CN112424173A - 作为fxr受体激动剂的异噁唑 - Google Patents

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CN112424173A CN201980048015.6A CN201980048015A CN112424173A CN 112424173 A CN112424173 A CN 112424173A CN 201980048015 A CN201980048015 A CN 201980048015A CN 112424173 A CN112424173 A CN 112424173A
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物、其药物组合物和它们的用途，特别是在治疗和/或预防FXR介导的疾病中的用途。

Description

作为FXR受体激动剂的异噁唑
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2018年7月17日递交的意大利专利申请号102018000007265的优先权，将其整个公开内容通过引用结合于此。
技术领域
本发明涉及异噁唑衍生物及其用途，特别是在治疗和/或预防FXR介导的疾病中的用途。
发明背景
法尼酯X受体(Farnesoid X receptor，FXR，也称为BAR、NR1H4)是一种配体-依赖性转录因子并且属于核激素受体的超家族。
在肠肝组织(肝脏和肠)中高度表达的FXR调节胆汁酸稳态、脂蛋白、葡萄糖代谢、肝再生和心血管病症(Mangelsdorf,D.J.等人Cell 1995，83；835；Forman,B.M.等人Cell1995，81,687；Makishima，M.等人Science 1999,284,1362；Parks,D.J.等人Science 1999,284,1365；Wang,H.等人Mol.Cell 1999,3,543；Kuipers,F.等人Rev.Endocr.Metab.Disord.2004，5,319；Zhang等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2006,103,1006；Matsubara,T.等人Mol.Cell.Endocrinol.2013,368,17；Claudel,T.等人Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2005,25,2020)。特定的胆汁酸结合并激活FXR，最有效的是鹅去氧胆酸(CDCA)，其是FXR的内源性配体和在人胆汁中发现的主要胆汁酸。
近年来，已经报道了多种有效的和选择性的FXR激动剂，它们属于甾体和非甾体化学类别，如6-ECDCA、GW4064和Fexaramine。然而，一些先进的临床试验产生了多种副作用，其中在患有糖尿病和肝脂肪变性的患者中观察到血脂下调(Fiorucci S.等人ExpertOpin.Ther.Targets 2014,18,1449-59)。
在非甾体配体的背景下，GW4064代表了在异噁唑型FXR激动剂领域中的一个里程碑。
实际上，GW4064在口服施用之后在大鼠中显示出有限的肠道吸收(<10％)，表现出短的终末半衰期。此外，二苯乙烯部分中的广泛离域π-电子体系导致其UV光不稳定性，因此GW4064具有潜在的细胞毒性。
发明内容
本发明的目的是鉴别充当与GW4064相比具有改善的药代动力学性质的FXR激动剂的新型化合物。
通过本发明实现了所述目的，本发明涉及含有权利要求1的异噁唑化学支架的选择性FXR激动剂、权利要求5的药物组合物、权利要求6和7的用途。优选的实施方案在从属权利要求中提出。
具体实施方式
以下段落提供了根据本发明的化合物的各种化学部分的定义，并且旨在在整个说明书和权利要求书中统一地应用，除非另外明确列出的定义提供了更宽泛的定义。
如本文所使用的，术语“烷基”是指饱和脂族烃基。这样的术语包括直链(未支化链)或支链。
根据本发明的烷基的非限制性实例是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
如本文所使用的，术语“烷氧基”是指通过氧原子与化合物的其余部分连接的烷基。
如本文所使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有指明，否则如本文所使用的，术语“取代的”意指上面提及的基团中的一个或多个氢原子被另一非氢原子或官能团替代，条件是保持正常化合价并且取代得到稳定的化合物。
术语“药用盐”是指保留所需生物活性并且被监管机构接受的下面鉴别的式(I)化合物的盐。
如本文所使用的，术语“盐”是指由无机碱或有机碱制备的根据本发明的化合物的任何盐。典型地，这样的盐具有生理上可接受的阳离子。
此外，式(I)的化合物可以与碱形成盐，并且这些盐包括在本发明中，只要它们是药用盐即可。
通过用适当的有机碱和无机碱处理，可以将含有酸性质子的式(I)的化合物转化成它们的治疗活性的、无毒的碱加成盐形式，例如金属盐或胺盐。
生理上可接受的盐或药用盐由于它们相对于母体化合物具有更大的水溶性而特别适用于医学应用。
药用盐也可以使用常规方法由其他盐制备，包括式(I)的化合物的其他药用盐。
有机化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可以与在其中发生反应或从其中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。本发明的化合物的溶剂化物在本发明的范围内。式(I)的化合物可以容易地通过适当溶剂的结晶或蒸发在与溶剂分子缔合的情况下分离，从而得到相应的溶剂化物。
式(I)的化合物可以是结晶形式。在某些实施方案中，式(I)的化合物的结晶形式是多晶型物。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(I)及其后所述的那些相同，但是不同之处在于一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不相同的原子替代。可以并入本发明的化合物及其药用盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O。
含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物和所述化合物的药用盐在本发明的范围内。本发明的同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素如3H、14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素鉴于其易于制备和可检测性而是特别优选的。11C同位素在PET(正电子发射断层扫描)中特别有用。此外，利用较重的同位素如氘(即2H)进行取代可以提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在某些情形中可以是优选的。通常可以通过进行以下方案和/或实施例中公开的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂，来制备本发明的同位素标记的式(I)的化合物。
本发明中包括的某些基团/取代基可以作为异构体存在。因此，在某些实施方案中，式(I)的化合物可以具有轴向不对称性，并且相应地，它们可以以旋光异构体的形式如(R)-形式、(S)-形式等存在。在本发明的范围内包括所有这样的异构体，包括外消旋体、对映异构体及其混合物。
特别地，在本发明的范围内包括所有的立体异构形式，包括对映异构体、非对映异构体及其混合物(包括外消旋体)，并且除非另有说明，否则式(I)的化合物的一般提及包括所有的立体异构形式。
通常，本发明的化合物或盐应解释为排除本身或在水中是化学上不稳定的而使得它们明显不适合于通过所有施用途径(无论是口服、肠胃外或其他方式)的药物用途的那些化合物(如果有的话)。这样的化合物对于熟练化学家是已知的。
根据本发明的第一个方面，提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002902778930000041
或其药用盐和溶剂化物。
在式(I)的化合物中：
R1和R2独立地选自由以下各项组成的组：H、卤素和CF3，条件是R1和R2不同时是H；
R3选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基和卤代-C1-C3烷基；
n是选自1、2和3的整数；
R4选自由以下各项组成的组：未取代的或被一个R5取代的苯基和未取代的或被一个R5取代的联苯基；
R5选自由以下各项组成的组：COOR6，CN，羟基-C1-C3烷基，SO2CH3，CF3，C1-C3烷基-O-苯基(未取代的或被一个R7取代)和C1-C3烷基-O-联苯基(未取代的或被一个R7取代)；
R6选自由以下各项组成的组：H和C1-C3烷基，并且
R7选自由以下各项组成的组：COOR6，CN，羟基-C1-C3烷基，SO2CH3和CF3；
条件是，所述化合物不是4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苯甲酸。
根据一个实施方案，R4选自由以下各项组成的组：
Figure BDA0002902778930000051
其中R5如上所定义。
根据一个实施方案，R5选自由以下各项组成的组：COOH，COOCH3，CN，-CH2OH，SO2CH3，
Figure BDA0002902778930000052
其中R7如上所定义。
根据一个实施方案，n是1。
根据一个实施方案，R1和R2独立地选自由以下各项组成的组：H，Cl和CF3，并且优选地，R1和R2是氯。
根据一个实施方案，R3选自由以下各项组成的组：甲基，乙基，丙基，异丙基和CF3。
根据一个实施方案，R7选自由以下各项组成的组：COOH，COOCH3，CN，CH2OH，SO2CH3和CF3。
根据一个实施方案，式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
Figure BDA0002902778930000061
Figure BDA0002902778930000071
Figure BDA0002902778930000081
本发明的第二个方面涉及一种药物组合物，其包含如上所公开的式(I)的化合物(包括4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苯甲酸)，以及至少一种药用赋形剂。
本领域技术人员知道适于配制药物组合物的各种各样的此类赋形剂化合物。
可以将本发明的化合物与常规采用的赋形剂一起放入药物组合物及其单位剂量的形式中，并且以这样的形式，可以作为固体(如片剂或填充胶囊)、或液体(如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂)或填充有它们的胶囊使用(全都用于口服使用)，或者以无菌注射液形式用于肠胃外施用(包括皮下和静脉内使用)。
这样的药物组合物及其单位剂型可以以常规比例包含成分，具有或不具有另外的活性化合物或组分，并且这样的单位剂型可以含有与要采用的预期日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。
含有本发明化合物的药物组合物可以以药学领域众所周知的方式制备，并且包含至少一种活性化合物。通常，本发明的化合物以药学有效量施用。实际施用的化合物的量典型地将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的病况、所选择的施用途径、施用的实际化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可以通过多种途径施用，所述途径包括口服、直肠、皮下、静脉内、肌内、鼻内和肺部途径。用于口服施用的组合物可以采取散装液体溶液或混悬液或者散装粉剂的形式。然而，更常见地，组合物以单位剂型呈现以利于精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为人受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有与合适的药物赋形剂组合的预定量的经计算产生所需治疗效果的活性材料。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充的、预测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊等。
适用于口服施用的液体形式可以包括具有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等的合适水性或非水性媒介物。固体形式可以包括例如以下成分或性质相似的化合物中的任一种：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶体二氧化硅；增甜剂如蔗糖或糖精；或者调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味料。
可注射组合物典型地基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或者本领域已知的其他可注射载体。
药物组合物可以为片剂、丸剂、胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、粉剂、栓剂的形式以及作为持续释放制剂形式。
如果需要的话，可以通过标准水性或非水性技术将片剂包衣。在某些实施方案中，这样的组合物和制剂可以含有至少0.1％的活性化合物。当然，在这些组合物中活性化合物的百分比可以变化，并且可以适宜地为单位重量的约1％至约60％。在这样的治疗上可用的组合物中活性化合物的量使得将会获得治疗活性剂量。活性化合物也可以鼻内施用，例如作为液滴或喷雾剂施用。
