KR20210045390A - Fxr 수용체 작용제로서 이속사졸 - Google Patents

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KR20210045390A
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안젤라 잠펠라
스테파노 피오루치
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바 파마슈티컬스 에스.알.엘.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

본 발명은 식 (I)의 화합물, 이의 약제학적 조성물, 및 특히 FXR 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서, 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

FXR 수용체 작용제로서 이속사졸
관련 출원에 대한 교차-참조
본 특허 출원은 그 전체 개시내용이 참조로서 본원에 포함되는, 2018년 7월 17일자로 출원된 이탈리아 특허 출원 제102018000007265호에 대해 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 이속사졸 유도체 및 이들의 용도, 특히 FXR 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 용도에 관한 것이다.
파르네소이드 (Farnesoid) X 수용체 (FXR, 또한 BAR, NR1H4로도 알려짐)는 리간드-의존적 전사 인자이고 핵 호르몬 수용체의 수퍼-패밀리에 속한다.
장-간 조직 (간 및 장)에서 고도로 발현되는, FXR은 담즙산 항상성, 지단백질, 글루코스 대사, 간 재생 및 심혈관 장애를 조절한다 (Mangelsdorf, D. J. et al. Cell 1995, 83; 835; Forman, B. M. et al. Cell 1995, 81, 687; Makishima, M. et al. Science 1999, 284, 1362; Parks, D. J. et al. Science 1999, 284, 1365; Wang, H. et al. Mol. Cell 1999, 3, 543; Kuipers, F. et al. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2004, 5,319; Zhang et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 1006; Matsubara, T. et al. Mol. Cell. Endocrinol. 2013, 368, 17; Claudel, T. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005, 25, 2020). 특정 담즙산은 FXR에 결합하고 활성화하는데, 가장 강력한 것은 FXR의 내인성 리간드이고 인간 담즙에서 발견되는 일차 담즙산인 케노데옥시콜산 (chenodeoxycholic acid, CDCA)이다.
최근 몇 년간, 6-ECDCA, GW4064 및 펙사라민 (Fexar아민)과 같은 스테로이드 및 비-스테로이드 화학 등급에 속하는, 다양한 강력하고 선택적인 FXR 작용제가 보고된바 있다. 그러나 당뇨병 및 간 지방증 (liver steatosis) 환자에서 관찰된 혈청 지질의 조절 장애와 함께 상급 임상 시험에서 여러 부작용이 발생한다 (Fiorucci S. et al. Expert Opin. Ther. Targets 2014, 18, 1449-59).
비-스테로이드 리간드의 맥락에서, GW4064는 이속사졸-유형 FXR 작용제 분야에서 이정표를 나타낸다.
실제로, GW4064는 경구 투여 후 랫트에서 제한된 장 흡수 (<10%)를 보였으며, 짧은 말기 반감기 (terminal half-life)를 나타내었다. 또한, 스틸벤 모이어티에 광범위하게 비편재화된 π-전자 시스템은 그의 UV 광 불안정성의 원인이고, 따라서 GW4064는 잠재적인 세포 독성을 갖는다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 GW4064에 비해 개선된 약동학적 특성을 갖는 FXR 작용제로서 작용하는 신규한 화합물을 동정하는 것이다.
상기 목적은 제1항의 이속사졸 화학적 스캐폴드를 함유하는 선택적 FXR 작용제, 제5항의 약제학적 조성물, 제6항 및 제7항의 용도와 관련하여 본 발명에 의해 달성된다. 바람직한 구현예는 종속항에 개시되어 있다.
발명을 실시하기 위한 최상의 모드
다음 단락은 본 발명에 따른 화합물의 다양한 화학적 모이어티의 정의를 제공하고, 달리 명시적으로 제시된 정의가 더 넓은 정의를 제공하지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전체에 균일하게 적용하는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 포화 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 이러한 용어에는 직쇄 (비분지 쇄) 또는 분지 쇄가 포함된다.
본 발명에 따른 알킬 그룹의 비-제한적인 예시는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 등이다.
용어 "알콕시"는, 본원에 사용된 바와 같이, 산소 원자에 의해 화합물의 나머지 부분에 연결되는 알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "할로겐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
달리 지시되지 않는 한, 용어 "치환된"은, 본원에 사용된 바와 같이, 상기에 언급된 그룹 중 하나 이상의 수소 원자가 다른 비-수소 원자 또는 관능기로 대체되되, 단 정상적인 원자가가 유지되고 치환이 안정환 화합물을 초래함을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 원하는 생물학적 활성을 유지하고 규제 당국에 의해 승인되는 하기에 식별된 식 (I)의 화합물의 염을 지칭한다
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 무기 또는 유기 염기로부터 제조된 본 발명에 따른 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 전형적으로, 이러한 염은 생리학적으로 허용가능한 양이온을 갖는다.
또한, 식 (I)의 화합물은 염기와 함께 염을 형성하고 이들은 약제학적으로 허용가능한 염인 이상 본 발명에 포함된다.
산성 양성자를 함유하는 식 (I)의 화합물은 적합한 유기 또는 무기 염기를 이용한 처리에 의해 금속 또는 아민 염과 같은 이들의 치료학적 활성의, 비-독성 염기 부가염 형태로 전환될 수 있다.
생리학적 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 모 화합물에 비해 더 큰 이들의 수용성 용해도로 인해 의학적 적용에 특히 적합하다.
약제학적으로 허용가능한 염은 또한 통상적인 방법을 이용하여 식 (I)의 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 다른 염으로부터 제조될 수 있다.
유기화학 분야의 당업자는 다수의 유기 화합물이 이들이 그 중에서 반응하거나 이들이 그로부터 침전 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 이들 복합체는 "용매화물"로 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내이다. 식 (I)의 화합물은 적합한 용매의 결정화 또는 증발에 의해 용매 분자와 연계하여 쉽게 분리되어 상응하는 용매화물을 제공할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 결정형일 수 있다. 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정형은 다형체이다.
본 발명은 또한 식 (I) 및 하기에 언급된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연계에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 다른 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된다는 점에서 상이한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예시에는 수소, 탄소, 질소, 산소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O가 포함된다.
전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내이다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예컨대 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소 (tritiated), 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출 가능성으로 인해 특히 바람직하다. 11C 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같이 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 우수한 대사적 안정성, 예를 들면 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 대사적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 식 (I)의 화합물은 일반적으로 비-동위원소-표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체함으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
본 발명에 포함되는 특정 그룹/치환체는 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 축방향 비대칭을 가질 수 있고, 따라서 이들은 (R)-형, (S)-형 등과 같은 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 그의 범위 내에 라세미체, 거울상 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 이성질체를 포함한다.
특히, 본 발명의 범위 내에는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이의 혼합물을 포함하고, 라세미체를 포함하는 모든 입체이성질체가 포함되고, 달리 지시되지 않는 한 식 (I)의 화합물에 대한 일반적인 언급은 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 또는 염은, 그 자체로든 또는 물에서든, 화학적으로 매우 불안정하여, 경구, 비경구 또는 그 밖의 경우이든, 모든 투여 경로를 통한 약제학적 용도에 명백히 적합하지 않은 그러한 화합물 (있는 경우)을 제외하는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 화합물은 숙련된 화학자에게 알려져 있다.
발명의 일 측면에 따르면, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 제공된다:
Figure pct00001
(I)
식 (I)의 화합물에서:
R 1 및 R 2 는 H, 할로겐, 및 CF3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 R 1 및 R 2 는 동시에 H가 아니고;
R 3 은 C1-C3알킬 및 할로-C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
R 4 는 비치환되거나 또는 하나의 R5로 치환된 페닐 및 비치환되거나 또는 하나의 R5로 치환된 비페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R 5 는 COOR6, CN, 히드록시-C1-C3알킬, SO2CH3, CF3, 비치환되거나 또는 하나의 R7로 치환된 C1-C3알킬-O-페닐 및 비치환되거나 또는 하나의 R7로 치환된 C1-C3알킬-O-비페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H 및 C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R 7 은 COOR6, CN, 히드록시-C1-C3알킬, SO2CH3 및 CF3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
단 상기 화합물은 4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤조산이 아니다.
구현예에 따르면, R 4 는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00002
Figure pct00003
여기서 R5는 상기에 정의된 바와 같다.
구현예에 따르면, R 5 는 COOH, COOCH3, CN, -CH2OH, SO2CH3, 및 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
여기서 R7은 상기에 정의된 바와 같다.
구현예에 따르면, n은 1이다.
구현예에 따르면, R 1 및 R 2 는 H, Cl 및 CF3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R 1 및 R 2 는 염소이다.
구현예에 따르면, R 3 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 CF3으로 구성된 군으로부터 선택된다.
구현예에 따르면, R 7 은 COOH, COOCH3, CN, CH2OH, SO2CH3 및 CF3으로 구성된 군으로부터 선택된다.
구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
본 발명의 두 번째 측면은, 4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤조산, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제가 포함되는, 상기에 기술된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
당업자는 약제학적 조성물을 제제화하기에 적합한 다양한 이러한 부형제 화합물을 알고 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 사용되는 부형제와 함께 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여량의 형태로 배치될 수 있으며, 이러한 형태로 이들은 모두 경구 사용을 위한, 정제 또는 충전된 캡슐과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르와 같은 액체, 또는 이들로 충전된 캡슐로 사용될 수 있거나, 또는 비경구 투여를 위한 멸균 주사가능 용액의 형태로 사용될 수 있다 (피하 또는 정맥 내 사용 포함).
