JP2009500133A - 全身抗癌療法のための定量および安全およびコンプライアンスパッケージング - Google Patents

Abstract

本発明は、治療薬の第１および第２の成分の同時投与のための定量パッケージを提供する。この定量パッケージは、第１の複数の液体非連通チャンバーを含み、各々のチャンバーは第１の成分の個別用量を含有し、及び第２の複数のチャンバーを含み、前記チャンバーの各々は第２の成分の少なくとも１つの用量を可逆的に受けることができる。安全またはコンプライアンスシステムも提供される。

Description

本出願は、その開示が全体として参照することにより本明細書に含まれる、２００５年７月８日出願の米国仮特許出願第６０／６９７，９１０号明細書の利益を主張する。

抗腫瘍化学的薬剤の全身投与は過去５０年間の癌治療の柱となっている。しかしさらなる数の癌に対する奏功にもかかわらず、これら毒性薬剤の全身投与は、その臨床有用性を制限する悪影響を及ぼす副作用をしばしば伴う。例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝産物フッ素化ピリミジン（フルオロピリミジン）が、その臨床導入後４０年のさまざまな癌の第一線の治療であり続けているが、フルオロピリミジン治療はさまざまな望ましくない副作用をもたらしうる。

５−ＦＵなどのフルオロピリミジン抗代謝産物の経口投与は、５−ＦＵ異化における速度制限的酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）の腸壁における高活性により不利である。

この問題を回避するために、経口投与可能なフルオロピリミジン誘導体が、５−ＦＵ前駆体、または「プロドラッグ(prodrug)」（例えばテガフール(tegafur)、カルモフール(Carmofur)、カペシタビン(capecitabine)、およびドキシフルリジン(doxifluridine)）、またはＤＰＤ競合剤または阻害剤（例えばＵＦＴ、Ｓ−１、またはエミテフール(Emitefur)）とのプロドラッグの同時投与される組合せのいずれかの形態で開発されている。テガフール（ＦＴＯＲＡＦＵＲ（登録商標））（１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル）は、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＦＵＤＲ）分子におけるデオキシリボース残基の代わりにテトラヒドロフラン残基を導入するフルオロウラシルの同族体である。別の経口投与可能フルオロピリミジンプロドラッグであるカルモフールは、１−へキシルカルバモイル−フルオロウラシル（ＨＣＦＵとしても周知）である。カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、ロシュ・ファーマシューティカルズ（Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、経口投与されうる５’−ＦＵＤＲの合理的にデザインされたフルオロピリミジンカルバメートプロドラッグである。

経口投与可能なフルオロピリミジン誘導体が開発されているが、５−ＦＵおよびそのプロドラッグの代謝は複雑であり、５−ＦＵおよびその経口投与可能なプロドラッグの臨床効果は、図１に示されているように、一次的なおおよその近似として、ほぼＤＰＤ介在代謝経路および３つの主な同化経路および各々の相対活性に依存する。この状況は、フルオロピリジン経路における複数の競合する代謝および同化酵素に対する複数の競合する基質の同時および相互作用効果を考慮するとより複雑になる。

例えば、ＵＦＴは、モル比４：１でのウラシルとフトラフールの組合せである。経口摂取後、ＵＦＴのフトラフール成分は５−ＦＵに代謝され、かつウラシル成分はＤＰＤによる分解のために５−ＦＵと競合するように意図されている。意図される結果は５−ＦＵのより高い循環レベルであり、これはより大きな５−ＦＵ介在細胞毒性をもたらす。しかしＵＦＴ投与後のウラシルおよび５−ＦＵの実際のインビボ濃度が常に意図した比率に従うとは限らない。さらに、ウラシルは３つの主要な同化活性化酵素との反応のために５−ＦＵとも競合し、したがってフトラフールのみの効果を減少させうる。

手および／または足の湿潤落屑、潰瘍、および水泡形成および／または重篤な疼痛または不快症状をもたらしうる手足症候群（ＨＦＳ）は、望ましくないフルオロピリミジン副作用の一例である。ＨＦＳはフルオロピリミジンへの曝露の用量および期間とともに進行性である。ＦＤＡ承認のＸＥＬＯＤＡ（登録商標）の製品インサートでは、ＦＤＡ承認用量でのカペシタビンによる治療中の悪性度に関係なく５４％−６７％の発生率が報告され、悪性度３の発生率が１１−１７％である。ＨＦＳはシタラビン(cytarabine)などの抗代謝産物、およびドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））のＰＥＧ化リポソーム形態を含むドセタキセル(docetaxel)およびドキソルビシンなど他のクラスの薬剤を含む他の化学治療薬による治療においても確認される。手足症候群の病態生理学は今のところ未知であり、かつ原因は５−ＦＵの代謝産物、局所薬剤蓄積、罹患組織における同化酵素のレベル増大、およびさまざまな他の因子にさまざまにあるとされている。診療の現在の標準は、手足症候群が発症する場合にフルオロピリミジンの投与を中断または軽減することであるが、これは腫瘍治療の効果をも削減する。

その開示が参照することにより本明細書に含まれる共同所有された米国特許第６，９７９，６８８号明細書および同第６，９９５，１６５号明細書は、５−ＦＵまたは５−ＦＵ前駆体またはプロドラッグによる全身療法の皮膚副作用を削減する方法を開示しており、この方法は、局所ウラシル投与の部位において皮膚副作用の発生を削減するために有効な量で、５−ＦＵまたはその前駆体またはプロドラッグで同時にかつ全身に処置される患者の皮膚にウラシルを局所適用するステップを含んでなる。癌を治療する方法も開示されており、この方法は、５−ＦＵまたはその前駆体またはプロドラッグを全身投与し、かつウラシル投与の部位において皮膚副作用の発生を削減するために有効な量で患者の皮膚にウラシルを同時に局所適用するステップを含んでなる。

米国特許第６，９９５，１６５号明細書は、皮膚毒性が削減された経口投与可能なフルオロピリミジンプロドラッグまたは前駆体の少なくとも１つの用量の投与のためのキットをさらに記載している。このキットは、経口投与可能なフルオロピリミジンプロドラッグまたは前駆体の少なくとも１つの用量、およびウラシルおよび薬剤として許容される担体または賦形剤を含んでなる局所組成物の少なくとも１つの用量を含んでなる。局所組成物の各用量は、（ｉ）局所適用の部位において、皮膚副作用の発生を削減するために十分であり、かつ（ｉｉ）処置される所望の腫瘍組織において、キットのフルオロピリミジンプロドラッグまたは前駆体、またはその代謝産物の有効性または効果における臨床的に観測可能な減少を引き起こしうる循環ウラシル濃度をもたらすために不十分である量でウラシルを含有する。

フルオロピリミジン抗代謝産物以外の全身投与化学治療薬も処置される疾患に関与していないさまざまな臓器および組織における副作用を引き起こす。これらの薬剤の多くは、複雑な代謝経路と相互作用し、かつこれらによって代謝される。したがって、その治療薬効果にもかかわらず、抗腫瘍化学的薬剤による治療は、患者に対する生活の質の顕著なリスクおよび喪失を示しうる。

医薬のノンコンプライアンス(non-compliance)はきわめて大きな経済的および医学的問題である。一部の分析は、処方されたすべての薬剤のうち、７０パーセント未満が実際に消費されていることを示す。さらに、外来薬物療法をける４０パーセントもの患者が治療の失敗またはノンコンプライアンスの結果としての新しい医学的問題を経験する。米国において、医薬のノンコンプライアンスは、国民経済から推定１０００億ドルを使い果たすと言われており、毎年１２５，０００人以上のアメリカ人の死亡の主な原因とみられるが、これは毎日３００人以上と同じである。また、すべての入院の１０パーセントが医薬のノンコンプライアンスの結果であると言われているが、介護施設への入所の２０パーセント以上は患者が処方された薬剤を服用できないことによる。

このコンプライアンス問題は、１日または治療期間当たり複数回用量を必要とし、または異なる用量の組合せ薬剤を必要とする治療計画が複雑である場合にさらに悪化する。厳格な薬剤スケジュールの回避は治療薬治療の効果の減少をもたらしうる。逆に言えば、不用心な薬剤の投与は望ましくない副作用の重篤度を増加させ、かつ死亡を含む不当な安全リスクにさらされうる。例えば、致死は患者がより頻繁に処方された用量を誤って服用した場合に抗腫瘍化学的薬剤の毒性によって生じている。コンプライアンスは、抗癌療法の副作用を軽減するようにデザインされた薬剤または補給剤の代償用量の追加的な包含によってさらに複雑化される。

したがって、治療計画内で薬剤の処方された間隔で処方された用量の負担により安全性、効果、およびコンプライアンスを増加させる簡単かつ有効なシステムの必要が存在する。

本発明は、当該技術分野におけるこれらおよび他の必要性を満足させ、かつ関連の利点をも提供する。

本発明は、一般に全身抗癌療法に関し、かつより具体的には、同時投与のための保護剤を含む定量および安全およびコンプライアンスパッケージ化に関する。

１つの態様において、本発明は、治療薬の第１および第２の成分の同時投与のための定量パッケージ(a metered-dose package)を提供する。定量パッケージは、チャンバーの各々が個別用量の第１の成分をシール可能に含有する第１の複数の流体非連通チャンバーと、チャンバーの各々が第２の成分の少なくとも１つの用量を可逆的に受ける(receiving)ことができる第２の複数のチャンバーとを含む。

安全またはコンプライアンスシステムも提供される。安全またはコンプライアンスシステムは、非全身送達のために調合された保護剤の複数の個別用量に付随した全身抗癌治療薬の複数の個別用量を有する少なくとも１つのディスペンサ(dispenser)を含み、全身抗癌治療薬の各々の個別用量は１つもしくはそれ以上の個別のコンパートメント(compartments)に封入された保護剤の各々の個別用量に付随し、ディスペンサは各々の個別コンパートメントに付随してマークされた適切なしるしを有し、それによって、封入された全身抗癌治療薬および保護剤が投与されるべき日または時間で各々のコンパートメントを特定する。抗癌治療薬はカペシタビンでありうるとともに、保護剤はウラシル局所軟膏でありうる。

本発明の上記および他の目的および利点は、全体を通して同じ記号が同じ部品を指す添付図面と併せて次の詳細な説明を考慮すると明らかであろう。

本発明は、全身投与される化学、生物学、放射化学、または放射生物学抗癌化学治療薬などの全身分布毒性薬物の毒性作用から所望の臓器、組織、および／または細胞（集合的に以後、「組織」）を保護するための方法、組成物、キットおよびパッケージ化システムを提供する。

この方法は、抗癌治療薬および組織保護剤の対象への非対称送達に基づき、抗癌治療薬は体全体を通して、一般的に全身投与によって送達され、保護剤はベクター化され、または保護される組織に標的化される。

第１の一連の実施形態において、保護剤が、低度〜ごくわずかな全身分布で保護される組織において、または組織内で高濃度を達成するために投与される。第２の一連の実施形態において、保護剤が、保護される組織において、または組織内で局所の抗癌治療薬の濃度を低減するために投与される。両方の場合に、保護剤は主に、または独占的に保護される組織への正常な恒常性を修復するために役立ちうる。

第１の一連の実施形態において、保護剤は一般的に局所投与されるが、局所投与は全身分布抗癌治療薬によって毒性から組織を保護するために十分である所望の組織での保護剤の濃度を確立するために有効である。投与の経路は、全身分布される抗癌治療薬または代謝産物の臨床効果を無効にするのに不十分であるレベルに保護剤の循環濃度をさらに抑制するために選択または適合される。

本発明の方法において達成される濃度の空間的差異は、両方の薬剤が基質として役立つ１つもしくはそれ以上の酵素についての親和性における差など薬剤間の薬理的区別を達成する必要を除去する。したがって、この方法は、ほぼ同一の薬物動態および／または酵素同一性または親和性を有する２つの薬剤が、それぞれ、毒性治療薬としてかつ保護剤として役立つことを可能にする。

保護剤の空間的に方向づけられた投与は、全身に達成される場合に悪影響を及ぼしまたは有害でありうる保護剤の濃度が使用されることを可能にする。この方法は、全身に投与される場合は、全身分布される抗癌治療薬の臨床効果を減少または無効にする保護剤として使用されることをも可能にする。

全身効果を達成するために保護剤が現在の臨床診療において毒性薬剤と同時投与される本発明の方法の実施形態において、この方法は、２つの薬剤の投与の経路を分離するステップと、―腸内または非経口全身投与によるなど―全身分布を達成するのに十分な手段によって毒性薬剤を投与するステップと、空間的に方向づけられたやり方で保護剤を投与するステップとを含んでなる。

保護剤そのものは、全身分布される毒性薬剤の代謝活性化に関する１つもしくはそれ以上の酵素のための、しばしば活性の効果的な基質でありうる。保護剤は、別の代案の実施形態において、保護される組織または臓器での抗癌治療薬を物理的に削減、除去、または不活性化しうる。

したがって、第１の態様において、本発明は、全身投与される抗癌治療薬またはその代謝産物の１つもしくはそれ以上の毒性作用から所望の体組織を保護する方法を提供する。この方法は、保護されることが望ましい組織への非全身送達のための１つもしくはそれ以上の保護剤を標的化するステップを含んでなる。

第１の一連の実施形態において、標的化された非全身送達は、全身薬剤の毒性作用から組織を保護するのに十分である保護されることが望ましい組織における保護剤の局所濃度を確立するために１つもしくはそれ以上の保護剤を投与するステップを含んでなる。投与は、保護剤の循環濃度が処置されることが望ましい組織で全身分布される抗癌治療薬または代謝産物の臨床効果を無効にするのに不十分であることをさらに保証するために実行される。

一般的な実施形態において、全身分布される抗癌治療薬、またはその代謝産物または前駆体は、例えば、静脈内投与によるなど非経口投与、または経口などの腸内投与によって全身投与される。