片剂、丸剂、胶囊等也可以含有粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和增甜剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料外，其还可以含有液体载体如脂肪油。各种其他材料可以作为包衣存在，或者存在各种其他材料以改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者包衣。除活性成分外，糖浆或酏剂还可以含有作为增甜剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂如樱桃或橙味香料。为了防止在穿过胃肠道上部期间发生分解，组合物是肠溶衣制剂。
用于肺部施用的组合物包括但不限于由式(I)的化合物或其盐的粉末以及合适的载体和/或润滑剂的粉末组成的干粉组合物。可以从本领域技术人员已知的任何合适的干粉吸入器装置吸入用于肺部施用的组合物。
组合物的施用按照方案并且以足以减轻受试者的炎症和疼痛的剂量进行。在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中，一种或多种活性成分通常以剂量单位配制。该剂量单位可以含有用于每日施用的0.1至1000mg的式(I)化合物/剂量单位。
在一些实施方案中，对特定制剂有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度、先前的治疗、个体的健康状况和对药物的反应。在一些实施方案中，剂量在制剂的0.001重量％至约60重量％的范围内。
当与一种或多种其他活性成分组合使用时，本发明的化合物和其他活性成分可以以比在各自单独地使用时更低的剂量使用。
关于制剂，就各种施用途径而言，在雷明顿药物科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)，第17版，Gennaro等人编辑，Mack出版公司(1985年)，和雷明顿药物科学，Gennaro AR编辑，第20版(2000年)，Williams&Wilkins PA,USA，以及雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，Lippincott Williams&Wilkins编辑(2005年)中；以及在Loyd V.Allen和Howard C.Ansel，Ansel药物剂型和药物递送系统(Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems)，第10版，Lippincott Williams&Wilkins编辑(2014年)中公开了用于药物施用的方法和制剂。
用于口服施用或可注射组合物的上述组分仅仅是代表性的。
本发明的化合物还可以以持续释放形式施用或从持续释放药物递送系统中施用。
本发明的第三个方面涉及如上所公开的式(I)的化合物(包括4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苯甲酸)，其用作药物。
如上所公开的式(I)的化合物(包括4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苯甲酸)可以用于预防和/或治疗选自由以下各项组成的组中的病症：胃肠病症(gastrointestinal disorder)，肝脏病症(liver disorder)，心血管病症(cardiovascular disorder)，血管病症(vascular disorder)，肺部病症(pulmonarydisorder)，代谢病(metabolic pathologies)，感染性疾病(infectious disease)，癌症(cancer)，肾脏病症(renal disorder)，包括免疫介导的炎性病症在内的炎性病症(inflammatory disorders including immune-mediate)和神经病症(neurologicaldisorder)。
在一个实施方案中，免疫介导的炎性病症包括自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、舍格伦综合征(
Figure BDA0002902778930000111
syndrome)、硬皮病(scleroderma)(也称为系统性硬化(systemicsclerosis))、脊椎关节炎(spondyloarthritis)、血管炎(vasculitis)、结节病(sarcoidosis)、地中海热(Mediterranean fever)和其他遗传性自身炎性疾病(hereditary autoinflammatory disease)、多肌炎(polymyositis)和皮肌炎(dermatomyositis)、贝赫切特综合征(Behcet’s syndrome)。
在一个实施方案中，感染性疾病选自以下各项的组：获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immuno-Deficiency Syndrome，AIDS)和相关病症，乙型病毒和丙型病毒感染(virus B and virus C infections)。
在一个实施方案中，神经病症包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和其他形式的痴呆、帕金森病(Parkinson)和其他运动障碍(movement disorder)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)和其他运动神经元病症(motor neurondisorder)、多发性硬化(multiple sclerosis)和其他脱髓鞘疾病(demyelinatingdisease)、缺血性中风(ischemic stroke)、肌无力(myasthenia)和肌营养不良(musculardystrophy)。
在一个实施方案中，肝脏病症包括原发性胆汁性肝硬化(primary biliarycirrhosis，PBC)、脑腱黄瘤病(cerebrotendinous xanthomatosis，CTX)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、药物诱发性胆汁淤积(drug inducedcholestasis)、妊娠肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis of pregnancy)、肠胃外营养相关的胆汁淤积(parenteral nutrition associated cholestasis)、细菌过度生长或脓毒症相关的胆汁淤积(bacterial overgrowth and sepsis associated cholestasis)、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)、慢性病毒性肝炎(chronic viral hepatitis)、酒精性肝脏疾病(alcoholic liver disease)、非酒精性脂肪性肝脏疾病(nonalcoholicfatty liver disease，NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、肝脏移植(liver transplant)、先天性肝纤维化(congenital hepatic fibrosis)、肉芽肿性肝脏疾病(granulomatous liver disease)、肝内或肝外恶性肿瘤(intra-orextrahepatic malignancy)、威尔逊病(Wilson′s disease)、血色沉着症(hemochromatosis)和α1-抗胰蛋白酶缺乏症(alpha 1-antitrypsin deficiency)。
在一个实施方案中，胃肠病症包括炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)(包括克罗恩病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)和未定型结肠炎(undetermined colitis))、肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)、细菌过度生长、急性和慢性胰腺炎(pancreatitis)、吸收障碍(malabsorption)、辐射后结肠炎(post-radiation colitis)和显微镜结肠炎(microscopic colitis)。
在一个实施方案中，肾脏病症包括糖尿病肾病(diabetic nephropathy)、高血压肾病(hypertensive nephropathy)、慢性肾小球性肾炎(chronic glomerulonephritis)(包括慢性移植肾小球性肾炎(chronic transplant glomerulonephritis))、慢性肾小管间质疾病(chronic tubule interstitial disease)和肾脏血管病症(vasculardisorders of the kidney)。
在一个实施方案中，心血管疾病包括动脉粥样硬化(atherosclerosis)、动脉硬化(arteriosclerosis)、血脂异常(dyslipidemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高血压(hypertension)(也被称为动脉高血压(arterial hypertension))、炎性心脏病(inflammatory heart disease)(包括心肌炎(myocarditis)和心内膜炎(endocarditis))、缺血性心脏病(ischemic heart disease)、稳定型心绞痛(stable angina)、不稳定型心绞痛(unstable angina)、心肌梗死(myocardial infarction)、脑血管疾病(包括缺血性中风(ischemic stroke))。
在一个实施方案中，血管疾病包括肺源性心脏病(pulmonary heart disease)如肺动脉高压(pulmonary hypertension)、外周动脉疾病(peripheral artery disease，PAD)(也被称为外周血管疾病(peripheral vascular disease，PVD))、外周动脉闭塞性疾病(peripheral artery occlusive disease)和外周闭塞性动脉病(peripheralobliterative arteriopathy)。
在一个实施方案中，肺部病症包括哮喘(asthma)、囊性纤维化(cysticfibrosis)、阻塞性呼吸道疾病(obstructive respiratory disease)、间质性肺疾病(interstitial lung disease)(包括但不限于原发性或继发性肺纤维化(primary orsecondary pulmonary fibrosis))。
在一个实施方案中，代谢疾病选自包括以下各项的疾病的组：胰岛素抗性(insulin resistance)、代谢综合征(metabolic syndrome)、I型和II型糖尿病(Type Iand Type II diabetes)、低血糖症(hypoglycaemia)、肾上腺皮质病症(disorders ofadrenal cortex)(包括肾上腺皮质功能不全(adrenal cortex insufficiency))。代谢疾病还包括肥胖以及与减肥手术(bariatric surgery)相关的病况。
在一个实施方案中，癌症选自包括以下各项的组：肝癌(liver cancer)、胆管癌(bile duct cancer)、食管癌(oesophageal cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、胃癌(gastric cancer)、结肠-直肠癌(colon-rectal cancer)、乳腺癌(breast cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)和与化疗耐药性相关的病况(the condition associated withchemotherapy resistance)。
可以用作药物并且用于预防和/或治疗上面列出的病症的式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
Figure BDA0002902778930000141
Figure BDA0002902778930000151
Figure BDA0002902778930000161
本发明的其他特性将从以下对一些仅示例性且非限制性实施例的描述中得出。
在所附的实施例中使用以下缩写。
二氯甲烷(CH2Cl2)，盐酸羟胺(NH2OH)，甲醇(MeOH)，碳酸钾(K2CO3)，硫酸钠(Na2SO4)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，二甲基甲酰胺(DMF)，(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，溴化锂(LiBr)，碳酸氢钠(NaHCO3)，三氟乙酸(TFA)，四氢呋喃(THF)，氢氧化锂(LiOH)，盐酸(HCl)，乙酸乙酯(EtOAc)，氮气(N2)，水(H2O)，小时(h)，室温(rt)，保留时间(tR)。
在没有另外指明时，1H NMR使用CDCl3作为溶剂在Varian Inova 400MHz上记录，并且13C NMR使用CDCl3作为溶剂在Varian Inova 100MHz上记录。
实施例
实施例1.BAR2101-2105、BAR2110-2113、BAR2116、BAR2118-2120的制备。
醇1在多步骤程序中制备，该程序包括醛肟形成、氯化、碱促进的β-酮酯介导的异噁唑形成和二异丁基氢化铝介导的酯还原，如之前所描述的(Cipriani,S.等人Sci.Rep.2017,7,41055)。然后，将关键中间体伯醇1用于与各种酚的多个光延反应(Mitsunobu reaction)(方案1)，从而以高化学收率产生BAR2101-BAR2103、BAR2110、BAR2113、BAR2116和BAR2118。