이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리를 포함하거나 포함하지 않으면서, 통상적인 비율로 성분을 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여 형태는 사용될 의도된 일일 투여량 범위에 상응하는 활성 성분의 임의의 적합한 유효량을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 약제학적 분야에 익히 공지된 방식으로 제조될 수 있고 적어도 하나의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약제학적 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료되는 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 피하, 정맥 내, 근육 내, 비강 내 및 폐 경로를 비롯한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나 보다 일반적으로, 조성물은 정확한 투약을 용이하기 하기 위해 단위 투여 형태로 제공된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유류에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태에는 액체 조성물의 미리-충전된, 미리-측정된 앰플 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우 알약, 정제, 캡슐 등이 포함된다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁제 및 분배제, 착색제, 향료 등과 함께 적합한 수성 또는 비-수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는, 예를 들어 다음 성분 중 어느 하나 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 미결정 셀룰로스, 검 트라가칸스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔 (Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료와 같은 향미제.
주사가능 조성물은 전형적으로 주사가능 멸균 식염수 또는 인산염-완충 식염수 또는 당업계에 공지된 다른 주사가능 담체를 기반으로 한다.
약제학적 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 분말, 좌제 및 서방형 제제의 형태일 수 있다.
원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 물론, 이들 조성물 내 활성 화합물의 백분율은 달라질 수 있고 통상적으로 단위 중량의 약 1% 내지 약 60% 사이일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 내 활성 화합물의 양은 치료학적 활성 투여량이 얻어질 정도이다. 활성 화합물은 또한, 예를 들면 액체 방울 또는 스프레이와 같이 비강 내로 투여될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 또한 트라가칸스 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에, 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변경하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 설탕 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 성분 이외에 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 위장관의 상부를 통해 이동하는 동안 분해를 방지하기 위해, 조성물은 장용 코팅된 제제일 수 있다.
폐 투여용 조성물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 분말, 및 적합한 담체 및/또는 윤활제의 분말로 이루어진 건조 분말 조성물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 폐 투여용 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 건조 분말 흡입 장치로부터 흡입될 수 있다.
조성물의 투여는 대상체에서 염증 및 고통을 감소시키기에 충분한 프로토콜 하에서 이에 충분한 용량으로 수행된다. 일부 구현에에서, 본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분 또는 활성 성분들은 일반적으로 투여 단위로 제제화된다. 투여 단위는 1일 투여를 위한 투여 단위당 0.1 내지 1000 mg의 식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 특정 제제에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 상태의 중증도, 이전 요법, 개인의 건상 상태 및 약물에 대한 반응에 좌우될 것이다. 일부 구현예에서, 용량은 제제의 중량 기준으로 0.001 중량% 내지 약 60 중량%의 범위이다.
하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다.
임의의 다양한 투여 경로에 관한 제제와 관련하여, 약물 투여를 위한 방법 및 제제가 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Gennaro et al. Eds., Mack Publishing Co., 1985, and Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th Edition, 2000, Williams & Wilkins PA, USA, and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2005; and in Loyd V. Allen and Howard C. Ansel, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 10th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2014]에 개시되어 있다.
경구 투여 또는 주사가능 조성물에 대해 상기에 기재된 성분은 단지 대표적일 뿐이다.
본 발명의 혼합물은 또한 지속 방출 형태 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로 투여될 수 있다.
본 발명의 세 번째 측면은 의약으로서 사용하기 위한, 4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시) 벤조산을 포함하는, 상기에 기술된 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시) 벤조산을 포함하는, 상기에 기술된 식 (I)의 화합물은 위장 장애, 간 장애, 심혈관 장애, 혈관 장애, 폐 장애, 대사 병리, 감염성 질환, 암, 신장 장애, 면역-매개를 포함하는 염증성 장애, 및 신경 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 면역-매개 염증성 장애에는 자가면역 장애, 예컨대 전신 홍반성 루프스 (systemic lupus erythematosus), 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 경피증 (scleroderma)(전신 경화증으로도 알려짐), 척추관절염 (spondyloarthritis), 혈관염 (vasculitis), 사르코이드증 (sarcoidosis), 지중해 열병 (Mediterranean fever), 및 다른 유전적 자가-염증성 질환, 다발근육염 (polymyositis) 및 피부근염 (dermatomyositis), 베체트 증후군 (Behcet's syndrome)이 포함된다.
일 구현예에서, 감염성 질환은 획득성 면역-결핍 증후군 (Acquired Immuno-Deficiency Syndrome, AIDS) 및 관련 장애, 바이러스 B 및 바이러스 C 감염의 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 신경 장애에는 알츠하이머병 및 다른 형태의 치매, 파킨슨병 및 다른 운동 장애 (movement disorder), 근위축성 측색 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis) 및 다른 운동 신경 장애 (motor neuron disorder), 다발성 경화증 (multiple sclerosis) 및 다른 탈수초성 질환 (demyelinating diseases), 허혈성 뇌졸중 (ischemic stroke), 근무력증 (myasthenia) 및 근이영양증 (muscular dystrophy)이 포함된다.
일 구현예에서, 간 장애에는 원발성 담즙성 간경화증 (primary biliary cirrhosis, PBC), 뇌힘줄 황색종증 (cerebrotendinous xanthomatosis, CTX), 원발성 경화성 담관염 (primary sclerosing cholangitis, PSC), 약물 유도성 담즙정체 (drug induced cholestasis), 임신 중 간내 담즙정체 (intrahepatic cholestasis), 담즙정체와 관련된 비경구 영양 (parenteral nutrition associated cholestasis), 세균 과다성장 또는 패혈증 관련 담즙정체 (bacterial overgrowth or sepsis associated cholestasis), 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD), 비알코올성 지방간염 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH), 간 이식, 선천성 간 섬유증 (congenital hepatic fibrosis), 육아종성 간질환 (granulomatous liver disease), 간내 또는 간외 악성종양 (intra- 또는 extrahepatic malignancy), 윌슨병 (Wilson's disease), 혈색소증 (hemochromatosis), 및 알파 1-항트립신 결핍 (alpha 1-antitrypsin deficiency)이 포함된다.
일 구현예에서, 위장 장애에는 염증성 장 질환 (IBD) (크론병 (Crohn's disease), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis) 및 미확인 대장염 포함), 과민성 대장 증후군 (irritable bowel syndrome, IBS), 세균 과다성장, 급성 및 만성 췌장염 (pancreatitis), 흡수장애 (malabsorption), 방사선-후 대장염 (post-radiation colitis), 및 현미경적 대장염 (microscopic colitis)이 포함된다.
일 구현예에서, 신장 장애에는 당뇨병성 신증 (diabetic nephropathy), 고혈압 신증 (hypertensive nephropathy), 만성 이식 사구체신염 (chronic transplant glomerulonephritis)을 포함하는 만성 사구체신염, 만성 세관 간질성 질환 (chronic tubule interstitial diseases) 및 신장의 혈관 장애가 포함된다.
일 구현예에서, 심혈관 질환에는 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis), 세동맥경화증 (arteriosclerosis), 이상지혈증 (dyslipidemia), 고콜레스테롤혈증 (hypercholesterolemia), 고중성지방혈증 (hypertriglyceridemia), 고혈압 (동맥 고혈압으로도 알려짐), 심근염 (myocarditis) 및 심내막염 (endocarditis)을 포함하는 염증성 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 안정형 협심증 (stable angina), 비안정형 협심증, 심근 경색 (myocardial infarction), 허혈성 뇌졸중 (ischemic stroke)을 포함하는 뇌혈관 질환이 포함된다.
일 구현예에서, 혈관 질환에는 폐 고혈압, 말초혈관 질환 (peripheral artery disease, PAD) (말초 혈관 질환 (peripheral vascular disease, PVD)으로도 알려짐), 말초혈관 폐쇄성 질환 (peripheral artery occlusive disease), 및 말초 말소성 동맥병증 (peripheral obliterative arteriopathy)과 같은 폐 심장 질환이 포함된다.
일 구현예에서, 폐 장애에는 천식, 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis), 폐쇄성 호흡기 질환 (obstructive respiratory diseases), 이로 제한되는 것은 아니지만 일차 또는 이차 폐 섬유증 (pulmonary fibrosis)을 포함하는 간질성 폐 질환 (interstitial lung disease)이 포함된다.
일 구현예에서, 대사 질환은 인슐린 저항성 (insulin resistance), 대사 증후군 (metabolic syndrome), I형 및 II형 당뇨병, 저혈당증, 부신 피질 기능부전을 포함하는 부신 피질의 장애를 포함하는 질환의 그룹으로부터 선택된다. 대사 질환에는 또한 비만 및 비만 수술과 관련된 상태가 포함된다.
일 구현예에서, 암은 간암, 담관암, 식도암, 췌장암, 위암, 결장-직장암, 유방암, 난소암 및 항암요법 내성과 관련된 상태를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
의약으로 사용될 수 있고 상기에 언급된 장애의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있는 식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
본 발명의 추가의 특징은 단지 예시적이고 비-제한적인 일부 실시예의 하기 설명으로부터 확인될 것이다.
수반되는 실시예에서는 다음 약어가 사용된다.
메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2), 히드록실아민 염산염 (NH2OH), 메탄올 (MeOH), 탄산칼륨 (K2CO3), 황산나트륨 (Na2SO4), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 디메틸포름아미드 (DMF), (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 브롬화리튬 (LiBr), 탄산나트륨 (NaHCO3), 트리플루오로아세트산 (TFA), 테트라히드로퓨란 (THF), 수산화리튬 (LiOH), 염산 (HCl), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 질소 (N2), 물 (H2O), 시간 (h), 실온 (rt), 잔류 시간 (tR).
달리 지시되지 않는 한, 1H NMR은 용매로 CDCl3을 사용하여 Varian Inova 400 MHz 상에서 기록하였고, 13C NMR은 용매로 CDCl3을 사용하여 Varian Inova 100 MHz 상에서 기록하였다.