これらの実施形態において、一般的に１つもしくはそれ以上の保護剤は、皮膚などの外皮表面への局所投与によるなど所望の組織へ局所投与される。保護剤の投与のタイミングは変動しうる。

一部の実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤は、危険な状態にある組織が全身分布される抗癌治療薬またはその代謝産物からの毒性作用を、時には抗癌治療薬（またはその代謝産物または前駆体）の全身投与前でも明白に示す前に投与される。さまざまな実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤は、抗癌治療薬の全身投与と同時に投与される。一部の実施形態において、保護剤は、抗癌治療薬の全身投与の前、その最中、およびその後に投与される。

本発明の方法の第１の一連の実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤の各々の局所濃度は保護剤の循環濃度の少なくとも約５倍以上であり、しばしば前記保護剤の循環濃度の約１０倍以上であり、時には循環における濃度の少なくとも約１００倍以上、さらに少なくとも約１０００倍以上である。

一部の実施形態において、少なくとも１つの保護剤の少なくとも１つは、例えば、その同化を阻害することによって、全身分布される抗癌治療薬またはその代謝産物または前駆体のインビボ活性化を阻害する。少なくとも１つの保護剤の少なくとも１つは、例えば、全身分布される抗癌治療薬、またはその代謝産物または前駆体の同化活性化に関与する酵素のための基質でありうる。

他の実施形態において、少なくとも１つもしくはそれ以上の保護剤の少なくとも１つは、全身分布される抗癌治療薬、またはその代謝産物または前駆体のインビボ異化を促進する。抗癌治療薬、その代謝産物または前駆体は、ヌクレオチド、ヌクレオシド、またはその誘導体、類似体、または前駆体などの抗代謝産物でありうる。例えば、全身分布（一般的に、全身投与）される抗癌治療薬は、ａｒａ−Ｃ（シタラビン）またはフルオロピリミジンでありうる。フルオロピリミジンは、非経口的に投与可能なフルオロピリミジンであり、および／または経口投与可能でありうる。

一部の実施形態において、フルオロピリミジンはフトラフール、ドキシフルリジン、およびカペシタビンなどの５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグである。全身投与されるフルオロピリミジンまたはフルオロピリミジンプロドラッグは、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）の阻害剤と複合されうる。かかる組成物の中にはフトラフール、５−クロロ−２、４−ジヒドロキシピリジン、およびオキソン酸を含んでなる組成物がある。

他の実施形態において、全身分布（一般的に全身投与）された抗癌治療薬、またはその代謝産物または前駆体は、アントラサイクリン(anthracycline)、またはトポイソメラーゼＩ阻害剤、またはＥＧＦまたはＶＥＧＦの拮抗薬でありうる。例えば、全身分布薬剤は、ドキソルビシン(doxorubicin)、非ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン(nonpegylated liposomal doxorubicin)、ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン(pegylated liposomal doxorubicin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、リポソームダウノルビシン(liposomal daunorubicin)、エピルビシン(epirubicin)、およびイダルビシン(idarubicin)よりなる群から選択されるアントラサイクリンでありうる。

全身分布（一般的に、全身投与）される抗癌治療薬は、外皮または粘膜上皮など上皮に対する毒性に関連しうる。

特定の実施形態において、毒性は手足症候群である。これらの実施形態において、保護剤は手掌および／または足底皮膚表面に効果的に局所投与される。手足症候群が５−ＦＵまたはカペシタビンなどのフルオロピリミジンの全身投与によって引き起こされる実施形態において、前記少なくとも１つの保護剤の少なくとも１つは効果的にウラシルであり、手および足の皮膚への局所投与のための親水性軟膏で効果的に複合される。

本発明の方法の第２の一連の実施形態において、保護剤の標的化された非全身送達は、全身薬剤の毒性作用から組織を保護するのに十分である全身分布される抗癌治療薬（またはその代謝産物）の濃度における保護されることが望ましい組織における効果削減のために保護剤を投与するステップを含んでなる。保護剤の循環濃度は、処置されることが望ましい組織で全身分布される抗癌治療薬または代謝産物の臨床効果を無効にするには不十分である。本発明の方法は、投与の遮断、中断、または減弱なしに投与される抗癌治療薬の完全な非弱毒化用量を可能にするために危険な状態にある組織を十分に保護しうる。

したがって、第２の態様において、本発明は、新生物を処置する方法を提供する。この方法は、抗癌治療薬、またはその前駆体または代謝産物をそれを必要とする対象に投与するステップと、上記の方法のいずれかによって保護されることが望ましい組織への非全身送達のための１つもしくはそれ以上の保護剤を同時に標的化するステップを含んでなる。

例えば、この方法は、全身薬剤の毒性作用から組織を保護するのに十分である保護されることが望ましい組織における保護剤の局所濃度を確立するために１つもしくはそれ以上の保護剤を同時投与するステップを含んでなりうる。投与は、保護剤の循環濃度が処置されることが望ましい組織で全身分布される抗癌治療薬または代謝産物の臨床効果を無効にするのに不十分であることを保証するためにさらに実行される。

他の実施形態において、この方法は、全身薬剤の毒性作用から組織を保護するのに十分である全身分布される抗癌治療薬（またはその代謝産物）の濃度における保護されることが望ましい組織における効果削減のために１つもしくはそれ以上の保護剤の同時投与を含んでなりうる。保護剤の循環濃度は、処置されることが望ましい組織で全身分布される抗癌治療薬または代謝産物の臨床効果を無効にするのに不十分である。

全身投与される抗癌治療薬、その前駆体または代謝産物は、５−ＦＵ、フトラフール、カルモフール、カペシタビン、ドキシフルリジン、ＵＦＴ、Ｓ−１、またはエミテフールなどの非経口投与可能および経口投与可能なフルオロピリミジンを含むフルオロピリミジンなど抗代謝産物でありうる。

かかる実施形態において、フルオロピリミジンと同時投与される少なくとも１つの保護剤の少なくとも１つはウラシルでありうる。ウラシルは、例えば、足底および／または手掌皮膚表面に局所投与されうる。

別の態様において、本発明は、全身分布される抗癌治療薬または代謝産物の臨床効果を無効にすることなく全身分布される抗癌治療薬またはその代謝産物の１つもしくはそれ以上の毒性作用から組織を保護するのに十分な１つもしくはそれ以上の保護剤の局所濃度を確立することができる組成物を体組織に局所提供するための医薬組成物を提供する。この組成物は、少なくとも１つの保護剤、および局所適用のために適切な薬剤として許容される担体を含んでなる。

一部の実施形態において、組成物中の少なくとも１つの保護剤の少なくとも１つはウラシルである。ウラシルは、重量で少なくとも約０．０１％、しばしば少なくとも約０．１％、さらに少なくとも約１．０％の濃度で組成物内に存在しうる。さまざまな実施形態において、ウラシルは重量で約６０％以下の濃度、しばしば約５％以下の濃度内で存在しうる。

さらに別の態様において、本発明は、所望の組織に対する毒性が削減された抗癌治療薬またはその前駆体（「プロドラッグ」）の経口送達のためのキットを提供する。このキットは、経口投与可能な抗癌治療薬またはその前駆体の少なくとも１つの用量、および局所投与可能な組織保護剤の少なくとも１つの用量を含んでなりうる。一部の実施形態において、経口投与可能な抗癌治療薬または前駆体は、フトラフール、カルモフール、カペシタビン、ドキシフルリジン、ＵＦＴ、８−１、またはエミテフールなどのフルオロピリミジンまたはフルオロピリミジン組成物である。

好ましい本キットにおいて、フルオロピリミジンはカペシタビンであり、保護剤組成物は皮膚への局所送達のために適切であり、かつ保護剤組成物はウラシルを含んでなる。ウラシルは重量で少なくとも約０．１％、さらに少なくとも約１．０％の濃度で効果的に存在しうる。ウラシルは重量で約６０％以下、さらに約１０％以下の濃度で組成物内に存在し、ウラシルは約０．１１％〜１０％、さらに１％〜５％の重量パーセンテージで効果的に存在しうる。

本発明は、追加の詳細およびさらなる実施形態を参照することによって以下にさらに例示される。

第１の態様において、本発明は、癌に対する化学療法を受ける対象、一般的にヒト患者の体を通して全身分布される抗癌治療薬、またはその代謝産物などの１つもしくはそれ以上の毒性薬剤の毒性作用から所望の臓器または体組織を保護する方法を提供する。

保護される所望の体組織は、全身分布される抗癌治療薬または抗癌治療薬代謝産物によって処置されることが意図されていない体組織でありうる。

例えば、患者が癌に対して処置される実施形態において、保護される所望の体組織は一般的に腫瘍細胞を含有することないものである。同じように、患者が抗癌治療薬（または抗癌治療薬代謝産物）で処置され、例えば、骨髄移植前に患者を調整する骨髄除去を達成する実施形態において、保護されることが望ましい組織は骨髄以外の組織でありうる。

本方法は、１つもしくはそれ以上の保護剤を対象に投与するステップを含んでなる。

第１の一連の実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤は、全身分布される毒性薬剤の毒性作用から組織を保護するのに十分である、保護されることが望ましい臓器、組織、または細胞（集合的に以後、「組織」）における保護剤の局所濃度を確立し、さらに全身分布される抗癌治療薬または代謝産物の臨床効果を無効にするのに不十分であるレベルに保護剤の循環濃度を抑制するためにも投与される。

第２の一連の実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤は、全身分布される毒性薬剤の毒性作用から組織を保護するレベルまで、しかし、全身分布される抗癌治療薬または代謝産物の臨床効果を無効にするレベルまで、処置されることが望ましい組織で、全身投与される毒性薬剤のレベルを低下させることなく、保護されることが望ましい組織においてまた組織内で全身分布される毒性薬剤（全身分布される抗癌治療薬、またはその代謝産物）の活性濃度を低下させるために投与される。

「保護」は、保護剤の不在下に認められる毒性作用と比べ、保護されることが望ましい体組織における１つもしくはそれ以上の毒性の臨床的に観測可能な減少を意図する。

保護は全体的であり、所望の組織における毒性のすべての症状を予防する；保護は部分であり、所望の組織における毒性の症状のすべてまたは一部の発生を削減および／または遅延させることができる。一部の実施形態において、保護は、用量の中断、用量削減、および／または投与スケジュールの変化なしに抗癌治療薬または代謝産物または前駆体（プロドラッグ）による意図した療法の完全な用量および過程の投与を可能にするのに十分である。一部の実施形態において、保護は抗癌治療薬または代謝産物または前駆体の用量の増加を可能にするのに十分である。

１つもしくはそれ以上の保護剤の循環濃度は、全身分布される抗癌治療薬またはその代謝産物の臨床効果を無効にするのに不十分であるレベルに抑制される。

「無効にする」は、臨床的に有効ではなく、または臨床的に勧められない抗癌治療薬または抗癌治療薬代謝産物による療法を提供するために十分に大きい、処置されることが望ましい組織での抗癌治療薬（またはその代謝産物）における減少を意図する。一部の実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤の循環濃度は、腫瘍細胞を有する組織などの処置されることが望ましい組織での全身分布される抗癌治療薬（またはその代謝産物）の有効性または効果における臨床的に観測可能な減少を引き起こさないために十分に低い。他の実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤の循環濃度は、処置されることが望ましい組織での全身分布される抗癌治療薬（または代謝産物）の有効性または効果における臨床的に観測可能な減少を引き起こすが、全身分布される抗癌治療薬またはその代謝産物の臨床効果を無効にするには不十分である。

一般的な実施形態において、毒性作用から保護されることが望ましい組織における１つもしくはそれ以上の保護剤の局所濃度は循環における濃度以上となる。一部の実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤の循環濃度は、次いで、（癌組織など）全身分布される抗癌治療薬で処置されることが望ましい組織におけるその濃度よりも大きくなる。

一部の実施形態において、保護されることが望ましい組織における１つもしくはそれ以上の保護剤の各々の局所濃度は、保護剤の循環濃度の少なくとも５倍である。他の実施形態において、局所濃度は、循環における保護剤の濃度の少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍もしくはそれ以上である。さまざまな実施形態において、局所濃度は循環における保護剤の濃度の少なくとも６０倍、７０倍、８０倍、９０倍の高さ、さらに１００倍もしくはそれ以上の高さでありうる。一部の実施形態において、保護剤の局所濃度は循環におけるよりも１０００倍もしくはそれ以上の高さでありうる。

さまざまな実施形態において、保護されることが望ましい保護剤の局所濃度は、処置されることが望ましい組織における保護剤の濃度の少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍もしくはそれ以上である。さまざまな実施形態において、保護されることが望ましい組織における局所濃度は、処置されることが望ましい組織における保護剤の濃度の少なくとも６０倍、７０倍、８０倍、９０倍の高さであり、さらに１００倍もしくはそれ以上の高さでありうる。一部の実施形態において、保護剤の局所濃度は、処置されることが望ましい組織におけるよりも１０００倍、もしくはそれ以上高くありうる。処置されることが望ましい組織は、例えば、体組織内の腫瘍、またはその内部の細胞の一部が腫瘍である体組織の全体でありうる。

一般的に、抗癌治療薬または代謝産物は、抗癌治療薬、その代謝産物、またはその前駆体の患者への全身投与と同時またはその後に全身分布される。

抗癌治療薬（または代謝産物）は、抗腫瘍活性を有する化学的薬剤、生物学的薬剤、放射線化学的薬剤、または放射線生物学的薬剤でありうる。

一部の実施形態において、抗癌治療薬、その代謝産物、またはその前駆体は、静脈内注入、連続またはボーラス注入のいずれか、筋内注射、皮下注射、または髄腔内注射によるなど非経口投与される。他の実施形態において、抗癌治療薬、その代謝産物、またはその前駆体は経口投与される。さらに他の実施形態において、抗癌治療薬、代謝産物、または前駆体は、肛門または膣坐剤による経上皮手段によって投与される。さらに他の実施形態において、抗癌治療薬、代謝産物、または前駆体は患者に移植される。

