m)，3.22(3H，br.s)，3.40(1H，m)，5.40(2H，s)，6.80-6.95(1H，m)，7.15-7.32(1H，m)，7.42-7.70(4H，m)，7.70-7.85(1H，m)，7.90-8.15(2H，m)。
LC-MS：rt 1.86min；m/z[ M+H]+ 608.2(计算值：608.1)。
实施例30
4-(N-(6-((1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基氨磺酰基)苯甲酸
Figure A200780032392D00771
步骤1
向6-甲基-5-硝基-吡啶-2-酚(0.055g，0.36mmol)和用实施例29的步骤1中描述的方法制备的[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(0.100g，0.35mmol)和三苯基膦(0.159g，0.61mmol)在苯(10ml)中的混合物中逐滴加入1，2-偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.128g，0.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌7h。蒸发反应混合物并将残余物用HPLC纯化得到0.122g(83％)的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-3-硝基-吡啶，为浅褐色粉末。
CI MS m/z 422(MH+)。
步骤2
向来自步骤1的产物(0.124g，0.30mmol)和锌粉(0.195g，3.0mmol)在甲醇(6ml)中的混合物中逐滴加入冰乙酸(0.081g，1.35mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16h，并通过一个使用硅胶的短柱，蒸发洗脱液，残余物溶解在乙酸乙酯(30ml)中，用10％碳酸钾水溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到0.107g(91％)的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基胺，为黄色油状物。
CI MS m/z 392(MH+)。
步骤3
将在前一步骤中合成的6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基胺(0.107g，0.27mmol)溶解在乙腈(6ml)中，并加入吡啶(0.021g，0.27mmol)、4-氯磺酰基-苯甲酸甲酯(0.076g，0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并蒸发挥发物。粗产物用制备HPLC纯化得到0.038g(18％)的4-{6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯，为黄色油状物。
CI MS m/z 590(MH+)。
步骤4
将在前一步骤中合成的产物(0.033g，0.056mmol)溶解在苯(5ml)中，加入甲醇(0.04g，1.3mmol)和三苯基膦(0.047g，0.18mmol)，随后逐滴加入1，2-偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.044g，0.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h并蒸发除去挥发物。粗产物用制备HPLC(洗脱液乙腈-水)纯化得到0.022g(65％)的4-({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨磺酰基)-苯甲酸甲酯，为无色油状物。
CI MS m/z 604(MH+)。
步骤5
将在前一步骤中合成的化合物，4-({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨磺酰基)-苯甲酸甲酯(0.022g，0.036mmol)溶解在甲醇(2ml)中，并加入氢氧化钠(0.014g，0.36mmol)和水(0.25ml)，将反应混合物在50℃搅拌8h。蒸发除去挥发物，加入水(1ml)并用乙酸将该混合物中和至pH 7。将所形成的沉淀过滤并干燥得到题述化合物。产量：0.015g(71％)。
M.p.127.8-128.8℃.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.45(6H，d)，2.30(3H，s)，3.12(3H，s)，3.25-3.40(1H，m)，4.30(1H，br.s)，5.34(2H，s)，6.27(1H，d)，6.81(1H，d)，7.35-7.48(3H，m)，7.71(2H，d)，8.18(2H，d)。
LC-MS：rt 1.94min；m/z [M+H]+ 590.2(计算值：590.1)。
实施例31
4-(((3-氯-5-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸
Figure A200780032392D00791
步骤1
在室温下向2，3-二氯-5-硝基吡啶(1.01g，5.22mmol)和4-(氨基甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐(1.58g，7.83mmol，1.5当量)在2-丙醇(15ml)中的悬浮液中加入DIPEA(2.7ml，15.7mmol，3当量)，并将该混合物在60℃加热1.25h。在冷却回到室温后，真空除去溶剂，并将残余物悬浮在水(40ml)中。过滤固体并分几批用水洗涤直至滤液保持无色(约100ml)，并将剩余固体用少量己烷洗涤。所得产物在高真空下干燥得到1.54g(4.79mmol，92％)的4-((3-氯-5-硝基吡啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯，为亮黄色固体。
TLC(己烷/EtOAc 4:1)Rf：0.15.
1H-NMR(DMSO-d6)：8.87(d，J＝2.4，1H)，8.62(t，J＝6.2，1H)，8.42(d，J＝2.4，1H)，7.91(d，J＝8.4，2H)，7.44(d，J＝8.5，2H)，4.79(d，J＝6.0，2H)，3.83(s，3H)。
步骤2
将氢化钠(60％)(230mg，5.74mmol，1.2当量)在DMF(5ml)中的悬浮液冷却至0℃，并逐滴加入从步骤1制备的胺产物(1.54g，4.79mmol)在DMF(20ml)中的溶液。将该暗褐色混合物在0℃搅拌40min，并在0℃逐滴加入碘甲烷(0.42ml，6.70mmol，1.4当量)。将该混合物在0℃搅拌1h并在在室温下搅拌45分钟，然后倾倒入盐水、水和EtOAc(各80ml)的混合物中。水溶液层用EtOAc(2×30ml)萃取，合并后的有机层用1/4-饱和NaCl溶液(2×40ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空除去溶剂。粗产物用快速色谱法(己烷/EtOAc 6:1～4:1)纯化得到4-(((3-氯-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.25g，3.73mmol，78％)，为黄色固体。C15H14ClN3O4，MW 335.8.
TLC(己烷/EtOAc 4:1)Rf：0.23.
1H-NMR(DMSO-d6)：8.95(d，J＝2.4，1H)，8.44(d，J＝2.4，1H)，7.91(d，J＝8.4，2H)，7.44(d，J＝8.5，2H)，5.01(s，2H)，3.85(s，3H)，3.23(s，3H)。
步骤3
向在步骤2合成的化合物(572mg，1.70mmol)在甲醇(20ml)和水(4ml)的悬浮液中加入连二亚硫酸钠(1.48g，8.52mmol，5当量)，并将该混合物在90℃搅拌50分钟。在冷却至室温后，蒸发除去甲醇，用1/2-饱和NaCl溶液(50ml)和EtOAc(40ml)取下残余物。分相，用EtOAc(3×50ml)萃取水溶液层，将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。粗产物用快速色谱法(己烷/EtOAc 1:1)纯化，得到205mg(0.67mmol，39％)的4-(((5-氨基-3-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯，为亮褐色固体。C15H16ClN3O2，MW 305.8.
TLC(己烷/EtOAc 1:1)Rf：0.16.
CI-MS：306，308([M+H]+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：7.90(d，J＝8.3，2H)，7.61(d，J＝2.5，1H)，7.48(d，J＝8.6，2H)，7.07(d，J＝2.5，1H)，5.17(s，2H)，4.24(s，2H)，3.84(s，3H)，2.60(s，3H)。
步骤4
在室温下向由前一步骤中合成的4-(((5-氨基-3-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸酯(76mg，0.25mmol)在二碘甲烷(1.3ml)中的悬浮液中加入亚硝酸异戊酯(0.67ml，4.97mmol，5当量)。将所形成的暗褐色混合物在室温下搅拌15分钟，并加入两滴50％氢碘酸溶液(气体散出！)。将该黑色混合物在室温下搅拌1.75h，加入浓氨水(5ml)，并将该混合物再剧烈搅拌15分钟。用CH2Cl2(三次)萃取，干燥合并后的有机层(Na2SO4)并蒸发除去溶剂得到黑色液体，将该黑色液体与甲醇/丙酮(10:1；3×20ml)共蒸发。残余物用快速色谱法(己烷:己烷/EtOAc 6:1)纯化得到4-(((3-氯-5-碘代吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(49mg，0.12mmol，47％)，为浅黄色树脂。C15H14ClIN2O2，MW 416.6.
TLC(己烷/EtOAc 4:1)Rf：0.40.
1H-NMR(DMSO-d6)：8.34(d，J＝2.1，1H)，8.11(d，J＝2.0，1H)，7.93(d，J＝8.4，2H)，7.45(d，J＝8.5，2H)，4.62(s，2H)，3.84(s，3H)，2.88(s，3H)。
步骤5
将在前一步骤中合成的碘代吡啶(46mg，0.11mmol，1当量)、如在实施例1的步骤3中所描述的(3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲醇(158mg，0.55mmol，5当量)、碘化亚铜(8.4mg，0.044mmol，0.4当量)、1，10-菲咯啉(16mg，0.088mmol，0.8当量)和Cs2CO3(72mg，0.22mmol，2当量)在氩气气氛下放入一个螺旋盖试管中，悬浮在无水甲苯(0.5ml)中，将该混合物用氩气冲洗，并拧上螺旋盖。将该混合物在120℃搅拌14.5h。在冷却至室温后，用CH2Cl2(约1ml)稀释该暗褐色悬浮液并直接进行快速色谱法(己烷:己烷/EtOAc 6:1～2:1)。得到67mg(0.081mmol，73％)的化合产物4-(((3-氯-5-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲酯，为黄绿色树脂。C40H35Cl5N4O5，MW：829.0.
TLC(己烷/EtOAc 1:1)Rf：0.56.
CI-MS：576，574
Figure A200780032392D0081085234QIETU
，546，544，286，270.