실시예
실시예 1. BAR2101-2105, BAR2110-2113, BAR2116, BAR2118-2120의 제조
이전에 기술된, 알데히드 옥심 형성, 염소화, 염기 촉진 β-케토에스테르 매개 이속사졸 형성 및 디이소부틸 알루미늄 수소화물 매개 에스테르 환원을 포함하는, 다단계 절차로 알코올 1을 제조하였다 (Cipriani, S. et al. Sci. Rep. 2017, 7, 41055). 그 후에, 주요 중간체인 일차 알코올 1을 다양한 페놀과의 다중 미츠노부 (Mitsunobu) 반응에 사용하여 (반응식 1) BAR2101-BAR2103, BAR2110, BAR2113, BAR2116, 및 BAR2118을 높은 화학적 수율로 생산하였다.
메틸 에스테르 BAR2102 및 BAR2110에 대한 LiBH4 환원 및 염기성 가수분해는 각각 상응하는 알코올 BAR2104 (95% 수율) 및 BAR2112 (정량적 수율)과 카르복실산 BAR2105 (정량적 수율) 및 BAR2111 (89% 수율)을 제공하였다.
알코올 1과 메틸 4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트에 대한 미츠노부 반응은 구속된 메틸 에스테르 BAR2118을 68% 수율로 제공하였다. 이전에 기술된 동일한 실험 조건에서의 환원 및 가수분해는 상응하는 알코올 BAR2120 및 카르복실산 BAR2119 (각각 83% 및 64% 화학적 수율)을 제공하였다.
반응식 1
Figure pct00014
a) PPh3, DIAD, THF 건식, 0℃; b) LiBH4, MeOH 건식, THF 건식, 0℃; c) NaOH, MeOH: H2O 1:1 v/v.
일반 절차
단계 a) 미츠노부 반응. 0℃에서 건식 THF 중의 PPh3 (3.5 eq) 용액에, DIAD (3.5 eq)를 한 방울씩 첨가하였다. 현탁액을 10분간 교반한 후, 건식 THF 중의 화합물 1의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 건식 THF 중의 상응하는 페놀 용액을 첨가하였다. 3h-밤새 기간 후, 물 (10 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 증발시켰다. 이어서 잔사를 EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 병합된 유기층을 KOH 2.5 M 및 물의 용액으로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 BAR2101-2103, BAR2110, BAR2113, BAR2116, BAR2118을 제공하였다.
단계 b) LiBH 4 환원. 0℃에서 건식 THF (25 mL) 중의 에스테르 BAR2102, 또는 BAR2110 또는 BAR2118의 용액에, 건식 메탄올 (3.0 eq) 및 LiBH4 (3.0 eq)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 0℃에서 4h-8h 동안 교반한 후, 이를 1 M NaOH (2.0 eq) 및 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 ??칭하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 미정제 (crude) 잔사를 제공하고 이를 HPLC 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 c) 염기성 가수분해. BAR2102, 또는 BAR2110 또는 2118의 다른 부분을 MeOH:H2O 1:1 v/v의 용액 (30 mL) 중의 NaOH (5.0 eq)로 가수분해하였다. 혼합물을 환류하에서 8h 동안 교반하였다. 그 후에 결과의 용액을 HCl 6 M로 산성화하고 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 수집된 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 화합물 미정제 잔사를 제공하였고 이를 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피를 통한 정제에 적용하였다.
실시예 1A. 3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-(페녹시메틸)이속사졸 (BAR2101)의 제조
단계 a 후, 실리카 겔 (헥산 및 0.5% TEA)에 의한 정제에 의해 BAR2101 (40%)을 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (82:18) (유속 1 mL/분) (tR = 10분)를 사용하여, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2101 C19H17Cl2NO2
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.22 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.72 (2H, s), 3.33 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 176.3, 159.1, 158.9, 135.8 (2C), 131.2, 129.4 (2C), 128.0 (3C), 121.2, 114.7 (2C), 109.4, 59.2, 27.0, 20.8 (2C).
실시예 2A. 메틸 4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤조에이트 (BAR2102)의 제조
단계 a 후, 실리카 겔 (9:1 헥산/AcOEt 및 0.5% TEA)에 의한 정제에 의해 BAR2102 (82%)를 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (82:18) (유속 1 mL/분) (tR = 12분)를 사용하여, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2102 C21H19Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.77 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.32 (1H, septet, J = 6.7 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.7 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.5, 166.7, 161.8, 159.0, 135.7 (2C), 131.5, 131.3 (2C), 128.1 (2C), 127.7, 123.0, 114.1 (2C), 108.8, 59.5, 51.9, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 3A. 4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤조니트릴 (BAR2103)의 제조
단계 a 후, 실리카 겔 (9:1 헥산/AcOEt 및 0.5% TEA)에 의한 정제에 의해 BAR2103 (89%)을 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (82:18) (유속 1 mL/분) (tR = 7.4분)를 사용하여, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2103 C20H16Cl2N2O2
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.77 (2H, s), 3.31 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.8 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.61, 161.3, 158.9, 135.7 (2C), 133.9 (2C), 131.4, 128.1 (2C), 127.5, 118.9, 115.2 (2C), 108.5, 104.5, 59.5, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 4A. (4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)페닐)메탄올 (BAR2104)의 제조
단계 b 후, 실리카 겔 (100% CH2Cl2)에 의한 정제에 의해 BAR2104 (95%)를 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (70:30) (유속 1 mL/분) (tR = 13분)를 사용하여, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2104 C20H19Cl2NO3
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.71 (2H, s), 4.58 (2H, s), 3.32 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.6 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.3, 159.1, 157.8, 135.8 (2C), 133.7, 131.2, 128.5 (2C), 128.1 (2C), 127.8, 114.8 (2C), 109.4, 64.9, 59.4, 27.1, 20.7 (2C).
실시예 5A. 4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤조산 (BAR2105)의 제조
단계 c 후, 실리카 겔 (100% CH2Cl2)에 의한 정제에 의해 BAR2105 (정량적 수율)를 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (75:25) (유속 1 mL/분) (tR = 9.2분)를 사용하여, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2105 C20H17Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.94 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.77 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.77 (2H, s), 3.31 (1H, septet, J = 6.4 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.4 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 177.4, 162.4, 162.3, 158.9, 135.7 (2C), 132.2 (2C), 131.3, 128.0 (2C), 127.7, 123.0, 114.2 (2C), 108.8, 59.4, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 6A. 3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-((4-(메틸설포닐)페녹시)메틸)이속사졸 (BAR2116)의 제조
단계 a 후, 실리카 겔 (100% CH2Cl2)에 의한 정제에 의해 BAR2116 (67%)을 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (75:25) (유속 1 mL/분) (tR = 13.5분)를 사용하여, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2116 C20H19Cl2NO4S
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.80 (2H, s), 3.32 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.0 (3H, s), 1.43 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.6, 162.1, 158.9, 135.7 (2C), 132.8, 131.48, 129.5 (2C), 128.1 (2C), 127.5, 114.9 (2C), 108.5, 59.7, 44.2, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 7A. 메틸 3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤조에이트 (BAR2110)의 제조
단계 a 후, 실리카 겔 (8:2 헥산/AcOEt 및 0.5% TEA)에 의한 정제에 의해 BAR2110 (57%)을 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (82:18) (유속 1 mL/분) (tR = 16.5분)를 사용하여, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2110 C21H19Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.32-7.25 (2H, m, ovl), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.77 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.33 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 166.7, 159.1, 158.1, 135.7 (2C), 131.4, 131.2, 129.4, 128.1 (2C), 127.8, 122.5, 120.3, 114.6, 109.1, 59.5, 52.1, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 8A. 3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤조니트릴 (BAR2113)의 제조
단계 a 후, 실리카 겔 (9:1 헥산/AcOEt 및 0.5% TEA)에 의한 정제에 의해 BAR2113 (73%)을 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (82:18) (유속 1 mL/분) (tR = 11.4분)를 사용하여, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2113 C20H16Cl2N2O2
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, dd, ovl), 7.31 (1H, t, ovl), 7.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.75 (2H, s), 3.31 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.8 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.6, 158.9, 158.1, 135.7 (2C), 131.4, 130.4, 128.1 (2C), 127.6, 125.0, 120.0, 118.4, 117.5, 113.2, 108.6, 59.6, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 9A. (3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)페닐)메탄올 (BAR2112)의 제조
단계 b 후, 용리액으로 MeOH/H2O (75:25) (유속 1 mL/분) (tR = 18분)를 사용하는, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2112 (정량적 수율)를 제공하였다.
BAR2112 C20H19Cl2NO3
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.73 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 4.1 Hz), 3.33 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.5, 159.0, 158.5, 142.5, 135.8 (2C), 131.2, 129.5, 128.1 (2C), 127.8, 119.6, 114.1, 112.8, 109.4, 65.0, 59.2, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 10A. 3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤조산 (BAR2111)의 제조
단계 c 후, 용리액으로 MeOH/H2O (75:25) (유속 1 mL/분) (tR = 22.5분)를 사용하는, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2111 (89%)을 제공하였다.
