KR20080045678A - 전신성 항암 치료용 계량-투여량 및 안전 및 순응 패키징 - Google Patents

전신성 항암 치료용 계량-투여량 및 안전 및 순응 패키징 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료제의 제 1 및 제 2 성분을 투여하기 위한 정량 패키지를 제공한다. 정량 패키지는, 각각의 챔버가 개별 투여량의 상기 제 1 성분을 밀봉가능하게 함유하는 제 1의 복수의 유체 비연통 챔버들(fluidly noncommunicating chambers), 및 각각의 챔버가 상기 제 2 성분의 1 이상의 투여량을 가역적으로 수용할 수 있는 제 2의 복수의 챔버들을 포함한다. 안전 또는 순응 시스템도 제공된다.

Description

전신성 항암 치료용 계량-투여량 및 안전 및 순응 패키징{METERED-DOSE AND SAFETY AND COMPLIANCE PACKAGING FOR SYSTEMIC ANTICANCER THERAPY}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2005년 7월 8일자로 출원된 미국 가출원 제 60/697,910호의 이익을 주장하며, 그 개시내용은 본 명세서에 전체적으로 참조 병합되어 있다.
항종양 화학제의 전신성 투여는 과거 50년동안 암 치료의 중심(mainstay)이 되었다. 그러나, 대다수의 암에 대해 성공적임에도 불구하고, 이러한 독성제를 전신성 투여하면 이의 임상적 유용성을 제한하는 유해한 부작용이 흔히 수반된다. 예를 들어, 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항대사산물(antimetabolite) 플루오르화 피리미딘(플루오로피리미딘)은 이를 임상 도입한 후 40년간 다수의 암들에 대해 선두적인 치료법이지만, 플루오로피리미딘 치료법은 다수의 바람직하지 못한 부작용을 일으킬 수 있다.
5-FU와 같은 플루오로피리미딘 항대사산물을 경구 투여하는 것은 디하이드로피리미딘 디하이드로게나제(dihydropyrimidine dehydrogenase; DPD), 5-FU 이화작용의 속도-제한 효소의 장벽(gut wall)에서의 높은 활성으로 인해 불리하다.
이러한 문제를 피하기 위해, 경구 투여가능한 플루오로피리미딘 유도체가 5-FU 전구체 형태, 또는 "프러드러그(prodrug)" (예를 들어, 테가푸르(tegafur), 카르모푸르(Carmofur), 카페시타빈(capecitabine), 및 독시플루리딘(doxifluridine))의 형태로, 또는 DPD 경쟁자 또는 저해제(예를 들어, UFT, S-1, 또는 에미테푸르(Emitefur))와 프러드러그의 공동투여 조합물(coadministered combination)로서 개발되었다. 테가푸르(FTORAFUR®)(1-(2-테트라하이드로퓨릴)-5-플루오로우라실)은, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘(5'-FUDR) 분자의 데옥시리보오스 잔기 대신에 테트라하이드로퓨란 잔기를 도입하는 플루오로우라실의 콘제너(congener)이다. 카르모푸르, 또다른 경구 투여가능한 플루오로피리미딘 프러드러그는 1-헥실카르바모일-플루오로우라실(HCFU로도 알려짐)이다. 카페시타빈(XELODA®, Roche Pharmaceuticals)은 경구투여가능한 5'-FUDR의 합리적으로 설계된 플루오로피리미딘 카르바메이트 프러드러그이다.
경구 투여가능한 플루오로피리미딘 유도체가 개발되었다고 할지라도, 5-FU의 그리고 이의 프러드러그의 물질대사는 복잡하고, 5-FU 및 이의 경구-투여가능한 프러드러그의 임상적 효능은, 도 1에 도시된 바와 같이, 제 1의 조잡한 근사(first, crude, approximation)까지 DPD-매개된 이화작용 경로 그리고 세가지 주요 동화작용 경로(anabolic pathway) 각각의 상대 활성(relative activity)에 좌우된다. 이 상황은 플루오로피리미딘 경로에서 다수이고(multiple) 그리고 경쟁적인 이화 및 동화 효소들에 미치는 다수의 경쟁적인 기질들의 동시발생 및 상호작용하는 효과들을 고려할 때 더 복잡해진다.