1H-NMR(DMSO-d6)：7.73(d，J＝2.7，1H)，7.66(d，J＝8.3，2H)，7.63-7.48(m，6H)，7.42(d，J＝2.7，1H)，7.39(d，J＝8.4，2H)，5.09(s，2H)，4.89(s，2H)，4.35(s，2H)，3.53(假五重峰(pseudo-quint)，J＝7.0，1H)，3.44(假五重峰，J＝6.8，1H)，2.69(s，3H)，1.36(d，J＝7.0，6H)，1.31(d，J＝7.0，6H)。
步骤6
将在前一步骤中合成的化合产物(65mg，0.078mmol)溶解在THF(2.1ml)、甲醇(0.7ml)和水(0.7ml)的混合物中，并加入LiOH·H2O(33mg，0.78mmol，10当量)。将该混合物在室温下搅拌5.5h。减压除去THF和甲醇，剩下的溶液用水(0.5ml)稀释，冷却至0℃，并逐滴加入1N HCl直至达到pH5(约0.72ml)。将固体用EtOAc溶解，分层，水溶液层用少量EtOAc萃取两次。将合并后的有机层干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂，并将残余物用快速色谱法(EtOAc：EtOH使用EtOAc/EtOH-梯度)。得到32mg(0.058mmol，73％)的最终产物4-(((3-氯-5-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸，为浅黄色固体。
C27H24Cl3N3O4，MW：560.9.
TLC(EtOAc)Rf：0.16
APCI-MS：560，562([M+H]+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：7.77(d，J＝7.9，2H)，7.75(d，J＝2.7，1H)，7.64-7.52(m，3H)，7.40(d，J＝2.7，1H)，7.19(d，J＝8.0，2H)，4.90(s，2H)，4.28(s，2H)，3.52-3.36(m，1H)，2.66(s，3H)，1.33(d，J＝7.0，6H)。
实施例32
3-(((3-氯-5-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸
Figure A200780032392D00821
步骤1
按照实施例31的步骤1的程序，将1.41g(7.31mmol)的2，3-二氯-5-硝基-吡啶和3-(氨基甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐(1.77g，8.78mmol，1.2当量)与3.0ml(17.6mmol，2.4当量)的DIPEA在2-丙醇(15ml)中在60℃反应1.5h。除去溶剂，加入水，过滤并再次萃取滤液得到3-((3-氯-5-硝基吡啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(2.27g，7.04mmol，96％)，为黄褐色固体。
C14H12ClN3O4，MW：321.7.
TLC(己烷/EtOAc 4:1)Rf：0.20.
1H-NMR(DMSO-d6)：8.88(d，J＝2.4，1H)，8.63(t，J＝6.1，1H)，8.41(d，J＝2.4，1H)，7.94(s，1H)，7.84(dt，J＝1.4，7.7，1H)，7.61(d，J＝8.0，1H)，7.47(t，J＝7.7，1H)，4.77(d，J＝6.2，2H)，3.84(s，3H)。
步骤2
类似于在实施例31的步骤2中描述的程序，从前一步骤中制备的2.27g(7.04mmol)的3-((3-氯-5-硝基吡啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯与氢化钠(60％)(310mg，7.74mmol，1.1当量)在DMF(35ml)中脱质子化1h，然后将该混合物与碘甲烷(0.57ml，9.15mmol，1.3当量)在0℃反应0.5h并在室温下反应1h。如所指出的那样逐步进行处理，随后将粗产物进行用快速色谱法得到3-(((3-氯-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(2.26g，6.74mmol，96％)，为暗黄色油状物。C15H14ClN3O4(MW 335.8)。
TLC(己烷/EtOAc 4:1)Rf：0.24.
1H-NMR(DMSO-d6)：8.96(d，J＝2.4，1H)，8.45(d，J＝2.4，1H)，7.92(s，1H)，7.88(d，J＝7.5，1H)，7.61(d，J＝7.8，1H)，7.55(dd，J＝7.6，1H)，5.00(s，2H)，3.85(s，3H)，3.20(s，3H)。
步骤3
采用在实施例31的步骤3中描述的程序。从前一步骤中制备的3-(((3-氯-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(2.25g，6.71mmol)与连二亚硫酸钠(3.51g，20.1mmol，3当量)在甲醇(80ml)和水(16ml)(5:1)的混合物中在90℃反应1h。如所指出的那样逐步进行处理，并用快速色谱法纯化得到745mg(2.44mmol，36％)的3-(((5-氨基-3-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯，为粘性暗褐色油状物。C15H16ClN3O2，MW：305.8.TLC(己烷/EtOAc 1:1)Rf：0.15.
APCI-MS：306，308([M+H]+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：7.97(s，1H)，7.83(dt，J＝1.4，7.7，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.46(dd，J＝7.7，1H)，7.07(d，J＝2.5，1H)，5.16(s，2H)，4.23(s，2H)，3.85(s，3H)，2.59(s，3H)。
步骤4
根据在实施例31的步骤4中描述的程序，399mg(1.31mmol)的由实施例32的步骤3制备的3-(((5-氨基-3-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯和3.5ml(26.1mmol，20当量)的亚硝酸异戊酯在二碘甲烷(7ml)中在室温下反应40分钟。在0℃加入氢碘酸(25μl)，等到气体散出停止后，在室温下将该混合物再搅拌2h。如所描述的那样逐步进行处理并纯化得到239mg(0.57mmol，44％)的3-(((3-氯-5-碘代吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯，为浅黄色油状物。C15H14ClIN2O2，MW：416.6。
TLC(己烷/EtOAc 4:1)Rf：0.46。
APCI-MS：417，419([M+H]+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：8.35(d，J＝2.0，1H)，8.12(d，J＝2.0，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，J＝7.7，1H)，7.59(d，J＝7.9，1H)，7.50(dd，J＝7.6，1H)，4.61(s，2H)，3.85(s，3H)，2.86(s，3H)。
步骤5
按照在实施例31的步骤5中描述的化合程序，将由步骤4中制备的3-(((3-氯-5-碘代吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(233mg，0.56mmol，1当量)、(3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲醇(561mg，1.96mmol，3.5当量)、碘化亚铜(43mg，0.22mmol，0.4当量)、1，10-菲咯啉(81mg，0.45mmol，0.8当量)和Cs2CO3(365mg，1.12mmol，2当量)在无水甲苯(1ml)中的悬浮液在氩气气氛下在120℃加热14.5h。对反应混合物进行直接快速色谱法得到化合产物3-(((3-氯-5-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲酯(303mg，0.37mmol，65％)，为浅黄绿色树脂。
C40H35Cl5N4O5，MW：829.0。
TLC(己烷/EtOAc 1:1)Rf：0.56。APCI-MS：576，574[M+MeOH]+，286，270。
1H-NMR(DMSO-d6)：7.77(s，1H)，7.73(d，J＝2.6，1H)，7.64-7.47(m，8H)，7.44-7.37(m，2H)，5.09(s，2H)，4.90(s，2H)，4.31(s，2H)，3.52(假五重峰，J＝7.0，1H)，3.44(假五重峰，J＝7.0，1H)，2.66(s，3H)，1.35(d，J＝7.0，6H)，1.32(d，J＝7.0，6H)。
步骤6
向在前一步骤中合成的化合产物(298mg，0.36mmol)在THF(7.5ml)、甲醇(2.5ml)和水(2.5ml)的3:1:1-混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(151mg，3.60mmol，10当量)。在室温下搅拌该混合物4.5h。蒸发除去THF和甲醇，加入水(2-3ml)，并将该混合物用1N HCl(3.2ml)在0℃中和。然后将pH值通过小心加入1N HCl和饱和NaHCO3溶液调节至pH5。将该粘性沉淀溶解在EtOAc中，分层，并用EtOAc(2×10ml)萃取水溶液层。合并后的有机层用1/4-饱和NaCl溶液和盐水(各10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。粗产物用快速色谱法(EtOAc，然后EtOAc/EtOH 4:1～1:4)纯化得到题述化合物3-(((3-氯-5-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(159mg，0.28mmol，79％)，为白色固体。
C27H24Cl3N3O4(MW 560.9)。
TLC(EtOAc)Rf：0.22。
APCI-MS：560，562([M+H]+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：7.92(s，1H)，7.81(d，J＝7.4，1H)，7.74(d，J＝2.7，1H)，7.65-7.52(m，3H)，7.40(d，J＝2.7，1H)，7.36(d，J＝7.5，1H)，7.30(dd，J＝7.5，1H)，4.90(s，2H)，4.31(s，2H)，3.31(sept，J＝7.0，1H)，2.66(s，3H)，1.32(d，J＝7.0，6H)。
实施例33
4-(((6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸2-羟基乙酯
将TBTU(0.177g，0.55mmol)和三乙胺(0.056g，0.55mmol)加入到4-[({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸(实施例28)(0.20g，0.34mmol)在无水乙腈(6ml)中的溶液中。在室温下搅拌1h后，向反应混合物中加入乙烷-1，2-二醇11(0.633g，10.2mmol)并在50℃继续搅拌7h。真空除去挥发物，残余物用水(6ml)稀释并用氯仿萃取，萃取液用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用制备HPLC纯化得到题述化合物，为无色油状物。产量：0.040g(18％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.39(6H，d)，2.05(1H，br.s)，2.53(3H，s)，3.47(1H，sept)，3.94(2H，t)，4.01(2H，s)，4.46(2H，q)，5.18(2H，s)，6.71(1H，d)，7.23-7.30(1H，m)，7.32-7.38(2H，m)，7.43(2H，d)，7.60(1H，d)，8.01(2H，d)。
