CN101500578A - 用于全身抗癌治疗的计量剂量的以及安全和顺应性包装 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种计量剂量包装，其用于治疗剂的第一和第二组分的共同给药。所述计量剂量包装包括第一多个流体非连通室，每个室密封地包含个体剂量的第一组分，和第二多个室，每个所述室能够可逆地接受至少一个剂量的所述第二组分。本发明还提供安全或顺应性系统。

Description

用于全身抗癌治疗的计量剂量的以及安全和顺应性包装

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年7月8日提交的美国临时申请60/697,910的利益，其公开内容通过引用其全部内容而并入本文中。

背景技术

抗肿瘤化学剂的全身给药在过去50年中是癌症治疗的主要方法。但是，尽管曾经成功治疗大量的癌症，这些有毒药剂的全身给药却经常伴随有害的副作用，这些副作用限制了它们的临床应用。例如，抗代谢物氟代的嘧啶(氟代嘧啶)，例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)在它们的开始临床应用40年后仍是对于多种癌症的前线治疗方法，但氟代嘧啶的治疗可导致多种不希望的副作用。

氟代嘧啶抗代谢物，例如5-FU，的口服给药，由于二氢嘧啶脱氢酶(DPD)在消化道壁中的高活性而认为是不利的，所述DPD是在5-FU分解代谢中的限速酶。

为了解决这个问题，已经开发了可口服给药的氟代嘧啶衍生物，其形式为5-FU前体，或“前药”(例如喃氟啶、卡莫氟、卡培他滨和去氧氟尿苷)，或者作为前药与DPD竞争剂或抑制剂(例如，UFT、S-1或乙嘧替氟)的共同给药的组合。喃氟啶(

)(1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶)是氟尿嘧啶的同种类物，所述氟尿嘧啶在5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-FUDR)分子中引入替代去氧核醣残基的四氢呋喃残基。卡莫氟，另一种可口服给药的氟代嘧啶前药，是1-己基氨基甲酰基-氟尿嘧啶(还被称为HCFU)。卡培他滨(XELODA

，RochePharmaceuticals)是可以口服供给的5’-FUDR的一种合理设计的氟代嘧啶氨基甲酸酯前药。

尽管已经开发了可口服给药的氟代嘧啶衍生物，但5-FU及其前药的代谢是复杂的并且5-FU及其可口服给药的前药的临床功效，粗略近似取决于对PDP介导的分解代谢途径和三个主要合成代谢途径中的每一个的相对活性，如图1所示。当考虑到多重的、竞争的底物对在氟代嘧啶途径中的多重的和竞争的分解代谢和合成代谢的酶的共同和相互影响的作用，所述情况变得更加复杂。

例如，UFT是尿嘧啶和喃氟啶在4:1摩尔比下的组合。在口服摄取后，UFT的喃氟啶组分被代谢成5-FU，并且尿嘧啶组分希望与5-FU竞争被DPD降解。希望的结果是5-FU的循环水平较高，这导致5-FU介导的细胞毒性较大。但尿嘧啶和5-FU在UFT给药后的实际体内浓度没有随着想要的比例变化而变化。另外，尿嘧啶还可能与5-FU竞争与三种主要合成代谢活性酶反应，并因此降低单独喃氟啶的功效。

手足综合症(HFS)，其可导致湿性脱皮、溃疡和起疱，和/或，手和/或足的剧烈的疼痛或不适，HFS是不希望的氟代嘧啶副作用的一个例子。HFS随着暴露于氟代嘧啶的剂量和持续时间而发展。FDA批准的

产品插入物报道了在用卡培他滨在FDA批准的剂量下的治疗过程中54％—67％的不同等级的HFS发病率，其中等级3的发病率为11—17％。HFS还可在用其它化学治疗剂的治疗中看到，所述化学治疗剂包括抗代谢物，例如阿糖胞苷，和其它类别的药剂，例如多西紫杉醇和多柔比星，包括聚乙二醇化的脂质体形式的多柔比星

手足综合症的病理生理学尚不清楚并被不同地归因于5-FU的代谢物、局部药物聚积、合成代谢酶在所感染组织中的水平增加，以及多种其它因素。目前实践的标准是，当手足综合症出现时，停止或降低氟代嘧啶的剂量，这也降低了肿瘤治疗的功效。

共同拥有的美国专利6,979,688和6,995,165，其公开的内容通过引用并入本文中，公开了降低用5-FU或5-FU前体或前药进行的全身治疗对皮肤的副作用的方法，该方法包括向如下患者的皮肤局部施用尿嘧啶，其中所述患者用5-FU或其前体或前药同时进行全身治疗，所施用的量在局部给药尿嘧啶的部位有效降低皮肤副作用的发展。还公开了治疗癌症的方法，该方法包括全身给药5-FU或其前体或前药，并同时向该患者的皮肤局部施用尿嘧啶，所施用的量在给药尿嘧啶的部位有效降低皮肤副作用的发展。

美国专利6,995,165还描述了用于给药至少一剂量的具有降低的皮肤毒性的可口服给药的氟代嘧啶前药或前体的试剂盒。该试剂盒包括至少一剂量的可口服给药的氟代嘧啶前药或前体，和至少一剂量的包括尿嘧啶和可药用载体或赋形剂的局部组合物。每剂量局部组合物包含尿嘧啶的量为(i)在局部施用的部位充分降低皮肤副作用的发展，同时(ii)不充分产生能够导致在所述试剂盒的氟代嘧啶前药或其前体或代谢物在希望被治疗的瘤组织处的作用或功效方面发生临床可见降低的循环尿嘧啶浓度。

全身给药除氟代嘧啶抗代谢物以外的化学治疗剂也导致在各种与被治疗疾病无关的器官和组织中的副作用。这些药剂中的很多与复杂的代谢途径相互作用并通过其代谢。因此，尽管其具有治疗效果，但用抗肿瘤化学剂进行的治疗可能产生严重的风险并使患者的生活质量丧失。

药物非顺应性是严重的经济和医疗问题。一些分析指出，在所处方的所有的药物治疗中，不到70％实际被消耗了。另外，多达40％的接受门诊药物治疗的患者由于非顺应性而经历治疗无效或新的医疗问题。在美国，据说药物非顺应性每年从国民经济中消耗约1000亿美元并可能导致超过125,000美国人的死亡，这相当于每天超过300人。另外，10％的所有住院患者据说是由于药物非顺应性导致的结果，同时超过20％的所有在家护理的患者是由于患者没有能力获得他们所被处方的药物治疗而导致的。

如果治疗方案是复杂的，需要每天或每治疗周期多剂，或者需要不同剂量的药物组合，这种顺应性问题会进一步被复杂化。不遵守严格的药物治疗计划表可导致治疗剂治疗的功效降低。相反，药物治疗的不细心给药可增加不希望的副作用和暴露于无保证的安全风险中的严重性，所述安全风险包括死亡。例如，当患者多次错误地服用他们所被处方的剂量时，抗瘤化学药剂的毒性会导致死亡。为了缓解抗癌治疗的副作用而设计的另外的包括药剂补偿剂量或补充方案会使顺应性更加复杂。

因此，需要简单和有效的系统，其通过在治疗方案内所处方的药物治疗的间隔下强制接受所处方的剂量而增加了安全性、有效性和顺应性。

发明内容

本发明满足本领域中的这些和其它需要，并还提供相关的优点。

本发明一般性地涉及全身抗癌治疗，以及更明确地，涉及计量剂量(metered-dose)的以及安全和顺应性包装，该包装包括用于共同给药的保护剂。

在一方面，本发明提供计量剂量包装，其用于治疗剂的第一和第二组分的共同给药。所述计量剂量包装包括第一多个流体非连通室，每个所述室密封地包含个体剂量的所述第一组分，和第二多个室，每个所述室能够可逆地接受至少一个剂量的所述第二组分。

本发明还提供安全或顺应性系统，该安全或顺应性系统包括至少一个分配器，该分配器具有与多个个体剂量的保护剂相关联的多个个体剂量的全身抗癌治疗剂，所述保护剂被配制成用于非全身递送的剂型，与每个个体剂量的所述保护剂相关联的每个个体剂量的全身抗癌治疗剂封装在一个或多个单独隔间中，所述分配器具有与每个单独隔间相关联标记的适当记号，从而用应当给药所封装的全身抗癌治疗剂和保护剂的日期或时刻识别每个隔间。所述抗癌治疗剂可以是卡培他滨，并且所述保护剂可以是尿嘧啶局部软膏剂。

附图说明

当考虑与附图结合的如下详细说明时，本发明的上述和其它目的以及优点将显而易见，在附图中相同的附图标记在所有附图中指相同的部件，其中：

图1显示如现有技术已知的，氟代嘧啶的合成代谢活化作用和分解代谢降解作用的基本代谢途径；和

图2显示根据本发明实施方案的典型分配器。该分配器被描绘为长方形。单独隔间显示为圆形。“5-FU”代表示例性氟代嘧啶或氟代嘧啶前药，例如卡培他滨，和“UO”代表示例性的含尿嘧啶组合物，例如适用于局部给药的组合物，例如尿嘧啶软膏剂。包含氟代嘧啶或氟代嘧啶前药的隔间被画成黑色阴影，而包含尿嘧啶软膏剂的隔间被画成灰色阴影。没有显示的是安慰剂，其可被表示为没有阴影的隔间。以克或毫克显示剂量，如在具体药物下面所显示的那样。如所示地，典型的分配器提供双周治疗周期的卡培他滨，卡培他滨每天给药一次500mg的个体口服剂量，在所述周的每天给药，同时尿嘧啶软膏剂的每天个体剂量为0.2g，在所述周的每天给药。该示例性说明的治疗方案仅仅是例子：推荐的卡培他滨的剂量是口服给药2500mg/m²，以500mg和150mg片剂每日与食物组合给药，持续两周，随后1周停药期，形成3周的周期。

发明详述

本发明提供用于保护希望的器官、组织和/或细胞(下文中总称为“组织”)免受全身分布的有毒药剂的毒性作用的方法、组合物、试剂盒和包装系统，所述有毒药剂例如为全身给药的化学、生物、放射化学或放射生物学抗癌化学治疗剂。

所述方法基于抗癌治疗剂和组织保护剂向对象的全身递送，其中所述抗癌治疗剂典型地通过全身给药递送到全身，而所述保护剂被定向地，或有目标地递送到待被保护的组织中。

在第一组实施方案中，给药所述保护剂以在待被保护的组织处或在其中达到高的浓度，而在全身的分布低至可忽略不计。在第二组实施方案中，给药所述保护剂以局部降低在待被保护的组织处或在其中的所述抗癌治疗剂的浓度。在两种情况下，所述保护剂可起到主要或完全恢复待被保护的组织的正常动态平衡的作用。

在第一组实施方案中，通常将所述保护剂局部给药，局部给药有效建立所述保护剂在希望的组织处的浓度，该浓度有效保护所述组织免受全身分布的抗癌治疗剂的毒性侵害。选择给药途径或使其适合，以额外地将所述保护剂的循环浓度抑制到不足以抵消所述全身分布的抗癌治疗剂或代谢物的临床功效的水平。

在本发明的方法中获得的浓度的空间差异避免了要达到在所述药剂之间的药理学差异的需要，所述药理学差异例如为对于一种或多种酶的亲和性，其中两种药剂对于所述酶都起到底物作用。因此所述方法允许具有近似相同的药物代谢动力学和/或酶特异性或亲和性的两种药剂分别起到作为有毒的治疗剂和作为保护剂的作用。

所述保护剂的空间定向给药使得如果全身获得可能有毒或有害的待被使用的保护剂的浓度可被允许。本发明的方法还使得如果全身给药会减小或抵消所述全身分布的抗癌治疗剂的临床功效的药剂可被用作保护剂。

在本发明方法的实施方案中，其中在目前临床实践中将所述保护剂与所述有毒药剂共同给药以获得全身效果，在该实施方案中，所述方法包括将两种药剂的给药途径分开，通过足以获得全身分布的手段给药所述有毒的药剂——例如通过肠道或非肠道全身给药——以及以空间定向方式给药所述保护剂。