对甲酯BAR2102和BAR2110进行LiBH4还原和碱性水解分别得到对应的醇BAR2104(95％收率)和BAR2112(定量收率)以及羧酸BAR2105(定量收率)和BAR2111(89％收率)。
利用4′-羟基-[1，1′-联苯基]-3-甲酸甲酯对醇1进行光延反应以68％收率得到受约束甲酯BAR2118。在之前所述的相同实验条件下进行还原和水解得到对应的醇BAR2120和羧酸BAR2119(分别为83％和64％化学收率)。
方案1
Figure BDA0002902778930000171
a)PPh3，DIAD，无水THF，0℃；b)LiBH4，无水MeOH，无水THF，0℃；c)NaOH，MeOH:H2O1:1v/v。
一般程序
步骤a).光延反应。在0℃向PPh3(3.5当量)在无水THF中的溶液中逐滴加入DIAD(3.5当量)。将悬浮液搅拌10min，然后加入化合物1在无水THF中的溶液。在10min之后，加入对应的酚在无水THF中的溶液。在3h-过夜的时间段之后，加入水(10mL)并且将反应混合物蒸发。然后将残余物用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用KOH 2.5M溶液和水洗涤，干燥并且蒸发，得到黄色油状物。通过在硅胶上的急骤色谱进行纯化，得到BAR2101-2103、BAR2110、BAR2113、BAR2116、BAR2118。
步骤b)LiBH4还原。在0℃向酯BAR2102或BAR2110或BAR2118在无水THF(25mL)中的溶液中加入无水甲醇(3.0当量)和LiBH4(3.0当量)。将所得的混合物在0℃搅拌4h-8h，然后通过加入1M NaOH(2.0当量)和乙酸乙酯将其猝灭。将有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩，得到粗制残余物，该残余物利用HPLC或硅胶柱色谱进行纯化。
步骤c)碱性水解。将另一部分的BAR2102或BAR2110或2118在MeOH:H2O 1:1v/v(30mL)的溶液中用NaOH(5.0当量)水解。将混合物在回流下搅拌8h。然后将所得的溶液用HCl 6M酸化并且用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将收集的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，得到化合物粗制残余物，通过HPLC或急骤色谱对该残余物进行纯化。
实施例1A.3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-4-(苯氧基甲基)异噁唑(BAR2101)的制备。
在步骤a之后通过硅胶(己烷和0.5％TEA)进行纯化，得到BAR2101(40％)。在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(82:18)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝10min)。
BAR2101 C19H17Cl2NO2
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.39(2H,d,J＝7.7Hz),7.31(1H,t,J＝7.7Hz),7.22(2H,t,J＝7.8Hz),6.93(1H,t,J＝7.8Hz),6.78(2H,d,J＝7.8Hz),4.72(2H,s),3.33(1H,七重峰，J＝6.9Hz),1.41(6H,d,J＝6.9Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ176.3，159.1，158.9，135.8(2C),131.2,129.4(2C),128.0(3C),121.2，114.7(2C),109.4，59.2,27.0,20.8(2C)。
实施例2A.4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(BAR2102)的制备。在步骤a之后，通过硅胶(9:1己烷/AcOEt和0.5％TEA)进行纯化，得到BAR2102(82％)。在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(82:18)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝12min)。
BAR2102 C21H19Cl2NO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.91(2H,d,J＝8.2Hz)，7.39(2H,d,J＝7.6Hz),7.31(1H,t,J＝7.6Hz),6.78(2H,d,J＝8.2Hz),4.77(2H,s),3.86(3H,s),3.32(1H,七重峰，J＝6.7Hz),1.42(6H,d,J＝6.7Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.5,166.7,161.8,159.0,135.7(2C),131.5,131.3(2C),128.1(2C),127.7,123.0,114.1(2C),108.8,59.5,51.9,27.1,20.8(2C)。
实施例3A.4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苯甲腈(BAR2103)的制备。在步骤a之后，通过硅胶(9:1己烷/AcOEt和0.5％TEA)进行纯化，得到BAR2103(89％)。在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过纯化获得分析样品，其中MeOH/H2O(82:18)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝7.4min)。
BAR2103 C20H16Cl2N2O2
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.52(2H,d,J＝8.5Hz),7.40(2H,d,J＝7.0Hz),7.33(1H,t,J＝7.0Hz),6.81(2H,d,J＝8.5Hz),4.77(2H,s),3.31(1H,七重峰，J＝6.8Hz),1.42(6H,d,J＝6.8Hz)；
13C NMR(CDCl3，100MHz):δ176.61,161.3,158.9,135.7(2C),133.9(2C),131.4,128.1(2C),127.5,118.9,115.2(2C),108.5,104.5,59.5,27.1,20.8(2C)。
实施例4A.(4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)甲醇(BAR2104)的制备。在步骤b之后，通过硅胶(100％CH2Cl2)进行纯化，得到BAR2104(95％)。在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(70:30)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝13min)。
BAR2104 C20H19Cl2NO3
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.39(2H,d,J＝7.2Hz),7.32(1H,t,J＝7.2Hz),7.22(2H,d,J＝7.3Hz),6.76(2H,d,J＝7.3Hz),4.71(2H,s)，4.58(2H,s),3.32(1H,七重峰，J＝6.6Hz),1.41(6H,d,J＝6.6Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.3,159.1，157.8,135.8(2C),133.7,131.2,128.5(2C),128.1(2C),127.8,114.8(2C),109.4,64.9,59.4,27.1,20.7(2C)。
实施例5A.4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苯甲酸(BAR2105)的制备。在步骤c之后，通过硅胶(100％CH2Cl2)进行纯化，得到BAR2105(定量收率)。在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(75:25)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝9.2min)。
BAR2105 C20H17Cl2NO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.94(2H,d,J＝6.5Hz),7.37(2H,d,J＝7.0Hz),7.29(1H,t,J＝7.0Hz),6.77(2H,d,J＝6.5Hz),4.77(2H,s),3.31(1H,七重峰，J＝6.4Hz),1.41(6H,d，J＝6.4Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ177.4,162.4,162.3,158.9,135.7(2C),132.2(2C),131.3,128.0(2C),127.7,123.0,114.2(2C)，108.8,59.4,27.1,20.8(2C)。
实施例6A.3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基-4-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)异噁唑(BAR2116)的制备。
在步骤a之后，通过硅胶(100％CH2Cl2)进行纯化，得到BAR2116(67％)。在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(75:25)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝13.5min)。
BAR2116 C20H19Cl2NO4S
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.79(2H,d,J＝8.5Hz),7.40(2H,d,J＝7.8Hz),7.32(1H，t，J＝7.8Hz),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),4.80(2H,s),3.32(1H,七重峰，J＝6.9Hz),3.0(3H,s),1.43(6H,d,J＝6.9Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.6,162.1，158.9,135.7(2C),132.8,131.48,129.5(2C),128.1(2C),127.5,114.9(2C),108.5,59.7，44.2,27.1,20.8(2C)。
实施例7A.3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(BAR2110)的制备。
在步骤a之后，通过硅胶(8:2己烷/AcOEt和0.5％TEA)进行纯化，得到BAR2110(57％)。在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(82:18)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝16.5min)。
BAR2110 C21H19Cl2NO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.60(1H,d,J＝7.8Hz),7.43(1H,s),7.38(2H,d,J＝7.7Hz),7.32-7.25(2H,m,ovl),6.94(1H,d,J＝8.3Hz),4.77(2H，s),3.89(3H,s),3.33(1H,七重峰，J＝6.9Hz)，1.42(6H,d，J＝6.9Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4,166.7,159.1,158.1,135.7(2C),131.4,131.2,129.4,128.1(2C),127.8,122.5,120.3,114.6,109.1,59.5,52.1,27.1,20.8(2C)。
实施例8A.3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苯甲腈(BAR2113)的制备。在步骤a之后，通过硅胶(9:1己烷/AcOEt和0.5％TEA)进行纯化，得到BAR2113(73％)。在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(82:18)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝11.4min)。
BAR2113 C20H16Cl2N2O2
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.40(1H,s)，7.39(2H,d,J＝7.8Hz)，7.33(1H,dd,ovl),7.31(1H,t,ovl),7.21(1H,d,J＝7.7Hz)，6.99(1H,d,J＝8.0Hz),4.75(2H,s),3.31(1H,七重峰，J＝6.8Hz),1.41(6H,d,J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.6,158.9,158.1,135.7(2C),131.4，130.4，128.1(2C),127.6,125.0,120.0,118.4,117.5,113.2，108.6,59.6,27.1,20.8(2C)。