LC-MS：rt 2.22min；m/z[M+H]+ 638.3(计算值：638.1)。
实施例34
4-(((6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸2，3-二羟基丙酯
Figure A200780032392D00852
将TBTU(0.177g，0.55mmol)和三乙胺(0.056g，0.55mmol)加入到4-[({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸(实施例28)(0.20g，0.34mmol)在无水乙腈(6ml)中的溶液中并在室温下搅拌1h。将甘油(1.55g，16.8mmol)加入到反应混合物中并将该混合物在70℃搅拌24h。蒸发该反应混合物，残余物用氯仿取下，用水洗涤该混合物，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用制备HPLC纯化得到题述化合物，产量：0.039g(17％)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.39(6H，d)，2.53(3H，s)，3.47(1H，sept)，3.63-3.72(1H，m)，3.72-3.80(1H，m)，4.00(2H，s)，4.01-4.10(1H，m)，4.41(2H，t)，5.18(2H，s)，6.71(1H，d)，7.23-7.31(1H，m)，7.32-7.38(2H，m)，7.44(2H，d)，7.60(1H，d)，7.99(2H，d)。
LC-MS：rt 2.11min；m/z[M+H]+ 668.3(计算值：668.2)。
实施例35
4-(((6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺
Figure A200780032392D00861
步骤1
在搅拌下将TBTU(0.177g，0.55mmol)和三乙胺(0.056g，0.55mmol)加入到4-[({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸(实施例28)(0.20g，0.34mmol)在无水乙腈(6ml)中的溶液中并在室温下搅拌1h。加入(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲基胺(0.054g，0.41mmol)并在室温下将反应混合物搅拌5h。蒸发除去挥发物，将残余物重新溶解在氯仿中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物用制备HPLC纯化得到0.112g(47％)的4-[({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-N-(2，3-二羟基丙基)-苯甲酰胺，为无色油状物。
步骤2
在0℃将三氟乙酸(0.03ml)加入到在步骤1中合成的产物(0.112g，0.16mmol)在THF-水(0.742ml)的4:1混合物中的溶液中，并在室温下将反应混合物搅拌8h，用25％氨水中和并蒸发。残余物用水稀释，用二氯甲烷萃取，萃取液用硫酸钠干燥并蒸发得到题述化合物，产量：0.076g(71％)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.39(6H，d)，2.53(3H，s)，3.47(1H，sept)，3.54(2H，t)，3.72(2H，t)，3.88(1H，quint)，4.00(2H，s)，5.18(2H，s)，6.66(1H，br.s)，6.71(1H，d)，7.23-7.30(1H，m)，7.32-7.38(2H，m)，7.42(2H，d)，7.60(1H，d)，7.73(2H，d)。
LC-MS：rt 1.99min；m/z[M+H]+ 667.3(计算值：667.2)。
实施例36
4-(((6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
Figure A200780032392D00871
在搅拌下将TBTU(0.088g，0.273mmol)和三乙胺(0.028g，0.273mmol)加入到4-[({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸(实施例28)(0.10g，0.168mmol)在无水乙腈(6ml)的溶液中。在室温下搅拌1h后，加入2-氨基乙醇(0.012g，0.20mmol)并将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(6ml)稀释并在真空下除去乙腈。残余物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用制备HPLC纯化得到题述化合物，产量：0.065g(61％)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.40(6H，d)，1.80(1H，br.s)，2.53(3H，s)，3.40-3.54(1H，m)，3.62(2H，q)，3.83(2H，t)，4.00(2H，s)，5.19(2H，s)，6.57(1H，s)，6.71(1H，d)，7.23-7.31(1H，m)，7.32-7.38(2H，m)，7.41(2H，d)，7.60(1H，d)，7.73(2H，d)。
LC-MS：rt 2.05min；m/z[M+H]+ 637.6(计算值：637.2)。
实施例37
4-(((6-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺
Figure A200780032392D00881
在搅拌下将TBTU(0.088g，0.273mmol)和三乙胺(0.028g，0.273mmol)加入到4-[({6-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸(实施例28)(0.10g，0.168mmol)在无水乙腈(6ml)中的溶液中。1h后，加入N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺(0.018g，0.20mmol)并继续搅拌12h。将反应混合物用水(6ml)稀释，在真空下除去乙腈，残余物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用制备HPLC纯化得到题述化合物，产量：0.035g(31％)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.42(6H，d)，2.32(6H，s)，2.50-2.63(5H，m)，3.42-3.61(3H，m)，4.01(2H，s)，5.21(2H，s)，6.73(1H，d)，6.84(1H，s)，7.23-7.32(1H，m)，7.33-7.40(2H，m)，7.43(2H，d)，7.61(1H，d)，7.77(2H，d)。
LC-MS：rt 2.05min；m/z[M+H]+ 664.6(计算值：664.2)。
FRET活性分析
如下进行配体介导的辅因子肽相互作用的测量以量化结合到核受体法尼酯X受体(FXR)上的配体：
人法尼酯X受体(FXR)α配体结合区域的准备：人FXRα配体结合区域(LBD)在大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(DE3)中表达为N-末端谷胱甘肽S-转移酶(GST)标记的融合蛋白。将编码FXR配体结合区域的DNA克隆到载体pDEST15(Invitrogen)中。表达由IPTG可诱导的T7启动子控制。配体结合区域的氨基酸边界是数据库登记项(Database entry)NM_005123(RefSeq)的氨基酸187～472。FXR-LBD的表达和提纯：将整夜预培养的转化大肠杆菌菌株在LB—氨苄青霉素培养基中稀释1:20并在30℃生长到OD600＝0.4～0.6的光密度。然后通过加入0.5mM的IPTG诱导基因表达。细胞在30℃、180rpm另外培养6h。通过离心(7000×g、7分钟、室温)收集细胞。将每升原始细胞培养液的细胞重新悬浮在10ml溶菌缓冲液(50mM葡萄糖，pH7.9的50mM三羟甲基氨基甲烷，1mM EDTA和4mg/ml溶菌酶)中并放置在冰上30分钟。然后将细胞进行超声处理并用离心(22000×g，30min，4℃)除去细胞残骸。每10ml上清液加入0.5ml预洗过的谷胱苷肽4B琼脂糖浆(Qiagen)并将该悬浮液在4℃保持缓慢旋转1h。用离心(2000g，15秒，4℃)使谷胱苷肽4B琼脂糖小珠成球并在洗涤缓冲液(25mM三羟甲基氨基甲烷，50mM KCl，4mM MgCl2和1M NaCl)中洗涤两次。每升原始培养液，将该球重新悬浮在3ml洗脱缓冲液(洗脱缓冲液：20mM三羟甲基氨基甲烷，60mM KCl，5mM MgCl2和80mM谷胱苷肽，在使用前以粉末形式直接加入)。将该悬浮液在4℃保持旋转15分钟，使小珠成球并用与第一次相比一半体积的洗脱缓冲液再次洗脱。将洗脱物集中并在含有60mM KCl、5mM MgCl2以及1mM二硫苏糖醇和10％(v/v)甘油的20mM羟乙基哌嗪乙磺酸缓冲液(pH 7.5)透析整夜。蛋白用SDS-Page进行分析。
本方法测量假定配体对纯化的细菌表达的FXR配体结合区域(LBD)和基于SRC-1(LCD2，676～700)的残基676～700的合成生物素化的肽之间的相互作用的调节能力。所使用的肽序列是其中N-末端被生物素化的B-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH。所述FXR配体结合区域(LBD)在BL-21细胞中使用载体pDEST15表达为带有GST的融合蛋白。将细胞超声裂解并将融合蛋白用谷胱苷肽琼脂糖(Pharmacia)根据制造商的使用说明进行纯化。为了根据他们对FXR-肽相互作用的影响筛选化合物，使用了Perkin Elmer LANCE技术。这种方法依赖于从给体到连接到感兴趣的结合分子上的受体荧光体的结合依赖性能量转移(binding dependent energytransfer)。为了便于处理和减少来自化合物荧光的背景，LANCE技术使用一般荧光标记，并且在384孔板中，在基于三羟甲基氨基甲烷的缓冲液(pH 7.5的20mM三羟甲基氨基甲烷-HCl、60mM KCl、5mM MgCl2、35ng/μl BSA)中以25μl的最终体积进行时间分辨检测分析，所述基于三羟甲基氨基甲烷的缓冲液含有20～60ng/孔融合到GST上的重组表达FXR-LBD、200～600nM表示SRC1氨基酸676～700的N-末端生物素化的肽、200ng/孔链霉抗生物素-x1APC结合物(Prozyme)和6～10ng/孔Eu W1024-antiGST(PerkinElmer)。将样品的DMSO含量保持在1％。在产生分析混合物并稀释假定FXR调节配体后，将被分析物在暗处在室温下在黑色384孔FIA-板(Greiner)中平衡1小时。用Perkin Elmer VICTOR2VTM Multilabel Counter检测LANCE信号。通过将在665nm和615nm的发射光之间的比例作图使结果可视化。在没有加入配体的情况下观察到FXR-肽形成的基线水平。促进复合物形成的配体在时间分辨荧光信号中诱导一个浓度依赖性的增加。预期与单体FXR和FXR-肽复合物两者的结合都同样好的化合物为在信号上没有变化，而对单体受体优先结合的配体被预期为将在观察到的信号中诱导一个浓度依赖性的降低。
为评价所述化合物的抑制潜力，测量了IC50-值。下面表1的化合物举例说明了这样的活性，其中“+”表示1μM<IC50≤10μM而“++”表示IC50≤1μM
表1
 