BAR2111 C20H17Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.65 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.31-7.25 (2H, m, ovl), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.77 (2H, s), 3.32 (1H, septet, J = 7.1 Hz), 1.41 (6H, d, J = 7.1 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.41, 159.7, 159.1, 158.2, 135.7 (2C), 131.3, 129.5 (2C), 128.0 (2C), 127.6, 123.2, 121.0, 115.2, 109.1, 59.5, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 11A. 메틸 4'-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (BAR2118)의 제조
단계 a 후, 실리카 겔 (100% CH2Cl2)에 의한 정제에 의해 BAR2118 (68%)을 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (90:10) (유속 1 mL/분) (tR = 9.9분)를 사용하여, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2118 C27H23Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.20 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.1, 8.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.78 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.36 (1H, septet, J = 7.1 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.1 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 167.1, 159.1, 158.1, 140.8, 135.8 (2C), 133.2, 131.2, 131.0, 130.6, 128.8, 127.8, 127.7, 128.1 (4C), 126.8, 115.1 (2C), 109.3, 59.4, 52.1, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 12A. (4'-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올 (BAR2120)의 제조
단계 b 후, 실리카 겔 (9:1 헥산/AcOEt 및 0.5% TEA)에 의한 정제에 의해 BAR2120 (83%)을 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (83:17) (유속 1 mL/분) (tR = 8.5분)를 사용하여, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2120 C26H23Cl2NO3
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.53 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, t ovl), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.84 (2H, s), 4.64 (2H, s), 3.43 (1H, septet, J = 6.7 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.7 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 157.8, 154.1, 141.4, 137.4, 135.8 (2C), 134.0, 131.2, 129.0, 128.1 (4C), 126.0, 125.4, 125.3, 122.8, 115.1 (2C), 109.3, 65.4, 59.4, 27.0, 20.8 (2C).
실시예 13A. 4'-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (BAR2119)의 제조
단계 c 후, 실리카 겔 (99:1 CH2Cl2/MeOH)에 의한 정제에 의해 BAR2119 (64%)를 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (83:17) (유속 1 mL/분) (tR = 12.5분)를 사용하여, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2119 C26H21Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.78 (2H, s), 3.36 (1H, septet, J = 7.1 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.1 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 164.9, 160.6, 158.1, 140.8, 135.8 (2C), 133.1, 132.1, 131.5, 131.2, 128.8, 128.3, 128.1 (4C), 127.8, 127.7, 115.1 (2C), 109.3, 59.4, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 2. BAR2106-2109, BAR2121-2124, BAR2139, BAR2140, 및 BAR2147의 제조
반응식 1에 따라 제조된, BAR2104를 미츠노부 반응을 통해 6개의 상이한 페놀을 이용해 알킬화하여 BAR2106, BAR2107, BAR2121, BAR2122, BAR2138, 및 BAR2144를 제공하였다. 메틸 에스테르 BAR2106, BAR2122, BAR2138 및 BAR2144에 대한 LiBH4 환원 및 알칼리성 가수분해는 각각 상응하는 알코올 BAR2108, BAR2124, BAR2140, BAR2146 및 산 BAR2109, BAR2123, BAR2139 및 BAR2147을 제공하였다 (반응식 2).
반응식 2
Figure pct00015
PPh3, DIAD, THF 건식, 0℃; b) LiBH4, MeOH 건식, THF 건식, 0℃; c) NaOH, MeOH: H2O 1:1 v/v.
실시예 2A. 메틸 4-((4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)벤조에이트 (BAR2106)의 제조
단계 a 후, 실리카 겔 (100% CH2Cl2)에 의한 정제에 의해 BAR2106 (63%)을 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (85:15) (유속 1 mL/분) (tR = 10.4분)를 사용하여, Phenomenex C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 BAR2106의 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2106 C28H25Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.33-7.26 (3H, m, ovl), 6.96 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.79 (2H, d, J = 7.7 Hz), 5.00 (2H, s), 4.72 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.32 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 166.8, 162.4, 159.1, 158.2, 135.7 (2C), 131.5, 131.2 (2C), 129.2 (2C), 128.8, 128.1 (2C), 127.3, 122.7, 114.9 (2C), 114.4 (2C), 109.3, 69.7, 59.4, 51.8, 27.1, 20.7 (2C).
실시예 2B. 4-((4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)벤조니트릴 (BAR2107)의 제조
단계 a 후, 실리카 겔 (7:3 헥산/AcOEt 및 0.5% TEA)에 의한 정제에 의해 BAR2107 (정량적 수율)을 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (87:13) (유속 1 mL/분) (tR = 8분)를 사용하여, Phenomenex C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2107 C27H22Cl2N2O3
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.00 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.32 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.1, 161.7, 158.8, 158.1, 135.5 (2C), 133.7 (2C), 131.1, 129.0 (2C), 128.1, 127.8 (2C), 127.5, 118.9, 115.3 (2C), 114.7 (2C), 109.1, 103.8, 69.7, 59.2, 26.8, 20.5 (2C).
실시예 2C. (4-((4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)페닐)메탄올 (BAR2108)의 제조
단계 b 후, 용리액으로 MeOH/H2O (75:25) (유속 1 mL/분) (tR = 24분)를 사용하여, Phenomenex C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2108 (정량적 수율)을 제공하였다.
BAR2108 C27H25Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, ovl), 7.28 (4H, d, ovl), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.96 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.33 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.5, 159.3, 158.4, 158.2, 135.7 (2C), 133.7, 131.4, 129.8 (2C), 129.2 (2C), 128.8, 128.2 (2C), 128.0, 115.0 (4C), 109.5, 69.8, 64.9, 59.6, 27.3, 20.9 (2C).
실시예 2D. 4-((4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)벤조산 (BAR2109)의 제조
단계 c 후, 실리카 겔 (7:3 헥산: AcOEt)에 의한 정제에 의해 BAR2109 (93%)를 제공하였다. 용리액으로 n-헥산/AcOEt (50:50) (유속 3 mL/분) (tR = 15분)를 사용하여, Nucleodur VP 100-5 Silica (5 μm; 10 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2109 C27H23Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.89 Hz), 7.33-7.29 (3H, m, ovl), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.03 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.32 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 163.2, 162.4, 158.9, 158.3, 135.8 (2C), 132.3, 131.2 (2C), 129.2 (2C), 128.7, 128.1 (2C), 127.8, 121.7, 114.9 (2C), 114.5 (2C), 109.3, 69.8, 59.4, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 2E. 메틸 3-((4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)벤조에이트 (BAR2122)의 제조
단계 a 후, 실리카 겔 (100% CH2Cl2)에 의한 정제에 의해 BAR2122 (61%)를 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (85:15) (유속 1 mL/분) (tR = 18분)를 사용하여, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2122 C28H25Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.63 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.30-7.29 (3H, m, ovl), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.00 (2H, s), 4.72 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.32 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 171.1, 169.3, 157.0, 152.9, 135.8 (2C), 131.2, 129.4, 129.2 (4C), 128.1 (2C), 122.2, 120.8, 120.2, 115.0, 114.8 (2C), 109.3, 69.8, 59.4, 52.2, 27.1, 20.7 (2C).
실시예 2F. 3-((4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)벤조니트릴 (BAR2121)의 제조
단계 a 후, 실리카 겔 (100% CH2Cl2)에 의한 정제에 의해 BAR2121 (93%)을 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (82:18) (유속 1 mL/분) (tR = 16분)를 사용하여, Nucleodur 100-5 C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2121 C27H22Cl2N2O3
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29-7.23 (4H, m, ovl), 7.16 (2H, ovl), 6.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.97 (2H, s), 4.72 (2H, s), 3.32 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 1.41 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 163.2, 159.1, 158.3, 135.7 (2C), 131.2, 130.4, 129.7, 129.1 (2C), 128.1 (2C), 124.7, 123.9, 120.5, 118.9, 118.7, 114.9, 114.8, 114.6, 109.3, 69.9, 59.4, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 2G. (3-((4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)페닐)메탄올 (BAR2124)의 제조
단계 b 후, 용리액으로 MeOH/H2O (80:20) (유속 1 mL/분) (tR = 10분)를 사용하여, Phenomenex C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2124 (84%)를 제공하였다.
BAR2124 C27H25Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40 (2H, d, J = 7.70 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.70 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (1H, dd, ovl), 6.98 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.96 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.66 (2H, br s), 3.32 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.3, 159.1, 158.9, 158.1, 142.5, 135.7 (2C), 131.2, 129.6, 129.0 (3C), 128.0 (2C), 123.2, 119.3, 114.8 (2C), 114.1, 113.2, 109.3, 69.6, 65.2, 59.3, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 2H. 3-((4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)벤조산 (BAR2123)의 제조
단계 c 후, 실리카 겔 (8:2 헥산/AcOEt)에 의한 정제에 의해 BAR2123 (72%)을 제공하였다. 용리액으로 MeOH/H2O (80:20) (유속 1 mL/분) (tR = 12분)를 사용하여, Phenomenex C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2123 C27H23Cl2NO5
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.58 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.0, 8.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.00 (2H, s), 4.81 (2H, s), 3.41 (1H, septet, J = 7.1 Hz), 1.40 (6H, d, J = 7.1 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.3, 169.7, 159.1, 158.6, 158.1, 135.7 (2C), 132.0 (2C), 131.2, 129.5, 129.2, 128.4, 128.0 (2C), 122.7, 120.8, 116.1, 115.3, 114.8 (2C), 109.3, 69.7, 59.3, 27.1, 20.7 (2C).
실시예 2I. 4'-((4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (BAR2139)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (95:5) 및 0.1% TFA (유속 1 mL/분) (tR = 5분)를 사용하여 Nucleodur Sphinx C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2139를 제공하였다.
BAR2139 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (1H, br s) 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.01 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.33 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 1.42 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.3, 165.3, 159.1, 158.7, 158.2, 141.1, 135.8 (2C), 132.6, 131.8, 131.3, 129.5 (2C), 129.2 (2C), 128.9, 128.4 (2C), 128.2 (2C), 128.1, 127.8, 115.3 (2C), 114.9 (2C), 109.3, 69.6, 59.6, 27.0, 20.7 (2C).