实施例9A.(3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)甲醇(BAR2112)的制备。在步骤b之后，在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(75:25)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝18min)，得到BAR2112(定量收率)。
BAR2112 C20H19Cl2NO3
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.39(2H,d,J＝7.5Hz),7.30(1H,t,J＝7.5Hz),7.19(1H,t,J＝7.8Hz),6.90(1H,d,J＝7.8Hz),6.80(1H,s),6.70(1H,d,J＝7.8Hz),4.73(2H,s),4.61(2H,d,J＝4.1Hz),3.33(1H,七重峰，J＝6.9Hz),1.41(6H,d,J＝6.9Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.5,159.0,158.5,142.5,135.8(2C),131.2,129.5,128.1(2C),127.8,119.6,114.1,112.8,109.4,65.0,59.2,27.1,20.8(2C)。
实施例10A.3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苯甲酸(BAR2111)的制备。在步骤c之后，在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(75:25)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝22.5min)，得到BAR2111(89％)。
BAR2111 C20H17Cl2NO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.65(1H,d,J＝7.0Hz),7.47(1H,s)，7.37(2H,d，J＝7.5Hz)，7.31-7.25(2H,m,ovl),6.97(1H,d,J＝7.8Hz),4.77(2H,s),3.32(1H,七重峰，J＝7.1Hz),1.41(6H,d,J＝7.1Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.41,159.7,159.1,158.2,135.7(2C)，131.3,129.5(2C),128.0(2C),127.6,123.2,121.0,115.2,109.1,59.5,27.1，20.8(2C)。
实施例11A.4′-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-3-甲酸甲酯(BAR2118)的制备。在步骤a之后，通过硅胶(100％CH2Cl2)进行纯化，得到BAR2118(68％)。在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(90:10)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝9.9min)。
BAR2118 C27H23Cl2NO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20(1H,s),7.98(1H,d,J＝7.7Hz),7.71(1H,d,J＝7.7Hz),7.49(2H,d,J＝8.5Hz),7.48(1H,t,J＝7.7Hz),7.42(2H,d,J＝8.0Hz),7.33(1H,dd,J＝7.1,8.0Hz),6.87(2H,d,J＝8.5Hz),4.78(2H,s),3.95(3H,s),3.36(1H,七重峰，J＝7.1Hz),1.44(6H,d,J＝7.1Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4,167.1,159.1,158.1,140.8,135.8(2C),133.2,131.2,131.0,130.6,128.8，127.8,127.7,128.1(4C),126.8,115.1(2C),109.3,59.4,52.1,27.1,20.8(2C)。
实施例12A.(4′-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲醇(BAR2120)的制备。在步骤b之后，通过硅胶(9:1己烷/AcOEt和0.5％TEA)进行纯化，得到BAR2120(83％)。在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(83:17)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝8.5min)。
BAR2120 C26H23Cl2NO3
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.53(1H,s),7.52(2H,d,J＝7.5Hz),7.47(1H,t ovl),7.46(2H,d,J＝8.8Hz),7.43(1H,d,J＝7.8Hz),7.36(1H,t,J＝7.8Hz),7.27(1H,d,J＝7.8Hz)，6.84(2H,d,J＝8.8Hz)，4.84(2H，s)，4.64(2H，s)，3.43(1H，七重峰，J＝6.7Hz)，1.42(6H，d，J＝6.7Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4,157.8,154.1,141.4,137.4,135.8(2C),134.0,131.2,129.0,128.1(4C),126.0,125.4,125.3,122.8，115.1(2C)，109.3,65.4，59.4，27.0,20.8(2C)。
实施例13A.4′-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-3-甲酸(BAR2119)的制备。在步骤c之后，通过硅胶(99:1CH2Cl2/MeOH)进行纯化，得到BAR2119(64％)。在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(83:17)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝12.5min)。
BAR2119 C26H21Cl2NO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.27(1H,s),8.04(1H,d,J＝8.0Hz),7.76(1H,d,J＝7.7Hz),7.51(2H,d,J＝8.2Hz),7.50(1H,t,J＝8.0Hz),7.42(2H,d,J＝7.6Hz),7.33(1H,t,J＝7.6Hz),6.87(2H,d,J＝8.2Hz),4.78(2H,s),3.36(1H,七重峰，J＝7.1Hz),1.44(6H,d,J＝7.1Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4,164.9,160.6,158.1,140.8,135.8(2C),133.1,132.1,131.5,131.2,128.8，128.3,128.1(4C),127.8,127.7,115.1(2C),109.3,59.4,27.1,20.8(2C)。
实施例2.BAR2106-2109、BAR2121-2124、BAR2139、2140和BAR2147的制备
将根据方案1制备的BAR2104用六种不同的酚经由光延反应进行烷基化，得到BAR2106、BAR2107、BAR2121、BAR2122、BAR2138和BAR2144。对甲酯BAR2106、BAR2122、BAR2138和BAR2144进行LiBH4还原和碱性水解分别得到对应的醇BAR2108、BAR2124、BAR2140、BAR2146以及酸BAR2109、BAR2123、BAR2139和BAR2147(方案2)。
方案2
Figure BDA0002902778930000241
a)PPh3，DIAD，无水THF，0℃；b)LiBH4，无水MeOH，无水THF，0℃；c)NaOH，MeOH:H2O1:1v/v。
实施例2A.4-((4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)苯甲酸甲酯(BAR2106)的制备。在步骤a之后，通过硅胶(100％CH2Cl2)进行纯化，得到BAR2106(63％)。在Phenomenex C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得BAR2106的分析样品，其中MeOH/H2O(85:15)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝10.4min)。
BAR2106 C28H25Cl2NO5
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.98(2H,d,J＝8.0Hz)，7.40(2H,d,J＝7.7Hz),7.33-7.26(3H,m,ovl),6.96(2H,d，J＝8.0Hz),6.79(2H,d，J＝7.7Hz),5.00(2H,s),4.72(2H,s)，3.88(3H,s),3.32(1H,七重峰，J＝6.9Hz),1.41(6H,d,J＝6.9Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4,166.8,162.4,159.1,158.2,135.7(2C),131.5,131.2(2C),129.2(2C),128.8,128.1(2C),127.3,122.7,114.9(2C),114.4(2C)，109.3,69.7,59.4,51.8,27.1,20.7(2C)。
实施例2B.4-((4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)苯甲腈(BAR2107)的制备。在步骤a之后，通过硅胶(7:3己烷/AcOEt和0.5％TEA)进行纯化，得到BAR2107(定量收率)。在Phenomenex C18 5μm(4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(87:13)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝8min)。
BAR2107 C27H22Cl2N2O3
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.58(2H,d,J＝8.5Hz),7.40(2H,d,J＝8.0Hz)，7.32(1H,t,J＝8.4Hz),7.27(2H,d,J＝8.4Hz),6.98(2H,d，J＝8.5Hz),6.80(2H,d,J＝8.0Hz),5.00(2H,s),4.73(2H,s),3.32(1H,七重峰，J＝6.9Hz),1.42(6H,d,J＝6.9Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.1,161.7,158.8,158.1，135.5(2C)，133.7(2C),131.1,129.0(2C)，128.1,127.8(2C),127.5，118.9,115.3(2C),114.7(2C),109.1,103.8,69.7,59.2,26.8,20.5(2C)。
实施例2C.(4-((4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)甲醇(BAR2108)的制备。
在步骤b之后，在Phenomenex C18(5μm,4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(75:25)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝24min)，得到BAR2108(定量收率)。
BAR2108 C27H25Cl2NO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.39(2H,d,J＝7.9Hz),7.31(1H,ovl),7.28(4H,d,ovl),6.94(2H,d,J＝8.3Hz),6.80(2H,d,J＝8.3Hz),4.96(2H,s),4.72(2H,s),4.62(2H,d,J＝5.1Hz),3.33(1H,七重峰，J＝6.9Hz),1.41(6H,d,J＝6.9Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.5,159.3，158.4,158.2,135.7(2C),133.7,131.4,129.8(2C),129.2(2C),128.8,128.2(2C),128.0，115.0(4C),109.5,69.8,64.9,59.6,27.3,20.9(2C)。
实施例2D.4-((4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)苯甲酸(BAR2109)的制备。在步骤c之后，通过硅胶(7:3己烷:AcOEt)进行纯化，得到BAR2109(93％)。在Nucleodur VP 100-5二氧化硅(5μm；10mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中正己烷/AcOEt(50:50)作为洗脱剂(流速3mL/min)(tR＝15min)。
BAR2109 C27H23Cl2NO5