예를 들어, UFT는 4:1 몰비의 우라실 및 프토라푸르(ftorafur)의 조합물이다. 경구 섭취 후, UFT의 프토라푸르 성분은 5-FU로 물질대사되고 우라실 성분은 DPD에 의해 분해되기 위해 5-FU와 경쟁하도록 의도된다. 의도하는 결과는 보다 큰 5-FU-매개 세포독성에 이르는, 보다 높은 순환 수준의 5-FU이다. 그러나, UFT 투여 후 우라실 및 5-FU의 실제 생체내 농도는 항상 의도하는 비율을 따르지 않는다. 또한, 우라실은 세 주요 동화 활성화 효소와의 반응에 대해 5-FU와 또한 경쟁할 수 있고, 그리고 따라서 프토라푸르 단독의 효능을 감소시킨다.
습성 표피탈락(moist desquamation), 궤양화 및 부풀음(blistering) 및/또는 손 및/또는 발의 심한 통증 또는 불편함에 이르게 할 수 있는 수족증후군(hand foot syndrome)은 바람직하지 못한 플루오로피리미딘 부작용의 일례이다. HFS는 플루오로피리미딘에 대한 노출의 기간 및 투여량(dose)과 함께 진행된다. FDA-승인된 XELODA® 제품 삽입물(insert)은 FDA-승인 투여량의 카페시타빈으로 치료하는 동안 등급에 상관없이 54% 내지 67%의 발병률이 보고되며, 등급 3의 발병률은 11 내지 17%이다. HFS는 시타라빈(cytarabine)과 같은 항대사산물을 포함하는 다른 화학치료제, 및 독소루비신(CAELYX®)의 페길레이티드 리포좀 형태를 포함하는 도세탁셀(docetaxel) 및 독소루비신과 같은 다른 부류의 약제를 사용한 치료에서도 나타난다. 수족 증후군의 병리생리학은 아직까지 알려지지 않았으며, 5-FU의 대사산물, 국소적인 약물 누적, 환부 조직(affected tissue)의 동화효소의 수준 증가, 및 다양한 다른 인자에 기인하는 것으로 다양하게 생각된다. 현재 관례적으로는 수족 증 후군이 발병될 때 플루오로피리미딘의 투여량을 줄이거나 투여하지 않으며, 이는 또한 종양 치료의 효능을 감소시킨다.
개시내용이 본 명세서에 참조 병합되고 있는, 공동 소유의 미국 특허 제 6,979,688호 및 6,995,165호에는 5-FU 또는 5-FU 전구체 또는 프러드러그를 사용한 전신성 치료의 피부 부작용을 감소시키는 방법이 개시되어 있으며, 이 방법은 5-FU, 또는 이의 전구체 또는 프러드러그를 사용하여 동시에 그리고 전신적으로 치료되는 환자의 피부에, 우라실을 국소적 우라실 투여 부위에서 피부 부작용의 발병을 감소시키기에 효과적인 양으로 국소적으로 적용하는 단계를 포함한다. 또한, 암종의 치료 방법이 개시되어 있으며, 이 방법은 5-FU 또는 이의 전구체 또는 프러드러그를 전신성 투여하는 단계, 그리고 동시에 우라실을 환자의 피부에, 우라실 투여 부위에서 피부 부작용의 발병을 감소시키기에 효과적인 양으로 국소적으로 적용하는 단계를 포함한다.