实施例号 FRET活性
实施例1 ++
实施例2 ++
实施例3 ++
实施例4 ++
实施例5 +
实施例6 ++
实施例7 ++
实施例8 +
实施例9 ++
实施例10 ++
实施例11 +
实施例12 ++
实施例13 ++
实施例14 ++
实施例15 +
 
实施例16 +
实施例17 +
实施例18 +
实施例19 ++
实施例20 +
实施例21 ++
实施例22 ++
实施例23 ++
实施例24 ++
实施例25 ++
实施例26 +
实施例27 ++
实施例28 ++
实施例29 ++
实施例30 ++
实施例31 ++
实施例32 ++
实施例33 ++
实施例34 ++
实施例35 ++
实施例36 ++
实施例37 ++
物理化学和ADME分析
测量了本发明实施例的物理化学和ADME参数并与下面示出的为现有技术并且不是本发明的一部分的FXR-调节化合物A～D的测量结果进行了比较。
Figure A200780032392D00921
水溶解性分析
如下用浊度法或者摇瓶法测量化合物的水溶解性：
方法A，浊度法：
在PBS(pH7.4)、5％ DMSO中在23℃测量化合物的溶解性。使用Nepheloskan Ascent(Thermo Electron Corporation)浊度计测量光散射。将所测试的化合物溶解在DMSO中至10mM。在测量之前，将该化合物在孔中用PBS进一步稀释至最终化合物浓度100、70、50、35、25、17、12和<10μg/ml。
将所述板在室温下培养24小时以达到平衡并测量散射光。分析有效性：测量乙酰水杨酸的水溶解性以验证所述分析。发现在实验当天为>100μg/ml，相应于至少2，17mg/ml的文献报道值(The Merck index，第10版)。
下述表2的化合物举例说明了所述溶解度，其中“--”表示溶解度<2μM、“+”表示2μM≤溶解度≤100μM且“++”表示溶解度>100μM。
表2
 