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.05(2H,d,J＝8.6Hz),7.40(2H,d,J＝7.89Hz),7.33-7.29(3H,m,ovl),6.99(2H,d,J＝8.6Hz),6.81(2H,d,J＝8.4Hz),5.03(2H,s),4.73(2H,s),3.32(1H,七重峰，J＝6.9Hz),1.42(6H,d,J＝6.9Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4,163.2,162.4,158.9,158.3,135.8(2C),132.3,131.2(2C),129.2(2C),128.7,128.1(2C),127.8,121.7,114.9(2C),114.5(2C),109.3,69.8,59.4,27.1,20.8(2C)。
实施例2E.3-((4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)苯甲酸甲酯(BAR2122)的制备。在步骤a之后，通过硅胶(100％CH2Cl2)进行纯化，得到BAR2122(61％)。在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(85:15)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝18min)。
BAR2122 C28H25Cl2NO5
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.63(2H,d,J＝7.6Hz),7.40(2H,d,J＝8.1Hz),7.33(1H,t,J＝8.1Hz),7.30-7.29(3H,m,ovl),7.13(1H,d,J＝7.9Hz),6.79(2H,d,J＝8.3Hz),5.00(2H,s),4.72(2H,s),3.91(3H,s),3.32(1H，七重峰，J＝6.9Hz),1.41(6H，d，J＝6.9Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4,171.1，169.3,157.0，152.9,135.8(2C),131.2,129.4，129.2(4C)，128.1(2C),122.2,120.8,120.2，115.0,114.8(2C),109.3,69.8,59.4,52.2，27.1，20.7(2C)。
实施例2F.3-((4-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)苯甲腈(BAR2121)的制备。在步骤a之后，通过硅胶(100％CH2Cl2)进行纯化，得到BAR2121(93％)。在Nucleodur 100-5C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(82:18)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝16min)。
BAR2121 C27H22Cl2N2O3
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ7.40(2H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29-7.23(4H，m，ovl)，7.16(2H，ovl)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz),4.97(2H，s),4.72(2H,s),3.32(1H,七重峰，J＝7.0Hz)，1.41(6H,d，J＝7.0Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4,163.2,159.1,158.3,135.7(2C),131.2,130.4,129.7,129.1(2C),128.1(2C),124.7,123.9,120.5,118.9,118.7,114.9,114.8,114.6,109.3,69.9,59.4,27.1,20.8(2C)。
实施例2G.(3-((4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)甲醇(BAR2124)的制备。在步骤b之后，在Phenomenex C185μm(4.6mm i.d.x250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(80:20)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝10min)，得到BAR2124(84％)。
BAR2124 C27H25Cl2NO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.40(2H,d,J＝7.70Hz)，7.33(1H,t，J＝7.70Hz),7.28(2H,d,J＝8.4Hz),7.27(1H,dd,ovl),6.98(1H,s),6.94(1H，d,J＝7.5Hz),6.87(1H,d,J＝8.0Hz),6.78(2H,d,J＝8.4Hz),4.96(2H,s)，4.72(2H,s),4.66(2H,br s),3.32(1H,七重峰，J＝6.9Hz),1.41(6H,d,J＝6.9Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.3,159.1，158.9，158.1,142.5，135.7(2C),131.2,129.6,129.0(3C),128.0(2C),123.2,119.3,114.8(2C),114.1,113.2,109.3,69.6,65.2,59.3,27.1,20.8(2C)。
实施例2H.3-((4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)苯甲酸(BAR2123)的制备。在步骤c之后，通过硅胶(8:2己烷/AcOEt)进行纯化，得到BAR2123(72％)。在Phenomenex C18 5μm(4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中MeOH/H2O(80:20)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝12min)。
BAR2123 C27H23Cl2NO5
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ7.58(1H,s),7.57(1H,d,J＝8.0Hz),7.49(2H,d,J＝7.7Hz),7.43(1H,dd,J＝8.0,8.4Hz),7.30(1H,t,J＝7.7Hz),7.28(2H,d,J＝8.6Hz),7.10(1H,d,J＝8.4Hz),6.77(2H,d,J＝8.6Hz),5.00(2H,s),4.81(2H,s),3.41(1H,七重峰，J＝7.1Hz),1.40(6H,d,J＝7.1Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.3,169.7,159.1,158.6,158.1,135.7(2C)，132.0(2C),131.2,129.5,129.2,128.4,128.0(2C),122.7,120.8,116.1,115.3,114.8(2C),109.3,69.7,59.3,27.1,20.7(2C)。
实施例2I.4′-((4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)-[1,1′-联苯基]-3-甲酸(BAR2139)的制备。在Nucleodur Sphinx C185μm(4.6mm i.d.x250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(95:5)和0.1％TFA作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到BAR2139(tR＝5min)。
BAR2139 C33H27Cl2NO5
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.27(1H,br s)8.02(1H,d,J＝7.7Hz),7.78(1H,d,J＝7.7Hz),7.56(2H,d,J＝8.2Hz),7.52(1H,t，J＝7.7Hz),7.40(2H,d,J＝7.9Hz),7.32(2H,d,J＝8.2Hz),7.30(1H,t，J＝7.9Hz),6.81(2H,d,J＝8.2Hz)，5.01(2H,s),4.73(2H,s),3.33(1H,七重峰，J＝7.0Hz),1.42(6H,d,J＝7.0Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.3，165.3,159.1，158.7，158.2,141.1，135.8(2C),132.6,131.8,131.3,129.5(2C),129.2(2C),128.9,128.4(2C),128.2(2C),128.1,127.8,115.3(2C),114.9(2C),109.3,69.6,59.6,27.0,20.7(2C)。
实施例2J.(4′-((4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲醇(BAR2140)的制备。在Nucleodur Sphinx C18 5μm(4.6mmi.d.x 250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(85:15)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到BAR2140(tR＝12min)。
BAR2140 C33H29Cl2NO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.54-7.39(9H,ovl),7.27(2H,d,J＝7.8Hz),7.01,(2H,d,J＝7.9Hz),6.76(2H,d,J＝8.0Hz),4.98(2H,s),4.79(2H,s),4.64(2H,s),3.39(1H,七重峰，J＝7.0Hz),1.38(6H,d,J＝7.0Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4,159.1,158.4,158.2,141.3,141.2,135.8(2C),133.7,131.2,129.6,129.2,129.0,128.2(2C),128.1(2C),127.8(2C),126.1,125.4,125.3,115.1(2C),114.8(2C),109.4,69.6,65.3,59.3,27.0,20.8(2C)。
实施例2K.4′-((4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)-[1,1′-联苯基]-4-甲酸(BAR2147)的制备。在Nucleodur Sphinx C185μm(4.6mm i.d.x250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(90:10)作为洗脱剂(流速1mL/min)(tR＝8min)。
BAR2147 C33H27Cl2NO5
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.8(2H,d,J＝8.6Hz),7.6(2H,d，J＝8.6Hz),7.53(2H,d,J＝8.5Hz),7.40(2H,d,J＝7.9Hz),7.32(3H,ovl),7.05(2H,d,J＝8.5Hz),6.81(2H,d,J＝8.2Hz),5.01(2H,s),4.73(2H,s),3.33(1H,七重峰，J＝7.0Hz),1.42(6H,d,J＝7.0Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.3，169.3,159.4，159.1，158.2,145.1，135.8(2C),132.6(2C),131.7,131.3,129.3,129.1(2C),128.4(2C),128.2(2C),127.8,127.1(2C),115.4(2C),114.8(2C),109.3,69.8,59.4,27.1,20.8(2C)。
实施例3.BAR2151、BAR2159、BAR2175、BAR2183的制备
从醇BAR2112开始并且按照之前在实施例2中描述的程序(方案2)，利用四种不同的酚经由光延反应进行烷基化并且水解，得到羧酸BAR2151、BAR2159、BAR2175、BAR2183。
方案3
Figure BDA0002902778930000301
a)PPh3，DIAD，酚-COOCH3，无水THF，0℃；c)NaOH，MeOH:H2O1:1v/v。
实施例3A.4′-((3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)-[1,1′-联苯基]-3-甲酸(BAR2151)的制备。在Phenomenex C18 5μm(4.6mm i.d.x250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(80:20)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到BAR2151(tR＝11min)。
BAR2151 C33H27Cl2NO5