미국 특허 제 6,995,165호에는 또한 피부 독성이 감소된 경구 투여가능한 플루오로피리미딘 프러드러그 또는 전구체의 1 투여량 이상을 투여하기 위한 키트가 기재된다. 상기 키트는 경구 투여가능한 플루오로피리미딘 프러드러그 또는 전구체 1 투여량 이상, 및 우라실 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 국소 조성물 1 투여량 이상을 포함한다. 국소 조성물의 각 투여량은 우라실을 (i) 국소 적용 부위에서 피부 부작용의 발병을 감소시키기에 충분하고, 그리고 (ii) 치료하기 원하는 신생물 조직에서, 키트의 플루오로피리미딘 프러드러그 또는 전구체, 또는 이의 대사산물의 효과 또는 효능을 임상적으로 관찰가능하게 감소시 킬 수 있는 순환 우라실(circulating uracil) 농도를 생산하기에 불충분한 양으로 포함한다.
플루오로피리미딘 항대사산물 이외의 전신-투여된 화학치료제는 또한 치료될 질환과 관계없는 다양한 기관 및 조직에서 부작용을 일으킨다. 이러한 많은 약제들이 복합한 물질대사 경로와 상호작용하고, 그리고 복잡한 물질대사 경로에 의해 물질대사된다. 따라서, 그 치료 효능에도 불구하고, 항신생물 치료제를 사용한 치료는 환자의 삶의 질에 큰 위험 및 손실을 일으킬 수 있다.
약제학적 비-순응(pharmaceutical non-compliance)은 상당한 경제적 및 의학적 문제이다. 일부 분석에 따르면, 모든 처방 약제 중 70 % 미만이 실제 소비되는 것으로 나타난다. 또한, 외래환자 약물 치료를 받는 환자들 중 40 %나 되는 많은 환자들이 비순응의 결과로 치료 실패 또는 새로운 의학적 문제를 겪는다. 미국에서는, 약제학적 비-순응으로 국가 경제에서 천억달러의 예상 비용이 새어나간다고 하며, 매년 미국인 125,000명 이상에게서 사망이 일어날 수 있고, 이는 매일 300명 이상과 같다. 또한, 모든 입원(hospital admission)의 10%가 약제학적 비-순응의 결과라고 하며, 모든 사립요양원 입원(nursing home admission)의 20% 이상이 환자가 처방 약제를 취하지 못해 일어난다.
이러한 순응 문제는, 날마다 또는 처리 기간마다 다수 투여량을 요구하거나 상이한 투여량의 약물 조합물을 요구하면서 치료 투약계획(treatment regime)이 복잡한 경우에 더 심화된다. 정확한 투약 스케쥴을 벗어나면 약제 치료의 효능이 감소될 수 있다. 반대로, 부주의한 약제 투여는 바람직하지 못한 부작용의 심각도와 사망을 포함하는 보증되지 않은 안전성의 위험을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 환자가 처방된 투여량을 실수로 보다 빈번하게 섭취하는 경우 항종양 화학제의 독성으로 사망에 이르게 된다. 순응은 항암 치료의 부작용을 줄이기 위해 설계된 약제 또는 보충물을 보충량(compensatory dose) 추가적으로 포함시킴으로써 보다 복잡하게 된다.
따라서, 치료 투약계획(therapeutic regimen) 내에서 처방된 투약 간격으로 처방된 투여량을 투여(imposition)하여 안전, 효능 및 순응을 증가시키는 단순하고 효과적인 시스템이 필요하다.
본 발명은 이 기술분야에서 이러한 그리고 다른 필요성을 만족시키며 또한 연관된 장점을 제공한다.
본 발명은 일반적으로 전신성 항암 치료에 관한 것이고, 보다 구체적으로 공동-투여(co-administration) 용 보호제(protectant agent)를 포함하는 계량 투여량 및 안전 및 순응 패키징에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 치료제의 제 1 및 제 2 성분의 공동투여용 계량-투여량 패키지를 제공한다. 계량-투여량 패키지는, 각각의 챔버가 제 1 성분의 개별 투여량을 밀봉 함유하는 제 1의 복수의 유체 비연통 챔버들, 및 각각의 챔버가 제 2 성분의 1 투여량 이상을 가역적으로 수용할 수 있는 제 2의 복수의 챔버들을 포함한다.