全身分布される抗癌治療薬または代謝産物は、ヌクレオチド、ヌクレオシド、またはそれの誘導体、類似体、または前駆体などの抗代謝産物でありうる。例えば、特定の実施形態において、全身分布される抗癌治療薬は、メルカプトプリン(mercaptopurine)、アザチオプリン(azathioprine)、チオグアニン(thioguanine)、またはフルダラビン(fludarabine)などのプリン抗代謝産物でありうる。他の実施形態において、全身分布される抗癌治療薬は、ａｒａ−Ｃ（シタラビン）、ゲムシタビン(gemcitabine)、アザシチジン(azacitidine)、またはフルオロピリミジン、またはその代謝産物などのピリジン抗代謝産物でありうる。

これらの実施形態の一部において、全身分布される抗癌治療薬はフルオロピリミジンである。

これらの実施形態の一部において、フルオロピリミジンは５−ＦＵなどの非経口投与可能なフルオロピリミジンである。他の実施形態において、フルオロピリミジンは、カペシタビン、ドキシフルリジン、またはテガフールなどの経口可能なフルオロピリミジンであり、単独またはジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）の１つもしくはそれ以上の阻害剤と混合して調合されている。特定の実施形態において、例えば、フルオロピリミジン（テガフールなど）は、ウラシルおよび／または５−クロロ−２、４−ジヒドロキシピリジン、および場合によりオキソン酸をさらに含んでなる組成物において投与される。

他の実施形態において、抗癌治療薬はアントラサイクリン、またはその前駆体または代謝産物である。これらの実施形態の一部において、抗癌治療薬はドキソルビシン、非ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン、ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン、ダウノルビシン、リポソームダウノルビシン、エピルビシン、およびイダルビシンよりなる群から選択されうる。

他の実施形態において、抗癌治療薬はドセタキセルまたはパクリタクセル(paclitaxel)などのタキサン(taxane)でありうる。

一般的な実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤は保護されることが望ましい組織に局所投与される。一部のかかる実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤は保護されることが望ましい組織に局所投与される。他のかかる実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤は、１つもしくはそれ以上の保護剤の代理形態の局所注射によるなどの局所注射によって投与される。

本発明の方法の一部の実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤は、保護されることが望ましい組織が全身投与される抗癌治療薬またはその代謝産物の毒性作用を明白に示す前に投与される。

しばしば、１つもしくはそれ以上の保護剤のこの予防的投与は好ましい。かかるタイミングは、毒性副作用が、皮膚に顕在化すると、潜在的に保護剤の循環濃度を増大させる保護剤に対してその透過性を増大し、またはその吸収を増大しうるため、１つもしくはそれ以上の保護剤が―例えば、手足症候群を予防し、改善し、遅延させ、または治療するために―保護されることが望ましい組織に投与される実施形態において特に好ましい。

これらの実施形態の一部において、１つもしくはそれ以上の保護剤は、抗癌治療薬、その代謝産物、またはその前駆体の全身投与前に投与される。特定の実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤は、抗癌治療薬、その代謝産物、またはその前駆体の全身投与と同時に投与される。一部の実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤は抗癌治療薬、その代謝産物、またはその前駆体の全身投与前またはその最中に投与される。さらに他の実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤は、場合により、抗癌治療薬、またはその前駆体、または代謝産物の１つもしくはそれ以上の全身投与の次の中断期間に投与される。

保護剤は、一部の実施形態において、全身投与抗癌治療薬、その代謝産物または前駆体のインビボ活性化を阻害するものでありうる。

例えば、保護剤は、一部の実施形態において、全身投与される抗癌治療薬、その代謝産物、または前駆体の同化活性化を阻害することができる。一部の実施形態において、保護剤は、全身投与される抗癌治療薬またはその代謝産物または前駆体の同化活性化に関与する酵素の競合的基質などの基質でありうる。保護剤が酵素のための基質として作用する実施形態において、保護剤は天然由来化合物でありうる。

全身分布される抗癌治療薬がフルオロピリミジンである実施形態において、例えば、保護剤は、チミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）、および／またはウリジンホスホリラーゼ（ＵＰ）、および／またはオロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＯＰＲＴ）のための基質など、全身投与されるフルオロピリミジンの同化活性化に関与する酵素の競合的基質などの基質でありうる。

保護剤は、例えば、ＴＰ、ＵＰ、およびＯＰＴの１つもしくはそれ以上のための基質として役立つ化合物などの天然由来化合物でありうる。化合物は、ウラシルを含むピリミジンなどの天然由来窒素塩基でありうる。他の実施形態において、化合物は、非天然由来ポリミジンなどの非天然由来窒素塩基でありうる。

一般的に、保護剤は、細胞における酵素活性または経路の不可逆的阻害剤として作用せず（またはこれと干渉せず）、したがって、細胞内の絶対および相対ヌクレオチド濃度における不均衡をもたらさない。

他の実施形態において、保護剤は、全身投与される抗癌治療薬、その代謝産物、または前駆体のインビボ異化を促進するものでありうる。

全身分布される抗癌治療薬がフルオロピリミジンである実施形態において、例えば、保護剤は保護されることが望ましい組織におけるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）の量または活性を増大させるために作用しうる。

例えば、保護剤は、ＤＰＤなどのタンパク質を発現させることができる核酸を含み、例えば、参照することによりその全体が本明細書に含まれる米国特許第５，５８０，８５９号明細書および同第６，７０６，６９４号明細書に記載されているように、注射によって投与されうる。

保護剤は、全身分布される抗癌治療薬または抗癌治療薬代謝産物の毒性作用から組織を保護するのに十分である、保護されることが望ましい局所濃度を確立および維持し、さらに全身分布される抗癌治療薬または代謝産物の臨床効果を無効にするのに不十分であるレベルに保護剤の循環濃度を抑制するためにデザインされたさまざまな投与スケジュールを使用して投与されうる。

正確な投与スケジュールは、とりわけ、全身分布される化学治療薬または代謝産物の同一性、化学治療薬または代謝産物の循環濃度、保護されることが望ましい組織、保護または処置されることが望ましい副作用の重篤度、および保護剤組成物の処方、詳しくは保護剤組成物におけるその濃度の１つもしくはそれ以上によって決まり、保護剤の適切な投与スケジュールの決定は臨床当業者の技量の範囲内である。

例えば、保護剤が軟膏組成物で皮膚に局所投与される本発明の方法の実施形態において、保護剤は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、もしくは１日それ以上の回数、効果的に投与されうる。当該技術分野において理解されるように、組成物は単一患者の異なる組織に異なる投与スケジュールで適用されうる。例えば、組成物は、足の足底表面に１日２回適用されうるが、より頻繁に―手を洗浄し終えるごとなど―手に適用されうる。正確なスケジュールは患者によって異なりうる。

一部の実施形態において、用量当たり投与される保護剤の量は、少なくとも０．０１ｇ、０．０２ｇ、０．０３ｇ、０．０４ｇ、０．０５ｇ、０．０６ｇ、０．０７ｇ、０．０８ｇ、０．０９ｇ、０．１ｇ、０．２ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７ｇ、０．８ｇ、０．９ｇ、１．０ｇ、１．５ｇ、２．０ｇ、２．５ｇ、３ｇ、４ｇ、さらには５ｇもしくはそれ以上であり、中間値も許容される。一般的に、用量当たり投与される保護剤の量は、約１０ｇ、９ｇ、８ｇ、７ｇ、６ｇ以下、さらには約５ｇ、４．５ｇ、４ｇ、３．５ｇ、３ｇ、２ｇ、１ｇ以下であり、かつ特定の実施形態において、さらに約０．５ｇ、０．４ｇ、０．３ｇ、０．２ｇ以下であり、さらに約０．１ｇ以下である。

例えば、５−ＦＵまたはカペシタビンなどのフルオロピリミジンの全身投与など、抗癌治療薬、プロドラッグまたはその代謝産物の全身投与を受ける患者の手掌および／または足底表面に保護剤としてウラシルが１日２〜４回投与される本発明の方法の実施形態において、用量当たり投与されるウラシルの量は効果的に少なくとも約０．０１ｇ、０．０２ｇ、０．０３ｇ、０．０４ｇ、０．０５ｇ、０．０６ｇ、０．０７ｇ、０．０８ｇ、０．０９ｇ、０．１ｇ、０．２ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７ｇ、０．８ｇ、９ｇであり、さらに少なくとも１．０ｇであり、かつ一般的に約２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９ｇ、０．８ｇ、０．７ｇ、０．６ｇ、０．５ｇ、０．４ｇ、０．３ｇ、０．２ｇ以下でありうるが、０．１ｇの用量が現在、好ましい。

別の態様において、本発明は、全身分布される抗癌治療薬または抗癌治療薬代謝産物の毒性作用から組織を保護するのに十分である保護剤の局所濃度が確立されることを可能にし、さらに全身分布される抗癌治療薬または代謝産物の臨床効果を無効にするのに十分であるレベルに保護剤の循環濃度を抑制するのを可能にする、組成部に調合された保護剤を提供する。

本発明の組成物は、１つもしくはそれ以上の保護剤および少なくとも１つの薬剤として許容される担体または賦形剤を含んでなる。

少なくとも１つの保護剤の各々は一般的に少なくとも０．０１％、０．０５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．５％、０％、４．５％、５．０％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、さらに８０％もしくはそれ以上の重量／重量パーセンテージで保護剤組成物に存在し、中間値が許容され、かつ一般的に約８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４．５％、０％、３．５％、０％、２．５％、２．０％、ｌ．５％、１．０％以下の重量／重量パーセンテージで存在し、かつさらに、時に、約０．０５％以下、さらには０．０１％という小さい重量／重量パーセンテージで存在する。

複数の保護剤を含んでなる本発明の組成物の実施形態において、一般的に複数の保護剤は累積的に少なくとも０．０１％、０．０５％、０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．５％、４．５％、５．、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、さらに８０％もしくはそれ以上の重量／重量パーセンテージで保護剤組成物に存在し、中間値が許容され、かつ一般的に約８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５ ４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４．５％、４．０％、５％、３．０％、５％、２．０％、ｌ．５％、０％、０．０５％以下、さらには０．０１％という小さい重量／重量パーセンテージで存在し、中間値が許容される。

フルオロピリミジン、アントラサイクリン、またはタキサン抗癌治療薬、またはその代謝産物または前駆体の全身投与中など、手足症候群から手掌および／または足底皮膚表面を保護するために現在、好ましい実施形態において、本発明の組成物は一般的に保護剤としてウラシルを含んでなり、組成物はウラシルを少なくとも０．０１％、０．０５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、４．５％、５．０％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、さらに８０％もしくはそれ以上の重量／重量パーセンテージで含んでなり、中間値が許容され、かかる組成物において、ウラシルは一般的に約８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４．５％、４．５％、０％、５％、２．０％、１．５％、１．以下の重量／重量パーセンテージで存在し、かつさらに、時に、約０．０５％以下、さらに０．０１％という小さい重量／重量パーセンテージで存在し、中間値が許容される。

手掌および／または足底皮膚表面を保護するための現在の好ましい組成物において、ウラシルは少なくとも約０．１％、２％、０．３％、０．４％、５％、０．６％、７％、８％、９％の重量／重量パーセンテージ、さらに少なくとも約１．０％、１％、２％、１．３％、４％、１．５％、１．６％、７％、１．８％、９％、０％、５％、０％もしくはそれ以上の重量／重量パーセンテージで存在し、中間値が許容される。一部の実施形態において、ウラシルは、少なくとも約３．５％、０％、５％、０％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、さらに少なくとも約６０％、一般的に約６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、５％、４．０％、３．５％、０％、２．５％、２．０％、１．５％、０％、０５％以下の重量／重量パーセンテージで存在し、中間値が許容される。特定の有用な実施形態において、ウラシルは約１％の重量／重量パーセンテージで存在する。

本発明の保護剤組成物の正確な処方は、保護されることが望ましい組織の同一性によって決まる。製剤処方は十分に確立された技術であり、さらにジェナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）（編）、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンズ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）（２０００年）（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）、アンゼル（Ａｎｓｅｌ）ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第７版、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンズ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）（１９９９年）（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）、およびキッベ（Ｋｉｂｂｅ）（編）、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ」、第３版（２０００年）（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）に記載されており、それらの開示は全体が参照することにより本明細書に含まれる。

保護されることが望ましい組織が皮膚である実施形態において、例えば、１つもしくはそれ以上の保護剤は、一般的に、皮膚表面への局在化された一般的に局所投与のために処方される。患者がフルオロピリミジン、アントラサイクリン、またはタキサン抗癌治療薬、またはその前駆体または代謝産物で全身処置される実施形態において、例えば、１つもしくはそれ以上の保護剤は、しばしば、手掌および足底皮膚表面への局所投与のために調合される。

皮膚への局所投与のために意図された本発明の組成物は、例えば、無水、水性、または、油中水、または水中油乳剤でありうる。乳剤が現在、好ましい。本発明の組成物は、１つもしくはそれ以上の薬剤として許容される担体または賦形剤およびさまざまな皮膚活性剤をさらに含みうる。担体の量は、約１〜約９９重量％、好ましくは、約５〜約７０重量％、最適には、約１０〜約４０重量％でありうる。有用な担体の中には皮膚軟化剤、水、無機粉末、発泡剤、乳化剤、脂肪アルコール、脂肪酸、およびそれらの組合せがある。

皮膚軟化剤は、ポリオール、エステル、および炭化水素から選択されうる。本発明に適切なポリオールとしては、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、へキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、グリセリン、エトキシ化グリセリン、プロポキシ化グリセリン、キシリトール、およびそれらの混合物を挙げることができる。