所述保护剂自身可以有用地是通常对于一种或多种与所述全身分布的有毒药剂的代谢活性有关的酶有生物活性的底物。在其它替代的实施方案中，所述保护剂可在待被保护的组织或器官处物质上减少、消除抗癌治疗剂或使抗癌治疗剂失活。

因此，在第一方面，本发明提供保护希望的身体组织免受一种或多种全身分布的抗癌治疗剂或其代谢物的毒性作用的方法。所述方法包括将一种或多种非全身递送的保护剂定向到希望被保护的组织处。

在第一系列实施方案中，定向的非全身递送包括给药一种或多种保护剂以建立在希望被保护的组织中所述保护剂的局部浓度，该浓度足以保护所述组织免受所述全身药剂的毒性作用。进行给药以另外确保所述保护剂的循环浓度足以抵消所述全身分布的抗癌治疗剂或代谢物在希望被治疗的组织处的临床功效。

在典型的实施方案中，将所述全身分布的抗癌治疗剂或其代谢物或前体全身给药，例如通过非肠道给药，例如通过静脉内给药，或者肠道给药，例如口服。

在这些实施方案中，典型地，将一种或多种保护剂局部给药至希望的组织上，例如通过局部给药至外皮表面，例如皮肤。保护剂的给药的时间可以变化。

在一些实施方案中，在处于危险中的组织显示出来自全身分布的抗癌治疗剂或其代谢物的毒性作用之前，甚至在全身给药所述抗癌治疗剂(或其代谢物或前体)之前，给药所述一种或多种保护剂。在多个实施方案中，将所述一种或多种保护剂与全身给药的抗癌治疗剂同时给药。在一些实施方案，将所述保护剂在全身给药所述抗癌治疗剂之前、之间和之后给药。

在本发明方法的第一系列实施方案中，所述一种或多种保护剂中的每一种的局部浓度都比该保护剂的循环浓度大至少约5倍，通常比所述保护剂的循环浓度大至少约10倍，有时至少大约100倍，甚至比在循环中的浓度大至少约1000倍。

在一些实施方案中，所述至少一种保护剂中的至少一种，通过例如抑制全身给药的抗癌治疗剂或其代谢物或前体的合成代谢，而抑制其体内活性。所述至少一种保护剂中的至少一种可以例如是与全身给药的抗癌治疗剂或其代谢物或前体的合成代谢活性有关的酶的底物。

在其它实施方案中，所述至少一种或多种保护剂中的至少一种促进所述全身给药的抗癌治疗剂或其代谢物或前体的体内分解代谢。所述抗癌治疗剂，其代谢物或前体，可以是抗代谢物，例如核苷酸、核苷、或其衍生物，类似物或前体。例如，所述全身分布的(典型地，全身给药的)抗癌治疗剂可以是ara-C(阿糖胞苷)或氟代嘧啶。所述氟代嘧啶可以是可肠胃外给药的氟代嘧啶和/或可口服给药的。

在一些实施方案中，所述氟代嘧啶是5-FU或5-FU前药，例如喃氟啶、去氧氟尿苷和卡培他滨。所述全身给药的氟代嘧啶或氟代嘧啶前药可以与二氢嘧啶脱氢酶(DPD)复合。这些组合物之一是包括喃氟啶、5-氯-2，4-二氢吡啶和氧嗪酸(oxonic acid)的组合物。

在其它实施方案中，所述全身分布的(典型地，全身给药的)抗癌治疗剂，或其代谢物或前体，可以是蒽环类，或拓朴异构酶I抑制剂，或EGF或VEGF的拮抗剂。例如，所述全身分布的药剂可以是选自如下的蒽环类：多柔比星，非聚乙二醇化的脂质体多柔比星，聚乙二醇化的脂质体多柔比星，柔红霉素，脂质体柔红霉素，表阿霉素，和去甲氧基柔红霉素。

所述全身分布的(典型地，全身给药的)抗癌治疗剂可能与对上皮细胞，例如外皮的或黏膜的上皮细胞的毒性相关联。

在某些实施方案中，所述毒性是手足综合症。在这些实施方案中，所述保护剂被有用地局部给药至手掌和/或脚底的皮肤表面上。在其中手足综合症是由全身给药氟代嘧啶，例如5-FU或卡培他滨引起的实施方案中，所述至少一种保护剂中的至少一种是有用的尿嘧啶，其被有效地复合在用于向手和足的皮肤局部给药的亲水软膏剂中。

在第二系列的本发明方法的实施方案中，保护剂的定向非全身给药包括给药所述保护剂以实现所述全身分布的抗癌治疗剂(或其代谢物)在希望被保护的组织中的浓度的降低，所述降低足以保护所述组织免受所述全身药剂的毒性作用。所述保护剂的循环浓度不足以抵消所述全身分布的抗癌治疗剂或代谢物在希望被治疗的组织处的临床功效。本发明的方法可充分保护处在风险中的组织以使得可以给药完全的、无减少剂量的抗癌治疗剂，其中没有剂量中断、停止，也没有减少。

因此，在第二方面，本发明提供治疗瘤形成的方法。该方法包括向需要抗癌治疗剂或其前体或代谢物的对象全身给药抗癌治疗剂或其前体或代谢物，并同时通过上述方法中的任一种定向给药一种或多种保护剂以非全身递送到希望被保护的组织中。

例如，所述方法可包括一种或多种保护剂的同时给药，以建立所述保护剂在希望被保护的组织中的局部浓度，该浓度足以保护所述组织免受所述全身药剂的毒性作用。进行给药以另外确保所述保护剂的循环浓度不足以抵消所述全身分布的抗癌治疗剂或代谢物在希望被治疗的组织处的临床功效。

在其它实施方案中，所述方法可包括一种或多种保护剂的同时给药，以实现所述全身分布的抗癌治疗剂(或其代谢物)在希望被保护的组织中的浓度的降低，所述降低足以保护所述组织免受所述全身药剂的毒性作用。所述保护剂的循环浓度不足以抵消所述全身分布的抗癌治疗剂或代谢物在希望被治疗的组织处的临床功效。

所述全身给药的抗癌治疗剂，其前体或代谢物可以是抗代谢物，例如氟代嘧啶，包括可非肠道给药的和可口服给药的氟代嘧啶，例如5-FU，喃氟啶，卡莫氟，卡培他滨，去氧氟尿苷，UFT，S-1，或乙嘧替氟。

在这些实施方案中，与所述氟代嘧啶同时给药的所述至少一种保护剂中的至少一种可以是尿嘧啶。所述尿嘧啶可以例如局部给药至手掌和/或脚底皮肤表面上。

在另一方面，本发明提供用于局部给药到身体组织处的药物组合物，所述组合物能够建立一种或多种保护剂的局部浓度，该浓度足以保护所述组织免受一种或多种全身分布的抗癌治疗剂或其代谢物的毒性作用，而不会抵消所述全身分布的抗癌治疗剂或代谢物的临床功效。所述组合物包括至少一种保护剂；和适合于局部施用的可药用载体。

在一些实施方案中，在所述组合物中的至少一种保护剂中的至少一种是尿嘧啶。可存在于所述组合物内的尿嘧啶的浓度为至少约0.01wt％，通常至少约0.1wt％，甚至至少约1.0wt％。在多个实施方案中，可存在于所述组合物内的尿嘧啶的浓度为不超过约60wt％，通常浓度不超过约5wt％。

在又一方面，本发明提供用于口服给药抗癌治疗剂或其前体(“前药”)的试剂盒，其具有对希望的组织降低的毒性。所述试剂盒可包括至少一剂量的可口服给药的抗癌治疗剂或其前体，以及至少一剂量的可局部给药的组织保护剂组合物。在一些实施方案中，所述可口服给药的抗癌治疗剂或前体是氟代嘧啶或氟代嘧啶组合物，例如喃氟啶，卡莫氟，卡培他滨，去氧氟尿苷，UFT，8-1，或乙嘧替氟。

在本发明优选的试剂盒中，所述氟代嘧啶是卡培他滨，所述保护剂组合物适合于向皮肤局部递送，并且所述保护剂组合物包括尿嘧啶。所述尿嘧啶有用存在的浓度可以是至少约0.1wt％，甚至至少约1.0wt％。所述尿嘧啶在所述组合物中的浓度可以是不超过约60wt％，甚至不超过约10wt％，其中尿嘧啶有用存在的重量百分比为约0.11％—10％，甚至1％—5％。

本发明通过参考更多的细节和其它实施方案而进一步示例性描述如下。

在第一方面，本发明提供保护希望的器官或身体组织免受一种或多种有毒药剂，例如抗癌治疗剂，或其代谢物的毒性作用的方法，所述有毒药剂全身分布在对象的整个身体中，所述对象典型地为经历癌症的化疗的人类患者。

希望被保护的身体组织可以是不打算被所述全身分布的抗癌治疗剂或抗癌治疗剂代谢物治疗的任何身体组织。

例如，在其中所述患者是被治疗癌症的患者的实施方案中，希望被保护的身体组织典型地是不包含瘤细胞的身体组织。类似地，在其中所述患者用抗癌治疗剂(或抗癌治疗剂代谢物)进行治疗以实现骨髓细胞清除，例如在骨髓移植之前处理所述患者的实施方案中，希望被保护的组织可以是除骨髓以外的任何组织。

本发明的方法包括向对象给药一种或多种保护剂。

在第一系列实施方案中，将所述一种或多种保护剂如此给药以建立所述保护剂在希望被保护的所述器官、组织或细胞(下文中总称为“组织”)中的局部浓度，该浓度足以保护所述组织免受所述全身分布的有毒药剂，例如全身分布的抗癌治疗剂或抗癌治疗剂代谢物的毒性作用，而且还将保护剂的循环浓度抑制到不足以抵消所述全身分布的抗癌治疗剂或代谢物的临床功效的水平。

在第二系列的实施方案中，将所述一种或多种保护剂如此给药以将所述全身分布的有毒药剂(例如全身分布的抗癌治疗剂，或其代谢物)在希望被保护的组织处或之中的活性浓度降低到如下水平，所述水平保护所述组织免受所述全身分布的有毒药剂的毒性作用，然而又不会将所述全身分布的有毒药剂在希望被治疗的组织处的水平降低到抵消所述全身分布的抗癌治疗剂或代谢物的临床功效的水平。

“保护”指在希望被保护的身体组织中的一种或多种毒性作用与不存在所述保护剂的情况下可看到的毒性作用相比临床可观察到降低。

保护可以是整体性的，预防所有在希望的组织中的毒性症状；保护可以是部分性的，降低和/或延缓在所述希望的组织中所有或亚系列的毒性症状的发展。在一些实施方案中，保护足以允许给药所打算的用抗癌治疗剂或代谢物或前体(前药)进行治疗的全剂量和过程，而不在剂量计划表中实施剂量停止、剂量减少和/或更改。在一些实施方案中，保护足以使得所述抗癌治疗剂或代谢物或前体的剂量增加。

所述一种或多种保护剂的循环浓度被限制到不足以抵消所述全身分布的抗癌治疗剂或其代谢物的临床功效。

“抵消”指减少所述抗癌治疗剂(或其代谢物)在希望被治疗的组织处的功效，所述减少足够大以使得用所述抗癌治疗剂或抗癌治疗剂代谢物进行的治疗临床上无效或临床上不可取。在一些实施方案中，所述一种或多种保护剂的循环浓度足够低，从而导致在临床上没有观察到所述全身分布的抗癌治疗剂(或其代谢物)在希望被治疗的组织处的效力或功效减少，所述希望被治疗的组织例如为具有瘤细胞的组织。在另一些实施方式中，所述一种或多种保护剂的循环浓度导致所述全身分布的抗癌治疗剂(或代谢物)在希望被治疗的组织处的效力或功效在临床上可观察到降低，但不足以抵消所述全身分布的抗癌治疗剂或其代谢物的临床功效。

在典型的实施方案中，所述一种或多种保护剂在希望被保护免受毒性作用的组织中的局部浓度将比在循环中的浓度更大。在一些实施方案中，所述一种或多种保护剂的循环浓度将又比它们在希望用全身分布的抗癌治疗剂治疗的组织(例如癌组织)中的浓度更大。