안전 또는 순응 시스템도 제공된다. 안전 또는 순응 시스템은 비전신성 전달을 위해 조성된 보호제의 복수의 개별 투여량과 연관된 전신성 항암 치료제의 복수의 개별 투여량을 갖는 디스펜서(dispenser)를 1 이상 포함하며, 상기 보호제의 각각의 개별 투여량과 연관된 상기 전신성 항암 치료제의 개별 투여량 각각은 1 이상의 개별 구획들 내에 넣어지고, 상기 디스펜서는 각각의 개별 구획과 연관되어 표시된 적합한 표지(indicia)를 가지며, 이에 의해서, 상기 넣어진 전신성 항암 치료제 및 보호제가 투여되어야 할 날짜 또는 시간으로 각각의 구획을 확인한다. 항암 치료제는 카페시타빈이 될 수 있고 보호제는 우라실 국소 연고가 될 수 있다.
본 발명의 상기 및 다른 목적은 첨부 도면과 함께 이하의 상세한 설명을 고려할 때 명백할 것이며, 여기서 유사한 부호는 유사한 부분을 나타낸다.
도 1은 본 기술분야에서 공지된 바와 같은, 플루오로피리미딘의 동화 활성화 및 이화 분해의 기본 물질대사 경로를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일실시형태에 따른 예시적인 디스펜서를 나타낸다. 디스펜서는 직사각형으로 나타낸다. 개별 구획들은 원으로서 나타낸다. "5-FU"는 카페시타빈과 같은 예시적인 플루오로피리미딘 또는 플루오로피리미딘 프러드러그를 나타내고, "UO"는 우라실 연고와 같은 국소 투여하기 적합한 조성물과 같은 예시적인 우라실-함유 조성물을 나타낸다. 플루오로피리미딘 또는 플루오로피리미딘 프러드러그를 함유하는 구획들은 흑색 음영인 반면, 우라실 연고를 함유하는 구획들은 회색 음영이다. 비음영 구획으로서 나타낼 수 있는 플라시보(placebo)는 도시하지 않는다. 투여량은 특정 약제 아래 나타낸 바와 같이 그램 또는 밀리그램으로 나타낸 다. 설명된 바와 같이, 예시적인 디스펜서는 그 주의 날마다 0.2g의 매일 개별 투여량의 우라실 연고와 함께, 그 주의 날마다 500 mg의 매일 개별 경구 투여량을 한번 투여하는 카페시타빈의 2주 치료 과정을 제공한다. 설명되는 치료 투약계획은 단지 예시이며: 카페시타빈의 권고 투여량은 3주 주기로 1-주 휴식 기간이 뒤따르는 2주동안, 음식과 함께 날마다, 500 mg 및 150 mg 정제의 조합물로, 2500 mg/㎡ 경구 투여하는 것이다.
상세한 설명
본 발명은 원하는 기관, 조직 및/또는 세포(집합적으로 이하 "조직")을 전신성 투여된 화학, 생물, 방사선화학(radiochemical) 또는 방사선생물 항암 화학치료제와 같은 전신성 분배된 독성제의 독성 효과로부터 보호하는 방법, 조성물, 키트 및 패키징 시스템을 제공한다.
상기 방법은 항암 치료제 및 조직 보호제(tissue protectant)를 대상에게 비대칭 전달(asymmetric delivery)하는 것에 기초하며, 상기 항암 치료제는 신체 전반에 걸쳐, 일반적으로 전신성 투여에 의해 전달되고, 그리고 상기 보호제는 보호될 조직에 벡터되거나(vectored) 또는 표적화된다(targeted).