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.27(1H,br s)8.02(1H,d,J＝7.8Hz),7.75(1H,d,J＝7.8Hz),7.56(2H,d,J＝8.2Hz),7.52(1H,t,J＝7.8Hz),7.40(2H,d,J＝8.0Hz),7.32(1H,t,J＝8.0Hz),7.30(1H,t,J＝7.5Hz),7.04(2H,d,J＝8.2Hz),7.00(1H,d,J＝7.5Hz),6.85(1H,s),6.80(1H,d,J＝7.5Hz),5.06(2H,s),4.78(2H,s),3.33(1H,七重峰，J＝7.3Hz),1.42(6H,d,J＝7.3Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4,165.5,159.1,158.7,158.5,141.0,137.7,135.6(2C),132.3,131.8,131.6,131.4,129.8,129.5,129.1,128.9,128.4(2C),128.2(2C),127.6,120.4,115.1(2C),114.5,113.7,109.3,69.8,59.3,27.0,20.7(2C)。
实施例3B.4′-((3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)-[1,1′-联苯基]-4-甲酸(BAR2159)的制备。在Nucleodur Sphinx C185μm(4.6mm i.d.x250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(90:10)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到BAR2159(tR＝8min)。
BAR2159 C33H27Cl2NO5
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.90(2H,d,J＝7.7Hz)，7.70(2H,d,J＝7.7Hz),7.56(2H,d,J＝8.2Hz),7.53(1H,t,J＝8.0Hz),7.40(2H,d,J＝7.9Hz),7.30(1H,t,J＝7.9Hz),7.05(2H,d,J＝8.2Hz),7.02(1H,d,J＝8.0Hz),6.88(1H,s),6.76(1H,d,J＝8.0Hz),5.03(2H,s),4.73(2H，s),3.33(1H,七重峰，J＝7.0Hz),1.42(6H,d,J＝7.0Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.3,165.3,159.3,159.1,158.2,141.1,137.7,135.8(2C),132.6,131.5,131.2,129.5,129.2(2C),129.1,128.1(2C),128.0(2C),123.8(2C),115.4(2C),120.0,114.5,113.7,109.3,69.8,59.4,27.0,20.7(2C)。
实施例3C.4-((3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)苯甲酸(BAR2175)的制备。在Nucleodur Sphinx C18 5μm(4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(80:20)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到BAR2175(tR＝13min)。
BAR2175 C27H23Cl2NO5
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.05(2H,d,J＝8.7Hz),7.40(2H,d,J＝7.9Hz),7.32(1H,t,J＝7.9Hz),7.29(1H,d,J＝8.0Hz),7.25(1H,t ovl)，7.0(2H,d,J＝8.7Hz),6.85(1H,s),6.76(1H,d,J＝8.0Hz),5.07(2H,s)，4.74(2H,s),3.33(1H,七重峰，J＝7.0Hz),1.44(6H,d,J＝7.0Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4,163.9,159.3,159.0,158.5,137.8,135.8(2C),132.3(2C),131.5,131.3,129.7,129.5,128.0(2C)，120.2,114.6,114.4(2C),113.6,109.2,69.9,59.3,27.0,20.7(2C)。
实施例3D.3-((3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苄基)氧基)苯甲酸(BAR2183)的制备。在Nucleodur Sphinx C18 5μm(4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(80:20)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到BAR2183(tR＝15min)。
BAR2183 C27H23Cl2NO5
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.72(1H,d,J＝7.5Hz),7.67(1H,br s),7.41(1H,ovl),7.40(2H,d,ovl),7.31(1H,t,ovl),7.30(1H，tovl),7.24(1H,d,J＝8.0Hz),7.20(1H,d,J＝8.2Hz),6.87(1H,br s),6.76(1H,d,J＝8.3Hz),5.04(2H,s),4.75(2H,s),3.34(1H,七重峰，J＝6.9Hz),1.42(6H,d,J＝6.9Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.7,165.3,159.0,158.9,158.5,137.7,135.7(2C),131.3,129.6,129.3,128.9,128.4,128.2(2C),120.9,120.5,116.1,115.3,114.7,113.8,110.1,69.6,59.3,27.0,20.5(2C)。
实施例4.BAR2163、BAR2171、BAR2199、BAR2207的制备
从醇BAR2120开始并且按照之前在实施例2和3中描述的程序(方案2或方案3)，利用两种不同的酚进行烷基化并且碱性水解，得到羧酸BAR2163、BAR2171、BAR2199和BAR2207(方案4)。
方案4
Figure BDA0002902778930000321
a)PPh3，DIAD，酚-COOCH3无水THF，0℃；c)NaOH，MeOH:H2O1:1v/v。
实施例4A.4-((4′-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯甲酸(BAR2163)的制备。在Luna polar C18 5μm(4.6mm i.d.x250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(85:15)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到BAR2163(tR＝13min)。
BAR2163 C33H27Cl2NO5
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.60(2H,d,J＝8.8Hz),7.55,(1H,br s),7.51(1H,d,J＝7.9Hz),7.46(2H,d,J＝8.5Hz),7.42(2H,d,J＝7.9Hz),7.40(1H,t,ovl),7.35(1H,d,J＝7.5Hz),7.33(1H,t,J＝7.9Hz),7.04(2H,d,J＝8.8Hz),6.87(2H,d,J＝8.5Hz),5.16(2H,s),4.77(2H,s),3.36(1H,七重峰，J＝7.0Hz),1.44(6H,d,J＝7.2Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4,165.3,160.0,159.1,157.9,141.3,136.2,135.8(2C),134.0,133.7,131.1(3C),129.2,128.2(2C),128.1(2C),127.8,126.7，125.8(2C),115.6(2C),115.0(2C),109.3,70.3,59.3,27.1,20.7(2C)。
实施例4B.3-((4′-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯甲酸(BAR2171)的制备。在Luna Polar C18 5μm(4.6mm i.d.x250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(85:15)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到BAR2171(tR＝20min)。
BAR2171 C33H27Cl2NO5
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.51(1H,br s),7.51-7.22(12H,ovl)6.87(2H,d,J＝8.4Hz),5.10(2H，s)，4.78(2H,s),3.36(1H,七重峰，J＝7.3Hz),1.44(6H,d,J＝7.3Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.5,165.3,159.1,158.7,157.9,141.2,136.3,135.8(2C),133.8,131.2,130.4,129.2,128.2(2C)，128.1(2C)，126.7,125.8(2C),124.8,120.5,118.7,117.8,115.1(2C),113.3,109.4,70.4,59.5,27.0,20.7(2C)。
实施例4C.3-((4′-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-4-基)甲氧基)苯甲酸(BAR2199)的制备。通过HPLC Luna Polar C18 5μm(4.6mmi.d.x 250mm)进行纯化，其中MeOH/H2O(85:15)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到BAR2199(tR＝23min)。
BAR2199 C33H27Cl2NO5
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.57(1H,br s),7.22-7.51(12H,ovl),6.87(2H,d，J＝8.1Hz),5.16(2H,s)，5.00(2H,s)，3.33(1H,七重峰，J＝7.0Hz),1.44(6H,d,J＝7.0Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.5，169.3,160.1，159.3，158.1,141.0，135.8(2C),135.6,133.0,131.2(2C),130.5(2C)，130.1(2C),129.6，128.7，128.2(2C),128.1(2C),122.6,119.5，114.9(2C),114.4,109.3,70.6，59.8，27.0,20.7(2C)。
实施例4D.4-((4′-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-4-基)甲氧基)苯甲酸(BAR2207)的制备。在Luna Polar C18 5μm(4.6mm i.d.x250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(85:15)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到BAR2207(tR＝15min)。
BAR2207 C33H27Cl2NO5
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(2H,d,J＝8.2Hz),7.61(2H,d,J＝8.0Hz),7.47(2H,d,J＝7.7Hz),7.40(2H,d,J＝7.9Hz),7.39(2H,d,J＝7.7Hz),7.32(1H,t，J＝7.9Hz),7.03(2H,d,J＝8.0Hz)，6.90(2H,d,J＝8.2Hz),5.20(2H,s),5.05(2H,s),3.33(1H,七重峰，J＝7.0Hz),1.45(6H,d,J＝7.0Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.3,165.5,159.1,158.7,158.5,141.1,135.8(2C),133.0,132.6,131.7,131.3(2C),131.2,129.2(2C),129.1(2C),128.9,128.2(2C),128.0(2C),115.4(2C),114.9(2C),109.3,70.5,59.3,27.0,20.7(2C)。
实施例5.BAR2222-BAR2226、BAR2227和BAR2228的制备。
按照之前对于羧酸BAR2119的合成所述的相同程序(方案1和实施例12A)，并且替代地改变用于异噁唑形成的起始材料(不同的醛)或不同的β-酮酯，分别合成BAR2222-BAR2226、BAR2227和BAR2228。
实施例5A.4′-((3-(2-氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-3-甲酸(BAR2222)的制备。在Nucleodur Sphinx RP C18柱(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(80:20)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到纯的BAR2222(tR＝13.1min)。