在一些实施方案中，所述一种或多种保护剂中的每一种在希望被保护的组织中的浓度比所述保护剂的循环浓度大至少5倍。在另一些实施方案中，所述局部浓度比所述保护剂在循环中的浓度大至少10倍，至少20倍，至少30倍，至少40倍，至少50倍或更大。在多个实施方案中，所述局部浓度可以高达比所述保护剂在循环中的浓度大至少60倍、70倍、80倍、90倍，甚至高达100倍或更大。在一些实施方案中，保护剂的局部浓度可以高达比在循环中的浓度大1000倍，或甚至更大。

在多个实施方案中，保护剂在希望被保护的组织中的局部浓度比所述保护剂在希望被治疗的组织中的浓度大至少10倍，至少20倍，至少30倍，至少40倍，至少50倍或更大。在多个实施方案中，在希望被保护的组织中局部浓度可以高达比所述保护剂在希望被治疗的组织中的浓度高的至少60倍，70倍，80倍，90倍，甚至高达100倍或更大。在一些实施方案中，保护剂的局部浓度可以高达比在希望被治疗的组织中的浓度高1000倍，或甚至更高。希望被治疗的组织可以例如为在身体组织中的肿瘤或其中部分细胞是瘤性的整个身体组织。

典型地，当向患者全身给药所述抗癌治疗剂、其代谢物或其前体时，或者在此之后，所述抗癌治疗剂或代谢物在全身分布。

所述抗癌治疗剂(或代谢物)可以是具有抗瘤活性的化学药剂、生物药剂、放化药剂或放射生物药剂。

在一些实施方案中，将所述抗癌治疗剂，其代谢物或其前体非肠道给药，例如通过静脉内灌注，连续滴注或推注，通过肌内注射，通过皮下注射，或通过鞘内给药。在另一些实施方案中，将所述抗癌治疗剂，其代谢物或其前体口服给药。在又一些实施方案中，将所述抗癌治疗剂，代谢物或前体通过透过上皮方式给药，如通过肛门或阴道栓剂。在又一些实施方案中，将所述抗癌治疗剂，代谢物或前体植入到患者体内。

所述全身分布的抗癌治疗剂或代谢物可以是抗代谢物，例如核苷酸，核苷，或其衍生物，类似物，或前体。例如，在某些实施方案中，所述全身分布的抗癌治疗剂可以是嘌呤抗代谢物，例如巯基嘌呤，硫唑嘌呤，硫鸟嘌呤，或氟阿糖腺苷。在另一些实施方案中，所述全身分布的抗癌治疗剂可以是嘧啶抗代谢物，例如ara-C(阿糖胞苷)，吉西他滨，氮杂胞苷，或氟代嘧啶，或其代谢物。

在一些这样的实施方案中，所述全身分布的抗癌治疗剂是氟代嘧啶。

在某些这样的实施方案中，所述氟代嘧啶是可肠胃外给药的氟代嘧啶，例如5-FU。在另一些实施方案中，所述氟代嘧啶是可口服给药的氟代嘧啶，例如卡培他滨，去氧氟尿苷或喃氟啶，其单独给药或配制在与一种或多种二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的抑制剂的混合物中。例如，在某些实施方案中，所述氟代嘧啶(例如喃氟啶)可在还包括尿嘧啶和/或5-氯-2，4-二羟基吡啶，和任选氧嗪酸的组合物中给药。

在另一些实施方案中，所述抗癌治疗剂是蒽环类，或其前体或代谢物。在一些这样的实施方案中，所述抗癌治疗剂可以选自多柔比星，非聚乙二醇化的脂质体多柔比星，聚乙二醇化的脂质体多柔比星，柔红霉素，脂质体柔红霉素，表阿霉素，和去甲氧基柔红霉素。

在另一些实施方案中，所述抗癌治疗剂可以是紫杉烷，例如多西紫杉醇或紫杉醇。

在典型的实施方式中，将所述一种或多种保护剂局部给药至希望被保护的组织中。在一些这样的实施方案中，将所述一种或多种保护剂局部给药至希望被保护的组织中。在另一些这样的实施方案中，将所述一种或多种保护剂通过局部注射给药，例如通过所述一种或多种保护剂的储库形式(depotized form)局部注射。

在本发明方法的一些实施方案中，将所述一种或多种保护剂在希望被保护的组织显示出所述全身分布的抗癌治疗剂或其代谢物的毒性作用之前给药。

通常，优选所述一种或多种保护剂的这种预防性给药。这样的时间调配在如下实施方案中是特别优选的，在所述实施方案中将所述一种或多种保护剂给药到作为所述希望被保护的组织的皮肤上——以例如预防、改善、延缓或治疗手足综合症——因为毒性副作用，一旦在皮肤上显现，可增加其对所述保护剂的渗透性或增加其对保护剂的吸收，潜在地增加了所述保护剂的循环浓度。

在某些这样的实施方案中，将所述一种或多种保护剂在全身给药所述抗癌治疗剂，其代谢物或其前体之前给药。在某些实施方案中，将所述一种或多种保护剂与全身给药所述抗癌治疗剂，其代谢物或其前体同时给药。在一些实施方案中，将所述一种或多种保护剂在全身给药所述抗癌治疗剂，其代谢物或其前体之前和期间给药。在又一些实施方案中，所述一种或多种保护剂任选在停止全身给药所述一种或多种抗癌治疗剂，或其前体或代谢物之后给药。

所述保护剂在一些实施方案中可以是抑制所述全身给药的抗癌治疗剂，其代谢物或前体的体内活性的药剂。

例如，所述保护剂在一些实施方案中抑制全身给药的抗癌治疗剂，其代谢物或前体的合成代谢活性。在一些实施方案中，所述保护剂可以是与全身给药的抗癌治疗剂，或其代谢物或前体的合成代谢活性有关的酶的底物，例如竞争性底物。在其中所述保护剂起到酶的底物的作用的实施方案中，所述保护剂可以是天然存在的化合物。

在其中例如所述全身分布的抗癌治疗剂是氟代嘧啶的实施方案中，所述保护剂可以是与全身给药的氟代嘧啶的合成代谢活性有关的酶的底物，例如竞争性底物，例如如下酶的底物：胸苷磷酸化酶(TP)，和/或尿苷磷酸化酶(UP)，和/或乳清酸磷酸核糖基转移酶(OPRT)。

所述保护剂可以例如是天然存在的化合物，例如对于TP、UP和OPT中的任一种或多种起到底物作用的化合物。所述化合物可以是天然存在的含氮碱基化合物，例如嘧啶，包括尿嘧啶。在另一些实施方案中，所述化合物可以是非天然存在的含氮碱基化合物，例如非天然存在的嘧啶。

典型地，所述保护剂在细胞中将不起到酶活性或途径的不可逆抑制剂的作用，或者不干扰酶活性或途径，并因此将不引起在细胞内绝对和相对核苷酸浓度方面的不平衡。

在另一些实施方案中，所述保护剂可以是促进所述全身给药的抗癌治疗剂，其代谢物，或前体的体内分解代谢的药剂。

在其中所述全身分布的抗癌治疗剂是例如氟代嘧啶的实施方案中，所述保护剂可以起到增加二氢嘧啶脱氢酶(DPD)在希望被保护的组织中的量或活性的作用。

例如，所述保护剂可包括能够表达例如DPD的蛋白质的核酸，并可例如通过注射给药，如在例如美国专利5,580,859和6,706,694中所描述的，所述的专利通过引用其全部内容并入本文中。

所述保护剂可以利用多种剂量计划表给药，所述给药计划表被设计成可建立和保持在希望被保护的组织中的局部浓度，该浓度足以保护所述组织免受所述全身分布的抗癌治疗剂或抗癌治疗剂代谢物的毒性作用，又将保护剂的循环浓度抑制到不足以抵消所述全身分布的抗癌治疗剂或代谢物的临床功效的水平。

确切的剂量计划表将尤其依赖于如下因素中的任一种或多种：所述全身分布的化学治疗剂或代谢物的特性，化学治疗剂或代谢物的循环浓度，希望被保护的组织，希望被预防或治疗的副作用的严重性，和所述保护组合物的制剂，特别是其在所述保护剂组合物中的浓度；保护剂的正确剂量计划表的确定在临床医师的技能范围内。

例如，在本发明的方法的实施方案中，其中将所述保护剂以软膏剂组合物的方式局部给药到皮肤上，所述保护剂可有用地每天给药1次，每天2次，每天3次，每天4次或每天更多次。如在现有技术中应当理解的，可将所述组合物用不同的剂量计划表施用于单个患者的不同组织上。例如，所述组合物可每天2次施用到足的脚底表面上，但更大频率地施用于手，例如在每次洗手之后。确切的计划表根据患者不同可以不同。

在一些实施方案中，每剂量给药的保护剂的量为至少0.01g、0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g、1.0g、1.5g、2.0g、2.5g、3g、4g，甚至5g或更多，其中允许中间的值。典型地，每剂量给药的保护剂的量不超过约10g、9g、8g、7g、6g，甚至不超过约5g、4.5g、4g、3.5g、3g、2g、1g，并且在一些实施方案中，甚至不超过约0.5g、0.4g、0.3g、0.2g，甚至不超过约0.1g。

例如，在本发明的方法的实施方案中，其中将尿嘧啶作为所述保护剂每天给药到患者的手掌和/或脚底的表面上2至4次，所述患者经历全身给药抗癌治疗剂，其前药或代谢物，例如全身给药氟代嘧啶，例如5-FU或卡培他滨，在该实施方案中，每剂量给药的尿嘧啶的量可有用地为至少约0.01g、0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、9g，甚至至少1.0g，并且典型地，不超过约2.0g、1.5g、1.0g、0.9g、0.8g、0.7g、0.6g、0.5g、0.4g、0.3g、0.2g，其中通常优选0.1g的剂量。

在另一方面，本发明提供配制在组合物中的保护剂，所述组合物使得可以建立保护剂的局部浓度，该浓度足以保护所述组织免受所述全身分布的抗癌治疗剂或抗癌治疗剂代谢物的毒性作用，又将保护剂的循环浓度限制到不足以抵消所述全身分布的抗癌治疗剂或代谢物的临床功效的水平。

本发明的组合物包括一种或多种保护剂和至少一种可药用载体或赋形剂。

所述至少一种保护剂中的每一种存在于所述保护剂组合物中的重量百分比典型地为至少0.01％、0.05％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.5％、0％、4.5％、5.0％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％，甚至80％或更高，其中允许中间的值，并且典型地，存在的重量百分比为不超过约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、4.5％、0％、3.5％、0％、2.5％、2.0％、1.5％、1.0％，并且甚至有时存在的重量百分比为不超过约0.05％，甚至低至0.01％。

在本发明的组合物的实施方案中，所述组合物包括多种保护剂，典型地，所述多种保护剂累计存在的重量百分比为至少0.01％、0.05％、0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.5％、4.5％、5.、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％，甚至80％或更高，其中允许中间的值，并且典型地，存在的重量百分比为不超过约80％、75％、70％、65％、60％、55％、545％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、4.5％、4.0％、5％、3.0％、5％、2.0％、1.5％、0％、0.05％，甚至低至0.01％，其中允许中间的值。

在本发明优选的用于保护手掌和/或脚底皮肤表面免受手足综合症侵害的实施方案中，例如，在全身给药氟代嘧啶，蒽环类，或紫杉烷抗癌治疗剂，或其代谢物或前体的过程中，本发明的组合物典型地包括尿嘧啶作为所述保护剂，其中所述组合物包括尿嘧啶的重量百分比为至少0.01％、0.05％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、4.5％、5.0％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％，甚至80％或更高，其中允许中间的值；在这些组合物中，尿嘧啶存在的重量百分比典型地为不大于约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、4.5％、4.5％、0％、5％、2.0％、1.5％、1.，并且甚至有时存在的重量百分比为不大于约0.05％，甚至低至0.01％，其中允许中间的值。

在本发明优选的用于保护手掌和/或脚底皮肤表面的组合物中，尿嘧啶存在的重量百分比为至少约0.1％、2％、0.3％、0.4％、5％、0.6％、7％、8％、9％，甚至存在的重量百分比为至少约1.0％、1％、2％、1.3％、4％、1.5％、1.6％、7％、1.8％、9％、0％、5％、0％或更高，其中允许中间的值。在一些实施方案中，尿嘧啶存在的重量百分比为至少约3.5％、0％、5％、0％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％，甚至至少约60％，典型地不超过约60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、5％、4.0％、3.5％、0％、2.5％、2.0％、1.5％、0％、05％，其中允许中间的值。在某些有用的实施方案中，尿嘧啶存在的重量百分比为约1％。