化合物 水溶解性pH7.4
实施例4 ++
实施例6 ++
实施例7 ++
实施例21 ++
实施例23 +
化合物A +
化合物B
方法B，摇瓶法：
样品制备：通过混合等体积的含有内标(1μM最终溶液)和样品的乙腈和标定标准溶液(100μl)进行样品和标准溶液的制备。在剧烈震荡(10秒)后，在20℃将样品离心(6000g)5分钟。将无颗粒的上清液的等分部分转入到200μl样品瓶中，随后进行LC-MS/MS。分析程序：在含有1％的最终MeOH浓度的pH7.4的10mM PBS缓冲液中，测试浓度为100μM。培养溶液的体积为500μl。根据各个化合物在MeOH中的溶解性，调整原液浓度和培养液的浓度。将一式四份的测试溶液在室温下以300rpm震荡20小时，随后在20000g离心30分钟分离固相。将100μl的无颗粒样品加入到含有内标的100μl乙腈中。通过用HPLC-MS/MS测量PBS缓冲液上清液的浓度来测量化合物的水溶解性。实施例和比较化合物的水溶解性列在下面的表3中。
表3
化合物 水溶解性pH7.4(μM)(±标准偏差)，摇瓶法
化合物A 72.4(±2.6)
化合物B 17.7(±2.7)
实施例32 129(±7.7)
PAMPA渗透性分析
如下测量人工膜渗透性：将所测试的化合物溶解在100％ DMSO中至10mM。在5％ DMSO的PBS(pH 7.4)中在23℃测量化合物的渗透性。使用Safire(Tecan)板读数器测量紫外/可见吸收。方法：用移液管用PBS稀释所测试化合物和比较化合物的原液至1.67mM并混合均匀，向受体板上加入5％DMSO的280μl PBS，向给体板的膜上加入5μl的在十二烷中的2％L-α-磷脂酰胆碱悬浮液，立即向给体板中加入98μl的PBS并用受体板夹上成三明治型。向受体板中加入42μl所测试的化合物和比较化合物的稀释液，将该板盖上，放入暗室中并培养16小时。制备平衡板，向紫外板上加入225μl的3.7％ DMSO的PBS和25μl的所测试化合物和比较化合物稀释液。16小时后，将给体板抽出并从受体板中取250μl转入UV板中。在Safire(Tecan)板读数器上从245至450nM以5nM的增幅扫描UV板。渗透性报告为在培养期后在接收器隔室内发现的化合物百分数(％)。采用这个方法，测量了实施例和比较化合物的PAMPA渗透性，如表4中所示：
表4
 
化合物 PAMPA渗透性
实施例4 50％
化合物A 32％
化合物B 7％
Caco-2渗透性的测定
Caco-2细胞被广泛用作预计人药物吸收性的体外模型。Caco-2细胞系来源于人结肠直肠癌，并且当培养时，该细胞自发地分化成单层的极化肠细胞。在实验前20天将该细胞种在TranswellTM板上并形成铺满的单层。在第20天，将测试化合物加到该膜的顶面上，并在2小时的时间期内监视穿越该单层的化合物的传输。为了研究药物的流出量，还需要检测从底外侧隔室到顶部隔室的化合物的传输。由下面的公式计算渗透性系数(Papp)：
Papp＝(dQ/dt)/(C0×A)
其中dQ/dt是药物穿越细胞的渗透速度，C0是在时间零点的给体隔室浓度而A是细胞单层的面积。采用这个方法，测定了实施例和比较化合物的Caco-2渗透性，如表5中所示。
表5
 