皮膚軟化剤として有用なエステルとしては、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルキルエステルが挙げられる。メチル、イソプロピルおよび脂肪酸のブチルエステルがここでは有用である。例としては、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルが挙げられる。特に好ましいのは、Ｃ１２Ｃ１５アルコール安息香酸エステルである。

皮膚軟化剤として有用なエステルとしては、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステルも挙げられる。その例としては、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、およびオレイン酸オレイルが挙げられる。

皮膚軟化剤として有用なエステルとしては、エトキシ化脂肪アルコールの脂肪酸エステルなどのエーテルエステルも挙げられる。

皮膚軟化剤として有用なエステルとしては、多価アルコールエステも挙げられる。エチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００−６０００）およびジ脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪モノエステル、エトキシ化グリセリルモノステアリン酸、１，３−ブチレングリコールモノステアリン酸、１，３−ブチレングリコールジステアリン酸、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが十分な多価アルコールエステルである。

皮膚軟化剤として有用なエステルとしては、蜜ろう、鯨ろうなどのろうエステル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリルがさらに挙げられる。

皮膚軟化剤として有用なエステルとしてはステロールエステルがさらに挙げられるが、そのコレステロール脂肪酸エステルがそれの例である。

実例となる炭化水素担体は鉱油、ポリアルファオレフィン、ワセリン、イソパラフィン、ポリブテン、およびそれらの混合物である。

無機粉末も本発明の組成物における担体として有用である。例としては、粘土（モンモリロナイト、ヘクトライト・ラポナイト、およびベントナイトなど）、タルク、マイカ、シリカ、アルミナ、ゼオライト、硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸カルシウム、およびそれらの混合物が挙げられる。

本発明の組成物は、担体また賦形剤として役立ち、またはそれに加えて、エアロゾル高圧ガスをも含みうる。高圧ガスは、プロパン、ブタン、イソブテン、ペンタン、イソプロパン、およびそれらの混合物など揮発性炭化水素に基づきうる。フィリップス・ペトローリヤム・カンパニー（Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ Ｃｏｍｐａｎｙ）は、Ａ３１、Ａ３２、Ａ５１、およびＡ７０を含む商標によるかかる高圧ガスの供給源である。フルオロカーボンを含むハロカーボンはさらに広く使用されている高圧ガスである。

本発明の組成物、詳しくは、皮膚への投与のために調合された実施形態は、担体または賦形剤として役立つ、またはそれに加えて、乳化剤を含んでなりうる。

乳化剤は、非イオン、陽イオン、または両性乳化剤、陰イオンから選択されうる。それらは約０．１〜約２０重量％の量の範囲でありうる。

実例となる非イオン乳化剤は、Ｃ１０−Ｃ２２脂肪アルコールおよび酸およびソルビタンに基づくアルコキシル化化合物である。これらの材料は、例えば、シェル・ケミカル・カンパニー（Ｓｈｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からネオドール（Ｎｅｏｄｏｌ）商標で入手可能である。ＢＡＳＦコーポレーション（Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によってプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）の商標で販売されているポリオキシプロピレンポリオキシエチレンのコポリマーも同時に有用である。ヘンケル・コーポレーション（Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手可能なアルキルポリグリコシドも本発明のために使用されうる。

陰イオンタイプの乳化剤としては、脂肪酸ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテルナトリウムせっけん、硫酸、アルキルベンゼンスルホン酸塩、モノおよびジアルキル酸リン酸塩、サルコシン酸塩、タウリン酸塩、および脂肪アシルイセチオン酸ナトリウムが挙げられる。

本発明の組成物における有用な両性乳化剤としては、ジアルキルアミンオキシドおよびさまざまなタイプのベタイン（コカミドプロピルベタインなど）などの材料が挙げられる。

本発明の組成物は、メチルパラベンなどの保存剤も含みうるとともに、プロピルパラベンが細菌汚染を予防するのに有用である。

皮膚への局所適用のために調合された本発明の組成物の実施形態において、組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、エアロゾルスプレー、ロールオン式液体、スティック、またはパッド、またはエアロゾルフォーム（ムース）組成物として効果的に調合されうる。

例えば、本発明のムース組成物は、その開示が全体として参照することにより本明細書に含まれる米国特許第６，７３０，２８８号明細書、同第６，６２７，５８５号明細書、同第６，５８９，５１８号明細書、同第６，３９５，２５８号明細書、同第６，３８３，４７２号明細書、同第６，１１３，８８８号明細書、同第６，１１３，８８１号明細書、同第６，０８０，３９２号明細書、同第５，７８３，２０２号明細書に記載されたものなど、迅速破断性または緩徐破断性フォームでありうる。

１つの実施形態において、組成物は、保護剤としてウラシルを含んでなる親水性軟膏であり、かつメチルパラベン、プロピルパラベン、ラウリル硫酸ナトリウム、プロピレングリコール、ステロールアルコール、ホワイトワセリン、水、および軽鉱油をさらに含んでなる。

保護されることが望ましい組織が化学療法誘発口内炎におけるように口の粘膜上皮である実施形態において、保護剤は、局所製剤の形で口腔に適用されうる。全身分布される抗癌治療薬またはその代謝産物の毒性作用からの粘膜上皮を保護するための本発明の方法においては、一般的に経口摂取を阻止または削減することに注意が払われる。

局所経口適用に適切な製剤としては、当該技術分野において公知である経口乳剤、マグマ、ゲル、スウィッシュ、トローチ剤、ペースト、クリーム、経口液剤、ガム等が挙げられる。これらの局所経口ビヒクルのいずれかを本発明の方法と併せて使用されうる。正確な製剤、およびその調製方法は当業者に明らかであろう。

口の粘膜上皮への局所送達のために有用な本発明の組成物の１つの実施形態において、１つもしくはそれ以上の保護剤がゲル状ビヒクルを含んでなる局所ゲル状製剤で投与される。ゲル状ビヒクルは一般に水溶性ゲル化剤、保湿剤および水を含んでなり、かつ約２５℃でブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）粘度計で測定されるように約５００〜１００，０００ｃｐｓ、好ましくは約１０，０００〜５０，０００ｃｐｓ、より好ましくは約１５，０００〜３０，０００ｃｐｓ、かつ最も好ましくは約２０，０００〜２５，０００ｃｐｓの粘度を有する。ゲル化剤は、優れた粘膜接着特性を有する製剤、優れた湿潤および防湿特性を有する保湿剤を提供する。

本発明のビヒクルとの使用に適切なゲル化剤としては、例えば、寒天ベントナイト、カルボマー（例えば、カルボポール）、水溶性セルロースポリマー（例えば、カルボキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース）、ポビドン、カオリン、トラガカント、およびビーガムが挙げられるが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシルアルキルアルキルセルロースが好ましい。

本発明のゲル状ビヒクルとの使用に適切な保湿剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、ソルビトールが好ましい。

一般に、ビヒクルは、約０．１％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）水溶性ゲル化剤を含んでなり、０．２５％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）が好ましく、かつ約５％（ｗ／ｗ）〜３％（ｗ／ｗ）が最も好ましく、かつ約１％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含んでなる。しかし、ゲル状ビヒクルの粘度が相当に重要であるように、上記の濃度範囲は指針に過ぎないことが理解されるであろう。ゲル化剤の実際の濃度は、部分的に、選択されるポリマー、供給者、および特定のロット番号によって決まる。他の成分の実際の濃度は同様にゲル状製剤の粘度に影響を及ぼす。所望の粘度および本明細書に記載された他の特性を有するゲル状製剤を得るための適切な濃度の選択は、当業者の能力範囲内である。

また、本発明のゲル状ビヒクルは抗菌保存剤を含みうる。本発明の組成物での有用な抗菌保存剤としては、限定はされないが、安息香酸、アルキルパラベン、安息香酸ナトリウム、およびプロピオン酸ナトリウムなどの抗真菌保存剤、および塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、およびヒメロサールなどの抗菌保存剤が挙げられ、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびそれらの混合物などのアルキルパラベンが好ましい。

本発明の製剤と使用するために有効な抗菌保存剤の量は当業者に明らかであるとともに、部分的に、使用される抗菌剤によって決まるであろう。一般的な濃度範囲は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）である。

口粘膜への局所投与ために調合された本発明の組成物は、約１％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）のアルパルテーム、デキストロース、グリセリン、マリトール、マニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトールスクロース、およびキシリトールなどの甘味料も含有しうる。かかる甘味料が患者のコンプライアンスを補助すると考えられている。

組成物のｐＨは組成物に含有される組織保護剤によって決まる。安定性および有効性のための最適なｐＨの決定は十分に当業者の技量の範囲内である。

悪影響を及ぼすことなく、かつ場合により粘膜、特に口の粘膜送達のために適合される本発明の製剤の効果を強化して使用されうる他の任意の成分としては、限定はされないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、乳酸および硝酸などの酸化剤、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、ヒドロオキシドカリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ヒドロオキシドナトリウム、トリエタノールアミンおよびトロールアミンなどのアルカリ化剤、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムなどの緩衝剤、アスコルビン酸、アスコルビルパルミチン酸、ブチル化ヒドロオキシアニソール、ブチル化ヒドロオキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセリド、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよびメタ亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、エデト酸ジナトリウムおよびエデト酸などのキレート化剤、ＦＤ＆Ｃレッド（Ｒｅｄ）Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃレッド（Ｒｅｄ）Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃイエロー（Ｙｅｌｌｏｗ）Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃブルー（Ｂｌｕｅ）Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃグリーン（Ｇｒｅｅｎ）Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃオレンジ（Ｏｒａｎｇｅ）Ｎｏ．５などの着色剤、およびアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油バニリンなどの香味剤が挙げられる。使用に適した濃度は当業者には明らかであろう。他の任意の成分および使用に適した濃度は、例えば、ジェナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）（編）、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンズ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）（２０００年）（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）において確認されうる。

保護されることが望ましい組織が直腸または結腸粘膜である本発明の方法の実施形態（一般的に、全身分布される抗癌治療薬またはその前駆体または代謝産物が結腸直腸癌以外の状態を処置するために投与される実施形態）において、本発明の保護剤組成物は注腸によって投与するために調合されうる。

本発明の組成物は単回使用または複数回使用のためにパッケージされうるが、複数回使用は、抗癌治療薬による全身療法の併用過程の持続期間に十分な保護剤組成物を提供するために効果的にデザインされたパッケージ化である。

例えば、全身投与されるフルオロピリミジンまたはその代謝産物またはプロドラッグの毒性作用から手掌および足底表面の保護において有用なウラシル軟膏が、例えば、少なくとも１４日または２１日の過程に十分な量で効果的にパッケージ化されうる。

本発明の組成物は、キットにも効果的にパッケージ化されうる。本発明のキットは、例えば、保護剤組成物および経口投与可能な抗癌治療薬または前駆体を効果的に含んでなりうる。

一部の実施形態において、本発明は、手掌および／または足底皮膚表面などの皮膚表面に適用するために調合された保護剤組成物、およびテガフール、カルモフール、カペシタビン、ドキシフルリジン、ＵＦＴ、Ｓ−１、またはエミテフールなどの経口投与可能なフルオロピリミジンを含んでなりうる。かかる実施形態において、キットは、経口投与可能なフルオロピリミジンの複数の用量、標準の治療過程のために効果的に十分な数の用量、および経口化学療法の過程中に投与するために十分な量の保護剤組成物を含んでなりうる。経口投与可能なフルオロピリミジンの複数の用量は、例えば、１つもしくはそれ以上のブリスターパック(a blister pack)において連動されうる。一部の実施形態における保護剤組成物は複数の個別用量として存在するが、その複数の用量は、例えば、１つもしくはそれ以上のブリスターパックにおいて連動されうる。

これらの実施形態の一部において、キットの保護剤組成物は保護剤としてウラシルを含んでなり、これらの実施形態の一部において、ウラシルは１．０％の重量／重量パーセンテージで存在する。

本発明のキットの実施形態は、場合により、ただし効果的に、詳しくは、保護剤組成物が皮膚表面以外の組織への局所投与のために意図された実施形態においてアプリケータを含んでなりうる。一部の実施形態において、アプリケータは、パッケージ化に不可欠である。例えば、特定の実施形態において、保護剤組成物の複数の用量の各々はチャンバー、流体非連通チャンバー、保護剤組成物のその用量を適用するために個別に適合されたチャンバーに別々に封入される。

キットは一般的に保護剤組成物の投与のための使用説明書をも含み、かつ、キットが経口投与可能な抗癌治療薬または前駆体を含んでなる場合は、経口薬剤の経口投与のための使用説明書をも含む。

一部の実施形態において、キットは、保護剤組成物の十分な局所濃度の確立を促進する密封包帯などの包帯を含みうる。

本発明は、治療薬の第１および第２の成分の同時投与のための定量パッケージをさらに提供する。定量パッケージは、第１の複数の流体非連通チャンバーを含み、チャンバーの各々はシール可能に第１の成分の個別用量を含有し、および第２の複数のチャンバーを含有し、チャンバーの各々は可逆的に第２の成分の少なくとも１つの用量を受けることができる。

本発明の定量パッケージは、上述したキットの実施形態および／または以下で述べる安全またはコンプライアンスシステムを含みうる。

１つの実施形態において、治療薬の第１および第２の成分は、それぞれ、本発明の保護剤および本発明の抗癌治療薬を含む。これらの治療薬および保護剤は上述されており、そのいずれかは本発明の定量パッケージに含まれうる。本発明の定量パッケージの第１および第２の成分は、上述したように同時投与される。したがって、上述され、または当業者によって理解される全身抗癌治療薬および保護剤のさまざまな組合せおよび置換のすべては、本明細書に示された開示および指針を前提として、本発明の定量パッケージにおいて、同時投与のための、組合せた包含のために適切である。