本发明的保护剂组合物的确切的制剂将取决于希望被保护的组织的特性。药物制剂是已经被充分研究的领域，并被进一步描述于Gennaro(编)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott，Williams-& Wilkins(2000)(ISBN：0683306472)；Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，第7版，Lippincott Williams & Wilkins Publishers(1999)(ISBN：0683305727)；和Kibbe(编)，Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association，第3版(2000)(ISBN：091733096X)，其公开内容通过引用它们的全部内容而并入本文中。

在其中希望被保护的组织例如是皮肤的实施方案中，所述一种或多种保护剂将被典型地配制成用于局部给药于皮肤表面的制剂。在其中所述患者用例如氟代嘧啶，蒽环类，或紫杉烷抗癌治疗剂，或其前体或代谢物进行全身治疗的实施方案中，所述一种或多种保护剂通常将被配制成用于局部给药于手掌和脚底皮肤表面的制剂。

意于局部给药到皮肤上的本发明的组合物可以例如是无水的、含水的或油包水或水包油乳液。本发明优选乳液。本发明的组合物还可以进一步包括一种或多种可药用的载体或赋形剂和多种皮肤活性剂。所述载体的量可以为约1至约99wt％，优选约5至约70wt％，最好为约10至约40wt％。其中有用的载体为润肤剂、水、无机物粉末、发泡剂、乳化剂、脂肪醇、脂肪酸，及其组合。

润肤剂可选自多羟基化合物、酯和烃。适用于本发明的多羟基化合物可包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、羟丙基山梨糖醇、己二醇、1，3-丁二醇、1，2，6-己三醇、甘油、乙氧基化的甘油、丙氧基化的甘油、木糖醇，及其混合物。

用作润肤剂的酯包括具有10至20个碳原子的脂肪酸的烷基酯。本文中使用脂肪酸的甲酯、异丙酯和丁酯。实例包括月桂酸己酯、月桂酸异己酯、棕榈酸异己酯、棕榈酸异丙酯、油酸癸酯、油酸异癸酯、硬脂酸十六烷基酯、硬脂酸癸酯、异硬脂酸异丙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异己酯、己二酸二(十六烷基)酯、癸二酸二异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯和乳酸鲸蜡酯。特别优选C12C15醇的苯甲酸酯。

用作润肤剂的酯还包括具有10至20个碳原子的脂肪酸的烯基酯。其实例包括肉豆蔻酸油基酯、硬脂酸油基酯和油酸油基酯。

用作润肤剂的酯还包括醚酯，例如乙二醇化的脂肪醇的脂肪酸酯。

用作润肤剂的酯还包括多元醇的酯。令人满意的多元醇酯是乙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，二甘醇的单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，聚乙二醇(200-6000)和二脂肪酸酯，聚甘油聚脂肪单酯(polyglycerolpoly-fatty monoesters)，乙氧基化的甘油基单硬脂酸酯，1，3-丁二醇单硬脂酸酯，1，3-丁二醇二硬脂酸酯，聚环氧乙烷脂肪酸酯，山梨聚糖脂肪酸酯，和聚环氧乙烷山梨聚糖脂肪酸酯。

用作润肤剂的酯还包括蜡酯，例如蜂蜡、鲸油、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、硬脂酸硬脂基酯。

用作润肤剂的酯还包括固醇酯，其例子为胆固醇脂肪酸酯。

示例性的烃载体是矿物油、聚α烯烃、矿脂、异链烷烃、聚丁烯及其混合物。

无机粉末也用作本发明组合物中的载体。例子包括粘土(例如蒙脱石、锂蒙脱石、Laponite和斑脱土)，滑石，云母，硅石，矾土，沸石，硫酸钠，碳酸氢钠，碳酸钠，硫酸钙，及其混合物。

本发明的组合物还可包括用作载体或赋形剂的气溶胶推进剂用作载体或赋形剂，或除了载体或赋形剂外还包括气溶胶推进剂。推进剂可基于挥发性烃，例如丙烷、丁烷、异丁烯、戊烷、异丙烷及其混合物。Philips Petroleum Company是这些推进剂的来源，商标包括A31、A32、A51和A70。包括氟代烃的卤代烃是进一步广泛使用的推进剂。

本发明的组合物，特别是被配制成用于向皮肤给药的制剂的实施方案，可包括乳化剂用作载体或赋形剂，或者除了载体或赋形剂外还包括乳化剂。

乳化剂可以选自非离子、阳离子、阴离子或两性离子乳化剂。它们的量为约0.1至约20wt％。

示例性的非离子乳化剂为基于C10-C22脂肪醇和酸的烷氧基化的化合物和山梨聚糖。这些材料可例如得自Shell Chemical Company，商标为Neodol。BASF Corporation以商标Pluronic销售的聚环氧丙烷聚环氧乙烷的共聚物有时是有用的。得自Henkel Corporation的烷基糖苷也可用于本发明的目的。

阴离子型乳化剂包括脂肪酸十二烷基硫酸钠(fatty acid sodiumlauryl sulfate)，十二烷基醚皂钠(sodium lauryl ether soaps)，硫酸盐，烷基苯磺酸盐，单和二烷基酸磷酸盐(mono-and di-alkyl acidphosphates)，肌氨酸盐，牛磺酸盐和脂肪酸酰基羟乙基磺酸钠(sodiumfatty acyl isethionate)。

在本发明的组合物中使用的两性乳化剂包括例如二烷基胺氧化物的材料和多种类型的甜菜碱(例如椰油酰胺丙基甜菜碱)。

本发明的组合物还可包括防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯，并且对羟基苯甲酸丙酯可用于防止微生物污染。

在将本发明的组合物配制为用于局部施用于皮肤的制剂的实施方案中，所述组合物可有用地被配制为软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、气雾喷剂，滚搽式容器装的液体(roll-on liquid)，药棒(stick)或药垫(pad)或气雾剂泡沫(摩丝)组合物。

例如，本发明的摩丝组合物可以是速裂泡沫或慢裂泡沫，例如描述于美国专利6,730,288、6,627,585、6,589,518、6,395,258、6,383,472、6,113,888、6,113,881、6,080,392、5,783,202中的那些，其公开内容通过引用其全部内容并入本文中。

在一个实施方案中，所述组合物是亲水软膏剂，其包括尿嘧啶作为所述保护剂，并还包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，十二烷基硫酸钠、丙二醇、固醇、白矿脂、水和轻质矿物油。

在其中希望被保护的组织是口腔的黏膜上皮细胞的实施方案中，如在化疗引起的口腔炎中那样，所述保护剂可以局部制剂的形式被施用到口腔中。在本发明的用于保护黏膜上皮细胞免受全身分布的抗癌治疗剂或其代谢物的毒性作用的方法中，通常小心防止或降低口腔摄食。

适合于局部口腔施用的制剂如本领域中公知地，包括口腔乳液、乳浆剂、凝胶剂、swishes、锭剂、糊剂、霜剂、口服溶液剂、香口胶等。这些局部口服媒介物的任一种可与本发明的方法组合使用。确切的制剂，以及它们的制备方法，对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

在本发明的组合物用于局部递送到口腔的黏膜上皮细胞的一个实施方案中，所述一种或多种保护剂在包括凝胶状媒介物的局部凝胶状制剂中给药。所述凝胶状媒介物通常包括水溶性胶凝剂、润湿剂和水，并且粘度用Brookfield粘度计在25℃下测量为约500至100,000cps，优选约10,000至50,000cps，更优选约15,000至30,000cps，和最优选约20,000至25,000cps。所述胶凝剂给所述制剂提供良好的黏膜粘附性能(mucoadhesion properties)，所述润湿剂提供良好的润湿和防潮性能。

适合于与本发明的媒介物一起使用的胶凝剂包括例如琼脂膨润土、卡波姆(例如carbopol)、水溶性纤维素聚合物(例如羧烷基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素)、聚维酮、高岭土、黄蓍胶和veegum，其中优选羟烷基烷基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素。

适合于与本发明的凝胶状媒介物一起使用的润湿剂包括例如甘油、丙二醇和山梨糖醇，其中优选山梨糖醇。

通常，所述媒介物包括约0.1％(w/w)至10％(w/w)的水溶性胶凝剂，其中优选约0.25％(w/w)至5％(w/w)，和最优选约5％(w/w)至3％(w/w)，和约1％(w/w)至20％(w/w)的润湿剂。然而，由于所述凝胶状媒介物的粘度是相当重要的，将理解的是上述浓度范围只是指导性的。胶凝剂的实际浓度将部分地取决于所选择的聚合物、供应商和具体的批号。其它成分的实际浓度将同样影响所述凝胶状制剂的粘度。选择可产生具有理想粘度的凝胶状制剂的合适浓度，和本文中描述的其它性质在本领域技术人员的能力范围内。

另外，本发明的凝胶状媒介物可包括抗菌防腐剂。与本发明的组合物一起使用的抗菌防腐剂包括但不限于抗真菌防腐剂，例如苯甲酸、对羟基苯甲酸烷基酯、苯甲酸钠和丙酸钠，和抗微生物防腐剂，例如杀藻胺、苄索氯铵、苄醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯基乙基醇、苯基汞硝酸盐和himerosal，其中优选对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯及其混合物。

有效用于与本发明的制剂一起使用的抗微生物防腐剂的量对于本领域技术人员而言是显而易见的，并部分地取决于所用的抗微生物试剂。典型的浓度范围是约0.01％(w/w)至约2％(w/w)。

被配制成用于局部给药至口腔黏膜的制剂的本发明的组合物还可以包含约1％(w/w)至10％(w/w)的甜味剂，例如阿斯巴甜、右旋糖、甘油、malitol、甘露醇、糖精钠、山梨糖醇蔗糖和木糖醇。这些甜味剂据信有助于患者的顺应性。

所述组合物的pH将取决于包含在所述组合物中的组织保护剂。对于稳定性和功效确定最佳的pH在本领域技术人员的技能范围内。

其它任选的成分，其可在没有有害作用的情况下使用，并且在一些情况下甚至增强适用于黏膜，特别是口腔黏膜递送的本发明的制剂的功效，这些成分包括但不限于酸化剂，例如乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、乳酸和硝酸；碱化剂，例如氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三羟乙基胺和三乙醇胺；缓冲剂，例如偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸钠和柠檬酸钠；抗氧化剂，例如抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化的羟基苯甲醚、丁基化的羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油酯、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠；螯合剂，例如依地酸二钠和依地酸；着色剂，例如FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&CYellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5，焦糖和氧化铁，红颜料；和调味剂，例如茴香油、肉桂油、可可粉、薄荷醇、橙油、薄荷油香兰素。适当的使用浓度对于本领域技术人员而言将是显而易见的。其它任选的成分以及适当的使用浓度可以在如下文献中找到：例如Gennaro(编者Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott，Williams & Wilkins(2000)(ISBN：0683306472)。

在本发明方法的实施方案中，其中希望被保护的组织是直肠或结肠黏膜——典型地，其中将所述全身分布的抗癌治疗剂或其前体或代谢物给药以治疗不是结直肠癌的症状的实施方案——可以将本发明的保护剂组合物配制成用于通过灌肠法给药的制剂。

本发明的组合物可以被包装用于单独使用或多重使用，其中多重使用的包装有用地被设计为提供足以持续如下时间的保护剂组合物，所述持续时间为与抗癌治疗剂全身给药过程并存的持续时间。