化合物 Caco-2渗透性A-B Papp[10-6cm/s]
化合物C 0.6
实施例4 30
实施例6 34
实施例7 32
实施例24 46
血浆蛋白结合分析
使用平衡透析测定化合物与血浆蛋白的结合程度。一个半透膜将含有蛋白质的隔室与无蛋白质的隔室区分开来。将系统在37℃进行平衡。用LC-MS/MS量化在各个隔室中存在的测试化合物。结合程度报告为未结合分数(fu)值，其以fu＝1-(PC-PF)/PC来计算。PC＝在含有蛋白质的隔室中的所测试化合物浓度。PF＝在无蛋白质的隔室中的所测试化合物浓度。除了使用全血浆以外，可以使用两种其它比例的血浆(在缓冲液中的10％或者50％v/v血浆)来进行血浆蛋白结合分析。使用下面的方程将在10％或者50％的未结合分数转换为在100％的未结合分数：
fu100％＝fu10％/(10-9fu10％)
fu100％＝fu50％/(2-fu50％)。
采用这种方法，测定了实施例和比较化合物的血浆蛋白结合，如表6中所示：
表6
 
化合物 血浆蛋白结合[外推％未结合分数]
化合物C 0.01
实施例15 0.03
实施例7 0.5
实施例6 0.05
实施例4 0.03
实施例19 0.3
实施例24 0.09
实施例25 0.04
人微粒体稳定性分析
如下测量对人肝微粒体的化合物稳定性：将以0.5mg微粒体蛋白/ml的浓度在反应缓冲液中制备的人肝微粒体悬浮液(1ml)用NADPH-生成系统(10mM6-磷酸葡萄糖，1mM NADP+和1单位/ml酵母6-磷酸葡萄糖脱氢酶)在37℃预培养3分钟。最终化合物浓度为10μM。煮沸过的微粒体(5分钟)用作对照。然后在0、5、15、30、45、120分钟后取样品(50μl)放入200μl乙腈中，以8000×g离心15分钟以除去蛋白质颗粒。用HPLC分析样品寻找母体化合物。方法研究：所有用于代谢稳定性实验的样品都通过HPLC进行分析。仅对母体化合物进行了解析。数据解析：剩余母体化合物的百分比定义为在特定点的母体化合物的峰面积与在第一个时间点的峰面积的比乘以100％。通过将剩余母体化合物的百分比的自然对数对时间作图并进行线性回归进行评价，并最终报告为清除率[μl/min/mg蛋白]，其与化合物稳定性成反比。采用这种方法，测定了实施例和比较化合物的微粒体稳定性。(表7)
表7
 
化合物 人肝微粒体清除率[μl/min/mg蛋白]
实施例4 62
实施例7 14
化合物B 100
大鼠微粒体稳定性分析
如下测定化合物对大鼠肝微粒体的稳定性：将微粒体与测试化合物在37℃在辅因子NADPH(其引发该反应)的存在下培养。反应通过加入甲醇终止。离心后，在LC-MS/MS上分析上清液。在45分钟的时间期内监视测试化合物的消失。将峰面积比(化合物峰面积/内标峰面积)对时间作图并测定该直线的斜率。最后，用下面方程计算固有清除率CLint：消除速度常数(k)＝-斜率；t1/2(分钟)＝0.693/k；V(μl/mg)＝培养液体积(μl)/在培养液中的蛋白(mg)；CLint(μl/min/mg蛋白)＝V*0.693/t1/2。实施例和比较化合物的化合物清除率列在下面表8中。
表8
 
化合物 大鼠肝微粒体清除率[μl/min/mg蛋白]
实施例7 45
实施例15 149
实施例19 57
实施例25 169
实施例26 55
化合物B 310
小鼠微粒体稳定性分析
进行体外分析来评价所测试化合物在源自小鼠的肝微粒中的代谢稳定性。测试化合物的工作标准溶液的准备：根据各个化合物在乙腈或者乙腈/水中的溶解性，通过适当稀释相应原液为每个标定浓度制备了工作溶液。通过混合196μl标准基质和4μl相应的工作溶液制备标定标准溶液。所述标准基质含有在磷酸盐缓冲液(100mM pH 7.4)中的0.15mg/ml的微粒体蛋白，最终的标准溶液含有2％乙腈。用乙酸乙酯萃取样品和标准溶液，通过将含有内标(0.1μM)的600μl乙酸乙酯加入200μl样品和标定标准溶液中进行化合物的分离。在剧烈震荡(10分钟)和离心(5000g)后，通过在丙酮/干冰浴中冷冻分离水溶液相并使用真空离心将有机相蒸干。将样品在200μl乙腈/水混合物(1:1 v/v)中复原并随后进行LC-MS/MS。培养溶液(180μl)由90μl在pH7.4、100mM的磷酸盐缓冲液中的0.33mg/ml蛋白的微粒体悬浮液和90μl NADP-再生系统组成。通过将20μl测试化合物(在20％乙腈中)加入到预培养过的微粒体/缓冲液混合物中在37℃引发反应。在0、5、10和30分钟后，从培养液中取出200μl样品并如上所述进行乙酸乙酯萃取处理。平行进行使用没有再生系统的煮沸过的微粒体(沸水浴，25分钟)的负对照试验。在样品中的化合物量表示为与时间点零(＝100％)相比剩余化合物的百分比。将这些百分比对相应时间点作图。使用母体消失速度和下面公式(1)和(2)测定固有清除率(CLint)和半衰期(t1/2)的估计值：(1)CLint＝(-k)×V×fu；(2)t1/2＝ln2/-k；其中CLint＝固有清除率[μl/min/mg蛋白]，t1/2＝半衰期[分钟]，k＝从log[测试化合物]对时间的曲线的线性回归中得到的斜率【1/min]，V＝6666.7，fu＝在血液中的未结合分数。采用这种方法给出实施例和比较化合物的微粒体稳定性，如在下表9中所列出的：
表9
 
化合物 t1/2(分钟) CLint(μl/min/mg蛋白)
化合物A 22 207
实施例28 38 120
大鼠肝细胞稳定性分析
如下测定化合物对大鼠肝细胞的稳定性：将肝细胞与测试化合物在37℃培养。在适当时间点除去样品，通过加入甲醇终止反应。离心后，在LC-MS/MS上分析上清液。在60分钟的时间期内监到测试化合物的消失。将峰面积比(化合物峰面积/内标峰面积)对时间作图并测定该直线的斜率。最后，用下面方程计算半衰期t1/2和固有清除率CLint：消除速度常数(k)＝-斜率；t1/2(分钟)＝0.693/k；V(μl/106细胞)＝培养液体积(μl)/细胞数目(*106)；CLint(μl/min/106细胞蛋白)＝V*0.693/t1/2。采用这种方法，测定了实施例和比较化合物的微粒体肝细胞稳定性，如表10中所示。
表10
 
化合物 大鼠肝细胞清除率[μl/min/106细胞]
化合物B 45.0
实施例7 0.7
实施例4 7.1
实施例25 2.5
在小鼠中药物动力学参数的测定
使用两种不同的动物模型C57/B1/6J和C57/BLKS/J(mLeprdb/db)小鼠产生关于测试化合物吸收的速度和程度的信息。通过管饲以10mg/kg将每种化合物经口施用于雄性8周大的C57BL/6小鼠，并用LC-MS/MS测定测试化合物的血浆浓度(表11)。另外，通过管饲以25mg/kg将每种化合物经口施用于雄性16周大的C57/BLKS/J(mLeprdb/db)小鼠，并在管饲后120分钟用LC-MS/MS测定测试化合物的血浆浓度(表12)。
通过将各个测试化合物在载体(在pH7.0的20mM磷酸盐缓冲液中的30％HPBCD(羟丙基-β-环糊精)(v/w))中稀释制备20mg/ml的各个测试化合物的溶液。将这些溶液在室温下搅拌过夜并用10分钟加热到60℃，实现完全溶解。通过将所述溶液口服给小鼠进行施用，施加体积为10ml/kg。对每一个时间点使用5只小鼠。通过对每一个时间点处死小鼠随后进行心脏穿刺得到血样。在收集过程中用Li-肝素对血样进行处理并贮存在冰上直到以645g离心(5min，4℃)。收集血浆并保存在-20℃直到进行分析。向50μl的小鼠血浆样品中，加入含有内标的6μl乙腈。将样品剧烈震荡并在6000g和20℃离心10分钟。将无微粒的上清液等分转移至200μl取样小瓶中，随后进行LC-MS/MS以量化。在各个时间点的血浆浓度在下面的表11和表12中给出。
表11
 