제 1 세트의 실시형태에서, 보호제는 보호될 조직에서 또는 보호될 조직 내에서 고농도를 달성하고 전신성 분포는 무시할만큼 낮도록 투여된다. 제 2 세트의 실시형태에서, 보호제는 보호될 조직에서 또는 보호될 조직 내에서 항암 치료제의 농도를 국부적으로 감소시키도록 투여된다. 두 경우 모두, 보호제는 보호될 조직 에 대해 일차적으로 또는 예외적으로 정상 항상성(normal homeostasis)을 회복시키는 역할을 할 수 있다.
제 1 세트의 실시형태에서, 보호제는 일반적으로 국부적으로 투여되며, 국부 투여는 전신성 분배된 항암 치료제에 의한 독성으로부터 조직을 보호하기에 충분한 원하는 조직에서의 보호제의 농도를 달성하기에 효과적이다. 투여 경로(route)는 보호제의 순환 농도를 전신성 분배된 항암 치료제 또는 대사물질의 임상 효능을 없애기에 불충분한 수준으로 추가적으로 구속하도록(constrain) 선택되거나 적합화된다(adapted).
본 발명의 방법으로 달성되는 농도의 공간적 차이(spatial differential)는, 두 약제들이 모두 기질로서 작용하는 1 이상의 효소들에 대한 친화도의 차이와 같은, 약제들 간의 약리학적 구별을 달성할 필요성을 없앤다. 따라서, 본 방법은 거의-동일한 약물동력학(pharmacokinetics) 및/또는 효소 특이성 또는 친화도를 갖는 두 약제들이 독성 치료제로서 및 보호제로서 각각 작용하도록 한다.
보호제의 공간적으로 지향된(spatially directed) 투여로, 전신성 투여된다면 유해하거나 해로울 수 있는 사용 보호제의 농도가 가능하다. 이 방법은 또한, 전신성 투여된다면 전신성 분포된 항암 치료제의 임상 효능을 감소시키거나 없애게 될 사용 약제를 보호제로서 허용한다.
보호제가, 현재 임상적으로 실시중인, 전신성 효과를 달성하기 위해 독성제와 함께 공동투여되는 본 발명의 방법의 실시형태에서, 이 방법은 두 약제의 투여 경로를 분리하는 단계, 장 또는 비경구 전신성 투여에 의해서와 같이--전신성 분배 를 달성하기에 충분한 수단에 의해 독성제를 투여하는 단계 및 공간적 지향 방식으로 보호제를 투여하는 단계를 포함한다.
보호제 자체는 유용하게, 전신성 분배된 독성제의 물질대사 활성화에 관여하는 1 이상의 효소들에 대해, 빈번하게 생물학적으로 활성인 기질이 될 수 있다. 보호제는, 다른 대안적인 실시형태에서, 보호될 조직 또는 기관에서 항암 치료제를 물리적으로 감소시키거나, 제거하거나 또는 불활성화시킬 수 있다.
따라서, 제 1 측면에서, 본 발명은 1 이상의 전신성 분포된 항암 치료제 또는 이의 대사산물의 독성 효과로부터 원하는 체조직을 보호하는 방법을 제공한다. 이 방법은 비전신성 전달하기 위한 1 이상의 보호제를 보호하기를 원하는 조직에 표적화하는 단계를 포함한다.
제 1의 일련의 실시형태에서, 표적화된 비전신성 전달은 1 이상의 보호제를 투여하여, 조직을 전신성 약제의 독성 효과로부터 보호하기에 충분한, 보호하기를 원하는 조직 내의 보호제의 국소 농도를 확립하는 것을 포함한다. 투여는, 보호제의 순환 농도가 치료하기 원하는 조직에 전신성 분배된 항암 치료제 또는 대사산물의 임상 효능을 없애기에 불충분하다는 것을 추가적으로 보장하도록 실시된다.
일반적인 실시형태에서, 전신성 분배된 항암 치료제, 또는 이의 대사산물 또는 전구체는, 예를 들어 정맥내 투여에 의해서와 같은 비경구 투여, 또는 경구와 같은 장 투여에 의해 전신성 투여된다.