例如，用于保护手掌和脚底表面免受全身分布的氟代嘧啶或其代谢物或前药的毒性作用的尿嘧啶软膏剂，可有用地以足以例如持续至少14天或21天过程的量被包装。

本发明的组合物还可有用地被包装在试剂盒中。本发明的试剂盒可以例如有用地包括保护剂组合物和可口服给药的抗癌治疗剂或前体。

在一些实施方案中，本发明可包括被配制成用于施用到皮肤表面上的制剂的保护剂组合物，所述皮肤表面例如是手掌和/或脚底皮肤表面，和可口服给药的氟代嘧啶，例如喃氟啶、卡莫氟、卡培他滨、去氧氟尿苷、UFT、S-1或乙嘧替氟。在这些实施方案中，所述试剂盒可包括多剂可口服给药的氟代嘧啶，有用地是足够数量的用于标准治疗过程的剂量，和足够量的用于在口服化疗过程中用于给药的保护剂组合物。所述多个剂量的可口服给药的氟代嘧啶可以一起被组成一套，例如在一个或多个泡罩包装中。所述保护剂组合物在一些实施方案中存在为多个个体剂量，其中多个剂量可一起被组成一套，例如在一个或多个泡罩包装中。

在一些这样的实施方案中，所述试剂盒的保护剂组合物包括尿嘧啶作为所述保护剂，在某些这样的实施方案中，尿嘧啶存在的重量百分比为1.0％。

本发明的试剂盒的实施方案可任选但有用地包括涂药器，特别是在其中希望将所述保护剂组合物用于局部给药至不是皮肤表面的其它组织上的实施方案中。在一些实施方案中，所述涂药器被集成到所述包装中。例如，在某些实施方案中，多剂量保护剂组合物中的每一剂被单独地封装在室中，所述多个室是流体非连通的，所述室适于单独施加其保护剂组合物的剂量。

试剂盒典型地还包括给药所述保护剂组合物的指导说明，和如果所述试剂盒包括可口服给药的抗癌治疗剂或前体，包括口服给药所述口服药剂的指导说明。

在一些实施方案中，所述试剂盒包括敷料剂，例如封闭的敷料剂，其促使建立所述保护剂组合物足够的局部浓度。

本发明还提供用于治疗剂的第一和第二组分的共同给药的计量剂量包装。该计量剂量包装包括第一多个流体非连通室，每个室密封地包含个体剂量的第一组分，和第二多个室，每个所述室能够可逆地接受至少一个剂量的所述第二组分。

本发明的计量剂量包装可包括任何上述试剂盒实施方案和/或下文进一步描述的安全或顺应性系统。

在一个实施方案中，治疗剂的第一和第二组分分别包括，本发明的保护剂和本发明的抗癌治疗剂。这些治疗剂和保护剂已在上文描述，其中任一种可被包括在本发明的计量剂量包装中。本发明的计量剂量包装的第一和第二组分以如上所述那样被共同给药。因此，上述的或得到本文中提供的教导和指导的或本领域技术人员理解的全身抗癌治疗剂和保护剂的所有多种组合和变换适合于以本发明的计量剂量包装组合包括，用于共同给药。

本发明的计量剂量包装特别可用于将治疗剂的第一和第二组分与医师所处方的剂量相关联，其中所述组分中的至少一种待以预计量剂量给药——例如最大可接受剂量给药——或在制剂中给药，和所述第二组分待以可变的或个体化的剂量给药，这取决于患者的因素。

关于这一点，本发明的计量剂量包装包括第一多个和第二室，这些室可以例如是下文进一步描述的分配器的容器。一组多个室可预装填有对应于具有预定的，例如最大可接受剂量的药物的第一组分。第二组多个室可以是空的或能够可逆地接受具有处方的和可变剂量的药物。所述第二多个室可以例如由药剂师根据个体患者的处方进行填充。

在本发明的一个具体实施例中，所述预装填的第一组分是本发明的保护剂，例如尿嘧啶局部软膏剂。所述空的室被设计用于接受本发明的全身抗癌治疗剂，例如可口服给药剂量的卡培他滨。所述第一多个可以是可密封的室，所述室是流体非连通的。

上述典型的计量剂量包装形式可用于充分和有效地给药本发明的全身抗癌治疗剂和保护剂两者，因为它允许精确包装预定的剂量，所述剂量可以是最大可接受剂量，以及可变剂量。

这种典型的形式还有利于处方精确性和共同给药药物的患者顺应性，因为它将所共同给药的药物在可被患者容易理解的简单的和有组织的包装中彼此相关联。关于这一点，计量剂量包装可被视为本发明的安全或顺应性系统的前体包装，然后用所处方的抗癌治疗剂填充或部分填充。因此，关于如下描述的本发明的安全或顺应性系统的所有的品质、特性、形式和变换可等同应用于本发明的计量剂量包装。

在另一些实施方案中，本发明的计量剂量包装可包括第一多个室，所述室能够单独释放它们包含的第一组分的剂量。所述第一多个室的围墙可以包括可打开的构件。所述可打开的构件可以响应于多种力，包括例如响应于在各个室内的压力而可打开的力。在后一个实施方案中，所述墙壁构件可响应于在其各个室内的压力增加而向外打开。在某些这样的实施方案中，例如，所述墙壁构件可响应于超过阈值压力的压力打开，所述阈值压力可通过将向内压力手动施加到各个室的围墙某处而获得，所述某处的位置与所述可打开构件有一定距离。在多个实施方案中，所述可打开构件可以是可刺穿的。

在另一些实施方案中，所述第一组分可以是可流动的。每剂量的可流动的第一组分可以还被限制在不可流动的剂型中，所述限制的不可流动的剂型被密封地包含在所述室中。例如，所述可流动的第一组分可以被限制在可破裂的凝胶或凝胶胶囊中，每个这样的凝胶或凝胶胶囊被限制在所述第一多个室中的一个中。

在一些实施方案中，所述可流动的组分可以被配制成用于局部皮肤给药的制剂，在另一些实施方案中，其不需要是互相排斥的，所述可流动组分可以被配制成用于局部给药至口咽黏膜的制剂。

如上下文中所述的，本发明的计量剂量包装在每个所述第一多个室中包含同样剂量的所述第一组分。例如，所述治疗剂的第一组分可包括尿嘧啶。尿嘧啶的剂量可以是如上所述的任何剂量

本发明的计量剂量包装还可以被形式化为使所述第二多个室中的每一个都能够可逆地接受至少一个固体剂型的所述第二组分。如与所述第一多个室那样，所述第二多个室还可以包括具有可打开构件的围墙。所述可打开的构件可以是可逆密封的。所述第二多个室还可以任选填充以所述第二组分。所述第二组分可以是本发明的全身抗癌治疗剂中的任一种，包括例如卡培他滨，卡莫氟，喃氟啶，去氧氟尿苷，S-1和乙嘧替氟。

在一个明确的实施方案中，本发明的计量剂量包装是卡培他滨，并且剂量是150mg或500mg。因此，卡培他滨的多个剂量包括多个150mg和多个500mg剂量。在另一些具体实施方案中，所述第一多个和/或第二治疗剂组分足以例如持续至少一周的疗程，至少两周的疗程，或至少3周的疗程。

另外提供的是安全或顺应性系统。该安全或顺应性系统包括至少一个分配器，该分配器具有与多个个体剂量的保护剂相关联的多个个体剂量的全身抗癌治疗剂，所述保护剂被配制为用于非全身递送，与每个个体剂量的保护剂相关联的每个个体剂量的全身抗癌治疗剂被封装在一个或多个单独隔间中，所述分配器具有与每个单独隔间相关联标记的适当的记号，从而用应当给药所封装的全身抗癌治疗剂和保护剂的日期或时刻识别每个隔间。所述抗癌治疗剂可以是卡培他滨，并且所述保护剂可以是尿嘧啶局部软膏剂。

患者顺应性已经被定义为“个体行为与医疗或健康建议一致的程度”(Remington′s Pharmaceutical Sciences第103章，第II卷，第1796页(第19版(1995))。相反，非顺应性包含多种行为，包括药物未充分利用，其包括摄取过低的剂量或跳过剂量。非顺应性还包括药物过度使用，例如摄取过高的剂量或摄取剂量太频繁。医药顺应性受医师和药剂师与患者的关系影响，并且特别是医师或药剂师对患者解释的治疗方案有多清楚。非顺应性通常在老年群体中比其它群体更高，对于超过65岁的患者，约20％的所有非选择的入院患者是由于处方药物的错误处理导致的。非顺应性在老年群体中增加的几率可能由于例如衰退的心理功能，增加的被处方的医疗的数量或与多重给药方案相关联的增加的副作用或药物相互作用(Murray等人，DICP 20：146(1986))。不幸的是，咨询、教育和行为改变技术仅在boosting患者的顺应性中获得有限的成功。药物非顺应性在抗瘤化合物治疗的情况下是特别紧急的问题，所述抗瘤化合物是当过量摄取时可能致命的一类药物

本发明提供用于家庭给药治疗剂的安全或顺应性系统，所述治疗剂为例如与一种或多种保护剂组合的上述抗代谢物或蒽环类。特别地，本发明提供的安全或顺应性系统包含至少一个分配器，该分配器包括多个个体剂量的全身抗癌治疗剂和多个个体剂量的保护剂，所述保护剂被配制成用于非全身递送或给药的制剂，将每个个体剂量的全身抗癌治疗剂与每个个体剂量的所述保护剂相关联，并被封装在一个或多个隔间中。这样的分配器可以具有与每个单独隔间相关联标记的适当记号，从而用应当给药所封装的全身抗癌治疗剂和/或保护剂的日期或时刻识别每个隔间。

在本发明的安全或顺应性系统中，所述分配器可以包括例如至少两个个体剂量的全身抗癌治疗剂和至少个体剂量的保护剂。包括在本发明的安全或顺应性系统的分配器还可包括例如与相应量的个体剂量保护剂相关联的多个个体剂量的全身抗癌治疗剂，其对应于所处方的治疗周期。

应理解的是本发明的安全或顺应性系统可用于所有被处方了全身抗癌治疗剂和保护剂的患者，所述抗癌治疗剂和保护剂包括但不限于门诊处方的抗癌治疗剂和与由所述抗癌治疗剂导致的副作用相关联的保护剂。本领域技术人员应理解本发明的安全或顺应性系统可用于患有多种如下紊乱中的任一种的患者，所述紊乱包括但不限于任何如上所述的那些，例如乳癌、结直肠癌、头颈癌和其它瘤症状。

本发明的安全或顺应性系统包含至少一个分配器，该分配器包括与多个个体剂量的保护剂相关联的多个个体剂量的全身抗癌治疗剂，每个个体剂量的全身抗癌治疗剂和保护剂都被封装或位于一个或多个单独隔间中。这样的安全或顺应性系统可具有例如单个分配器，所述分配器包括单独的每日剂量、每周剂量、每双周剂量或每月剂量的全身抗癌治疗剂和保护剂。因此，本发明的安全或顺应性系统是可包含全身抗癌治疗剂和保护剂作为一个单独单元的任何希望的治疗方案的药物系统。

全身抗癌治疗剂可以多种不同的治疗方案被处方。例如，卡培他滨被处方为每天个体剂量，持续间隔为两周。卡培他滨的量由患者的表面积确定，并典型地利用选自150mg和500mg剂量强度的药丸的组合而口服给药。保护剂，例如尿嘧啶局部软膏剂可以任何上述剂量被给药。特别有用的软膏剂包含尿嘧啶的浓度为约0.1—1％，剂量范围为约0.1—0.2g。如上所述，本发明的保护剂可例如作为每天一剂、每两天一剂、每三天一剂给药，持续时间为抗癌治疗方案的时间。在非全身递送的制剂中，例如局部软膏剂中施加保护剂，有利地提高了在保护位置处的局部浓度，同时全身浓度保持足够低以不干扰所述全身抗癌治疗剂的效果。

在本发明的分配器中提供的多个个体剂量对应于包括在本发明的安全或顺应性系统中的全身抗癌治疗剂的每天、每周、每双周或每月治疗方案，所述多个个体剂量以有效的量被提供。这样的量通常为在治疗过程中，例如获得一种或多种希望被治疗的病症的症状的严重性的希望降低所必须的最小剂量，例如，所述的量大致必然将由所述症状导致的不适降低到可忍受的水平或必然导致由所述病症导致的不适显著降低。这样的量的范围通常为0.1-5000mg/天，并且可以是例如0.1-500mg/天、0.5-500mg/天、0.5-100mg/天、0.5-50mg/天、0.5-30mg/天、1-20mg/天、2.5-20mg/天或2.5-15mg/天，其中待被处方和包括在所述安全或顺应性系统中的实际的量由医师考虑相关情况确定，所述情况包括待被治疗的病症的严重性和类型，患者的年龄和体重，患者的一般身体状况，累积剂量，活性化合物和药物制剂的特性，和给药的一种或多种途径。