BAR2222 C26H22ClNO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.27(1H,br s)8.04(1H,d,J＝7.32Hz),7.75(1H,d,J＝7.32Hz),7.48-7.51(5H,m,ovl),7.42(1H,t,J＝7.41Hz),7.35(1H,t,J＝7.41Hz),6.86(2H,d,J＝8.05Hz),4.84(2H,s),3.35(1H,七重峰，J＝6.93Hz),1.44(6H,d,J＝6.93Hz)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.5(2C),161.1,157.6,140.0,133.3,133.1,131.7,131.6,130.9,130.8,129.7,129.6,128.2,128.1(2C),127.9,127.8,126.8,114.8(2C),109.2,59.4,26.9,20.6(2C)。
实施例5B.4′-((3-(2-溴苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-3-甲酸(BAR2223)的制备。在Nucleodur Sphinx RP C18柱(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(80:20)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到纯的BAR2223(tR＝12.6min)。
BAR2223 C26H22BrNO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.26(1H,br s)8.04(1H,d,J＝7.85Hz),7.77(1H,d,J＝7.85Hz),7.64(1H,d,J＝8.20Hz),7.53(1H,t,J＝7.85Hz),7.51(1H,t,ovl),7.51(2H,d,J＝8.61Hz),7.18(1H,t,J＝8.20Hz),6.88(2H,d,J＝8.61Hz),4.79(2H,s),3.37(1H,七重峰，J＝7.07Hz),1.45(6H,d,J＝7.07Hz)。
13C NMR(CDCl3，100MHz):δ176.6,171.4,162.6,157.8,140.4,133.6,132.9,131.8,131.1,130.4,130.3,128.5,128.2,128.13(2C),128.1,127.4,126.2,123.0,115.1(2C),109.2,59.6,27.0,20.7(2C)。
实施例5C.4′-((5-异丙基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-3-甲酸(BAR2224)的制备。在Nucleodur Sphinx RP C18柱(5μm；4.6mm i.d.x250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(80:20)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到纯的BAR2224(tR＝10.8min)。
BAR2224 C27H22F3NO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.25(1H,br s)8.03(1H,d,J＝7.90Hz),7.81(1H，d，J＝7.66Hz)，7.76(1H，d，J＝7.66Hz)，7.61(1H，m，ovl)，7.60(1H，m，ovl)，7.52-7.51(4H，ovl)，6.88(2H，d,J＝8.72Hz)，4.72(2H，s)，3.33(1H，七重峰，J＝7.03Hz)，1.44(6H，d,J＝7.03Hz)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4，171.0，161.3，158.1，140.9，133.1，132.0，131.8，131.5，129.9，129.8，129.7，128.9，128.4，128.3，128.2(2C)，126.5,126.4,122.2,115.1(2C),109.4,59.1,27.0,20.8(2C)。
实施例5D.4′-((3-(2-溴-6-氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-3-甲酸(BAR2225)的制备。在Nucleodur Sphinx RP C18柱(5μm；4.6mm i.d.x250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(80:20)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到纯的BAR2225(tR＝36.7min)。
BAR2225 C26H21BrClNO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.23(1H,br s)8.00(1H,d,J＝7.77Hz),7.71(1H,d,J＝7.77Hz),7.58(1H,d,J＝7.77Hz),7.44-7.46(4H,m,ovl),7.23(1H,t，J＝8.55Hz),6.85(2H,d,J＝8.73Hz),4.76(2H,br s),3.35(1H,七重峰，J＝7.03Hz)，1.43(6H,d,J＝7.03Hz)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.4,171.7,160.6,158.2,140.9,135.7,133.0,131.8,131.6,131.2,129.7,128.9,128.6,128.4,128.3(2C),128.1(2C),125.0,115.2(2C),109.1,59.4,27.0,20.7(2C)。
实施例5E.4′-((3-(2,6-二溴苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-3-甲酸(BAR2226)的制备。在Nucleodur Sphinx RP C18柱(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC进行纯化，其中MeOH/H2O(80:20)作为洗脱剂(流速1mL/min)，得到纯的BAR2226(tR＝13.3min)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.26(1H,br s)8.04(1H,d,J＝7.77Hz),7.77(1H,d,J＝7.77Hz),7.64(2H,d，J＝8.08Hz),7.53(1H,t,J＝7.77Hz)，7.51(2H,d,J＝8.78Hz),7.18(1H,t,J＝8.08Hz),6.90(2H，d,J＝8.78Hz)，4.79(2H，s)，3.37(1H，七重峰，J＝7.03Hz),1.45(6H,d,J＝7.03Hz)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ176.5,171.4,161.9,158.1,140.7,132.8,131.9,131.8,130.8,129.7,128.7,128.3,128.2,128.2(2C),124.9，124.1，123.9,115.0(2C)，108.9,59.4,27.1,20.8(2C)。
实施例5F.4′-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-3-甲酸(BAR2227)的制备。在步骤c之后，通过硅胶进行纯化，得到BAR2227(98％)。在Luna C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中在13min内从40％至95％的线性梯度的缓冲液B(缓冲液A＝95H2O:5CH3CN:0.1TFA；缓冲液B＝95CH3CN:5H2O:0.1TFA)作为洗脱剂(流速1.5mL/min)(tR＝13.3min)。
BAR2227 C24H17Cl2NO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.27(1H,s),8.04(1H,d,J＝7.7Hz),7.77(1H,d,J＝7.7Hz),7.51(2H,d,J＝8.2Hz),7.53(1H,t,J＝7.7Hz),7.43(2H,d,J＝8.0Hz),7.34(1H,t,J＝8.0Hz),6.89(2H,d,J＝8.2Hz),4.80(2H,s),2.59(3H,s)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ168.6,165.4,159.0,158.1,141.0,135.8(2C),133.1,131.8(2C),131.3,129.0,128.5,128.4,128.2(2C),128.1(2C),127.8,115.1(2C),111.2,59.7,11.6。
实施例5G.4′-((3-(2,6-二氯苯基)-5-丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-[1,1′-联苯基]-3-甲酸(BAR2228)的制备。在步骤c之后，通过硅胶进行纯化，得到BAR2228(定量收率)。在Luna C18(5μm；4.6mm i.d.x 250mm)上通过HPLC获得分析样品，其中在13min内从40％至95％的线性梯度的缓冲液B(缓冲液A＝95H2O:5CH3CN:0.1TFA；缓冲液B＝95CH3CN:5H2O:0.1TFA)作为洗脱剂(流速1.5mL/min)(tR＝14.7min)。
BAR2228 C26H21Cl2NO4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.26(1H,s),8.04(1H,d，J＝7.8Hz)，7.76(1H,d,J＝7.8Hz),7.50(2H,d,J＝8.5Hz),7.52(1H,t,J＝7.8Hz),7.42(2H,d,J＝8.0Hz),7.34(1H,t,J＝8.0Hz)，6.88(2H,d,J＝8.5Hz)，4.78(2H,s),2.91(2H,t,J＝7.3Hz),1.86(2H,六重峰,J＝7.3Hz),1.04(3H,t,J＝7.3Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ172.2，165.2,159.0,158.1,141.0,135.8(2C)，133.0,131.9,131.3(2C),129.0,128.5,128.4,128.2(2C),128.1(2C)，127.9,115.1(2C)，111.0，59.5,27.9,21.1,13.6。
实施例6.生物活性
使用用报告基因转染的细胞模型在体外测试所选化合物(表1)对受体FXR的生物活性(与对照激动剂鹅去氧胆酸(CDCA)相比，鹅去氧胆酸是一种起到所述受体的内源性配体作用的初级胆汁酸)。
在37℃，将HepG2细胞在添加有10％胎牛血清(FBS)、1％L-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素的E-MEM培养基(Earl氏盐最小必需培养基)中进行培养。根据制造商的说明，使用Fugene HD试剂(Promega)进行转染实验。将细胞以5×104个细胞/孔在24孔板中铺板。
用100ng的载体pSG5-FXR、100ng的载体pSG5-RXR、100ng的载体pGL4.70海肾(Renilla)、编码人海肾基因的质粒和200ng的报告载体p(hsp27)-TK-LUC(该报告载体含有从热休克蛋白27(hsp27)的启动子克隆的FXR响应元件IR1)来转染HepG2细胞。
在转染后24h，用化合物和作为阳性对照的CDCA刺激细胞。为了评估EC50，在如所描述进行转染并且用递增浓度的化合物(0.1、0.5、1、2.5、5、7.5、10、12.5、25和50μM)(表1)处理的HepG2细胞中进行剂量反应曲线。在处理之后，将细胞在100μL的裂解缓冲液(25mMTris-磷酸盐，pH 7.8；2mM DTT；10％甘油；1％Triton X-100)中裂解；根据制造商的说明，使用双荧光素酶报告基因测定系统(Dual Luciferase Reporter Assay System)(PromegaItalia S.r.l.，米兰，意大利)，测定每个样品的10μL细胞裂解液的荧光素酶活性。使用Glomax 20/20照度计(Promega Italia S.r.l.，米兰，意大利)来测量发光。使用海肾的活性(海肾记录单位，RRU)对荧光素酶活性(荧光素酶记录单位，RLU)进行标准化。
还已经在共激活因子募集测定(Coactivator Recruitment Assay)中通过AlphaScreen技术在无细胞测定中测量FXR的激活。使用抗-GST-包覆的受体珠来捕获GST-融合FXR-LBD，而生物素化-SRC-1肽通过链霉抗生物素蛋白(streptavidin)供体珠捕获。在680nm处照射后，化学能跨过复合的链霉抗生物素蛋白供体/SRC-1-生物素/GSTFXR-LBD/抗-GST-受体从供体珠转移至受体珠，并且产生信号。使用25μL的最终体积，该测定已在白色、小体积、384-孔Optiplates(PerkinElmer)中进行，所述最终体积含有10nM的纯化的GST-标记的FXR-LBD蛋白、30nM生物素化的SRC-1肽、20mg/mL抗-GST受体珠和10mg/mL链霉抗生物素蛋白供体珠(PerkinElmer)的最终浓度。测定缓冲液含有50mM Tris(pH 7.4)、50mM KCl和1mM DTT。在室温下，将利用1μL测试化合物(各自具有5μM的最终浓度)的刺激时间固定为30分钟。将各个孔中的DMSO的浓度保持在2％的最终浓度。在加入检测混合物(受体珠和供体珠)之后，将板在黑暗中在室温温育3h，然后在Envision微板分析仪(PerkinElmer)中读数。