이러한 실시형태에서, 일반적으로 1 이상의 보호제는 피부와 같은 외피 표면에 국소 투여에 의해서와 같이, 원하는 조직에 국소 투여된다. 보호제의 투여 타이 밍은 변화 가능하다.
일부 실시형태에서, 1 이상의 보호제는 위험-상태(at-risk) 조직이 전신성 분배된 항암 치료제, 또는 이의 대사산물로부터의 독성 효과를 나타내기 전에, 항암 치료제(또는 이의 대사산물 또는 전구체)의 전신성 투여 전이라도 이따금 투여된다. 다양한 실시형태에서, 1 이상의 보호제가 항암 치료제의 전신성 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 보호제는 항암 치료제의 전신성 투여 전, 중 및 후에 투여된다.
본 발명의 방법의 제 1의 일련의 실시형태에서, 각각의 1 이상의 보호제의 국소 농도는 보호제의 순환 농도보다 약 5-배 이상 더 크고, 종종 상기 보호제의 순환 농도보다 약 10-배 이상, 이따금 순환시 농도보다 약 100-배 이상, 심지어 약 1000-배 이상 더 크다.
일부 실시형태에서, 1 이상의 보호제들 중 1 이상은, 예를 들어 그 동화작용을 저해함으로써, 전신성 투여된 항암 치료제 또는 이의 대사산물 또는 전구체의 생체내 활성화를 저해한다. 1 이상의 보호제 중 1 이상은, 예를 들어, 전신성 투여된 항암 치료제 또는 이의 대사산물 또는 전구체의 동화 활성화에 관여하는 효소의 기질일 수 있다.
다른 실시형태에서, 적어도 1 이상의 보호제들 중 1 이상은 전신성 투여된 항암 치료제, 또는 이의 대사산물 또는 전구체의 생체내 이화작용을 용이하게 한다. 항암 치료제, 이의 대사산물 또는 전구체는 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 또는 이의 유도체, 유사체(analogue), 또는 전구체와 같은 항대사산 물(antimetabolite)일 수 있다. 예를 들어, 전신성 분배된(일반적으로, 전신성 투여된) 항암 치료제는 ara-C(시타라빈) 또는 플루오로피리미딘일 수 있다. 플루오로피리미딘은 비경구 투여가능한 플루오로피리미딘일 수 있거나 및/또는 경구 투여가능할 수 있다.
일부 실시형태에서, 플루오로피리미딘은 프토라푸르, 독시플루리딘 및 카페시타빈과 같은 5-FU 또는 5-FU 프러드러그이다. 전신성 투여된 플루로피리미딘 또는 플루오로피리미딘 프러드러그는 디하이드로피리미딘 디하이드로게나제(DPD)의 저해제와 함께 조성될 수 있다(composite). 이러한 조성물 중에는 프토라푸르, 5-클로로-2,4-디하이드록시피리딘, 및 옥손산(oxonic acid)을 포함하는 조성물이 있다.
다른 실시형태에서, 전신성 분배된(일반적으로, 전신성 투여된) 항암 치료제, 또는 이의 대사산물 또는 전구체는 안트라사이클린(anthracycline), 또는 토포아이소머라아제(topoisomerase) I 저해제, 또는 EGF 또는 VEGF의 길항제일 수 있다. 예를 들어, 전신성 분배된 약제는 독소루비신, 비페길레이트 리포좀 독소루비신(nonpegylated liposomal doxorubicin), 페길레이티드 리포좀 독소루비신, 다우노루비신(daunorubicin), 리포좀 다우노루비신, 에피루비신(epirubicin), 및 이다루비신(idarubicin)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 안트라사이클린일 수 있다.
전신성 분배된(일반적으로, 전신성 투여된) 항암 치료제는 외피 또는 점막 상피와 같은 상피에 대한 독성과 연관될 수 있다.