化合物 取样时间[分钟] 平均血浆浓度[ng/ml]
化合物B 15 1599
化合物B 45 1646
实施例28 15 1783
实施例28 45 2227
表12
 
化合物 取样时间[分钟] 平均血浆浓度[ng/ml]
化合物B 120 164
实施例28 120 287

Claims (42)

1、一种通式(I)的化合物
Figure A200780032392C00021
和其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、氟、氰基、硝基、叠氮基、NR5R6、OR5、SR5、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基和C3～C6环烷基；或者R1和R2一起为＝O或＝S；或者R1和R2可以一起形成各自可为饱和或者不饱和的3～6元碳环或者杂环，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、碳环或者杂环为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；
R5和R6各自独立地选自氢、C1～C6烷基和C3～C6环烷基；或者R5和R6可以一起形成3～6元的饱和杂环，其中所述烷基、环烷基和杂环为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；
X为
Figure A200780032392C00022
或
Figure A200780032392C00023
或
Figure A200780032392C00024
或
Figure A200780032392C00025
在各通式(X1)、(X2)、(X4)中，
R3为氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR19R20、NR19S(O)mR20、NR19C(O)OR20、NR19C(O)R20、NR19C(O)NR19R20、OR19、OC(O)R19、S(O)iR19、SO2NR19C(O)R20、S(O)mNR19R20、C(O)R19、C(O)OR20、C(O)NR19R20、C(NR19)NR19R20，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；
在各(X3)中，
R3为氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、SO2R19、C(O)R19、C(O)OR19、C(O)NR19R20，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；
R19和R20各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基和C3～C6环烷基；或者R19和R20一起可以形成3～7元杂环或者杂芳环，其中所述C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C3～C6环烷基、杂环基和杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；
R4独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR15R16、NR15SO2R16、NR15C(O)OR16、NR15C(O)R16、NR15C(O)NR15R16、NR15C(NCN)NR15R16、OR15、OC(O)R15、S(O)iR15、SO2NR15C(O)R16、S(O)mNR15R16、SC(O)R15、C(O)R15、C(O)OR15、C(O)NR15R16、C(O)NHOR15、C(O)SR15和C(NR15)NR15R16，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；
并且进而两个取代基R4可以与和它们连接的原子一起形成4～7元碳环、芳基、杂芳基或者杂环，它们各自为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；
R15和R16各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基和C3～C6环烷基；或者R15和R16一起可以形成3～7元杂环或者杂芳环，其中所述烷基、链烯基、环烷基、杂环基和杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；
R11独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、＝O、＝S、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR12R13、NR12S(O)mR13、NR12C(O)OR13、NR12C(O)R13、NR12C(O)NR12R13、NR12C(NCN)NR12R13、＝NOR12、-OR12、OC(O)R12、S(O)iR12、SO2NR12C(O)R13、S(O)mNR12R13、SC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)SR12、C(O)NR12R13、C(O)NOR12和C(NR12)NR12R13；
R12和R13各自独立地选自氢、C1～C6烷基和C3～C6环烷基，其中各个烷基或者环烷基可以是未取代的或者被1～5个氟和/或选自OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、＝O、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的一个或两个取代基取代；或者R12和R13与和它们连接的原子一起形成4～6元碳环、杂芳基或者杂环，它们各自为未取代的或者被1～5个氟和/或选自OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、＝O、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的一个或两个取代基取代；
Q为O或者NR7；
R7为氢、C1～C3烷基或者C3～C5环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1～5个氟原子取代；
T为-O-、-S-、-N(R14)-、CH2或者CF2；
R14为氢、C1～C3烷基或者C3～C5环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1～5个氟原子取代；
Y选自
Figure A200780032392C00041
Figure A200780032392C00042
中；
R8独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR12R13、NR12S(O)mR13、NR12C(O)OR13、NR12C(O)R13、NR12C(O)NR12R13、OR12、OC(O)R12、S(O)iR12、SO2NR12C(O)R13、S(O)mNR12R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR12R13和C(NR12)NR12R13，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；
L为键、-C(O)N(R10)-、-S(O)mN(R10)-、-G-N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)S(O)m-、-N(R10)-G-、-G-S-、-G-O-、-S-G-或者O-G；
或者L为
Figure A200780032392C00051
或者
Figure A200780032392C00052
R10为氢、C1～C3烷基或者C3～C5环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1～5个氟原子取代；
G为亚甲基或者亚乙基，其为未取代的或者被1～5个氟原子取代；
Z为苯基-A-R9、吡啶基-A-R9、嘧啶基-A-R9或者哒嗪基-A-R9，其中苯基、吡啶基、嘧啶基或者哒嗪基为未取代的或者被选自卤素、C1～C4烷基、C3～C5环烷基、C2～C4链烯基、C2～C4炔基、氰基、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的1～3个基团取代；
A为键、CH2、CHCH3、C(CH3)2或者CF2；
R9为氢、COOR17、CONR17R18、C(O)NHSO2R17、SO2NHC(O)R17、S(O)mR17、C(NR17)NR17R18或者经由C原子连接到A的四唑；
R17和R18各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基和C3～C6环烷基；或者R17和R18一起可以形成3～7元杂环或者杂芳环，其中所述C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C3～C6环烷基、杂环基和杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；
a为0或者1；
b为1、2或者3；
c为1或者2；
i为0、1或者2；和
m为1或者2。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1和R2独立地选自氢、氟和C1～6烷基，其中该烷基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；或者R1和R2一起为＝O或者＝S。
3、根据权利要求1或者2所述的化合物，其中，
Q为O或者NH。
4、根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，
在各通式(X1)、(X2)和(X4)中，
R3为氢、C1～C6烷基、NR19R20或者C3～C6环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；以及
在各通式(X3)中，
R3为氢、C1～C6烷基或者C3～C6环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代。
5、根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，
R4为氢、卤素、C1～C6烷基、O-C1～C6烷基或者CN，其中各个烷基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代。
6、根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，
T为O、CH2或者NR14。
7、根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，
Y选自通式(Y1)、(Y2)和(Y3)。
8、根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，
R8为氢、卤素、C1～C6烷基或者O-C1～C3烷基，其中各个烷基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代。
9、根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，
L为键、-C(O)N(R10)-、-S(O)iN(R10)-、-G-N(R10)-或者-N(R10)-G；
R10为氢或者C1～C6烷基；和
i为2。
10、根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中，
Z为苯基-A-R9，其中苯基为未取代的或者被选自卤素、氰基、C1～C4烷基、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的1～3基团取代。
11、根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，
R9为COOR17或者CONR17R18。
12、作为药物的根据权利要求1至11中任一项所述的化合物。
13、一种药物组合物，其含有至少一种根据权利要求1至11中任一项所述的化合物和至少一种药物学上可接受的赋形剂和/或载体。
14、根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于制备用于预防和/或治疗由FXR介导的疾病的药物的用途。
15、根据权利要求14所述的用途，用于慢性肝内或者一些形式的肝外胆汁淤积病症，或者由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化。
16、根据权利要求15所述的用途，其中，所述慢性肝内胆汁淤积病症为原发性胆汁性肝硬变(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、乙醇诱导的肝硬化和相关的胆汁淤积，以及所述肝纤维化为雌激素或者药物诱发的胆汁淤积。
17、根据权利要求14所述的用途，用于由不正常的胆汁组成导致的梗阻性或者慢性炎性紊乱。
18、根据权利要求17所述的用途，其中，所述梗阻性或者慢性炎性紊乱是胆结石(胆固醇胆结石)。
19、根据权利要求14所述的用途，用于减少了对饮食中脂肪和脂溶性饮食维生素的吸收的胃肠道病症。
20、根据权利要求14所述的用途，用于炎性肠道疾病。
21、根据权利要求20所述的用途，其中，所述炎性肠道疾病为克罗恩病或者溃疡性结肠炎。
22、根据权利要求14所述的用途，用于脂质和脂蛋白紊乱。
23、根据权利要求22所述的用途，其中，所述脂质和脂蛋白紊乱为作为临床表现症状的高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化。
24、根据权利要求14所述的用途，用于II型糖尿病。
25、根据权利要求14所述的用途，用于I型和II型糖尿病的临床并发症。
26、根据权利要求25所述的用途，其中，所述I型和II型糖尿病的临床并发症为糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、周围组织动脉阻塞性疾病(PAOD)。
27、根据权利要求14所述的用途，用于由于增强的脂质和特别是甘油三酸脂的累积和随后促纤维化通道的激活导致的器官的慢性肥胖和纤维化病变而产生的病症和疾病。
28、根据权利要求27所述的用途，其中，所述病症和疾病为在肝脏中的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和慢性胆汁淤积病症、在肾脏中的肾小球硬化症和糖尿病性肾病、在眼中的黄斑变性和糖尿病性视网膜病以及在脑中的神经变性疾病或者在周围神经系统中的糖尿病性神经病变。
29、根据权利要求14所述的用途，用于肥胖症和代谢性综合征(血脂异常、糖尿病和不正常的高体重指标的组合病症)。
30、根据权利要求14所述的用途，用于作为慢性梗阻性的动脉粥样硬化的最终结果而发作的急性心肌梗塞、急性中风或者血栓形成。
31、根据权利要求14所述的用途，用于由细胞内细菌或者寄生原生动物导致的持续感染。
32、根据权利要求31所述的用途，其中，所述细菌或者寄生原生动物选自分枝杆菌属(肺结核或者麻风病的治疗)、单核细胞增生李斯特菌(李氏杆菌病的治疗)、利什曼原虫属(利什曼虫病)、锥虫属(美洲锥虫病、锥虫病、非洲锥虫病)。
33、根据权利要求14所述的用途，用于非恶性过增生紊乱。
34、根据权利要求33所述的用途，其中，所述非恶性过增生紊乱为在充气囊容器扩张和支架应用后由于增加的血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖导致的增加的新生内膜形成、前列腺增生(BPH)或者其它形式的瘢痕组织形成和纤维化。
35、根据权利要求14所述的用途，用于恶性增殖过度紊乱。
36、根据权利要求35所述的用途，其中，所述恶性增殖过度紊乱为癌症。
37、根据权利要求14所述的用途，用于肝脏脂肪变性和相关症，与乙醇诱导的肝硬化或者病毒负荷形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化效果。
38、根据权利要求37所述的用途，其中所述肝脏脂肪变性相关症为非酒精性脂肪性肝炎(“NASH”)。
39、一种制备根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)的化合物的方法，其包括如下步骤：将通式(XIII)的化合物与通式(XIV)的化合物反应，
Z-LC    (XIII)
其中，
Z与在权利要求1中的限定相同；以及
LC为卤素、NH2、N(R10)H、COCl、COF、CHO、CH2OH、COOH、C(O)NHNH2、C(O)O-烷基、C(O)O-芳基、C(O)O-杂芳基、SH、SO2Cl、SO3H、G-NH2、G-N(R10)H、OH、G-SH、G-OH、G-卤素、B(OMe)2、B(OH)2、BF3 -、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基或者乙炔基；
其中，
Y、T、X、R1和R2与在权利要求1中的限定相同，和
LB为卤素、NH2、N(R10)H、COCl、COF、CHO、CH2OH、COOH、C(O)NHNH2、C(O)O-烷基、C(O)O-芳基、C(O)O-杂芳基、SH、SO2Cl、SO3H、G-NH2、G-N(R10)H、OH、G-SH、G-OH、G-卤素、B(OMe)2、B(OH)2、BF3 -、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基或者乙炔基。
40、根据权利要求39所述的方法，其中，
Z、L和Y与在权利要求1中的限定相同，
T为O，
R1和R2为氢，和
X为X1，且Q为O和a为0。
41、根据权利要求39或者40所述的方法，其包括如下另外的步骤：将通式(IXa)或者通式(IXb)的化合物分别与通式(IVa)或者(IVb)的化合物反应，以制得通式(XII)的化合物，通式(XII)的化合物进一步通过用LB部分代替LA部分而反应生成通式(XIV)的化合物，
Figure A200780032392C00092
其中，
LA为卤素、硝基、叠氮基、CN、CF3、C(O)O-烷基、C(O)O-芳基、C(O)O-杂芳基、SH、SMe、SO3H、G-NH2、G-N(R10)H、OH、O-烷基、G-SH、G-OH、G-卤素、B(OH)2、B(O烷基)2或者乙炔基；
EN-H为OH、SH、NH2、N(R14)H、NH(CO)O-烷基、NH(CO)O-芳基、NH(SO)2芳基、NH(SO)2烷基、CH3或者CF2H；
EL为卤素、OH、OC(O)烷基、OC(O)芳基、O-芳基、O-五氟苯基、O-磺酰基烷基、O-磺酰基芳基、O-琥珀酰亚胺基、O-苯并三唑基、硝基、叠氮基、S-烷基、SO2烷基、SO2芳基、SC(O)烷基、SC(O)芳基或者氰基；
其中，
R1、R2和X与在权利要求1中的限定相同，和
EL和EN-H如上所限定；
Figure A200780032392C00102
其中，
Y、T、R1、R2和X与在权利要求1中的限定相同。
42、根据权利要求41的方法，其中，
Y、R4、b和R3与在权利要求1中的限定相同，
T为O，
R1和R2为氢，和
X为X1，同时Q为O且a为0。
CN2007800323928A 2006-08-29 2007-08-29 杂环fxr结合化合物 Active CN101511813B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84077506P 2006-08-29 2006-08-29
EP06018023A EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2006-08-29 Heterocyclic FXR binding compounds
US60/840,775 2006-08-29
EP06018023.9 2006-08-29
PCT/EP2007/007557 WO2008025540A1 (en) 2006-08-29 2007-08-29 Heterocyclic fxr binding compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101511813A true CN101511813A (zh) 2009-08-19
CN101511813B CN101511813B (zh) 2012-12-12