如本文中所用的，关于本发明的全身抗癌治疗剂或保护剂，术语“每天”、“每周”、“每双周”或“每月”剂量指在所指的治疗周期(一天、7天、14天或约30天)内待被摄取的被处方或确定的全身抗癌治疗剂和/或保护剂的总量。应理解的是，个体剂量可以被处方为例如作为单独的个体剂量给药，或者可以被处方为以2、3或更多个个体剂量给药，或者可以被处方为以每天、每2天或每3天给药个体剂量以在所述周的每天摄取。因此，其中在每双周的治疗周期(14天)中，2,100mg卡培他滨被处方为作为等量的每天个体剂量给药，卡培他滨的双周剂量为2,100mg，但所述每日个体剂量为150mg。类似地，如果在每双周治疗周期中将7,000mg处方为作为等量的每天个体剂量给药，卡培他滨的双周剂量为7,000mg，但每日个体剂量为500mg。将理解的是，如果具体治疗周期的剂量作为单个剂量给药，对于参照周期的剂量将与下文所定义的个体剂量相同。

本发明的全身抗癌治疗剂的每天、每周、每双周和每月剂量在本领域中是公知的并由医师处方。任何这样的剂量可以包括在分配器中，如例如，单独的个体剂量，两个或更多个个体剂量，在所述周的每天给药的每日个体剂量，或者在所述周的每天给药的每日两次个体剂量。在具体的实施方案中，对于希望的治疗周期的任何这样的剂量包括在所述分配器中作为在所述周的每天给药的每日个体剂量。在另一些实施方案中，任何这样的剂量包括在分配器中作为在所述周的每天给药的每日两次个体剂量，或者在所述周的每天给药的每日三次个体剂量。

将保护剂的每天、每周、每双周或每月的剂量配制在例如非全身组合物中，例如已经如上所述的局部软膏剂中。任何这样的剂量可以与在本发明的分配器中选择的全身抗癌治疗剂相关联，如例如单个的个体剂量、两个或更多个个体剂量，例如所述周的每天待被给药的每日个体剂量，或所述周的每天待被给药的每日两次个体剂量。在具体实施方案中，保护的所需治疗周期的任何这样的剂量包括在所述分配器中作为所述周的每天待被给药的每天个体剂量。在另一些实施方案中，任何这样的剂量包括在所述分配器中作为所述周的每天待被给药的每天两次个体剂量，或作为所述周的每天待被给药的每天三次个体剂量。本领域技术人员应理解的是，用于与双重给药和作用的保护剂相关联的全身抗癌治疗剂在本文中例举的剂量和治疗方案包括在本发明的安全或顺应性系统中。

如本文中所用的，参照全身抗癌治疗剂或保护剂，术语“个体剂量”指在特定时间被处方以给药的的治疗剂和类似物的总量，所述特定时间例如在具体某天或具体某天的具体时刻。因此，个体剂量被定义为被处方以被摄取时的时间；这样的剂量可以被提供，例如作为单个药丸或多个药丸，其可以一起被包装在同样的隔间中或被包装在两个或更多个单独隔间中，附加条件是所述多个药丸被处方由患者同时摄取，考虑到上述内容，应理解的是单独的剂量可由单个药丸、片剂、胶囊、一匙、小瓶、安瓿瓶等组成，或者可由多个药丸、片剂、胶囊、一匙、小瓶、安瓿瓶等或其组合组成。两种不同的个体剂量典型地被处方以在由两个或更多个小时分开的两个时刻给药，例如但不限于4小时、8小时、12小时、24小时或更多。在具体的实施方案中，这样的个体剂量每天给药一次、每天给药两次或每天3次。

如本文中所用的，术语“每天个体剂量”，参照全身抗癌治疗剂或保护剂的剂量，指被处方以每天摄取一次的个体剂量。每天个体剂量典型地被处方为连续摄取数天，以及可以被处方在一天的同时摄取。

作为非限制性例子，全身抗癌治疗剂的个体剂量可以被提供为单个隔间中的单个片剂，或作为包装在单个或多个单独隔间中的多个片剂，其由患者同时摄取。作为另一个非限制性的例子，如果所述全身抗癌治疗剂和保护剂被处方以在同时一起给药，全身抗癌治疗剂和保护剂的个体剂量可以通过一起包装在单独隔间或在两个单独隔间中而被关联。作为进一步非限制性的例子，全身抗癌治疗剂的两个或更多个个体剂量可各自被提供为待被给药的在两个或更多单独体隔间中的单独片剂，所述给药例如每天2次或更多次，其中保护剂一起被包装在相同的隔间中或与所述全身抗癌治疗剂的一个或多个每日剂量关联。通常，本发明的保护剂的个体剂量将与全身抗癌治疗剂的每个个体剂量一起给药，并因此与所述治疗剂的各个个体剂量相关联。

如上所述，在全身抗癌治疗剂和被配制成用于非全身递送制剂的保护剂之间的关联可以在相同的隔间中或在不同的隔间中。例如，全身抗癌治疗剂的药丸、片剂、小瓶等可以与个体剂量的保护剂一起被放置在密封性容器中。所述保护剂可类似地被限定在适合于非全身给药模式的胶囊、小瓶、凝胶帽等中。或者，本发明的个体剂量的全身抗癌治疗剂和保护剂的关联可以通过例如建立本发明的安全或顺应性系统的分配器以包含成对容器而完成，所述容器处于空间上关联所共同给药的个体剂量的组织关联中。类似地，如下文进一步描述的，本发明的个体剂量的全身抗癌治疗剂和保护剂的关联也可以通过例如包括合适的与每个单独隔间相关联标记的适当记号而完成，所述记号用应当给药所包括的全身抗癌治疗剂和保护剂的日期或时刻识别每个隔间。

尽管关于在单个容器或在数对容器中沉积的个体剂量，在上文中对于全身抗癌治疗剂剂量和保护剂剂量的关联进行了举例说明，但本领域技术人员在给出本文中提供的教导和指导的情况下将理解可以进行与三个或更多个以及大量的个体剂量的关联，所述个体剂量待在本发明的系统中关联用于在相同的时刻和日期给药。类似地，本领域技术人员还将理解在本文中描述的关联仅是例举并且存在大量的隔间结构、空间排列、标记符号及其所有组合的其它形式和变换，这可以常规地被设计以获得本文中示例的不同关联的相同结果和目的。因此，对于处方的治疗方案和/或治疗周期而言，本发明的安全和顺应性系统提供全身抗癌治疗剂的个体剂量和保护剂的个体剂量的所需的关联

如本文中所用的，术语“分配器”指包括单独隔间的结构，所述隔间是用于保持和物理上分离个体剂量的装置，或者因此是全身抗癌治疗剂、保护剂或全身抗癌治疗剂和保护剂的组合的个体剂量的部分。要理解的是，分配器适合于除去个体剂量并且分配器的单个隔间可以可逆地或不可逆地打开。在一个实施方案中，每个单个的隔间位于相对于其它单个隔间的固定位置。用于本发明的分配器可任选包括，如果需要，用于指示什么时候单独隔间是打开的可视或可记录的装置。

考虑到个体剂量的定义，本领域技术人员可理解在分配器中的各个单独隔间包含全身抗癌治疗剂、保护剂或全身抗癌治疗剂和保护剂二者的至多一个个体剂量，但并不会包含两个或更多个相同药物一起的个体剂量。在某些实施方案中，如上文所例举的，个体隔间可包含一部分个体剂量。

多种分配器可用于本发明的安全或顺应性系统，包括但不限于，泡罩包装，其由例如一次性硬纸板或纸或可重复使用的塑料板构成；表面，其具有可移动粘附于于其上的数剂药物；圆形或基本圆形的分配器，其具有对于所述月的每天的隔间；分配器，其包含预订的剂量注射单位；或信用卡型式的药物包装，其包含一个月的药物。本领域已知的和适用于本发明的安全或顺应性系统的分配器还包括，但不限于，公开于如下文献中的那些：美国专利4,736,849；美国专利4,889,236；美国专利5,265,728；美国专利6,039,208；美国专利6,138,866；美国专利6,439,422；GB 2237 204 A；公开0 393 942 A1；和WO 01/68454 A2。在本发明中还可使用可商购的分配器，例如但不限于，SlidePack7，EZtear(PCI Services，Inc.；Cardinal Health)，Pill PakTM，和DialPak7 tabletdispensers(Ortho Pharmaceutical Corporation；Raritan，NJ)。本领域技术人员可理解这些和其它一次性或可再装填分配器，包括电子分配器和那些具有音频和视频信号的分配器可用于本发明的安全或顺应性系统。

本发明的安全或顺应性系统可包括多个分配器。作为非限制性的例子，安全或顺应性系统可包括一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一或十二个分配器，每个都含有完全的每日、每周、每双周、或每月剂量的全身抗癌治疗剂，该治疗剂与相同多数的每日、每周、每双周或每月剂量的保护剂相关联。如果将多个分配器一起包装在安全或顺应性系统中，所述分配器可以是相同或不同型式，并且还可以是包含相同或不同的全身抗癌治疗剂或保护剂的个体剂量的相同类型。

泡罩包装是可用于本发明的安全或顺应性系统的分配器。如本文中所用的，术语“泡罩包装”是其中每个隔间是具有可破坏的背面的单独腔的分配器。在一个实施方案中，所述腔或“袋”是透明的。在泡罩包装中，药物的个体剂量通过将所述药物推过所述可破坏的背面而被分配。在其中本发明的保护剂是例如局部软膏剂的某些实施方案中，所述软膏剂可以被直接装载到将其挤出用于给药的隔间中。或者，所述保护剂可以包含在小瓶、凝胶帽等中，所述小瓶、凝胶帽等可以在给药时从所述隔间中移除。所述小瓶、凝胶帽等可以例如通过撕去穿孔的边缘而被打开，并且所述软膏剂可被挤出用于局部施加。所述小瓶、凝胶帽等还可以被可移动地连接于所述隔间的内部。

在一个实施方案中，用于本发明的泡罩包装分配器包括具有多个孔的第一片，每个孔定义具有足够大的用于所述全身抗癌治疗剂或保护剂的个体剂量通过的开口；和覆盖所述第一片的部分的第二片，所述第二片形成多个中空的腔，所述中空的腔用可破坏的背面密封以形成多个泡罩隔间，泡罩隔间在所述片上以一定图形排列，其中每个可破坏的背面被安排以覆盖每个孔。

所述第一片通常由适当刚性的材料制成，所述材料例如为硬纸板或涂覆的硬纸板或塑料，例如但不限于厚度为约0.5mm至约1mm的聚氯乙烯。所述孔可以是各种形状，例如圆形、椭圆形或任何适合于抗叶酸治疗剂或叶酸类似物的出口的形状。所述第二片典型地由薄的、弹性的材料形成，所述材料例如透明的聚氯乙烯或其它弹性材料，包括但不限于其它透明材料。所述中空的腔可例如根据在包装领域中的标准操作通过热真空牵拉所述第二片而形成。所述可被破坏的背面可例如由多种易折断的材料，例如金属箔形成。例如，厚度为约0.25mm至0.15mm的铝箔可用作所述可被破坏的背面。在一个实施方案中，泡罩包装的大小为可方便地放置在衬衫或其它口袋中的大小，这样的泡罩包装大小可以例如是3至4英寸×4至5英寸。多种泡罩包装在本领域中是已知的并在上文中已经被描述。

作为另一个非限制性的例子，分配器可以是DialPak7片剂分配器，其中片剂被圆形排列并在某一时间旋转到一个孔，通过该孔所选择的片剂可从所述包装中排出，其中所述周的天被作为标记被提供以指导使用者使用当天的合适片剂。

用于本发明的分配器任选包括用于顺应性监控的可视或其它可记录装置，这些分配器是本领域公知的并包括，但不限于美国专利4,617,557；美国专利5,289,157；美国专利5,852,408；U.S.6,401,991；WO02/083057A1；以及可得自Information Mediary Corporation(Ontario，Canada)的Medic^TM ECM^TM。用于顺应性监控的可记录装置还可被包括在形式为与所述分配器是分开的本发明的安全或顺应性系统中。分开的可记录装置的非限制性例子可以发现描述于例如美国专利6,075,755或美国专利4,837719中。