실시예 2J. (4'-((4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올 (BAR2140)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (85:15) (유속 1 mL/분) (tR = 12분)를 사용하여 Nucleodur Sphinx C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2140을 제공하였다.
BAR2140 C33H29Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.54-7.39 (9H, ovl), 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.01, (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.98 (2H, s), 4.79 (2H, s), 4.64 (2H, s), 3.39 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 1.38 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 159.1, 158.4, 158.2, 141.3, 141.2, 135.8 (2C), 133.7, 131.2, 129.6, 129.2, 129.0, 128.2 (2C), 128.1 (2C), 127.8 (2C), 126.1, 125.4, 125.3, 115.1 (2C), 114.8 (2C), 109.4, 69.6, 65.3, 59.3, 27.0, 20.8 (2C).
실시예 2K. 4'-((4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (BAR2147)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (90:10) (유속 1 mL/분) (tR = 8분)를 사용하여 Nucleodur Sphinx C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2140을 제공하였다.
BAR2147 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.8 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.6 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (3H, ovl), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.01 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.33 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 1.42 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.3, 169.3, 159.4, 159.1, 158.2, 145.1, 135.8 (2C), 132.6 (2C), 131.7, 131.3, 129.3, 129.1 (2C), 128.4 (2C), 128.2 (2C), 127.8, 127.1 (2C), 115.4 (2C), 114.8 (2C), 109.3, 69.8, 59.4, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 3. BAR2151, BAR2159, BAR2175, BAR2183의 제조
알코올 BAR2112로부터 출발하고 실시예 2 (반응식 2)에서 이미 기술된 절차에 따라서, 미츠노부 반응을 통한 4개의 상이한 페놀과의 알킬화 및 가수분해는 카르복실산 BAR2151, BAR2159, BAR2175, BAR2183을 제공하였다.
반응식 3
Figure pct00016
a) PPh3, DIAD, 페놀-COOCH3, THF 건식, 0℃; c) NaOH, MeOH: H2O 1:1 v/v.
실시예 3A. 4'-((3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (BAR2151)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (80:20) (유속 1 mL/분) (tR = 11분)를 사용하여 Phenomenex C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2151을 제공하였다.
BAR2151 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.27 (1H, br s) 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.06 (2H, s), 4.78 (2H, s), 3.33 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 1.42 (6H, d, J = 7.3 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 165.5, 159.1, 158.7, 158.5, 141.0, 137.7, 135.6 (2C), 132.3, 131.8, 131.6, 131.4, 129.8, 129.5, 129.1, 128.9, 128.4 (2C), 128.2 (2C), 127.6, 120.4, 115.1 (2C), 114.5, 113.7, 109.3, 69.8, 59.3, 27.0, 20.7 (2C).
실시예 3B. 4'-((3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (BAR2159)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (90:10) (유속 1 mL/분) (tR = 8분)를 사용하여 Nucleodur Sphinx C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2159를 제공하였다.
BAR2159 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.03 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.33 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 1.42 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.3, 165.3, 159.3, 159.1, 158.2, 141.1, 137.7, 135.8 (2C), 132.6, 131.5, 131.2, 129.5, 129.2 (2C), 129.1, 128.1 (2C), 128.0 (2C), 123.8 (2C), 115.4 (2C), 120.0, 114.5, 113.7, 109.3, 69.8, 59.4, 27.0, 20.7 (2C).
실시예 3C. 4-((3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)벤조산 (BAR2175)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (80:20) (유속 1 mL/분) (tR = 13분)를 사용하여 Nucleodur Sphinx C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2175를 제공하였다.
BAR2175 C27H23Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, t ovl), 7.0 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.85 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.07 (2H, s), 4.74 (2H, s), 3.33 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 163.9, 159.3, 159.0, 158.5, 137.8, 135.8 (2C), 132.3 (2C), 131.5, 131.3, 129.7, 129.5, 128.0 (2C), 120.2, 114.6, 114.4 (2C), 113.6, 109.2, 69.9, 59.3, 27.0, 20.7 (2C).
실시예 3D. 3-((3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤질)옥시)벤조산 (BAR2183)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (80:20) (유속 1 mL/분) (tR = 15분)를 사용하여 Nucleodur Sphinx C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2183을 제공하였다.
BAR2183 C27H23Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, br s), 7.41 (1H, ovl), 7.40 (2H, d, ovl), 7.31 (1H, t, ovl), 7.30 (1H, tovl), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.87 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.04 (2H, s), 4.75 (2H, s), 3.34 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.7, 165.3, 159.0, 158.9, 158.5, 137.7, 135.7 (2C), 131.3, 129.6, 129.3, 128.9, 128.4, 128.2 (2C), 120.9, 120.5, 116.1, 115.3, 114.7, 113.8, 110.1, 69.6, 59.3, 27.0, 20.5 (2C).
실시예 4. BAR2163, BAR2171, BAR2199, BAR2207의 제조
알코올 BAR2120으로부터 출발하고 실시예 2 및 3 (반응식 2 또는 반응식 3)에서 이미 기술된 절차에 따르는, 2개의 상이한 페놀과의 알킬화 및 알칼리성 가수분해는 카르복실산 BAR2163, BAR2171, BAR2199 및 BAR2207 (반응식 4)을 제공하였다.
반응식 4
Figure pct00017
a) PPh3, DIAD, 페놀-COOCH3 THF 건식, 0℃; c) NaOH, MeOH: H2O 1:1 v/v.
실시예 4A. 4-((4'-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤조산 (BAR2163)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (85:15) (유속 1 mL/분) (tR = 13분)을 사용하여 Luna polar C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2163을 제공하였다.
BAR2163 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55, (1H, br s), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, t, ovl), 7.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.16 (2H, s), 4.77 (2H, s), 3.36 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.2 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 165.3, 160.0, 159.1, 157.9, 141.3, 136.2, 135.8 (2C), 134.0, 133.7, 131.1 (3C), 129.2, 128.2 (2C), 128.1 (2C), 127.8, 126.7, 125.8 (2C), 115.6 (2C), 115.0 (2C), 109.3, 70.3, 59.3, 27.1, 20.7 (2C).
실시예 4B. 3-((4'-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤조산 (BAR2171)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (85:15) (유속 1 mL/분) (tR = 20분)을 사용하여 Luna polar C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2171을 제공하였다.
BAR2171 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (1H, br s), 7.51-7.22 (12H, ovl) 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.10 (2H, s), 4.78 (2H, s), 3.36 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.3 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.5, 165.3, 159.1, 158.7, 157.9, 141.2, 136.3, 135.8 (2C), 133.8, 131.2, 130.4, 129.2, 128.2 (2C), 128.1 (2C), 126.7, 125.8 (2C), 124.8, 120.5, 118.7, 117.8, 115.1 (2C), 113.3, 109.4, 70.4, 59.5, 27.0, 20.7 (2C).
실시예 4C. 3-((4'-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)메톡시)벤조산 (BAR2199)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (85:15) (유속 1 mL/분) (tR = 23분)을 사용하여 Luna polar C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2199를 제공하였다.
BAR2199 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.57 (1H, br s), 7.22-7.51 (12H, ovl), 6.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.16 (2H, s), 5.00 (2H, s), 3.33 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.5, 169.3, 160.1, 159.3, 158.1, 141.0, 135.8 (2C), 135.6, 133.0, 131.2 (2C), 130.5 (2C), 130.1 (2C), 129.6, 128.7, 128.2 (2C), 128.1 (2C), 122.6, 119.5, 114.9 (2C), 114.4, 109.3, 70.6, 59.8, 27.0, 20.7 (2C).
실시예 4D. 4-((4'-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)메톡시)벤조산 (BAR2207)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (85:15) (유속 1 mL/분) (tR = 15분)을 사용하여 Luna polar C18 5 μm (4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2207을 제공하였다.
BAR2207 C33H27Cl2NO5
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.20 (2H, s), 5.05 (2H, s), 3.33 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 1.45 (6H, d, J = 7.0 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.3, 165.5, 159.1, 158.7, 158.5, 141.1, 135.8 (2C), 133.0, 132.6, 131.7, 131.3 (2C), 131.2, 129.2 (2C), 129.1 (2C), 128.9, 128.2 (2C), 128.0 (2C), 115.4 (2C), 114.9 (2C), 109.3, 70.5, 59.3, 27.0, 20.7 (2C).
실시예 5. BAR2222-BAR2226, BAR2227, 및 BAR2228의 제조
카르복실산 BAR2119 (반응식 1 및 실시예 12A)의 합성을 위해 이전에 기술된 동일한 절차에 따르고, 이속사졸 형성을 위해 출발 물질 (상이한 알데히드) 또는 상이한 β-케토에스테르를 번갈아 변경하면서, BAR2222-BAR2226, BAR2227 및 BAR2228을 각각 합성하였다.
실시예 5A. 4'-((3-(2-클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (BAR2222)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (80:20) (유속 1 mL/분) (tR = 13.1분)을 사용하여 Nucleodur Sphinx RP C18 칼럼 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2222를 제공하였다.
BAR2222 C26H22ClNO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (1H, br s) 8.04 (1H, d, J = 7.32 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.32 Hz), 7.48-7.51 (5H, m, ovl), 7.42 (1H, t, J = 7.41 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.41 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.05 Hz), 4.84 (2H, s), 3.35 (1H, septet, J = 6.93 Hz), 1.44 (6H, d, J = 6.93 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.5 (2C), 161.1, 157.6, 140.0, 133.3, 133.1, 131.7, 131.6, 130.9, 130.8, 129.7, 129.6, 128.2, 128.1(2C), 127.9, 127.8, 126.8, 114.8 (2C), 109.2, 59.4, 26.9, 20.6 (2C).