Family

ID=37698081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800323928A Active CN101511813B (zh) 2006-08-29 2007-08-29 杂环fxr结合化合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20100184809A1 (zh)
EP (2) EP1894924A1 (zh)
JP (1) JP2010501610A (zh)
KR (1) KR101103884B1 (zh)
CN (1) CN101511813B (zh)
AT (1) ATE555105T1 (zh)
AU (1) AU2007291514B2 (zh)
BR (1) BRPI0715448A2 (zh)
CA (1) CA2661861C (zh)
MX (1) MX2009002274A (zh)
WO (1) WO2008025540A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103702719A (zh) * 2011-07-13 2014-04-02 菲尼克斯药品股份公司 新型fxr（nr1h4）结合及活性调节化合物
CN104513213A (zh) * 2013-09-28 2015-04-15 山东亨利医药科技有限责任公司 Fxr激动剂
CN105030771A (zh) * 2015-04-10 2015-11-11 中山大学 连吡啶异恶唑类化合物作为法尼醇x受体激动剂的应用
CN109071468A (zh) * 2017-01-20 2018-12-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种杂环化合物及其制备方法和用途
CN109311849A (zh) * 2016-06-13 2019-02-05 吉利德科学公司 调节fxr(nr1h4)的化合物
CN112424173A (zh) * 2018-07-17 2021-02-26 巴尔制药有限公司 作为fxr受体激动剂的异噁唑
CN114890940A (zh) * 2022-04-21 2022-08-12 嘉兴瑞驰生物科技有限公司 一种6-甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7943619B2 (en) 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
US7902201B2 (en) 2007-12-04 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyrazine derivatives
CN101883769B (zh) 2007-12-04 2012-08-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异噁唑-吡嗪衍生物
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
US8389550B2 (en) 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
US8222246B2 (en) 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
US20100280019A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Roland Jakob-Roetne Isoxazoles
EP2427458B1 (en) 2009-05-05 2014-05-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridazine derivatives
CA2760166C (en) 2009-05-05 2017-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives
KR101384829B1 (ko) 2009-05-05 2014-04-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 이속사졸-피라졸 유도체
MX2011011490A (es) * 2009-05-05 2011-11-18 Hoffmann La Roche Derivados de isoxazol-tiazol como agonistas inversos del receptor de acido gamma-aminobutirico a (gaba a), para usarse en el tratamiento de trastornos cognitivos.
WO2010127978A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives as gaba modulators
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CN102770195B (zh) * 2010-02-25 2015-03-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 高亲和性化合物结合常数的测定方法
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
CA2852904C (en) 2010-10-19 2019-01-08 University Of Miami Assays, methods and kits for predicting renal disease and personalized treatment strategies
CU24152B1 (es) * 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
IL253437A0 (en) * 2011-07-13 2017-09-28 Gilead Sciences Inc New compounds modulate fxr (nr1h4) activity and bind
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
US8785435B2 (en) 2011-10-20 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms
CN104244956B (zh) * 2012-04-13 2020-04-17 L&F研究有限公司 使用环糊精的方法
CN104781272A (zh) * 2012-06-19 2015-07-15 英特塞普特医药品公司 奥贝胆酸的制备、用途和固体形式
WO2014001279A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001278A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001280A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
CN104411699B (zh) 2012-06-26 2017-06-13 萨尼奥纳有限责任公司 苯基三唑衍生物及其用于调节gabaa 受体复合体的用途
RU2014149123A (ru) 2012-06-26 2016-08-20 Саниона Апс Фенилтриазольное производное и его применение для модуляции ГАМКА-рецепторного комплекса
AU2014320463B2 (en) 2013-09-11 2018-08-02 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis B virus infection
MX2017002610A (es) 2014-08-29 2017-10-11 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA.
SG11201701723XA (en) 2014-09-24 2017-04-27 Gilead Sciences Inc Methods of treating liver disease
EP3006939A1 (en) 2014-10-06 2016-04-13 Gilead Sciences, Inc. Histidine-rich Glycoprotein as a marker for hepatic Farnesoid X receptor activation
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
MA40814A1 (fr) 2015-02-06 2019-08-30 Intercept Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutiques pour thérapie combinée
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
CN107427527B (zh) 2015-03-31 2021-01-26 英安塔制药有限公司 作为fxr/tgr5激动剂的胆汁酸衍生物及其使用方法
KR20170132879A (ko) 2015-04-07 2017-12-04 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. 조합 요법을 위한 약제학적 조성물
KR101660638B1 (ko) * 2015-04-22 2016-09-28 숙명여자대학교산학협력단 Fxr 저해제를 유효성분으로 포함하는 리스테리아증의 예방 또는 치료용 조성물
ES2739526T3 (es) 2015-06-03 2020-01-31 Bristol Myers Squibb Co Agonistas de APJ de 4-hidroxi-3-(heteroaril)piridin-2-ona para su uso en el tratamiento de trastornos cardiovaculares
US10080743B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201155A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
WO2017201150A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
BR112019006651A2 (pt) 2016-10-04 2019-07-02 Enanta Pharm Inc análogos de isoxazol como agonistas de fxr e métodos de uso do mesmo
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2018082596A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Solid forms of an adamantyl compound, compositions and uses thereof
CN108614038B (zh) * 2016-12-13 2022-05-17 亚宝药业集团股份有限公司 一种测定奥贝胆酸原料药有关物质的方法
MX2019009908A (es) 2017-02-21 2019-10-14 Genfit Combinacion de un agonista de ppar con un agonista de fxr.
ES2927019T3 (es) 2017-03-28 2022-11-02 Gilead Sciences Inc Combinaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades hepáticas
WO2018178260A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reducing persistence and expression of episomal viruses
NZ758117A (en) 2017-04-12 2022-01-28 Il Dong Pharma Isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and uses thereof
ES2944657T3 (es) 2017-11-01 2023-06-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de alqueno como moduladores del receptor farnesoide X
BR112020008121A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Bristol-Myers Squibb Company compostos espirocíclico de alqueno como moduladores de receptor farnesoide x
EP3704107B1 (en) 2017-11-01 2023-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Multicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
US10689391B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
US10829486B2 (en) 2018-02-14 2020-11-10 Enanta Pharmacueticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
BR102019014802A2 (pt) 2018-07-20 2020-02-04 Boehringer Ingelheim Int difluorometil-fenil triazóis
DK3911647T3 (da) 2019-01-15 2024-02-26 Gilead Sciences Inc Isoxazol-forbindelse som FXR-agonist og farmaceutiske sammensætninger, der omfatter en sådan
CN113439078B (zh) 2019-02-19 2024-04-23 吉利德科学公司 Fxr激动剂的固体形式
WO2020231917A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
JP2022536060A (ja) 2019-05-30 2022-08-12 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 胆汁鬱滞性肝疾患の処置で使用するためのｆｘｒアゴニストおよびフィブラートを含む医薬組成物
MX2022000742A (es) 2019-07-18 2022-02-14 Enyo Pharma Metodo para disminuir los efectos adversos del interferon.
JP2022553284A (ja) * 2019-10-24 2022-12-22 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋ＋チャネル）チャネル機能の阻害剤
EP4090327A1 (en) 2020-01-15 2022-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
CN117202905A (zh) 2021-01-14 2023-12-08 埃尼奥制药公司 Fxr激动剂和ifn用于治疗hbv感染的协同效果
JP2024517181A (ja) 2021-04-28 2024-04-19 ウエヌイグレックオ・ファーマ 組合せ治療としてｆｘｒアゴニストを使用するｔｌｒ３アゴニストの効果の強い増強

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4219247A1 (de) * 1992-06-12 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von 3-arylsubstituierten 5-Alkyl-isoxazol-4-carbonsäurederivaten zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue 3-arylsubstituierte 5-Alkyl-isoxazol-4-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EA003056B1 (ru) * 1996-12-23 2002-12-26 Дюпон Фармасьютикалз Компани АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
WO1998028282A2 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-MEMBERED HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
DE19947154A1 (de) * 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
ATE381542T1 (de) * 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
WO2004048349A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
TW200812982A (en) * 2006-05-24 2008-03-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107252424B (zh) * 2011-07-13 2020-03-27 吉尔利德科学股份有限公司 新型fxr(nr1h4)结合及活性调节化合物
CN103702719B (zh) * 2011-07-13 2017-09-08 吉尔利德科学股份有限公司 新型fxr（nr1h4）结合及活性调节化合物
CN107252424A (zh) * 2011-07-13 2017-10-17 吉尔利德科学股份有限公司 新型fxr（nr1h4）结合及活性调节化合物
CN103702719A (zh) * 2011-07-13 2014-04-02 菲尼克斯药品股份公司 新型fxr（nr1h4）结合及活性调节化合物
CN104513213A (zh) * 2013-09-28 2015-04-15 山东亨利医药科技有限责任公司 Fxr激动剂
CN105030771A (zh) * 2015-04-10 2015-11-11 中山大学 连吡啶异恶唑类化合物作为法尼醇x受体激动剂的应用
CN105030771B (zh) * 2015-04-10 2017-11-17 广州市爱菩新医药科技有限公司 连吡啶异恶唑类化合物作为法尼醇x受体激动剂的应用
CN109311849B (zh) * 2016-06-13 2021-02-26 吉利德科学公司 调节fxr(nr1h4)的化合物
CN109311849A (zh) * 2016-06-13 2019-02-05 吉利德科学公司 调节fxr(nr1h4)的化合物
CN109071468A (zh) * 2017-01-20 2018-12-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种杂环化合物及其制备方法和用途
CN109071468B (zh) * 2017-01-20 2022-09-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种杂环化合物及其制备方法和用途
CN112424173A (zh) * 2018-07-17 2021-02-26 巴尔制药有限公司 作为fxr受体激动剂的异噁唑
CN114890940A (zh) * 2022-04-21 2022-08-12 嘉兴瑞驰生物科技有限公司 一种6-甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007291514B2 (en) 2011-06-16
MX2009002274A (es) 2009-07-02
KR20090047549A (ko) 2009-05-12
EP2084147A1 (en) 2009-08-05
CA2661861A1 (en) 2008-03-06
CA2661861C (en) 2012-06-05
ATE555105T1 (de) 2012-05-15
JP2010501610A (ja) 2010-01-21
EP1894924A1 (en) 2008-03-05
US20100184809A1 (en) 2010-07-22
KR101103884B1 (ko) 2012-01-12
WO2008025540A1 (en) 2008-03-06
EP2084147B1 (en) 2012-04-25
BRPI0715448A2 (pt) 2014-05-06
AU2007291514A1 (en) 2008-03-06
CN101511813B (zh) 2012-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101511813B (zh) 杂环fxr结合化合物
EP2066663B1 (en) Heterocyclic fxr binding compounds
US10485795B2 (en) FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
JP5692934B2 (ja) 新規のｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）結合性及び活性調節性化合物
Ripa et al. Discovery of a novel oral glucocorticoid receptor modulator (AZD9567) with improved side effect profile
EP2128158A1 (en) Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
CN102770415B (zh) 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的多环化合物
EP3034501A1 (en) Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
JP2013507350A (ja) カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのモジュレータとしてのピラゾール誘導体
IL265973A (en) New compounds modulate FXR activity and bind (NR1H4) FXR
NZ620177B2 (en) Novel fxr (nr1h4) binding and activity modulating compounds

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170104

Address after: American California

Patentee after: Gilead Sciences Inc.

Address before: Ludwigshafen, Germany

Patentee before: Phenex Pharmaceuticals AG