用于本发明的安全或顺应性系统的分配器可任选标记有与每个隔间相关联的合适的记号。这些记号可以例如是所述周或月的天或其缩写，例如“M”“T”“W”“Th”“F”“S”“S”或例如“第1天”“第2天”等，到“第7天”或“第1天”“第2天”等到“第14天”和/或“第31天”。合适的记号还可以包括例如每天的时刻，例如但不限于“早晨”和“晚上”；“早餐”和“晚餐”；“午餐”和“就寝时间”，“早餐”、“午餐”、“晚餐”和“就寝时间”；或“上午”和“下午”。在一些病例中，所述记号可应用于多个隔间。作为一个例子，括号或等同的符号可以用于指示包括在多个隔间中的全身抗癌治疗剂和/或保护剂的相同剂量。作为另一个例子，在包含一个月量的药物的日程表包装中，位于四个隔间的柱上部的符号“星期一”可以指四个隔间的每一个。

在具体的实施方案中，在本发明的安全或顺应性系统中包括多个分配器，其中每一个分配器包含例如准确用于每天、每周、每双周或每月治疗方案的药物，其被细分为个体剂量并关联于所述全身抗癌治疗剂和所述保护剂的共同给药。在其中安全或顺应性系统包含多个分配器的病例中，每个分离的分配器可任选标记以“第1周”、“第2周”、“第3周”、“第4周”等。或者，每个分配器可任选标记以“1”、“2”、“3”、和“4”或“分配器1”、“分配器2”、“分配器3”和“分配器4”或其它等同的词语。要理解的是一起包括在本发明的安全或顺应性系统中的多个分配器可以不被标记以使彼此之间可分辨。

与每个隔间相关联标记的合适的记号可以包括，如果需要，所述全身抗癌治疗剂的名称或所述保护剂的名称或适当的缩写。作为另一种选择，所述全身抗癌治疗剂和保护剂的一个或两个的剂量也可以被标记在与适当的隔间相关联的分配器上。

本发明的安全或顺应性系统的所有要素可任选被包装在由任何适当的材料制成的外部容器中。这样的外部容器可以例如由任何适当的纸或塑料或其组合构成。所述外部容器的大小典型地为容纳标准药剂学处方标签并可以具有，但不限于，矩形或正方形形状。

进一步要理解的是，具有或不具有外部容器的本发明的安全或顺应性系统，可以以儿童安全(child resisitant)的方式或防止触动(tamper-evident)的方式或两种方式被包装。儿童安全的泡罩包装可包括例如至少一个描述于ASTM D 3475中的儿童安全的特征，或符合用于儿童安全所需标准的其它特征。公知的儿童安全的泡罩卡片包括SlidePack7和E-Ztear包装。另外的儿童安全的包装，包括儿童安全的泡罩包装，在本领域中也是公知的，如描述于例如美国专利3,503,493；3,809,220；3,809,221；3,924,746；3,924,747；4,011,949；4,398,634；和4,537,312中。本领域技术人员将理解这些和其它儿童安全的和防止触动分配器和外部容器可用于本发明的安全或顺应性系统

本发明的安全或顺应性系统任选包括一种或多种记忆辅助物。这样的记忆辅助物可以是但不限于当要服用药剂时，一种或任意组合的具有提醒患者的信息的提醒卡片；当要服用药剂时，具有要提醒患者的粘合剂标签；或在应当服用个体剂量时被激活的可视或可记录的装置。应当理解的是，这样的可记录装置包括待被患者设定的那些装置以及例如由制造商或药剂师设定的那些装置。

本发明的安全或顺应性系统还任选包括与任何外部容器和所述一个或多个分配器分开提供的患者信息。这些患者信息可例如被提供为纸插入物或小册子并通常包括剂量给药信息。所提供的患者信息还可任选包括，但不限于副作用信息，患者刺激信息(incentive information)或关于所治疗疾病的信息。如本文中所用的，术语“患者信息”指对于用全身抗癌治疗剂和保护剂进行治疗的患者的有关的信息。这些患者信息包括，但不限于，如下信息中的任一个或所有：剂量信息，与剂量和给药指导相顺应的重要性；副作用信息，任选包括在治疗过程中副作用通常什么时候发生或如何控制副作用；治疗的预期优点；和关于被治疗的疾病或病症的信息。所述患者信息可还包括，如果需要，关于如何和什么时候弥补任何遗漏的剂量以及患者刺激信息的指导，所述刺激信息例如为通过突出合适给药的益处而鼓励顺应性的声明。患者信息还包括例如关于可能的药物相互作用的警告以及可能与处方的治疗不一致的病症或可能需要具体剂量或具体监控的病症。所述信息通常以如下形式提供，避免复杂的和困难的医疗术语，用简单的适合于所有教育水平的单词。

本发明的安全或顺应性系统包括全身抗癌治疗剂和保护剂两者，其包括在彼此相关联的分配器中。为了方便，本文中使用的术语“药物”指如上下文所述的全身抗癌治疗剂或保护剂。

本发明的安全或顺应性系统除了本发明的全身抗癌治疗剂和保护剂外还可任选包括多种药物或其它活性化合物中的任一种。这样的药物或活性化合物可以是例如对承受癌症治疗的个体有益和/或易于产生这种治疗的副作用的药物或活性化合物。

本发明的安全或顺应性系统可任选包括一种或多种安慰剂。安慰剂没有抗癌治疗剂或保护剂或二者，并通常是缺少显著药理学活性的任何物质。在一个实施方案中，本发明的安全或顺应性系统包括用于每天的安慰剂，在所述天中全身抗癌治疗剂或保护剂被处方。

如上所述，本发明的全身抗癌治疗剂和保护剂中的任一种可以以多种方便的或有益的制剂中的任一种包括在本发明的安全或顺应性系统中。在一个明确的实施方案中，所述全身抗癌治疗剂被配制成用于口服给药的制剂，例如药丸，并且所述保护剂被配制成用于非全身递送，如局部软膏剂的制剂。然而，鉴于本文中提供的教导和指导，本发明的全身抗癌治疗剂和保护剂还可以被配制成用于其它给药途径的制剂，这取决于例如待被治疗的病症的类型和严重程度，以及对象的病史、风险因素和症状。所述制剂可以是相同或不同的给药途径并与如上所例举的本发明的安全或顺应性系统的分配器相关联。如上所述，这些制剂可以被例如配制成用于抗癌治疗剂的全身给药和用于所述保护剂的局部或非全身给药的制剂。制剂包括例如如下组合物：用于口服给药的组合物或用于通过透皮贴片、局部滴剂、霜剂、凝胶剂或软膏剂给药的组合物；或用于非肠道给药的组合物；用于皮下、肌内、静脉内或其它注射的组合物；和作为缓释制剂。可接受的剂型包括但不限于：片剂、药丸、胶囊剂、凝胶帽(明胶包被的胶囊)和其它固体剂型，凝胶、霜剂、栓剂、散剂、液体、悬浮剂、乳剂、预填充注射剂、气雾剂等。

具体实施方式

下述实施例仅以示例的方式提供，而不是以限制的方式提供。

实施例1

由将1％(w/w)尿嘧啶软膏剂局部施用到手和足得到的理论上全身暴露于尿嘧啶可粗略地估计如下。

将0.1g的1％(w/w)尿嘧啶软膏剂每天4次施用到手和足代表每天暴露4-8mg的尿嘧啶。药剂通过完整皮肤的局部吸收可以在1％的量级上，这导致全身吸收40-8g/天。这与在UFT中尿嘧啶的每天暴露约1200mg形成对照。因此，用尿嘧啶软膏剂的平均全身尿嘧啶暴露平均为约UFT的0.00005倍(0.005％)。

然而，在皮肤表面，和在皮肤下面，尿嘧啶的浓度应为约10mg/ml。平均血浆5-FU浓度有用的估计为0.5pg/ml。因此，局部给药尿嘧啶软膏剂理论上建立的尿嘧啶的局部浓度为约在皮肤处的5-FU的2000倍，其中全身剂量仅为通过口服给药UFT引起的剂量的0.005％。

实施例2

48岁女性患者表现出转移性乳腺癌。她已经拒绝乳房切除术并且先前已经用如下药物并失败：阿霉素和环磷酰胺，一周的紫杉醇，和一周的去甲长春碱。然后将Xeloda

与1％尿嘧啶软膏剂一起施用到手和足对她进行治疗。在用Xeloda

治疗的第5周期开始使用1％尿嘧啶软膏剂。

下表1总结了在这名患者身上的结果。

*ND：未描述

所述1％尿嘧啶软膏剂使得Xeloda

的剂量可以再次逐步升级，所述Xeloda

在高剂量下具有抗癌活性。所述1％尿嘧啶软膏剂使得可以给药高剂量的其具有改进的抗癌功效(比较第5和6列)。所述1％尿嘧啶软膏剂没有任何可见的毒性。

实施例3

另一位患者，诊断出患有转移性结肠癌的68岁男性白种人，用

和撒利多胺剂进行治疗。发展出手足综合症。在局部1％尿嘧啶软膏剂治疗后，出现所述症状的完全逆转。

和撒利多胺剂治疗的效果不受同时使用每天4次的0.1g1％尿嘧啶软膏剂的影响。没有化疗的剂量降低或治疗延缓。

实施例4

患有转移性0结肠癌的60岁男性白种人用5-FU，

一种乐沙定进行治疗，其为治疗这种形式的癌症的通用方案。该患者发展出手足综合症。

局部施加0.1g1％尿嘧啶软膏剂，每天4次，导致所述症状的完全消失。抗癌治疗保持有效。没有观察到由于尿嘧啶软膏剂的施加导致的副作用。没有化疗的剂量降低或治疗延缓。

总体上，已经用1％尿嘧啶软膏剂治疗7名患者。没有病例发展出手足综合症；没有观察到对1％尿嘧啶软膏剂的毒性反应。

实施例5

患有EGFR-表达的转移性结直肠癌的患者经历用cetuximab作为单一药剂治疗的全身治疗，该患者发展出皮肤病毒性，包括皮肤干燥和裂隙以及痤疮样皮疹。

Cetuximab是一种重组体，人/鼠嵌合单克隆抗体，其特异性结合于人表皮生长因子(EGFR)的细胞外区域，竞争性抑制表皮生长因子(EGF)和其它配体的结合，所述其它配体例如是转化生长因子-α。

用在软膏剂制剂中的10％EGF(重组体)在皮肤毒性的位置处局部治疗该患者，每天2至4次，使皮肤毒性的表现形式逆转，使得待被给药的cetuximab的过程完全和不衰减。从局部给药软膏剂全身吸收的EGF对cetuximab治疗的临床功效具有可忽略不计的影响。

实施例6

根据Roswell Park方案通过灌注5-FU治疗的患者发生腹泻。GI毒性预计是由消化道中的OPRT局部活化5-FU所导致的。

每天口服在缓释胶囊制剂中的10mg乳清酸盐与10mg腺嘌呤的混合物来治疗患者；腹泻被减轻。乳清酸盐，OPRT的天然底物，具有比5-FU在中性pH下对OPRT低50倍的Km。包括腺嘌呤是为了平衡嘌呤(腺嘌呤)和嘧啶(乳清酸盐)的给药和合成。在乳清酸盐和腺嘌呤的全身浓度方面的变化是可忽略不计的。

实施例7

用bevacizumab(AVASTIN^TM)与静脉内给药基于5-氟尿嘧啶化合物的组合治疗转移性结肠癌的患者。Bevacizumab是一种重组的人单克隆IgG1抗体，其结合于人血管内皮生长因子(VEGF)并抑制该因子的生物活性。

患者显示出皮肤毒性

将在软膏剂制剂中的1％(w/v)的VEGF(重组体)制剂施加到所感染的皮肤区域，每天2至4次，皮肤毒性消退并对VEGF的全身浓度的作用可忽略不计。

实施例8

用CPT-II

Irinotecan)治疗转移性结直肠癌的患者显示出严重的作为化疗的毒副作用的腹泻。Irinotecan及其活性代谢物SN-38结合于拓朴异构酶I-DNA配合物并防止单链断裂的重新连接。