本発明の定量パッケージは、少なくとも１つの成分が所定の用量（最大許容用量など）、または製剤で投与され、かつ第２の成分が、医師によって処方された用量による患者因子によって、可変の、または個別化された用量で投与される、治療薬の第１および第２の成分を結合するために特に有用である。

この点で、本発明の定量パッケージは複数の第１および第２のチャンバーを含む。かかるチャンバーは、例えば、さらに以下で述べるディスペンサの容器でありうる。第１の複数のチャンバーには、最大許容など所定の用量を有する薬物に対応する第１の成分が予め充填されうる。第２の複数のチャンバーは空でありうる、または処方され、かつ可変用量を有する薬物を可逆的に受け取ることができる。第２の複数のチャンバーは、例えば、個別患者の処方に従って薬剤師によって充填されうる。

本発明の１つの特定の実施形態において、予め充填された第１の成分は、ウラシル局所軟膏などの本発明の保護剤である。空のチャンバーは、カペシタビンの経口投与可能な用量など本発明の全身抗癌治療薬を受け取るためにデザインされている。第１の複数は流体非連通であるシール可能なチャンバーでありうる。

上記の例となる定量パッケージフォーマットは、その用量が可変用量とともに最大許容用量でありうる所定の用量の正確なパッケージ化を可能にするため、本発明の全身抗癌治療薬および保護剤の効率的および有効な投与のために有用である。

この例となるフォーマットは、患者によって容易に理解される簡潔かつ系統的なパッケージで互いに関連した同時投与される薬剤を配置するため同時投与される薬剤の処方精度および患者コンプライアンスにも有利である。この点で、定量パッケージは、その後に処方された抗癌治療薬で充填される（または部分的に充填される）本発明の安全またはコンプライアンスシステムのための前駆体と見なしうる。したがって、本発明の安全またはコンプライアンスシステムに関連して以下で述べる特性、特徴、フォーマット、および置換のすべては同等に本発明の定量パッケージに適用可能である。

追加的な実施形態において、本発明の定量パッケージは、第１の成分のその含有用量を別々に放出する(releasing)ことができる第１の複数のチャンバーを含む。第１の複数のチャンバーの壁境界の各々は開放可能な部材を含みうる。開放可能な部材は、例えば、そのそれぞれのチャンバー内の圧力に応答して開放可能であることを含むさまざまな力に応答しうる。この後者の実施形態において、壁部材はそのそれぞれのチャンバー内の圧力の増加に応じて外側へ開放することができる。これらの実施形態の一部において、例えば、壁部材は閾値圧力を超える圧力に応じて開放しうるが、閾値圧力は開放可能な部材からある距離を置いて位置決めされたそれぞれのチャンバーの境界壁の部位への内部圧力の手動による適用によって達成可能である。さまざまな実施形態において、開放可能な部材は貫通可能(pierceable)でありうる。

さらに追加的な実施形態において、第１の成分は流動性を有しうる。流動性を有する第１の成分の各用量は、非流動性剤形内にさらに拘束されうるが、拘束非流動性剤形がシール可能にチャンバーに含有される。例えば、流動性を有する第１の成分は脆弱なゲル(a breakable gel)またはゲルカプセル内に拘束されうるが、かかるゲルまたはゲルカプセルの各々は第１の複数のチャンバーの１つの内部に含有される。

一部の実施形態において、流動性を有する成分は局所皮膚投与のために調合されうる。相互排他的である必要がない他の実施形態において、流動性を有する成分は口腔咽頭粘膜への局所投与のために調合されうる。

上記および下記の通り、本発明の定量パッケージは第１の成分の同一の用量を第１の複数のチャンバーの各々に含有しうる。例えば、治療薬の第１の成分はウラシルを含んでなりうる。ウラシルの投与量は上述した用量のいずれかでありうる。

本発明の定量パッケージは、第２の成分の少なくとも１つの固体剤形を可逆的に受けることができる第２の複数のチャンバーの各々を有するようにフォーマット化もされうる。第１の複数のチャンバーと同様に、第２の複数のチャンバーも開放可能な部材を有する境界壁を含みうる。開放可能な部材は可逆的にシール可能でありうる。第２の複数のチャンバーも場合により第２の成分で充填されうる。第２の成分は、例えば、カペシタビン、カルモフール、テガフール、ドキシフルリジン、Ｓ−１およびエミテフールを含む本発明の全身抗癌治療薬のいずれかでありうる。

１つの特定の実施形態において、本発明の定量パッケージはカペシタビンであり、かつ用量は１５０ｍｇまたは５００ｍｇのいずれかである。したがって、複数の用量のカペシタビンが複数の１５０ｍｇおよび複数の５００ｍｇ用量を含む。さらに特定の実施形態において、複数の第１および／または第２の治療薬成分が、例えば、少なくとも１週間の治療過程、少なくとも２週間の治療過程、または少なくとも３週間の治療過程のために十分である。

安全またはコンプライアンスシステムも提供される。安全またはコンプライアンスシステムは、非全身送達のために調合された保護剤の複数の個別用量に付随した全身抗癌治療薬の複数の個別用量を有する少なくとも１つのディスペンサを含み、全身抗癌治療薬の各々の個別用量は個別のコンパートメントの１つもしくはそれ以上に封入された保護剤の各々の個別用量に付随し、ディスペンサは各々の個別コンパートメントに付随してマークされた適切なしるしを有し、それによって、封入された全身抗癌治療薬および保護剤が投与される日または時間で各々のコンパートメントを特定する。抗癌治療薬はカペシタビンでありうるとともに、保護剤はウラシル局所軟膏でありうる。

患者コンプライアンスは、「個人の行動が医学的または健康上の助言と一致する程度」と定義されている（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１０３章、第ＩＩ巻、１７９６頁（第１９版（１９９５年））。逆に言えば、ノンコンプライアンスは、低すぎる用量の服用または用量のスキップを包含する過少投薬を含むさまざまな行動を包含する。ノンコンプライアンスは、高すぎる用量の服用または頻繁すぎる用量の服用など過剰投薬をも包含する。薬剤コンプライアンスは、医師および薬剤師の患者との関係、かつ、特に、いかに明瞭に医師または薬剤師が患者に治療計画を説明するかによって達成される。ノンコンプライアンスは一般に他の群におけるよりも高齢集団において高く、６５歳以上の患者については、すべての非選択的入院の約２０％が処方薬剤の誤った管理による。高齢集団にけるノンコンプライアンスの発生の増加は、例えば、精神機能の低下、処方された薬剤の数の増加、または複数の薬剤計画に付随する副作用または薬剤相互作用の増加によるとみられる（ムレイ（Ｍｕｒｒａｙ）ら、ＤＩＣＰ ２０：１４６（１９８６年））。残念ながら、相談、教育、および行動の修正法は、患者コンプライアンスの向上において限定的な成功しか達成されていない。医薬のノンコンプライアンスは、抗腫瘍化学化合物療法、過剰用量で摂取される場合に致死的でありうる薬剤のクラスの場合に特に緊急の問題である。

本発明は、１つもしくはそれ以上の保護剤と組合せて上述した抗代謝産物またはアントラサイクリンなどの治療薬の自宅投与のために有用な安全またはコンプライアンスシステムを提供する。具体的には、本発明は、非全身送達または投与のために調合された全身抗癌治療薬の複数の個別用量および保護剤の複数の個別用量を含む少なくとも１つのディスペンサを含有する安全またはコンプライアンスシステムを提供し、全身抗癌治療薬の個別用量の各々は保護剤の個別用量の各々に付随し、かつ１つもしくはそれ以上の個別コンパートメントに封入される。かかるディスペンサは、例えば、個別コンパートメントの各々に付随してマークされた適切なしるしを有し、それによって、封入された全身抗癌治療薬および／または保護剤が投与される日または時間で各々のコンパートメントを特定しうる。

本発明の安全またはコンプライアンスシステムにおいて、ディスペンサは、例えば、全身抗癌治療薬の少なくとも２つの個別用量および保護剤の少なくとも個別用量を含みうる。本発明の安全またはコンプライアンスシステムに含まれるディスペンサは、例えば、処方された治療期間に対応する保護剤の同等の複数の個別用量に付随して全身抗癌治療薬の複数の個別用量をも含みうる。

本発明の安全またはコンプライアンスシステムは、限定はされないが、抗癌治療薬による副作用に関連する外来患者に処方される抗癌治療薬および保護剤のいずれかを含む、患者に処方される全身抗癌治療薬および保護剤のために有用でありうることが理解される。当業者は、本発明の安全またはコンプライアンスシステムが、限定はされないが、乳癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、および他の腫瘍状態など上述したもののいずれかを含むさまざまな疾患に罹っている患者のために有用でありうることを理解する。

本発明の安全またはコンプライアンスシステムは、保護剤の複数の個別用量に付随した全身抗癌治療薬の複数の個別用量を含む少なくとも１つのディスペンサを含有し、全身抗癌治療薬および保護剤の個別用量の各々は１つもしくはそれ以上の個別コンパートメントに封入され、または位置決めされる。かかる安全またはコンプライアンスシステムは、例えば、全身抗癌治療薬および保護剤の１日１回用量(a single daily dose)、週１回用量(a weekly dose)、週２回用量(a biweekly dose)、または月１回用量(a monthly dose)を含む単一ディスペンサを有しうる。したがって、本発明の安全またはコンプライアンスシステムは、１つの個別ユニットとして全身抗癌治療薬および保護剤の所望の治療計画を含有しうる医薬システムである。

全身抗癌治療薬はさまざまな異なる治療計画で処方されうる。例えば、カペシタビンは一般的に２週間隔のための毎日の個別用量として処方される。カペシタビンの量は、患者の表面積によって決定され、かつ一般的に１５０ｍｇおよび５００ｍｇ投与量の強度から選択される丸剤の組合せを使用して経口投与される。ウラシル局所軟膏などの保護剤は上述した投与量のいずれかで投与されうる。特に有用な軟膏は、約０．１〜１％の濃度のウラシルを含有し、約０．１〜０．２ｇの範囲での用量である。上述したように、本発明の保護剤は、例えば、抗癌治療計画の期間、１日１回用量、１日２回または３回で投与されうる。局所軟膏などの非全身送達製剤における保護剤の適用は保護の部位での局所濃度を有利に上昇させるが、全身抗癌治療薬の効果と干渉しないために十分に低いままである。

本発明の安全またはコンプライアンスシステムに含まれる全身抗癌治療薬の毎日、週１回、週２回、または月１回の治療計画に対応する本発明のディスペンサにおいて提供される複数の個別用量は、有効量で提供される。かかる量は一般に、状態によって引き起こされる不快症状を耐容可能なレベルまで削減するため、または結果として状態によって引き起こされる不快症状に有意な低減をもたらすために大ざっぱに必要な量など、治療の過程にわたって処置される１つもしくはそれ以上の症状の状態の重篤度における所望の削減を達成するために必要な最小用量である。かかる量は一般に、０．１〜５０００ｍｇ／日の範囲であり、かつ、例えば、０．１〜５００ｍｇ／日、０．５〜５００ｍｇ／日、０．５〜１００ｍｇ／日、０．５〜５０ｍｇ／日、０．５〜３０ｍｇ／日、１〜２０ｍｇ／日、２．５〜２０ｍｇ／日または２．５〜１５ｍｇ／日の範囲でありうるが、処方され、かつ安全またはコンプライアンスシステムに含まれる実際の量は、処置される状態の重篤度およびタイプ、患者の年齢および体重、患者の全身的な身体状態、累積用量、活性化合物および医薬製剤の特性、および投与の経路を含む関連環境を考慮する医師によって決定される。

本発明の全身抗癌治療薬または保護剤に関連して本明細書で使用される「毎日(daily)」、「週１回(weekly)」、「週２回(biweekly)」または「月１回(monthly)」用量は、参照治療期間（１日、７日、１４日、または約３０日）内に摂取されるために処方され、または決定された全身抗癌治療薬および／または保護剤の総量を意味する。個別用量は、例えば、単一の個別用量として投与されるために処方され、または２、３、もしくはそれ以上の個別用量で投与されるために処方され、または毎日、１日２回、または１日３回の個別用量でその週の毎日摂取されるために投与されるように処方されうる。したがって、週２回の治療期間（１４日）内に、２，１００ｍｇのカペシタビンが同等量の１日の個別用量で投与されるように処方されている場合、カペシタビンの週２回用量は２，１００ｍｇであるが、個別の１日用量は１５０ｍｇである。同様に、週２回の治療期間内に、７，０００ｍｇが同等量の１日個別用量で投与されるように処方されている場合、カペシタビンの週２回用量は５００ｍｇである。特定の治療期間の用量が単一用量で投与される場合、参照期間の用量は、本明細書の以下で規定された個別用量と同じになることが理解される。

本発明の全身抗癌治療薬の毎日、週１回、週２回、または月１回用量は当該技術分野において公知であり、かつ医師によって処方される。かかる用量のいずれかは、例えば、単一個別用量、２つもしくはそれ以上の個別用量、その週の毎日投与される１日用量、またはその週の毎日投与される１日２回の個別用量でディスペンサに含まれうる。特定の実施形態において、所望の治療期間のかかる用量のいずれかは、その週の毎日投与される１日個別用量でディスペンサに含まれる。追加的な実施形態において、かかる用量のいずれかは、その週の毎日投与される１日２回の個別用量で、またはその週の毎日投与される１日３回の個別用量でディスペンサに含まれる。