表1报告了包括在式(I)中的所选化合物在SRC-1共激活因子募集中的功效，以化合物相对于CDCA(设置为100％)的最大功效的百分比表示。结果表示为三次独立测量的平均值±标准误差。各个配体均在5μM浓度下进行测试。
表1报告了包括在式(I)中的所选化合物的效力，以来自至少三次实验的在反式激活测定中计算的EC50值(μM)表示。结果表示为平均值±标准误差。
为了研究化合物对PPARγ的特异性，利用200ng报告载体p(UAS)5XTKLuc、100ngpGL4.70以及含有在GAL4-DNA结合结构域上游克隆的核受体PPARγ的配体结合结构域的载体(pSG5-PPARγLBD-GAL4DBD)来瞬时转染HepG2细胞。
为了研究化合物对GPBAR1的特异性，使用以下载体：pCMVSPORT6-人GPBAR1、pGL4.29(Promega)、含有在荧光素酶报告基因luc2P上游克隆的cAMP反应元件(CRE)的报告载体和pGL4.70，利用Fugene HD试剂(Promega)来瞬时转染HEK-293T细胞。
为了研究化合物对LXRα和LXRβ介导的反式激活的特异性，利用200ng的报告载体p(UAS)5XTKLuc、100ng的含有在GAL4-DNA结合结构域的上游克隆的LXRα或LXRβ的配体结合结构域的载体(即pSG5-LXRαLBD-GAL4DBD或pSG5-LXRβLBD-GAL4DBD)和100的pGL4.70(Promega)(一种编码人海肾基因的载体)来转染HepG2细胞。
在转染后24h，分别利用特异性受体激动剂GW3965(10μM)、罗格列酮(Rosiglitazon)(500nM)和TLCA(10μM)或者利用化合物(10μM)来刺激细胞。
在刺激后18h，使用双荧光素酶报告基因测定系统(E1980，Promega)分析细胞裂解液的荧光素酶和海肾活性。使用Glomax 20/20照度计(Promega)来测量发光。利用海肾活性对荧光素酶活性进行标准化。
属于式(I)的化合物对LXRs、PPARγ和GPBAR1都不显示出激动/拮抗活性。
RNA分离和RT-PCR。在T25瓶中将HepG2细胞以1x106个细胞/瓶的密度铺板。在过夜温育之后，使细胞饥饿，然后用10μM GW3965或化合物(0.1、1和5μM)刺激18h。
根据制造商的说明(Invitrogen)，使用TRIzol试剂从HepG2细胞或肝组织中分离总RNA。将一微克的纯化的RNA用DNA酶-I(DNase-I)处理并且用QuantiTect逆转录试剂盒(Qiagen)进行逆转录。对于实时PCR，将10ng模板溶解在25μL中，其含有200nmol/L的各个引物和12.5μL的2×SYBR FAST通用预备混合物(Invitrogen)。所有反应均一式三份地进行，并且热循环条件如下：在StepOnePlus(Applied Biosystems)中，在95℃下2min，接着进行40个95℃持续20s和60℃持续30s的循环。根据Ct方法计算相对mRNA表达。正向和反向引物序列如下：人GAPDH：gaaggtgaaggtcggagt(SEQ ID:1)和catgggtggaatcatattggaa(SEQ ID:2)；人SHP：gctgtctggagtccttctgg(SEQ ID:3)和ccaatgatagggcgaaagaag(SEQ ID:4)；小鼠GAPDH，ctgagtatgtcgtggagtctac(SEQ ID:5)和gttggtggtgcaggatgcattg(SEQ ID:6)；小鼠SHP acgatcctcttcaacccaga(SEQ ID:7)和agggctccaagacttcacac(SEQ ID:8)；小鼠FXR：agcttccagggtttcagaca(SEQ ID:9)和cttccaacaggtctgcatga(SEQ ID:10)；小鼠BSEP：gatgcttcccaagttcaagg(SEQ ID:11)和taaagaggaaggcgatgagc(SEQ ID:12)。
动物和方案。C57BL/6N雄性小鼠来自杰克逊实验室(Jackson’s Laboratory)。将小鼠在受控温度(22℃)和光周期(12:12-小时的亮/暗循环)下进行圈养，允许其不受限制地取得标准小鼠食物和自来水，并且允许其适应这些条件达至少5天，然后再纳入实验中。实验方案经佩鲁贾大学(the University of Perugia)动物护理和使用委员会以及意大利卫生部长(the Italian Minister of Health)和Istituto Superiore di Sanità(意大利)的批准，并且与欧洲实验动物使用准则一致(许可编号214/2017-PR)。在动物设施中由兽医每天监测动物的总体健康状况。为了评价体内肠道吸收和向肝脏的成功转运，每天通过管饲法(OS)或I.P.给小鼠施用10mg/kg的溶解在甲基纤维素中的BAR2109，持续3天。在治疗结束时，将动物处死并且收集血液和肝脏用于进一步分析。
微粒体稳定性。使用雄性小鼠(CD-1)肝微粒体(Sigma-Aldrich)。所有温育均在37℃在振荡水浴中一式两份地进行。温育混合物含有1μM化合物与用作媒介物的1％DMSO、小鼠肝微粒体(0.3mg微粒体蛋白/mL)、5mM MgCl2、1mM NADP、5mM 6-磷酸葡萄糖、0.4U·mL-16-磷酸葡萄糖脱氢酶和50mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)(最终体积为0.5mL)。在微粒体加入之后在0、5、10、20、30和40min取出等分试样，并且通过加入200μL的冰冷乙腈使反应停止。在2h之后，将样品以10000rpm离心10min，并且将上清液转移到基质管中用于LC-MS/MS分析。使用普萘洛尔(Propranolol)(其在啮齿动物中被认为是高肝清除率药物)作为用于微粒体温育的质量控制化合物。将获得的报告化合物面积的自然对数相对于温育时间的曲线的线性回归的斜率(-k)用于通过t1/2＝-ln(2)/k转换为体外t1/2值。根据下式计算体外固有清除率(CLint，以μL/min/mg表示)：Clint＝反应体积(μL)/t1/2(min)/肝微粒体的蛋白(mg)。假设在时间0min处的化合物峰的面积为100％，计算了未修饰化合物的百分比。
表1
Figure BDA0002902778930000411
Figure BDA0002902778930000421
包括在通式中的优选实例是BAR2119(Clint 53μL/min/mg，t1/2(min)44)、BAR2109(Clint 32μL/min/mg，t1/2(min)72)和BAR2123(Clint 35μL/min/mg，t1/2(min)66)，其相对于参考化合物GW4064(Clint 56μL/min/mg，t1/2(min)41)显示出增加的体外代谢稳定性。
包括在通式中的优选实例是BAR2109和BAR2123，其在5μM浓度下分别诱导6，8倍和6，2倍的SHP mRNA表达(参考化合物GW4064在10μM浓度下测试；SHP mRNA表达诱导＝4，2倍)。
包括在通式中的优选实例是BAR2109，当口服给药(per os)时其诱导肝SHP mRNA和BSEP mRNA表达。
Figure IDA0002902779000000011
Figure IDA0002902779000000021
Figure IDA0002902779000000031

Claims (9)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0002902778920000011
其中R1和R2独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素和CF3，条件是R1和R2不同时是H；
R3选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基和卤代-C1-C3烷基；
n是选自1、2和3的整数；
R4选自由以下各项组成的组：未取代的或被一个R5取代的苯基和未取代的或被一个R5取代的联苯基；
R5选自由以下各项组成的组：COOR6，CN，羟基-C1-C3烷基，SO2CH3，CF3，C1-C3烷基-O-苯基(未取代的或被一个R7取代)和C1-C3烷基-O-联苯基(未取代的或被一个R7取代)；
R6选自由以下各项组成的组：H和C1-C3烷基，并且
R7选自由以下各项组成的组：COOR6，CN，羟基-C1-C3烷基，SO2CH3和CF3；
条件是，所述化合物不是4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0002902778920000021
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R5选自由以下各项组成的组：COOH，COOCH3，CN，-CH2OH，SO2CH3，
Figure FDA0002902778920000022
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0002902778920000031
Figure FDA0002902778920000041
Figure FDA0002902778920000051
5.药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物：
Figure FDA0002902778920000052
其中R1和R2独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素和CF3，条件是R1和R2不同时是H；
R3选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基和卤代-C1-C3烷基；
n是选自1、2和3的整数；
R4选自由以下各项组成的组：未取代的或被一个R5取代的苯基和未取代的或被一个R5取代的联苯基；
R5选自由以下各项组成的组：COOR6，CN，羟基-C1-C3烷基，SO2CH3，CF3，C1-C3烷基-O-苯基(未取代的或被一个R7取代)和C1-C3烷基-O-联苯基(未取代的或被一个R7取代)；
R6选自由以下各项组成的组：H和C1-C3烷基，并且
R7选自由以下各项组成的组：COOR6，CN，羟基-C1-C3烷基，SO2CH3和CF3；
或药用盐和溶剂化物，以及至少一种药用赋形剂。
6.式(I)的化合物：
Figure FDA0002902778920000061
其中R1和R2独立地选自由以下各项组成的组：H，卤素和CF3，条件是R1和R2不同时是H；
R3选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基和卤代-C1-C3烷基；
n是选自1、2和3的整数；
R4选自由以下各项组成的组：未取代的或被一个R5取代的苯基和未取代的或被一个R5取代的联苯基；
R5选自由以下各项组成的组：COOR6，CN，羟基-C1-C3烷基，SO2CH3，CF3，C1-C3烷基-O-苯基(未取代的或被一个R7取代)和C1-C3烷基-O-联苯基(未取代的或被一个R7取代)；
R6选自由以下各项组成的组：H和C1-C3烷基，并且
R7选自由以下各项组成的组：COOR6，CN，羟基-C1-C3烷基，SO2CH3和CF3；
或药用盐和溶剂化物，
其用作药物。
7.根据权利要求6所述的式(I)的化合物，其用于预防和/或治疗选自由以下各项组成的组中的病症：胃肠病症，肝脏病症，心血管病症，血管病症，肺部病症，代谢病，感染性疾病，癌症，肾脏病症，包括免疫介导的炎性病症在内的炎性病症和神经病症。
8.根据权利要求7所述的式(I)的化合物，其根据权利要求7所述使用，其特征在于，所述病症选自由以下各项组成的组：系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，舍格伦综合征，硬皮病，脊椎关节炎，血管炎，结节病，地中海热，多肌炎和皮肌炎，贝赫切特综合征，获得性免疫缺陷和相关病症，乙型病毒和丙型病毒感染，阿尔茨海默病和其他痴呆症，帕金森病和其他运动障碍，肌萎缩性侧索硬化和其他运动神经元病症，多发性硬化和其他脱髓鞘疾病，肌无力和肌营养不良，原发性胆汁性肝硬化，脑腱黄瘤病，原发性硬化性胆管炎，药物诱发性胆汁淤积，妊娠肝内胆汁淤积，与肠胃外营养相关的胆汁淤积，与细菌增殖或脓毒症相关的胆汁淤积，自身免疫性肝炎，慢性病毒性肝炎，酒精性肝脏疾病，非酒精性脂肪性肝脏疾病，非酒精性脂肪性肝炎，肝脏移植，先天性肝纤维化，肝肉芽肿性疾病，肝内或肝外恶性肿瘤，威尔逊病，血色沉着症，α1-抗胰蛋白酶缺乏症，炎性肠病，克罗恩病，溃疡性直肠结肠炎，未定型结肠炎，肠易激综合征，细菌增殖，急性和慢性胰腺炎，吸收障碍，辐射后结肠炎，显微镜结肠炎，糖尿病肾病，高血压肾病，慢性肾小球性肾炎，慢性移植肾小球性肾炎，慢性肾小管间质疾病，肾脏血管病症，动脉粥样硬化，动脉硬化，血脂异常，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，动脉高血压，心脏炎性病症，心肌炎，心内膜炎，心脏缺血，稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，心肌梗死，脑血管病症，缺血性中风，肺动脉高压，外周动脉疾病，外周动脉闭塞性疾病，闭塞性外周动脉病，哮喘，囊性纤维化，呼吸道阻塞性疾病，间质性肺疾病，原发性或继发性肺纤维化，胰岛素抗性，代谢综合征，I型和II型糖尿病，低血糖症，肾上腺皮质病症，肾上腺皮质功能衰竭，肥胖，与减肥手术相关的病况，肝癌，胆管癌，食管癌，胰腺癌，胃癌，结肠-直肠癌，乳腺癌，卵巢癌以及与化疗耐药性相关的病况。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0002902778920000081
Figure FDA0002902778920000091
Figure FDA0002902778920000101
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