将质粒DNA和拓朴异构酶I蛋白的混合物的等分部分密封在透析膜中，所述透析膜具有的MW截止值足以保持所述蛋白质/DNA配合物和允许CPT-II进入。患者每天2次咽下(而不咀嚼)一个这样的透析管，显著减少腹泻，这是由于CPT-II和/或SN38，所述活性代谢物，分批进入到所述密封的透析膜中，降低了胃肠黏膜所暴露的CPT-II的水平。在SN38和拓扑异构酶I和DNA之间的反应仅需要镁。

在本文中提及的所有的专利、专利公开，以及其它公开的参考文献通过引用它们全部内容并入本文中，就如已经通过引用而单独和明确地并入本文中一样。

尽管已经提供了具体的实施例，但上述说明仅是示例性的并且不是限制性的。前述实施方案的一个或多个特征中的任一个可以任何方式与本发明中的任何其它实施方案的一个或多个特征进行组合。另外，本发明的许多变化当参照本说明书时，对本领域技术人员而言将变得显而易见。本发明的范围将因此通过参照所附的权利要求书，以及它们全部范围的等同物来确定。

Claims (75)

1.一种计量剂量包装，其用于治疗剂的第一和第二组分的共同给药，该计量剂量包装包括：

第一多个流体非连通室，每个所述室密封地包含个体剂量的所述第一组分，和

第二多个室，每个所述室能够可逆地接受至少一个剂量的所述第二组分。

2.权利要求1的计量剂量包装，其中所述第一多个室中的每一个都能够单独地释放其包含剂量的第一组分。

3.权利要求2的计量剂量包装，其中所述第一多个室中的每一个的围墙包括能打开的构件。

4.权利要求3的计量剂量包装，其中每个所述第一多个室的墙壁构件可响应于在其各个室内的压力而打开。

5.权利要求4的计量剂量包装，其中所述墙壁构件响应于在其各个室内的压力的增加而向外打开。

6.权利要求5的计量剂量包装，其中所述墙壁构件响应于高于阈值压力的压力打开，所述阈值压力可通过将向内压力手动施加到各个室的围墙的与所述可打开构件有一定距离的部位而实现。

7.权利要求4的计量剂量包装，其中所述可打开构件是可刺穿的。

8.权利要求1—7中任一项的计量剂量包装，其中所述第一组分是可流动的。

9.权利要求8的计量剂量包装，其中将每剂量的所述可流动的第一组分进一步限制在不可流动的剂型中，该受限制的不可流动的剂型被密封地用所述室包含。

10.权利要求9的计量剂量包装，其中将所述可流动的第一组分限制在可破裂的凝胶体或凝胶胶囊中。

11.权利要求8—11中任一项的计量剂量包装，其中将所述可流动的组分配制成用于局部皮肤给药的制剂。

12.权利要求8—11中任一项的计量剂量包装，其中将所述可流动的组分配制成用于向口咽黏膜局部给药的制剂。

13.权利要求1—12中任一项的计量剂量包装，其中所述第一多个室中的每一个都包含相同剂量的所述第一组分。

14.权利要求1—13中任一项的计量剂量包装，其中所述治疗剂的第一组分包括尿嘧啶。

15.权利要求14的计量剂量包装，其中所述治疗剂的第一组分的每个剂量包括至少约0.1mg尿嘧啶。

16.权利要求15的计量剂量包装，其中所述治疗剂的第一组分的每个剂量包括至少约0.5mg尿嘧啶。

17.权利要求16的计量剂量包装，其中所述治疗剂的第一组分的每个剂量包括至少约1mg尿嘧啶。

18.权利要求17的计量剂量包装，其中所述治疗剂的第一组分的每个剂量包括至少约5mg尿嘧啶。

19.权利要求18的计量剂量包装，其中所述治疗剂的第一组分的每个剂量包括至少约10mg尿嘧啶。

20.权利要求19的计量剂量包装，其中所述治疗剂的第一组分的每个剂量包括至少约25mg尿嘧啶。

21.权利要求20的计量剂量包装，其中所述治疗剂的第一组分的每个剂量包括至少约50mg尿嘧啶。

22.权利要求21的计量剂量包装，其中所述治疗剂的第一组分的每个剂量包括至少约100mg尿嘧啶。

23.权利要求14—22中任一项的计量剂量包装，其中存在于所述第一组分中的尿嘧啶的浓度为至少约0.01％(w/w)。

24.权利要求23的计量剂量包装，其中存在于所述第一组分中的尿嘧啶的浓度为至少约0.05％(w/w)。

25.权利要求24的计量剂量包装，其中存在于所述第一组分中的尿嘧啶的浓度为至少约0.10％(w/w)。

26.权利要求25的计量剂量包装，其中存在于所述第一组分中的尿嘧啶的浓度为至少约0.25％(w/w)。

27.权利要求26的计量剂量包装，其中存在于所述第一组分中的尿嘧啶的浓度为至少约0.50％(w/w)。

28.权利要求27的计量剂量包装，其中存在于所述第一组分中的尿嘧啶的浓度为至少约1.0％(w/w)。

29.权利要求1—28中任一项的计量剂量包装，其中所述第二多个室中的每一个都能够可逆地接受至少一个固体剂型的所述第二组分。

30.权利要求29的计量剂量包装，其中所述第二多个室中的每一个的围墙包括可打开的构件。

31.权利要求30的计量剂量包装，其中所述可打开的构件是可可逆密封的。

32.权利要求1—31中任一项的计量剂量包装，还包括：

多个剂量的所述第二治疗剂组分，所述多个剂量可逆地包含在所述第二多个室的至少一个中。

33.权利要求32的计量剂量包装，其中多个剂量的所述第二治疗剂中的每一个都包含在所述第二多个室中的单独一个中。

34.权利要求32或33的计量剂量包装，其中所述治疗剂的第二组分是可口服给药的氟代嘧啶或氟代嘧啶前药。

35.权利要求34的计量剂量包装，其中所述可口服给药的氟代嘧啶或氟代嘧啶前药选自卡培他滨、卡莫氟、喃氟啶、去氧氟尿苷、S-1和乙嘧替氟。

36.权利要求35的计量剂量包装，其中所述可口服给药的氟代嘧啶前药是卡培他滨。

37.权利要求36的计量剂量包装，其中每个卡培他滨剂量为150mg或500mg。

38.权利要求37的计量剂量包装，其中卡培他滨的多个剂量包括多个150mg和多个500mg的剂量。

39.权利要求1—38中任一项的计量剂量包装，其中所述第一治疗剂组分的多个可密封包含的剂量足够至少一周的疗程。

40.权利要求39的计量剂量包装，其中所述第一治疗剂组分的多个可密封包含的剂量足够至少两周的疗程。

41.权利要求40的计量剂量包装，其中所述第一治疗剂组分的多个可密封包含的剂量足够至少三周的疗程。

42.权利要求39—41中任一项的计量剂量包装，包括所述第二治疗剂组分的多个剂量，该剂量足够至少一周的疗程。

43.权利要求42的计量剂量包装，其中所述第二治疗剂组分的多个剂量足够至少两周的疗程。

44.一种安全或顺应性系统，包括至少一个分配器，该分配器具有与多个个体剂量的保护剂相关联的多个个体剂量的全身抗癌治疗剂，所述保护剂被配制成用于非全身递送的剂型，与每个个体剂量的所述保护剂相关联的每个个体剂量的所述全身抗癌治疗剂被封装在一个或多个单独隔间中，所述分配器具有与每个单独隔间相关联标记的适当记号，从而用应当给药所封装的全身抗癌治疗剂和保护剂的日期或时刻识别每个隔间。

45.权利要求44的安全或顺应性系统，其中所述一个或多个单独隔间还包括至少一对单独隔间，该至少一对单独隔间将个体剂量的所述全身抗癌治疗剂与一个或多个个体剂量的所述保护剂相关联。

46.权利要求45的安全或顺应性系统，其中所述一个或多个个体剂量的保护剂还包括两个或更多个个体剂量。

47.权利要求45的安全或顺应性系统，其中所述一个或多个单独隔间还包括至少一对单独隔间，该至少一对单独隔间将一个或多个个体剂量的所述全身抗癌治疗剂与个体剂量的所述保护剂相关联。

48.权利要求47的安全或顺应性系统，其中所述一个或多个个体剂量的所述全身抗癌治疗剂还包括两个或更多个个体剂量。

49.权利要求44的安全或顺应性系统，其中每个分配器都包括一周量个体剂量的所述全身抗癌治疗剂和所述保护剂。

50.权利要求44的安全或顺应性系统，其中每个分配器都包括双周量个体剂量的所述全身抗癌治疗剂和所述保护剂。

51.权利要求44的安全或顺应性系统，其中每个分配器都包括一月量个体剂量的所述全身抗癌治疗剂和所述保护剂。

52.权利要求44的安全或顺应性系统，其中所述全身抗癌治疗剂包括抗代谢物或蒽环类。

53.权利要求52的安全或顺应性系统，其中所述抗代谢物包括ara-C或氟代嘧啶。

54.权利要求53的安全或顺应性系统，其中所述氟代嘧啶选自5-FU、喃氟啶、去氧氟尿苷、卡培他滨、去氧氟尿苷、UFT、S-1和乙嘧替氟。

55.权利要求52的安全或顺应性系统，其中所述蒽环类包括多柔比星、非聚乙二醇化脂质体多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、柔红霉素、脂质体柔红霉素、表阿霉素和去甲氧基柔红霉素。

56.权利要求44的安全或顺应性系统，其中所述全身抗癌治疗剂包括可口服给药的剂量。

57.权利要求44的安全或顺应性系统，其中被配制成用于非全身递送的制剂的所述保护剂包括尿嘧啶。

58.权利要求57的安全或顺应性系统，其中所述尿嘧啶还包括局部软膏剂。

59.权利要求44的安全或顺应性系统，其中所述个体剂量的保护剂包括约0.01g—2.0g，特别是约0.05—1.0g，和更特别是约0.1-0.5g。

60.权利要求44的安全或顺应性系统，其中所述个体剂量的保护剂包括约0.08—0.12g。

61.权利要求44的安全或顺应性系统，其中所述个体剂量的保护剂包括约0.1g。

62.权利要求44的安全或顺应性系统，其中将所述单独隔间线性排列。

63.权利要求44的安全或顺应性系统，其还包括至少两个所述分配器。

64.权利要求44的安全或顺应性系统，其还包括三个或更多个所述分配器。

65.权利要求44的安全或顺应性系统，其还包括患者信息插入物。

66.权利要求44的安全或顺应性系统，其还包括外部容器。

67.权利要求44的安全或顺应性系统，其中所述至少一个分配器包括泡罩包装。

68.一种安全或顺应性系统，其包括至少一个分配器，所述分配器具有与双周量个体剂量的尿嘧啶局部软膏剂相关联的双周量个体剂量的卡培他滨，与每个个体剂量的所述尿嘧啶相关联的每个个体剂量的所述卡培他滨被封装在一个或多个单独隔间中，所述分配器具有与每个单独隔间相关联标记的适当记号，从而用应当给药所封装的卡培他滨和尿嘧啶局部软膏剂的日期或时刻识别每个隔间。

69.权利要求68的安全或顺应性系统，其中所述双周量包括14个个体剂量。

70.权利要求68的安全或顺应性系统，其中所述一个或多个单独隔间包括14个单独隔间。

71.权利要求68的安全或顺应性系统，其中所述一个或多个单独隔间包括28个单独隔间。

72.权利要求68的安全或顺应性系统，其中所述一个或多个单独隔间还包括将个体剂量的所述卡培他滨与个体剂量的所述尿嘧啶相关联的一对单独隔间。

73.权利要求72的安全或顺应性系统，其中所述单独隔间包括14对单独隔间。

74.权利要求68的安全或顺应性系统，其中所述尿嘧啶局部软膏剂包括撕裂打开的凝胶帽。

75.权利要求68的安全或顺应性系统，其中所述尿嘧啶局部软膏剂包括约0.1—0.2g/个体剂量。

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