실시예 5B. 4'-((3-(2-브로모페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (BAR2223)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (80:20) (유속 1 mL/분) (tR = 12.6분)을 사용하여 Nucleodur Sphinx RP C18 칼럼 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2223을 제공하였다.
BAR2223 C26H22BrNO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.26 (1H, br s) 8.04 (1H, d, J = 7.85 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.85 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.20 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.85 Hz), 7.51 (1H, t, ovl), 7.51 (2H, d, J = 8.61 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.20 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.61 Hz), 4.79 (2H, s), 3.37 (1H, septet, J = 7.07 Hz), 1.45 (6H, d, J = 7.07 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.6, 171.4, 162.6, 157.8,140.4, 133.6, 132.9, 131.8, 131.1, 130.4, 130.3, 128.5, 128.2, 128.13(2C), 128.1, 127.4, 126.2, 123.0, 115.1 (2C), 109.2, 59.6, 27.0, 20.7 (2C).
실시예 5C. 4'-((5-이소프로필-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (BAR2224)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (80:20) (유속 1 mL/분) (tR = 10.8분)을 사용하여 Nucleodur Sphinx RP C18 칼럼 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2224를 제공하였다.
BAR2224 C27H22F3NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.25 (1H, br s) 8.03 (1H, d, J = 7.90 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.66 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.66 Hz), 7.61 (1H, m, ovl), 7.60 (1H, m, ovl), 7.52-7.51 (4H, ovl), 6.88 (2H, d, J = 8.72 Hz), 4.72 (2H, s), 3.33 (1H, septet, J = 7.03 Hz), 1.44 (6H, d, J = 7.03 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 171.0, 161.3, 158.1, 140.9, 133.1, 132.0, 131.8, 131.5, 129.9, 129.8, 129.7, 128.9, 128.4, 128.3, 128.2 (2C), 126.5, 126.4, 122.2, 115.1 (2C), 109.4, 59.1, 27.0, 20.8 (2C).
실시예 5D. 4'-((3-(2-브로모-6-클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (BAR2225)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (80:20) (유속 1 mL/분) (tR = 36.7분)을 사용하여 Nucleodur Sphinx RP C18 칼럼 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2225를 제공하였다.
BAR2225 C26H21BrClNO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.23 (1H, br s) 8.00 (1H, d, J = 7.77 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.77 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.77 Hz), 7.44-7.46 (4H, m, ovl), 7.23 (1H, t, J = 8.55 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.73 Hz), 4.76 (2H, br s), 3.35 (1H, septet, J = 7.03 Hz), 1.43 (6H, d, J = 7.03 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.4, 171.7, 160.6, 158.2, 140.9, 135.7, 133.0, 131.8, 131.6, 131.2, 129.7, 128.9, 128.6, 128.4, 128.3 (2C), 128.1 (2C), 125.0, 115.2 (2C), 109.1, 59.4, 27.0, 20.7 (2C).
실시예 5E. 4'-((3-(2,6-디브로모페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (BAR2226)의 제조
용리액으로 MeOH/H2O (80:20) (유속 1 mL/분) (tR = 13.3분)을 사용하여 Nucleodur Sphinx RP C18 칼럼 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의한 정제에 의해 BAR2226을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.26 (1H, br s) 8.04 (1H, d, J = 7.77 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.77 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.08 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.77 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.08 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.78 Hz), 4.79 (2H, s), 3.37 (1H, septet, J = 7.03 Hz), 1.45 (6H, d, J = 7.03 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 176.5, 171.4, 161.9, 158.1, 140.7, 132.8, 131.9, 131.8, 130.8, 129.7, 128.7, 128.3, 128.2, 128.2 (2C), 124.9, 124.1, 123.9, 115.0 (2C), 108.9, 59.4, 27.1, 20.8 (2C).
실시예 5F. 4'-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (BAR2227)의 제조
단계 c 후, 실리카 겔에 의한 정제에 의해 BAR2227 (98%)을 제공하였다. 용리액 (유속 1.5 mL/분) (tR = 13.3분)으로 13분간 40%에서 95%로의 완충제 B의 선형 구배 (완충제 A = 95 H2O: 5 CH3CN: 0.1 TFA; 완충제 B = 95 CH3CN: 5 H2O: 0.1 TFA) 하에서, Luna C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2227 C24H17Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.80 (2H, s), 2.59 (3H, s);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 168.6, 165.4, 159.0, 158.1, 141.0, 135.8 (2C), 133.1, 131.8 (2C), 131.3, 129.0, 128.5, 128.4, 128.2 (2C), 128.1 (2C), 127.8, 115.1 (2C), 111.2, 59.7, 11.6.
실시예 5G. 4'-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-프로필이속사졸-4-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (BAR2228)의 제조
단계 c 후, 실리카 겔에 의한 정제에 의해 BAR2228 (정량적 수율)을 제공하였다. 용리액 (유속 1.5 mL/분) (tR = 14.7분)으로 13분간 40%에서 95%로의 완충제 B의 선형 구배 (완충제 A = 95 H2O: 5 CH3CN: 0.1 TFA; 완충제 B = 95 CH3CN: 5 H2O: 0.1 TFA) 하에서, Luna C18 (5 μm; 4.6 mm i.d. ×250 mm) 상에서의 HPLC에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
BAR2228 C26H21Cl2NO4
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.26 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.78 (2H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.86 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 172.2, 165.2, 159.0, 158.1, 141.0, 135.8 (2C), 133.0, 131.9, 131.3 (2C), 129.0, 128.5, 128.4, 128.2 (2C), 128.1 (2C), 127.9, 115.1 (2C), 111.0, 59.5, 27.9, 21.1, 13.6.
실시예 6. 생물학적 활성
수용체 FXR의 내인성 리간드로서 기능하는 1차 담즙산인, 대조군 작용제 케노데옥시콜산 (CDCA)과 비교하여, 수용체 FXR에 대한 선택된 화합물 (표 1)의 생물학적 활성을 수용체 유전자로 형질감염된 세포 모델을 사용하여 시험관 내에서 시험하였다.
HepG2 세포를 37℃에서 10% 소 태아 혈청 (FBS), 1% L-글루타민, 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 E-MEM 배지 (Earl's salt minimum Essential Medium) 중에 배양하였다. 형질감염 실험은 제조사의 지침에 따라서 시약 Fugene HD (Promega)을 사용하여 수행하였다. 세포를 5×104 세포/웰로 24-웰에 도말하였다.
HepG2 세포를 100 ng의 벡터 pSG5-FXR, 100 ng의 벡터 pSG5-RXR, 100 ng의 벡터 pGL4.70 Renilla (인간 Renilla 유전자를 인코딩하는 플라스미드), 및 열 충격 단백질 27 (hsp27)의 프로모터로부터 클로닝된 FXR 반응성-요소 IR1을 함유하는 200 ng의 리포터 벡터 p(hsp27)-TK-LUC로 형질감염시켰다.
형질감염 후 24h째에, 세포를 양성 대조군으로서 화합물 및 CDCA로 자극시켰다. EC50을 평가하기 위해, 기술된 바와 같이 HepG2 세포에서 용량-반응 곡선을 수행하고 농도를 증가시키면서 (0.1, 0.5, 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 25 및 50 μM) 화합물로 처리하였다 (표 1). 처리 후, 세포를 100 μL의 용해 완충제 (25 mM Tris-인산염, pH 7.8; 2 mM DTT; 10% 글리세롤; 1% Triton X-100)로 용해시키고; 각 샘플의 10 μL의 세포 용해물을 제조사의 지침에 따라서 Dual Luciferase Reporter Assay System (Promega Italia S.r.l., Milan, Italy)을 사용하여 루시퍼라제 활성을 분석하였다. Glomax 20/20 발광계 (Promega Italia S.r.l., Milan, Italy)를 사용하여 발광을 측정하였다. 루시퍼라제 활성 (Luciferase Recording Unit, RLU)을 Renilla 활성 (Renilla Recording Unit, RRU)을 사용하여 표준화하였다.
FXR의 활성화를 또한 Coactivator Recruitment Assay에서 Alpha Screen Technology에 의한 무세포 분석으로 측정하였다. 항-GST-코팅된 수용체 (acceptor) 비드를 사용하여 GST-융합 FXR-LBD를 포획한 반면, 바이오틴화-SRC-1 펩티드를 스트렙타비딘 공여자 (donor) 비드에 의해 포획하였다. 680 nm로 조명 시, 화학 에너지가 복합체 스트렙타비딘-공여자/SRC-1-비오틴/GSTFXR-LBD/항-GST-수용체를 가로 질러 공여자로부터 수용체로 전달되고 신호가 생성된다. 최종 농도로 10 nM의 정제된 GST-태그된 FXR-LBD 단백질, 30 nM 비오틴화된 SRC-1 펩티드, 20 mg/mL 항-GST 수용체 비드, 및 10 mg/mL의 스트렙타비딘 공여자 비드 (PerkinElmer)를 함유하는 25 μL의 최종 부피를 사용하여 백색의 저용량 384-웰 Optiplates (PerkinElmer)에서 분석을 수행하였다. 분석 완충제는 50 mM Tris (pH 7.4), 50 mM KCl 및 1 mM DTT를 함유하였다. 1 μL의 시험 화합물 (각각 5 μM의 최종 농도)로의 자극 시간을 실온에서 30분으로 고정시켰다. 각 웰에서 DMSO의 농도를 2%의 최종 농도로 유지하였다. 검출 믹스 (수용체 및 공여자 비드)의 첨가 후, 플레이트를 실온의 암중에서 3 h 동안 인큐베이션한 후 Envision 미세역가 분석기 (PerkinElmer)에서 판독하였다.