例えば、局所軟膏などの非全身組成物において調合された保護剤の１日１回、週１回、週２回、または月１回用量は上述されている。かかる用量のいずれかは、例えば、単一個別用量、２つもしくはそれ以上の個別用量、その週の毎日投与される１日用量、またはその週の毎日投与される１日２回の個別用量で本発明のディスペンサ内の選択された全身抗癌治療薬に付随しうる。特定の実施形態において、所望の治療期間のかかる用量のいずれかは、その週の毎日投与される１日個別用量でディスペンサに含まれる。追加的な実施形態において、かかる用量のいずれかは、その週の毎日投与される１日２回の個別用量で、またはその週の毎日投与される１日３回の個別用量でディスペンサに含まれる。当業者は、二重投与および処置のための保護剤に付随する全身抗癌治療薬のための本明細書で例示された投与量および治療計画が、本発明の安全またはコンプライアンスシステムによって包含されることを理解する。

全身抗癌治療薬または保護剤に関連して本明細書で使用される「個別用量」という用語は、特定の時点、例えば、特定の日または特定の日の特定の時間で投与されるように処方された治療薬および類似体の総量を意味する。したがって、個別用量は、それが摂取されるように処方される時間によって規定され、かかる用量は、例えば、単一丸剤または複数の丸剤で提供されうるが、これらは、複数の丸剤が同時に患者によって摂取されるように処方されるという条件で、同じコンパートメントにパッケージ化され、または２つもしくはそれ以上の個別コンパートメントにパッケージ化されうる。上記に照らし、個別用量は単一丸剤、錠剤、カプセル、さじ、バイアル、アンプル等で構成され、または複数の丸剤、錠剤、カプセル、さじ、バイアル、アンプル等、またはそれらの組合せでありうることが理解される。２つの異なる個別用量は一般的に、限定はされないが、４時間、８時間、１２時間、２４時間、もしくはそれ以上など、２時間もしくはそれ以上の時間によって２回別個に投与されるように処方されている。特定の実施形態において、かかる個別用量は１日１回、１日２回、または１日３回投与される。

全身抗癌治療薬または保護剤に関連して本明細書で使用される「１日個別用量」という用語は、１日１回摂取されるように処方された個別用量を意味する。１日個別用量は一般的に連続して７日間摂取されるように処方され、かつ１日の同じ時間に摂取されるように処方されうる。

非限定的な例として、全身抗癌治療薬の個別用量は単一コンパートメントでの単一薬剤として、または同時に患者によって摂取される単一または複数の個別コンパートメントでパッケージ化された複数錠剤として提供されうる。さらに非限定的な例として、全身抗癌治療薬および保護剤の個別用量は、単一のコンパートメントまたは２つの個別コンパートメントでパッケージ化されることによって結合されうるが、ここで全身抗癌治療薬および保護剤は同時に投与されるように処方される。さらに非限定的な例として、全身抗癌治療薬の２つもしくはそれ以上の個別用量は各々、例えば、同じコンパートメント内に、または全身抗癌治療薬の１つもしくはそれ以上の１日用量に付随してパッケージ化された保護剤とともに、１日２回もしくはそれ以上の回数投与される２つもしくはそれ以上の個別コンパートメントで単一錠剤として提供されうる。一般に、本発明の保護剤の個別用量は全身抗癌治療薬の個別用量の各々と投与され、したがって治療薬の個別用量の各々との結合を有する。

上述したように、非全身送達のために調合された全身抗癌治療薬と保護剤との結合は、同じコンパートメントまたは異なるコンパートメントでありうる。例えば、全身抗癌治療薬の丸剤、錠剤、バイアルなどは保護剤の個別用量とともにシール可能な容器に配置されうる。保護剤は同様に非全身投与の様態のために適切なカプセル、バイアル、ゲルキャップなどに密閉されうる。あるいは、本発明の全身抗癌治療薬および保護剤のための個別用量の結合は、例えば、本発明の安全またはコンプライアンスシステムのディスペンサを構築し、同時投与される個別用量を空間的に結合する組織的な結合で対の容器を含有することによって達成されうる。同様に、かつさらに以下で述べるように、本発明の全身抗癌治療薬および保護剤のための個別用量の結合も、例えば、封入された全身抗癌治療薬および保護剤が投与される日または時間で各々のコンパートメントを特定する個別コンパートメントの各々に付随してマークされた適切なしるしを包含することによって達成されうる。

全身抗癌治療薬用量および保護剤用量の結合ために単一容器または対の容器に蓄積される個別用量に関連して上記に例示されているが、本明細書に提供される開示およびガイダンスを前提として、当業者は、かかる結合が、同時間および同日の投与のための本発明のシステムで結合される３つもしくはそれ以上の、かつより大きな複数の個別用量で実行されうることを理解するであろう。同様に、当業者は、本明細書に記載された結合が例示のみであり、本明細書で例示されたさまざまな結合の同じ結果および目的を達成するためにルーチンにデザインされうるコンパートメント構造、空間的配置、しるしマーキング、およびそれらのすべての組合せのさまざまな他のフォーマットおよび置換が存在することも理解するであろう。したがって、本発明の安全またはコンプライアンスシステムは、処方された治療計画および／または治療期間ための全身抗癌治療薬の個別用量と保護剤の個別用量の必要な結合を提供する。

本明細書で使用される「ディスペンサ」という用語は、個別用量、または、したがって、全身抗癌治療薬、保護剤、または全身抗癌治療薬と保護剤のための結合個別用量の一部を保持し、かつ物理的に分離するための手段である個別コンパートメントを含む構造を意味する。ディスペンサは個別用量の取り出しに応じやすく、かつディスペンサの個別コンパートメントが可逆的または非可逆的に開放できることが理解される。１つの実施形態において、各々の個別コンパートメントが他の個別コンパートメントに対して固定位置に配置されている。本発明において有用なディスペンサは、場合により、必要に応じて、個別コンパートメントが開放される場合に示すための視覚的または記録可能な手段を含みうる。

個別用量の定義に照らして、当業者は、ディスペンサにおける各々の個別コンパートメントが、全身抗癌治療薬、保護剤、または全身抗癌治療薬および保護剤の両方のいずれかの多くても１つの個別用量を含有するが、決して同じ薬物の２つもしくはそれ以上の個別用量をいっしょに含有しないことを理解する。特定の実施形態において、個別コンパートメントは、以前に例示されているように個別用量の一部を含有しうる。

限定はされないが、例えば、使い捨てダンボールもしくは紙または再利用可能なプラスチックカードからなるブリスターパック、取外し可能にそれに固定された薬物の用量を有する表面、その月の毎日のコンパートメントを有する円形または実質的に円形のディスペンサ、所定の用量注射ユニットを含有するディスペンサ、または薬剤の月の量を含有するクレジットカード型の薬剤パッケージを含む、さまざまなディスペンサが本発明の安全またはコンプライアンスシステムにおいて有用である。当該技術分野で周知かつ本発明の安全またはコンプライアンスシステムにおける使用に適切なディスペンサとしては、限定はされないが、米国特許第４，７３６，８４９号明細書、米国特許第４，８８９，２３６号明細書、米国特許第５，２６５，７２８号明細書、米国特許第６，０３９，２０８号明細書、米国特許第６，１３８，８６６号明細書、米国特許第６，４３９，４２２号明細書、欧州特許出願公開第２２３７２０４Ａ号明細書、公報０３９３９４２Ａｌ、および国際公開第０１／６８４５４Ａ２号パンフレットに記載されているものがさらに挙げられる。限定はされないが、スライドパック（ＳｌｉｄｅＰａｃｋ）７、Ｅ Ｚｔｅａｒ（ＰＣＩサービス社（ＰＣＩ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；カーディナル・ヘルス（Ｃａｒｄｉｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ））、ピルパック（Ｐｉｌｌ Ｐａｋ）ＴＭ、およびダイアルパック（ＤｉａｌＰａｋ）７錠剤ディスペンサ（オルト・ファルマシューティカル・コーポレーション（Ｏｒｔｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｒａｒｉｔａｎ、ニュージャージー州（ＮＪ））などを含む市販のディスペンサも、本発明において有用である。当業者は、これらおよび他の使い捨てまたは詰替え可能なディスペンサが、電気ディスペンサおよび聴覚的または視覚的刺激を有するものを含めて、本発明の安全またはコンプライアンスシステムにおいて有用でありうることを理解する。

本発明の安全またはコンプライアンスシステムは複数のディスペンサを含みうる。非限定的な例として、安全またはコンプライアンスシステムは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個のディスペンサを含みうる。各々は、保護剤の同様の複数の毎日、週１回、週２回、または月１回用量に付随する全身抗癌治療薬の完全な毎日、週１回、週２回、または月１回用量を含有する。複数のディスペンサが安全またはコンプライアンスシステムでパッケージ化されている場合、ディスペンサは同じまたは異なるタイプであり、さらに全身抗癌治療薬または保護剤の同一または異なる個別用量を含有する同じタイプでありうる。

ブリスターパックは、本発明の安全またはコンプライアンスシステムにおいて有用でありうるディスペンサである。本明細書で使用される「ブリスターパック」という用語は、各々のコンパートメントが破壊可能な裏張りを有する個別の空洞であるディスペンサである。１つの実施形態において、空洞または「ポケット」は半透明である。ブリスターパックにおいて、薬剤の個別用量は破壊可能な裏張りを通して薬剤を押圧することによって分配される。本発明の保護剤が、例えば、局所軟膏である特定の実施形態において、軟膏は投与のためにそれから押出されるコンパートメントへ直接充填されうる。あるいは、保護剤は、投与時にコンパートメントから取り出されうるバイアル、ゲルキャップなどに含有されうる。バイアル、ゲルキャップなどは穴あき縁を引裂くことによるなどで開放され、局所適用のために押出されうる。バイアル、ゲルキャップなどはコンパートメントの内側に取外し可能に付着もされうる。

１つの実施形態において、本発明において有用なブリスターパックディスペンサは、複数の開口を有する第１のシートを含み、各々の開口は全身抗癌治療薬または保護剤の個別用量が通過するために十分に大きな面積を有する開口を規定し、かつ第２のシートは第１のシートの一部に重なり、前記第２のシートは複数の中空洞を形成し、前記中空洞は破壊可能な裏張りでシールされ、シート上にパターンで配置された複数のブリスターコンパートメントを形成し、各々の破壊可能な裏張りが各々の開口に重なるように配置されている。

第１のシートは一般に段ボールまたはコーティングされた段ボール、または、限定することなく、厚さ約０．５ｍｍ〜約１ｍｍの塩化ポリビニルなどのプラスチックなど適度に剛体の材料で製造されている。開口はさまざまな形状、例えば、円形、楕円形、または抗葉酸治療薬または葉酸類似体の放出に適切な別の形状でありうる。第２のシートは一般的に、透明塩化ポリビニル、または、限定はされないが、他の半透明材料を含む他の可撓性材料などの薄い可撓性材料で形成されている。中空洞は、例えば、パッケージ化技術における標準の常法に従って第２のシートの熱真空引きによって形成されうる。破壊可能な裏張りは、例えば、金属箔などのさまざまな壊れやすい材料のいずれかの薄い層で形成されうる。一例として、厚さ約０．２５ｍｍ〜０．１５ｍｍのアルミニウム箔を破壊可能な裏張りとして使用することができる。１つの実施形態において、ブリスターパックは、シャツまたはポケットに便利に収容されうるサイズである。かかるブリスターパックは、例えば、３〜４インチ×４〜５インチのサイズでありうる。さまざまなブリスターパックが当該技術分野で周知であり、本明細書で上述されている。

別の非制限的な例として、ディスペンサはダイアルパック（ＤｉａｌＰａｋ）７錠剤ディスペンサでありうるが、ここでは錠剤が環状に配置され、一つずつ開口に回転され、それを通して選択された錠剤はパッケージから排出され、その週の曜日とともに、しるしが示され、当日の適切な錠剤に使用者を誘導する。

本発明において有用なディスペンサは、場合により、コンプライアンスをモニタリングするための視覚的または他の記録可能な手段を含み、かかるディスペンサは当該技術分野で公知であり、限定されることなく、米国特許第４，６１７，５５７号明細書、米国特許第５，２８９，１５７号明細書、米国特許第５，８５２，４０８号明細書、米国特許第６，４０１，９９１号明細書、国際公開第０２／０８３０５７Ａｌ号パンフレット、およびインフォメーション・メディアリー・コーポレーション（Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉａｒｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（オンタリオ州、カナダ）から入手可能なＭｅｄｉｃ（商標）ＥＣＭ（商標）を包含する。コンプライアンスをモニタリングするための記録可能な手段が、ディスペンサから分離した形で本発明の安全またはコンプライアンスシステムにも含まれうる。別個の記録可能手段の非制限的な例が、例えば、米国特許第６，０７５，７５５号明細書または米国特許第４，８３７７１９号明細書に記載されていることが確認されうる。

本発明の安全またはコンプライアンスシステムにおける有用なディスペンサは、場合により、各々のコンパートメントに関連する適切なしるしでマーキングされる。かかるしるしは、例えば、その週または月の日であり、したがって、例えば、「Ｍ」、「Ｔ」、「Ｗ」、「Ｔｈ」、「Ｆ」、「Ｓ」、「Ｓ」、または「１日目」「２日目」等、「７日目」までまたは「１日目」、「２日目」等、「１４日目」および／または「３１日目」までなどの略語でありうる。適切なしるしとしては、限定はされないが、例えば、「朝」および「夜」、「朝食」および「夕食」、「昼食」および「就寝時刻」、「朝食」、「昼食」、「夕食」および「就寝時刻」、または「Ａ．Ｍ．」および「Ｐ．Ｍ．」などの１日の時刻を挙げることができる。場合により、しるしは複数のコンパートメントに適用される。一例として、括弧または同等の記号を使用して複数のコンパートメントに含まれる全身抗癌治療薬および／または保護剤の同じ用量を示すことができる。別の例として、薬剤の月の量を含有するカレンダーパックにおいて、４つのコンパートメントのカラム上に配置された「月曜」の表意はその４つのコンパートメントの各々を指すことができる。

特定の実施形態において、複数のディスペンサは本発明の安全またはコンプライアンスシステムに含まれ、各々のディスペンサは、例えば、個別用量に分けられ、かつ全身抗癌治療薬および保護剤の同時投与のために関連した正確に「１日１回」、「週１回」、「週２回」、または「月１回」の治療計画の薬剤を含有する。安全またはコンプライアンスシステムが複数のディスペンサを含有する場合、別個のディスペンサの各々は、場合により、「１週目」、「２週目」、「３週目」、「４週目」等でマーキングされうる。あるいは、各々のディスペンサは、場合により、「１」、「２」、「３」および「４」または「ディスペンサ１」、「ディスペンサ２」、「ディスペンサ３」、および「ディスペンサ４」または他の同等の言葉でマーキングされうる。本発明の安全またはコンプライアンスシステムに一体で含まれる複数のディスペンサは互いから区別できるためにマーキングされなくてもよいことが理解される。

各々のコンパートメントに関連してマーキングされる適切なしるしは、必要に応じて、全身抗癌治療薬の名称または保護剤の名称または適切な略語を含みうる。別の選択肢として、全身抗癌治療薬および保護剤の一方または両方の用量も適切なコンパートメントに関連してディスペンサ上にマーキングされうる。

本発明の安全またはコンプライアンスシステムの要素のすべては、場合により、適切な材料で製造された外側容器にパッケージ化されうる。かかる外側容器は、例えば、適切な紙またはプラスチック材料、またはそれらの組合せで構成されうる。外側容器は一般的に、標準の薬局処方箋ラベルに適合するサイズであり、限定されることなく、長方形または四角形の形状を有しうる。

さらに、本発明の安全またはコンプライアンスシステムは、外側容器の有無に関係なく、子供にとって安全な様式もしくは不正開封防止様式またはその両方でパッケージ化されうる。子供用安全ブリスターパッケージは、例えば、ＡＳＴＭ Ｄ ３４７５に記載された子供用安全の特徴、または子供用安全のための標準要件を満たす別の特徴の少なくとも１つを組込むことができる。公知の子供用安全ブリスターカードはスライドパック（ＳｌｉｄｅＰａｃｋ）７およびＥ−Ｚｔｅａｒパッケージを含んだ。追加の子供用安全パッケージングも、子供用安全ブリスターパッケージングを含めて、例えば、米国特許第３，５０３，４９３号明細書、同第３，８０９，２２０号明細書、同第３，８０９，２２１号明細書、同第３，９２４，７４６号明細書、同第３，９２４，７４７号明細書、同第４，０１１，９４９号明細書、同第４，３９８，６３４号明細書、および同第４，５３７，３１２号明細書に記載されているように当該技術分野で公知である。当業者は、これらおよび他の子供用安全および不正開封防止ディスペンサおよび外側容器が本発明の安全またはコンプライアンスシステムにおいて有用でありうることを理解する。

本発明の安全またはコンプライアンスシステムは、場合により、１つもしくはそれ以上の注意喚起補助を含む。かかる注意喚起補助は、限定されることなく、患者が用量の薬剤をいつ摂取するかを指摘する情報を有する注意喚起カード、患者が用量の薬剤をいつ摂取するかを指摘する情報を有する粘着ステッカー、または個別用量を摂取すべき時点で作動される視覚的または記録可能な手段の１つまたはいずれかの組合せでありうる。かかる記録可能な手段は、患者によって設定されるほか、例えば、製造者または薬剤師によって設定されるものを包含することが理解される。

本発明の安全またはコンプライアンスシステムはさらに、場合により、外側容器および１つもしくはそれ以上のディスペンサから別々に提供される患者情報を含む。かかる患者情報は、例えば、紙のインサートまたはブックレットで提供されうるとともに、一般に、投与情報を含む。提供される患者情報はさらに、場合により、限定されることなく、副作用情報、患者インセンティブ情報、または処置される疾患に関する情報を含みうる。本明細書で使用される「患者情報」という用語は、全身抗癌治療薬および保護剤で処置される患者にとって関心のある任意の情報を意味する。かかる患者情報としては、限定はされないが、次のいずれかまたはすべてを含む。すなわち、投与量情報、投与量および投与説明書に対応する重要事項、場合により、治療中のいつ副作用が一般的に生じ、またはいかにして副作用を管理するかを含む副作用情報、予想される治療の利点、および処置される疾患または状態に関する情報を含む。患者情報はさらに、必要に応じて、いかにおよびいつ飲み忘れた用量を補償するかのほか、適切な投与の利点を強調することによってコンプライアンスを促す記述などの患者インセンティブ情報を含む。患者情報は、例えば、考えうる薬剤相互作用、および特別な投与量または特別なモニタリングを必要としうる処方された治療と矛盾しうる状態に関する警告をも含みうる。情報は一般に、すべての教育レベルに適切な簡単な言葉を使用することにより、複雑かつ難しい医学用語を避ける形で提供される。

本発明の安全またはコンプライアンスシステムは、互いに付随したディスペンサに封入された全身抗癌治療薬および保護剤を含む。便宜上、本明細書で使用される「薬物」という用語は、上述し、かつ以下でさらに述べるように全身抗癌治療薬または保護剤のいずれかを意味する。

本発明の安全またはコンプライアンスシステムは、場合により、本発明の全身抗癌治療薬および保護剤に加えてさまざまな薬剤または他の活性化合物を含みうる。かかる薬剤または活性化合物は、例えば、癌治療を被る、かつかかる治療の副作用を起こしやすい個人に有利な薬剤または化合物でありうる。

本発明の安全またはコンプライアンスシステムは、場合により、１つもしくはそれ以上のプラセボを含みうる。プラセボは抗癌治療薬または保護剤または両方を欠き、かつ一般に顕著な薬理活性を欠く物質である。１つの実施形態において、本発明の安全またはコンプライアンスシステムは、全身抗癌治療薬または保護剤が処方されていないすべての日のためのプラセボを含む。

以前に述べているように、本発明の全身抗癌治療薬および保護剤のいずれも、さまざまな便利かつ有利な製剤のいずれかで本発明の安全またはコンプライアンスシステムに含まれうる。１つの特定の実施形態において、全身抗癌治療薬は丸剤として経口投与のために調合され、保護剤は局所軟膏として非全身送達のために調合される。しかし、本明細書で示される教示およびガイダンスを前提として、本発明の全身抗癌治療薬および保護剤は、例えば、処置される状態のタイプおよび重篤度、かつ対象の病歴、リスク因子および症状によって他の投与の経路のためにも調合されうる。製剤は同じまたは異なる投与経路のためでありうるとともに、以前に例示されているように本発明の安全またはコンプライアンスシステムのディスペンサにおいて結合されうる。上述したように、かかる製剤は、例えば、抗癌治療薬については全身投与のために、保護剤については局所または非全身投与のために調合されうる。製剤としては、例えば、経口投与用または皮膚パッチ、局所ドロップ、クリーム、ゲルまたは軟膏による投与用、または非経口投与用、皮下、筋内、静脈内または他の注射用の組成物、および持続放出製剤が挙げられる。許容される剤形としては、限定はされないが、錠剤、丸剤、カプセル、ゲルキャップ（ＧｅｌＣａｐｓ）（ゼラチンコーティングされたカプセル）および他の固体製剤、ゲル、クリーム、軟膏、坐剤、粉末、液体、懸濁液、乳剤、予め充填された注射器、エアロゾルなどが挙げられる。

次の実施例は例示としてのみ提供され、限定として提供されるものではない。

実施例１
手足への１％ｗ／ｗウラシル軟膏の局所適用からのウラシルへの理論的全身曝露は大ざっぱに次の通りに推定されうる。

１日４回の手足への１％（ｗ／ｗ）ウラシル軟膏０．１ｇの適用は、４〜８ｍｇウラシル／日の曝露に相当する。無傷皮膚を通した薬剤の局所吸収は約１％であり、４０〜８ｇ／日の全身吸収をもたらしうる。これはＵＦＴにおけるウラシルの約１２００ｍｇ／日の曝露と対照的である。従って、ウラシル軟膏による平均全身ウラシル曝露は、平均してＵＦＴの約０．００００５（０．００５％）となる。

しかし、皮膚表面、およびその下にある皮膚においては、ウラシルの濃度は約１０ｍｇ／ｍｌとなる。平均血漿５−ＦＵ濃度は効果的に０．５ｐｇ／ｍｌで推定される。したがって、ウラシル軟膏の局所投与は理論的に、ＵＦＴの経口投与によって引き起こされたわずか０．００５％の全身用量により、皮膚では５−ＦＵのおよそ２０００倍であるウラシルの局所濃度を確立する。

実施例２
４８歳の女性患者が転移性乳癌を示した。同患者は乳房切除を拒絶し、以前にアドリアマイシンおよびサイトキサン、週１回タクソール、および週１回ナベルビンで失敗していた。次いで、手足に適用される１％ウラシル軟膏といっしょにゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標）を試みた。１％ウラシル軟膏をゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標）による処置の周期５で開始して使用した。

以下の表１は同患者の結果を示す。

１％ウラシル軟膏は、高用量のゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標）で抗腫瘍活性を有するゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標）の用量の再拡大を可能にした。１％ウラシル軟膏は、高用量のゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標）が改善された抗癌効果（カラム５および６を比較）とともに投与されることを可能にした。１％ウラシル軟膏は認識できる毒性を有することはなかった。

実施例３
転移性結腸癌と診断された６８歳の白人女性の他の患者をゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標）およびサリドマイドで処置した。手足症候群が発生した。症候群の完全な逆転が１％ウラシル軟膏による局所治療後に生じた。ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標）およびサリドマイド治療の効果は、１％ウラシル軟膏の１日４回の同時使用によって影響されなかった。化学療法の用量削減および治療遅延はなかった。

実施例４
転移性０結腸癌を有する６０歳の白人女性を、この癌形態のための一般的な治療方法である、５−ＦＵ、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、オキサリプラチンで処置した。患者は手足症候群を発症した。

１％ウラシル軟膏０．１ｇの１日４回の局所適用が結果として完全解消をもたらした。抗癌治療は依然として有効であった。ウラシル軟膏適用の結果として副作用は認められなかった。化学療法の用量削減および治療遅延はなかった。

全体で、患者７例が１％ウラシル軟膏で処置されている。どの症例でも手足症候群を発症することはなく、１％ウラシル軟膏に対する観測可能な毒性反応は認められなかった。

実施例５
単剤療法としてセツキマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））による全身治療を受けるＥＧＦＲ発現転移性結腸直腸癌を有する患者は、皮膚の乾燥および亀裂および座瘡様発疹を含む皮膚毒性を発症する。

セツキマブは、ヒト表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の細胞外ドメインに特異的に結合し、表皮成長因子（ＥＧＦ）および形質転換成長因子−αなど他のリガンドの結合を競合的に阻害する組換えヒト／マウスキメラモノクローナル抗体である。

患者は、軟膏製剤中１０％ＥＧＦ（組換え）で１日２−４回皮膚毒性の部位で局所的に処置され、皮膚毒性徴候の逆転を示し、セツキマブの完全および非中断過程の投与を可能にする。軟膏の局所適用からのＥＧＦの全身吸収はセツキマブ療法の臨床効果に対するごくわずかな作用を有する。

実施例６
ロスウェル・パーク（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ）レジメンに従って５−ＦＵ注入で処置される患者は下痢を発症する。ＧＩ毒性は腸におけるＯＰＲＴによって５−ＦＵの局所活性化に起因すると推定される。

患者は、除放カプセル製剤中のアデニン１０ｍｇとともにオロチン酸１０ｍｇの混合物を毎日経口投与され、下痢は削減される。ＯＰＲＴの天然基質であるオロチン酸は中性ｐＨで５−ＦＵよりＯＰＲＴに対して約５０倍の低いＫｍを有する。アデニンが含まれプリン（アデニン）とピリジン（オロチン酸）の投与および合成の平衡を保たせる。オロチン酸およびアデニンの全身濃度の変化はごくわずかである。

実施例７
患者が結腸の転移性癌のため静脈内５−フルオロウラシルベースと組合せてベバシツマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））で処置されている。ベバシツマブは、ヒト血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の生物活性に結合し、かつこれを阻害する組換えヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。

患者は皮膚毒性を明らかに示す。

軟膏製剤中ＶＥＧＦ（組換え）の１％ｗ／ｖ製剤を罹患皮膚部位に１日２〜４回適用し、皮膚毒性の解消およびＶＥＧＦの全身濃度に対するごくわずかな効果を示す。

実施例８
転移性結腸直腸癌の治療のためにＣＰＴ−ＩＩ（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ））で処置されている患者が、化学療法の毒性副作用として重篤な下痢を明らかに示す。イリノテカンおよびその活性代謝産物ＳＮ−３８は、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ錯体に結合し、一本鎖切断の再連結を阻止する。

プラスミドＤＮＡおよびトポイソメラーゼＩタンパク質の混合物のアリコートをタンパク質／ＤＮＡ錯体を保持し、ＣＰＴ−ＩＩを認めるのに十分なＭＷカットオフを有する透析膜にシールする。患者は、かかる透析管を１日２回（噛まずに）摂取し、ＣＰＴ−ＩＩおよび／または活性代謝産物ＳＮ３８のシールされた透析膜への分配により下痢の顕著な削減を示し、胃腸粘膜がさらされているＣＰＴ−ＩＩのレベルを削減する。ＳＮ３８とトポイソメラーゼＩおよびＤＮＡとの間の反応はマグネシウムのみを必要とする。

本明細書で言及されたすべての特許、特許公開、および他の刊行文献は参照することにより、各々が個別にかつ具体的に参照することにより本明細書に含まれていたかのようにその全体が本明細書に含まれる。