표 1은 SRC-1 보조활성화제 (coactivator) 모집에 있어 식 (I)에 포함된 선택된 화합물의 효능을 100%로 설정된 CDCA에 대한 화합물의 최대 효능의 백분율로 보고한다. 결과는 3개의 독립적인 측정 ± 표준 오차의 평균으로 표현된다. 각 리간드는 5 μM 농도에서 시험되었다.
표 1은 식 (I)에 포함된 선택된 화합물의 효능을 적어도 3회의 실험으로부터의 트랜스활성화 분석에서 계산된 EC50 값 (μM)으로 보고한다. 결과는 평균 ± 표준 오차로 표현된다.
화합물 대 PPARγ의 특이성을 조사하기 위해, HepG2 세포를 200 ng의 리포터 벡터 p(UAS)5XTKLuc, 100 ng의 pGL4.70 및 GAL4-DNA 결합 도메인의 상류에 클로닝된 핵 수용체 PPARγ의 리간드 결합 도메인을 함유하는 벡터 (pSG5-PPARγLBD-GAL4DBD)로 일시적으로 형질감염시켰다.
화합물 대 GPBAR1의 특이성을 조사하기 위해, HEK-293T 세포를 하기 벡터를 사용하여 Fugene HD 시약 (Promega)으로 일시적으로 형질감염시켰다: pCMVSPORT6-인간 GPBAR1, pGL4.29 (Promega), 루시퍼라제 리포터 유전자 luc2P의 상류에 클로닝된 cAMP 반응 요소 (CRE)를 함유하는 리포터 벡터 및 pGL4.70.
화합물 대 LXRα 및 LXRβ 매개 트랜스활성화의 특이성을 조사하기 위해, HepG2 세포를 200 ng의 리포터 벡터 p(UAS)5XTKLuc, GAL4-DNA 결합 도메인의 상류에 클로닝된 LXRα 또는 LXRβ의 리간드 결합 도메인을 함유하는 100 ng의 벡터 (즉, pSG5-LXRαLBD-GAL4DBD 또는 pSG5-LXRβLBD-GAL4DBD) 및 100 ng의 pGL4.70 (Promega), 인간 Renilla 유전자를 인코딩하는 벡터로 형질감염시켰다.
형질감염 후 24h째에, 세포를 각각 특이적 수용체 작용제 GW3965 (10 μM), 로시글라타존 (Rosiglitazon) (500 nM) 및 TLCA (10 μM)으로, 또는 화합물 (10 μM)로 자극시켰다.
자극 후 18h째에, 세포 용해물을 Dual-Luciferase Reporter 분석 시스템 (E1980, Promega)을 사용하여 루시퍼라제 및 Renilla 활성에 대해 분석하였다. Glomax 20/20 발광계 (Promega)를 사용하여 발광을 측정하였다. 루시퍼라제 활성을 Renilla 활성으로 표준화하였다.
식 (I)에 속하는 화합물 중 어느 것도 LXRs, PPARγ 및 GPBAR1에 대해 작용적/길항적 활성을 나타내지 않았다.
RNA 단리 및 RT-PCR. HepG2 세포를 T25 플라스크에 1x106 세포/플라스크의 밀도로 도말하였다. 밤새 인큐베이션 후, 세포를 굶기고 이어서 10 μM GW3965 또는 화합물 (0.1, 1 및 5 μM)로 18h 동안 자극하였다.
총 RNA를 제조사 (Invitrogen)의 사양에 따라 TRIzol 시약을 사용하여 HepG2 세포 또는 간 조직으로부터 단리하였다. 1 μg의 정제된 RNA를 DNase-I으로 처리하고 QuantiTect 역전사 키트 (Qiagen)로 역전사 시켰다. 실시간 PCR을 위해, 10 ng의 주형을 200 nmol/L의 각 프라이머 및 12.5 μL의 2× SYBR FAST Universal ready mix (Invitrogen)를 함유하는 25 μL 중에 용해시켰다. 모든 반응은 3회 반복으로 수행되었고, 열 순환 조건은 하기와 같았다: StepOnePlus (Applied Biosystems)에서 95℃에서 2분, 이어서 95℃에서 20초 및 60℃에서 30초간의 40회 주기. 상대적 mRNA 발현을 Ct 방법에 따라 계산하였다. 정방향 및 역방향 프라이머 서열은 다음과 같다: 인간 GAPDH: gaaggtgaaggtcggagt (서열번호: 1) 및 catgggtggaatcatattggaa (서열번호: 2); 인간 SHP: gctgtctggagtccttctgg (서열번호: 3) 및 ccaatgatagggcgaaagaag (서열번호: 4); 마우스 GAPDH, ctgagtatgtcgtggagtctac (서열번호: 5) 및 gttggtggtgcaggatgcattg (서열번호: 6); 마우스 SHP acgatcctcttcaacccaga (서열번호: 7) 및 agggctccaagacttcacac (서열번호: 8); 마우스 FXR: agcttccagggtttcagaca (서열번호: 9) 및 cttccaacaggtctgcatga (서열번호: 10); 마우스 BSEP: gatgcttcccaagttcaagg (서열번호: 11) 및 taaagaggaaggcgatgagc (서열번호: 12).
동물 및 프로토콜. C57BL/6N 웅성 마우스를 The Jackson's Laboratory로부터 입수하였다. 마우스를 제어된 온도 (22℃) 및 광주기 (12:12-시간 명/암 주기) 하에서 수용하고, 표준 마우스 식이 및 수돗물에 제한 없이 접근을 허용하며, 실험에 포함되기 전 적어도 5일간 이들 조건에 적응하게 하였다. 실험 프로토콜은 페루자 대학의 동물 관리 및 사용위원회 (Animal Care and Use Committee of the University of Perugia)와 이탈리아 보건부 (Italian Minister of Health) 및 Istituto Superiore di Sanita (이탈리아)의 승인을 받았으며 실험 동물의 사용을 위한 유럽 가드이라인에 동의하였다 (허가 번호 214/2017-PR). 동물 시설의 수의사에 의해 동물의 일반적인 건강 상태를 매일 모니터링하였다. 생체 내 장 흡수 및 간으로의 성공적인 수송을 평가하기 위해, 메틸셀룰로스에 용해된 10 mg/kg의 BAR2109를 마우스에 3일간 위관영양 (OS) 또는 I.P.에 의해 매일 투여하였다. 처리 말기에 동물을 희생시키고 혈액 및 간을 이후 분석을 위해 수집하였다.
마이크로솜 안정성. 웅성 마우스 (CD-1) 간 마이크로솜 (Sigma-Aldrich)을 사용하였다. 모든 인큐베이션은 37℃에서 교반 중인 수조 내에서 2회 반복하여 수행하였다. 인큐베이션 혼합물은 0.5 mL의 최종 부피로 비히클로 사용되는 1% DMSO, 마우스 간 마이크로솜 (mL당 0.3 mg의 마이크로솜 단백질), 5 mM MgCl2, 1 mM NADP, 5 mM 글루코스 6-포스페이트, 0.4 U·mL-1 글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제, 및 50 mM 포타슘 포스페이트 완충제 (pH 7.4)와 함께 1 μM 화합물을 함유하였다. 마이크로솜 첨가 후 0, 5, 10, 20, 30, 및 40분째에 분취량을 제거하고 200 μL의 빙냉 아세토니트릴의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 2h 후, 샘플을 10000 rpm에서 10분간 원심분리하고, 상층액을 LC-MS/MS 분석용 매트릭스 튜브로 옮겼다. 설취류에서 간 청소율이 높은 약물로 알려진, 프로프라놀롤 (propranolol)을 마이크로솜 인큐베이션을 위한 품질-관리 화합물로 사용하였다. 화합물 면적의 자연 로그 대 인큐베이션 시간 (-k)을 보고하는 수득된 곡선의 선형 회귀의 기울기는 t1/2=-ln(2)/k에 의한 시험관 내 t1/2 값으로의 변환에 사용되었다. 시험관 내 고유 청소율 (intrinsic clearance) (μL/분/mg으로 표현되는 CLint)은 다음 식에 따라 계산하였다: Clint = 반응 부피 (μL)/ t1/2(분)/간 마이크로솜의 단백질 (mg). 개질되지 않은 화합물의 백분율은 시간 0분에서 화합물 피크의 면적을 100%로 가정하여 계산하였다.
화합물 효능 (%) 대 CDCA EC 50
CDCA -
BAR2101 114±7 1.59±0.35
BAR2102 136±7 3.59±1.08
BAR2103 151±6 0.81±0.20
BAR2104 164±18 2.93±1.09
BAR2105 43±18 6.67±1.7
BAR2106 92±1 0.73±0,07
BAR2107 83±2 0.94±0.02
BAR2108 103±4 0.74±0.02
BAR2109 149±12 0.30±0.006
BAR2110 120±6 2.06±0.26
BAR2111 67±18 19.74±0.31
BAR2112 76±20 4.37±0.72
BAR2113 93±17 10.17±0.84
BAR2116 167±7 1.09±0.1
BAR2118 125±3 2.8±0.36
BAR2119 175±3 1.4±0.32
BAR2120 121±2 0.83±0.06
BAR2121 117±5 5.4±0.51
BAR2122 97±3 1.15±0.37
BAR2123 191±4 0.46±0.033
BAR2124 124±14 0.67±0.038
BAR2139 146±4 1.5±0.2
BAR2222 95±10 1.8±0.4
BAR2223 114±0.1 2.4±0.4
BAR2224 60±8 2.1±0.5
BAR2225 134±4 1.0±0.5
BAR2226 160±6 1.4±0.5
BAR2227 82±19 3.6±1.2
BAR2228 221±30 3.2±2.3
일반식에 포함되는 바람직한 예시는 참조 화합물 GW4064 (Clint 56 μL/분/mg, t½ (분) 41)에 비해 증가된 시험관 내 대사 안정성을 나타내는 BAR2119 (Clint 53 μL/분/mg, t½ (분) 44), BAR2109 (Clint 32 μL/분/mg, t½ (분) 72) 및 BAR2123 (Clint 35 μL/분/mg, t½ (분) 66)이다.