特定の実施例が示されているが、上記の説明は例示であり限定的ではない。先に記載された実施形態の１つもしくはそれ以上の特徴のいずれも本発明における任意の他の実施形態の１つもしくはそれ以上の特徴といかなる方法によっても結合されうる。さらに本発明の多くの変型が明細書の検討により当業者には明らかになるであろう。したがって、本発明の範囲は、その等価物の完全な範囲とともに、添付の請求の範囲を参照することにより判定すべきである。

当該技術分野で周知のフルオロピリミジンの同化活性化および異化分解の基本代謝経路を示す図である。 本発明の実施形態による例となるディスペンサを示す図である。ディスペンサは長方形で示されている。個別コンパートメントは円で示されている。「５−ＦＵ」は、カペシタビンなどの例となるフルオロピリミジンまたはフルオロピリミジンプロドラッグを示し、「ＵＯ」はウラシル軟膏などの局所投与のために適切な組成物などのウラシル含有組成物を示す。フルオロピリミジンおよびフルオロピリミジンプロドラッグを含有するコンパートメントは斜線を施した黒色であるが、ウラシル軟膏を含有するコンパートメントは斜線を施した灰色である。斜線が施されていないコンパートメントで示されうるプラセボは示されていない。用量は特定の薬物の下に示したグラムまたはミリグラムで示されている。図示されているように、例となるディスペンサは、その週の毎日１日１回の個別経口用量５００ｍｇでのカペシタビン投与の隔週の過程を提供し、ウラシル軟膏の１日個別用量はその週の毎日０．２ｍｇである。図示された治療計画は例示のみであり、カペシタビンの推奨用量は、２５００ｍｇ／ｍ²を２週間、食事とともに毎日、錠剤５００ｍｇおよび１５０ｍｇを組合せて経口投与した後、１週間の休息期間をおき、３週間周期で投与する。

Claims (75)

1. 治療薬の第１および第２の成分の同時投与のための定量パッケージ(a metered-dose package)であって、
   第１の複数の流体非連通チャンバーであって、各々の前記チャンバーが前記第１の成分の個別用量をシール可能に含有するチャンバーと、
   第２の複数のチャンバーであって、各々の前記チャンバーが前記第２の成分の少なくとも１つの用量を可逆的に受ける(receiving)ことができるチャンバーと
   を含んでなる定量パッケージ。
2. 前記第１の複数のチャンバーの各々が第１の成分のその含有用量を別々に放出する(releasing)ことができる、請求項１に記載の定量パッケージ。
3. 前記第１の複数のチャンバーの各々の境界壁が開放可能な部材を含んでなる、請求項２に記載の定量パッケージ。
4. 前記第１の複数のチャンバーの各々の壁部材がそのそれぞれのチャンバー内の圧力に応答して開放可能である、請求項３に記載の定量パッケージ。
5. 前記壁部材がそのそれぞれのチャンバー内の圧力の増加に応じて外側へ開放する、請求項４に記載の定量パッケージ。
6. 前記壁部材が前記開放可能な部材からある距離を置いて位置決めされたそれぞれのチャンバーの境界壁の部位への内部圧力の手動適用によって達成可能である閾値圧力を上回る圧力に応じて開放する、請求項５に記載の定量パッケージ。
7. 前記開放可能な部材が貫通可能(pierceable)である、請求項４に記載の定量パッケージ。
8. 前記第１の成分が流動性を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の定量パッケージ。
9. 前記流動性を有する第１の成分の各用量がさらに非流動性剤形内に拘束され、前記拘束非流動性剤形が前記チャンバーとシール可能に含有される、請求項８に記載の定量パッケージ。
10. 前記流動性を有する第１の成分が脆弱なゲル(a breakable gel)またはゲルカプセル内に拘束される、請求項９に記載の定量パッケージ。
11. 前記流動性を有する成分が局所皮膚投与のために調合される、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の定量パッケージ。
12. 前記流動性を有する成分が口腔咽頭粘膜への局所投与のために調合される、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の定量パッケージ。
13. 前記第１の複数のチャンバーの各々が前記第１の成分の同一の用量を含有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の定量パッケージ。
14. 前記治療薬の第１の成分がウラシルを含んでなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の定量パッケージ。
15. 前記治療薬の前記第１の成分の各用量が少なくとも約０．１ｍｇのウラシルを含んでなる、請求項１４に記載の定量パッケージ。
16. 前記治療薬の前記第１の成分の各用量が少なくとも約０．５ｍｇのウラシルを含んでなる、請求項１５に記載の定量パッケージ。
17. 前記治療薬の前記第１の成分の各用量が少なくとも約１ｍｇのウラシルを含んでなる、請求項１６に記載の定量パッケージ。
18. 前記治療薬の前記第１の成分の各用量が少なくとも約５ｍｇのウラシルを含んでなる、請求項１７に記載の定量パッケージ。
19. 前記治療薬の前記第１の成分の各用量が少なくとも約１０ｍｇのウラシルを含んでなる、請求項１８に記載の定量パッケージ。
20. 前記治療薬の前記第１の成分の各用量が少なくとも約２５ｍｇのウラシルを含んでなる、請求項１９に記載の定量パッケージ。
21. 前記治療薬の前記第１の成分の各用量が少なくとも約５０ｍｇのウラシルを含んでなる、請求項２０に記載の定量パッケージ。
22. 前記治療薬の前記第１の成分の各用量が少なくとも約１００ｍｇのウラシルを含んでなる、請求項２１に記載の定量パッケージ。
23. ウラシルが少なくとも約０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度で前記第１の成分内に存在する、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の定量パッケージ。
24. ウラシルが少なくとも約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で前記第１の成分内に存在する、請求項２３に記載の定量パッケージ。
25. ウラシルが少なくとも約０．１０％（ｗ／ｗ）の濃度で前記第１の成分内に存在する、請求項２４に記載の定量パッケージ。
26. ウラシルが少なくとも約０．２５％（ｗ／ｗ）の濃度で前記第１の成分内に存在する、請求項２５に記載の定量パッケージ。
27. ウラシルが少なくとも約０．５０％（ｗ／ｗ）の濃度で前記第１の成分内に存在する、請求項２６に記載の定量パッケージ。
28. ウラシルが少なくとも約１．０％（ｗ／ｗ）の濃度で前記第１の成分内に存在する、請求項２７に記載の定量パッケージ。
29. 前記第２の複数のチャンバーの各々が前記第２の成分の少なくとも１つの固体剤形を可逆的に受けることができる、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の定量パッケージ。
30. 前記第２の複数のチャンバーの各々の境界壁が開放可能な部材を含んでなる、請求項２９に記載の定量パッケージ。
31. 前記開放可能な部材が可逆的にシール可能である、請求項３０に記載の定量パッケージ。
32. 前記第２の治療薬成分の複数の用量であって、少なくとも１つの前記第２の複数のチャンバー内に可逆的に含有される複数の用量をさらに含んでなる、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の定量パッケージ。
33. 前記第２の治療薬の前記複数の用量の各々が前記第２の複数のチャンバーの別個の１つ内に含有される、請求項３２に記載の定量パッケージ。
34. 前記治療薬の第２の成分が経口投与可能なフルオロピリミジンまたはフルオロピリミジンプロドラッグ(prodrug)である、請求項３２または３３に記載の定量パッケージ。
35. 前記経口投与可能なフルオロピリミジンまたはフルオロピリミジンプロドラッグが、カペシタビン(capecitabine)、カルモフール(Carmofur)、テガフール(tegafur)、ドキシフルリジン(doxifluridine)、Ｓ−１およびエミテフール(emitefur)よりなる群から選択される、請求項３４に記載の定量パッケージ。
36. 前記経口投与可能フルオロピリミジンプロドラッグがカペシタビンである、請求項３５に記載の定量パッケージ。
37. 各々のカペシタビン用量が１５０ｍｇまたは５００ｍｇのいずれかである、請求項３６に記載の定量パッケージ。
38. 前記カペシタビンの複数の用量が複数の１５０ｍｇ用量および複数の５００ｍｇ用量を含む、請求項３７に記載の定量パッケージ。
39. 前記第１の治療薬成分の複数のシール可能に含有される用量が少なくとも１週間の治療過程に十分である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の定量パッケージ。
40. 前記第１の治療薬成分の複数のシール可能に含有される用量が少なくとも２週間の治療過程に十分である、請求項３９に記載の定量パッケージ。
41. 前記第１の治療薬成分の複数のシール可能に含有される用量が少なくとも３週間の治療過程に十分である、請求項４０に記載の定量パッケージ。
42. 少なくとも１週間の治療過程に十分である前記第２の治療薬成分の複数の用量を含んでなる、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の定量パッケージ。
43. 前記第２の治療薬成分の複数の用量が少なくとも２週間の治療過程に十分である、請求項４２に記載の定量パッケージ。
44. 非全身送達のために調合された保護剤の複数の個別用量に付随する全身抗癌治療薬の複数の個別用量を有する少なくとも１つのディスペンサ(dispenser)を含んでなる安全またはコンプライアンスシステムであって、前記全身抗癌治療薬の各々の個別用量が１つもしくはそれ以上の個別コンパートメント(compartments)に封入された前記保護剤の各々の個別用量に付随し、前記ディスペンサが各々の個別コンパートメントに付随してマークされた適切なしるしを有し、それによって、封入された全身抗癌治療薬および保護剤が投与される日または時間で各々のコンパートメントを特定する安全またはコンプライアンスシステム。
45. 前記１つもしくはそれ以上の個別コンパートメントが、前記全身抗癌治療薬を前記保護剤の１つもしくはそれ以上の個別用量と結合させる少なくとも一対の個別コンパートメントをさらに含んでなる請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
46. 前記保護剤の前記１つもしくはそれ以上の個別用量が２つもしくはそれ以上の個別用量を含んでなる、請求項４５に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
47. 前記１つもしくはそれ以上の個別コンパートメントが、前記全身抗癌治療薬の１つもしくはそれ以上の個別用量を前記保護剤の個別用量と結合させる少なくとも一対の個別コンパートメントをさらに含んでなる、請求項４５に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
48. 前記全身抗癌治療薬の前記１つもしくはそれ以上の個別用量が２つもしくはそれ以上の個別用量を含んでなる、請求項４７に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
49. 各々のディスペンサが前記全身抗癌治療薬および前記保護剤の個別用量の週１回量(a weekly amount)を含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
50. 各々のディスペンサが前記全身抗癌治療薬および前記保護剤の個別用量の週２回量(a biweekly amount)を含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
51. 各々のディスペンサが前記全身抗癌治療薬および前記保護剤の個別用量の月１回量(a monthly amount)を含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
52. 前記全身抗癌治療薬が抗代謝産物またはアントラサイクリン(anthracycline)を含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
53. 前記抗代謝産物がａｒａ−Ｃまたはフルオロピリミジンを含んでなる、請求項５２に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
54. 前記フルオロピリミジンが、５−ＦＵ、フトラフール(ftorafur)、ドキシフルリジン(doxifluridine)、カペシタビン(capecitabine)、ドキシフルリジン(doxifluridine)、ＵＦＴ、Ｓ−１およびエミテフール(Emitefur)よりなる群から選択される、請求項５３に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
55. 前記アントラサイクリンがドキソルビシン(doxorubicin)、非ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン(nonpegylated liposomal doxorubicin)、ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン(pegylated liposomal doxorubicin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、リポソームダウノルビシン(liposomal daunorubicin)、エピルビシン(epirubicin)、およびイダルビシン(idarubicin)を含んでなる、請求項５２に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
56. 前記全身抗癌治療薬が経口投与可能用量を含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
57. 非全身送達のために調合される前記保護剤がウラシルを含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
58. 前記ウラシルが局所軟膏をさらに含んでなる、請求項５７に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
59. 前記保護剤の前記個別用量が、約０．０１ｇ〜２．０ｇ、特に約０．０５〜１．０ｇ、より特に約０．１〜０．５ｇを含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
60. 前記保護剤の前記個別用量が約０．０８〜０．１２ｇを含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
61. 前記保護剤の前記個別用量が約０．１ｇを含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
62. 前記個別コンパートメントが直線的に配置されている、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
63. 少なくとも２つのディスペンサをさらに含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
64. ３つもしくはそれ以上のディスペンサをさらに含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
65. 患者情報インサートをさらに含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
66. 外側容器をさらに含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
67. 前記少なくとも１つのディスペンサがブリスターパック(a blister pack)を含んでなる、請求項４４に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
68. ウラシル局所軟膏の個別用量の週２回量に付随したカペシタビンの個別用量の週２回量を有する少なくとも１つのディスペンサを含んでなり、前記カペシタビンの各々の個別用量が１つもしくはそれ以上の個別コンパートメントに封入された前記ウラシルの各々の個別用量に付随し、前記ディスペンサが各々の個別コンパートメントに付随してマークされた適切なしるしを有し、それによって、封入されたカシタビンおよびウラシル局所軟膏が投与される日または時間で各々のコンパートメントを特定する安全またはコンプライアンスシステム。
69. 前記週２回量が１４の個別用量を含んでなる、請求項６８に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
70. 前記１つもしくはそれ以上の個別コンパートメントが１４の個別コンパートメントを含んでなる、請求項６８に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
71. 前記１つもしくはそれ以上の個別コンパートメントが２８の個別コンパートメントを含んでなる、請求項６８に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
72. 前記１つもしくはそれ以上の個別コンパートメントが、前記カペシタビンの個別用量を前記ウラシルの個別用量と結合する(associating)一対の個別コンパートメントを含んでなる、請求項６８に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
73. 前記個別コンパートメントが１４対の個別コンパートメントを含んでなる、請求項７２に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
74. 前記ウラシル局所軟膏が破って開くゲルキャップを含んでなる、請求項６８に記載の安全またはコンプライアンスシステム。
75. 前記ウラシル局所軟膏が個別用量当たり約０．１〜０．２ｇを含んでなる、請求項６８に記載の安全またはコンプライアンスシステム。