일반식에 포함되는 바람직한 예시는 각각 6,8배 및 6,2배의 5 μM 농도에서 SHP mRNA 발현을 유도하는 BAR2109 및 BAR2123이다 (10 μM 농도에서 시험관 참조 화합물 GW4064; SHP mRNA 발현 유도 = 4,2배).
일반식에 포함되는 바람직한 예시는 os당 투여되는 경우 간 SHP mRNA 및 BSEP mRNA 발현을 유도하는 BAR2109이다.
SEQUENCE LISTING <110> BAR PHARMACEUTICALS SOCIETA' A RESPONSABILITA' LIMITATA <120> ISOXAZOLE AS FXR RECEPTOR ANTAGONISTS <130> IPA210055-IT <160> 12 <170> BiSSAP 1.3.6 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 1 gaaggtgaag gtcggagt 18 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 2 catgggtgga atcatattgg aa 22 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer <400> 3 gctgtctgga gtccttctgg 20 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 4 ccaatgatag ggcgaaagaa g 21 <210> 5 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer <400> 5 ctgagtatgt cgtggagtct ac 22 <210> 6 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 6 gttggtggtg caggatgcat tg 22 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer <400> 7 acgatcctct tcaacccaga 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 8 agggctccaa gacttcacac 20 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 9 agcttccagg gtttcagaca 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 10 cttccaacag gtctgcatga 20 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 11 gatgcttccc aagttcaagg 20 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 12 taaagaggaa ggcgatgagc 20

Claims (9)

  1. 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00018
    (I)
    상기 식에서
    R 1 및 R 2 는 H, 할로겐, 및 CF3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 R 1 및 R 2 는 동시에 H가 아니고;
    R 3 은 C1-C3알킬 및 할로-C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    R 4 는 비치환되거나 또는 하나의 R5로 치환된 페닐 및 비치환되거나 또는 하나의 R5로 치환된 비페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R 5 는 COOR6, CN, 히드록시-C1-C3알킬, SO2CH3, CF3, 비치환되거나 또는 하나의 R7로 치환된 C1-C3알킬-O-페닐 및 비치환되거나 또는 하나의 R7로 치환된 C1-C3알킬-O-비페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R 6 은 H 및 C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R 7 은 COOR6, CN, 히드록시-C1-C3알킬, SO2CH3 및 CF3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    단 상기 화합물은 4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)벤조산이 아님.
  2. 제1항에 있어서, R 4 가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00019

    Figure pct00020
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 5 가 COOH, COOCH3, CN, -CH2OH, SO2CH3, 및 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00021
    Figure pct00022
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00023

    Figure pct00024

    Figure pct00025

    Figure pct00026
  5. 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00027

    상기 식에서
    R 1 및 R 2 는 H, 할로겐, 및 CF3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 R 1 및 R 2 는 동시에 H가 아니고;
    R 3 은 C1-C3알킬 및 할로-C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
    R 4 는 비치환되거나 또는 하나의 R5로 치환된 페닐 및 비치환되거나 또는 하나의 R5로 치환된 비페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R 5 는 COOR6, CN, 히드록시-C1-C3알킬, SO2CH3, CF3, 비치환되거나 또는 하나의 R7로 치환된 C1-C3알킬-O-페닐 및 비치환되거나 또는 하나의 R7로 치환된 C1-C3알킬-O-비페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R 6 은 H 및 C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R 7 은 COOR6, CN, 히드록시-C1-C3알킬, SO2CH3 및 CF3으로 구성된 군으로부터 선택됨.
  6. 의약으로 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    Figure pct00028
    (I)
    상기 식에서
    R 1 및 R 2 는 H, 할로겐, 및 CF3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 R 1 및 R 2 는 동시에 H가 아니고;
    R 3 은 C1-C3알킬 및 할로-C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
    R 4 는 비치환되거나 또는 하나의 R5로 치환된 페닐 및 비치환되거나 또는 하나의 R5로 치환된 비페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R 5 는 COOR6, CN, 히드록시-C1-C3알킬, SO2CH3, CF3, 비치환되거나 또는 하나의 R7로 치환된 C1-C3알킬-O-페닐 및 비치환되거나 또는 하나의 R7로 치환된 C1-C3알킬-O-비페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R 6 은 H 및 C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R 7 은 COOR6, CN, 히드록시-C1-C3알킬, SO2CH3 및 CF3으로 구성된 군으로부터 선택됨.
  7. 제6항에 있어서, 위장 장애, 간 장애, 심혈관 장애, 혈관 장애, 폐 장애, 대사 병리, 감염성 질환, 암, 신장 장애, 면역-매개를 포함하는 염증성 장애, 및 신경 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 장애가 전신 홍반성 루프스 (systemic lupus erythematosus), 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 경피증 (scleroderma), 척추관절염 (spondyloarthritis), 혈관염 (vasculitis), 사르코이드증 (sarcoidosis), 지중해 열병 (Mediterranean fever), 다발근육염 (polymyositis) 및 피부근염 (dermatomyositis), 베체트 증후군 (Behcet's syndrome), 후천성 면역 결핍 (acquired immune deficiency) 및 관련 장애, 바이러스 B 및 바이러스 C 감염, 알츠하이머병 및 다른 치매 (dementias), 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 근위축성 측색 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis) 및 다른 운동 신경 장애, 다발성 경화증 (multiple sclerosis) 및 다른 탈수초성 질환 (demyelinating diseases), 근무력증 (myasthenia) 및 근이영양증 (muscular dystrophies), 원발성 담즙성 간경화증 (primary biliary cirrhosis), 뇌힘줄 황색종증 (cerebrotendinous xanthomatosis), 원발성 경화성 담관염 (primary sclerosing cholangitis), 약물-유도 담즙증 (drug-induced cholestasis), 임신 중 간내 담즙정체 (intrahepatic cholestasis of pregnancy), 비경구 영영공급과 관련된 담즙정체, 세균 증식 또는 패혈증과 관련된 담즙정체, 자가면역 간염 (autoimmune hepatitis), 만성 바이러스 간염 (chronic viral hepatitis), 알코올성 간 질환 (alcoholic liver disease), 비-알코올성 지방간 질환 (non-alcoholic fatty liver disease), 비-알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis), 간 이식, 선천성 간 섬유증 (congenital hepatic fibrosis), 간 육아종병 (hepatic granulomatous disease), 간내 또는 간외 악성 종양 (intra- or extra-hepatic malignant tumor), 윌슨병 (Wilson's disease), 혈색소증 (hemochromatosis), 알파 1-항트립신 결핍 (alpha 1-antitrypsin deficiency), 염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease), 크론병 (Crohn's disease), 궤양성 직장결장염 (ulcerative rectocolitis), 불확정 대장염 (indeterminate colitis), 과민성 대장 증후군 (irritable bowel syndrome), 세균 증식, 급성 및 만성 췌장염 (pancreatitis), 흡수장애 (malabsorption), 방사선-후 대장염 (post-radiation colitis), 현미경적 대장염 (microscopic colitis), 당뇨병성 신증 (diabetic nephropathy), 고혈압 신증 (hypertensive nephropathy), 만성 사구체신염 (chronic glomerulonephritis), 만성 이식편 사구체신염 (chronic graft glomerulonephritis), 만성 세뇨관간질성 질환 (chronic tubulointerstitial diseases), 신장 혈관 장애 (kidney vascular disorder), 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis), 세동맥경화증 (arteriosclerosis), 이상지혈증 (dyslipidaemia), 고콜레스테롤혈증 (hypercholesterolemia), 고중성지방혈증 (hypertriglyceridemia), 동맥 고혈압 (arterial hypertension), 심장 염증성 질환 (cardiac inflammatory disorders), 심근염 (myocarditis), 심내막염 (endocarditis), 심장 허혈 (cardiac ischemia), 안정형 협심증 (stable angina), 비안정형 협심증, 심근 경색 (myocardial infarction), 뇌혈관 장애 (cerebrovascular disorder), 허혈성 뇌졸중 (ischemic stroke), 폐 고혈압 (pulmonary hypertension), 말초혈관 질환 (peripheral artery disease), 말초혈관 폐쇄성 질환 (peripheral artery occlusive disease), 폐색 말초 동맥병증 (obliterative peripheral arteriopathy), 천식 (asthma), 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis), 호흡기 폐쇄성 질환 (respiratory obstructive diseases), 간질성 폐 질환 (interstitial lung diseases), 일차 또는 이차 폐 섬유증 (primary or secondary pulmonary fibrosis), 인슐린 저항성 (insulin resistance), 대사 증후군 (metabolic syndrome), I형 및 II형 당뇨병, 저혈당증 (hypoglycaemia), 부신 피질의 장애 (disorders of the adrenal cortex), 부신 피질의 부전 (failure of the adrenal cortex), 비만, 비만 수술 (bariatric surgery)과 관련된 상태, 간암, 담관의 암, 식도암 (oesophageal cancer), 췌장암, 위암, 결장-직장암 (colon-rectal cancer), 유방암, 난소암 및 화학요법에 대한 내성과 관련된 상태로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00029

    Figure pct00030

    Figure pct00031

    Figure pct00032
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