특정 실시형태에서, 독성은 수족 증후군이다. 이러한 실시형태에서, 보호제 는 손바닥 및/또는 발바닥 피부 표면에 유용하게 국소 투여된다. 수족 증후군이 5-FU 또는 카페시타빈과 같은 플루오로피리미딘의 전신성 투여에 의해 일어나는 실시형태에서, 상기 1 이상의 보호제들 중 1 이상은 유용하게 우라실이고, 손 및 발의 피부에 국소 투여하기 위한 친수성 연고 중에 유용하게 조성된다.
본 발명의 방법의 제 2의 일련의 실시형태에서, 보호제의 표적화된 비전신성 전달은, 보호하기 원하는 조직 중에서, 전신성 분배된 항암 치료제(또는 이의 대사산물)의 농도를, 전신성 약제의 독성 효과로부터 조직을 보호하기에 충분하게 감소시키도록 보호제를 투여하는 것을 포함한다. 보호제의 순환 농도는 치료하기 원하는 조직에서 전신성 분배된 항암 치료제 또는 대사산물의 임상 효능을 없애기에 불충분하다. 본 발명의 방법은 투여를 휴지, 중단하지도 않고 투여량을 감소시키지도 않으면서, 완전한, 감소되지 않은(anattenuated) 투여량의 항암 치료제가 투여될 수 있도록 위험-상태 조직을 충분히 보호할 수 있다.
따라서, 제 2 측면에서, 본 발명은 신생물(neoplasia) 치료 방법을 제공한다. 이 방법은: 항암 치료제, 또는 이의 전구체 또는 대사산물을 이를 필요로 하는 대상에게 전신성 투여하는 단계; 및 비전신성 전달용의 1 이상의 보호제를 상기 방법 중 어느 것으로 보호하기 원하는 조직에 동시에 표적화하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 상기 방법은 전신성 약제의 독성 효과로부터 조직을 보호하기에 충분한, 보호하기를 원하는 조직에서의 보호제의 국부 농도를 확립하도록 1 이상의 보호제를 동시 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 투여는, 보호제의 순환 농도가 치료하기 원하는 조직에서 전신성 분포된 항암 치료제 또는 대사산물의 임상 효능을 없애기에 불충분하다는 것을 추가적으로 보장하도록 실시된다.
다른 실시형태에서, 이 방법은 보호하기 원하는 조직에서, 전신성 약제의 독성 효과로부터 조직을 보호하기에 충분한 전신성 분배된 항암 치료제(또는 이의 대사산물)의 농도로 감소시키기 위해 1 이상의 보호제를 통시 투여하는 단계를 포함한다. 보호제의 순환 농도는 치료하기 원하는 조직에서 전신성 분배된 항암 치료제 또는 대사산물의 임상 효능을 없애기에 불충분하다.
전신성 투여된 항암 치료제, 이의 전구체 또는 대사산물은 5-FU, 프토라푸르, 카르모푸르, 카페시타빈, 독시플루리딘, UFT, S-1 또는 에미테푸르와 같은, 비경구적으로 투여가능한 플루오로피리미딘 및 경구적으로 투여가능한 플루오로피리미딘을 포함하는, 플루오로피리미딘과 같은 항대사산물이 될 수 있다.
이러한 실시형태에서, 플루오로피리미딘과 함께 동시에 투여된, 1 이상의 보호제 중 1 이상은 우라실이 될 수 있다. 우라실은, 예를 들어 발바닥 및/또는 손바닥 피부 표면에 국소 투여될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 신체 조직에 국소 투여하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 전신성 분배된 항암 치료제 또는 대사산물의 임상 효능을 없애지 않고 1 이상의 전신성 분배된 항암 치료제 또는 이의 대사산물의 독성 효과로부터 조직을 보호하기에 충분한 1 이상의 보호제의 국부 농도를 확립할 수 있다. 상기 조성물은 1 이상의 보호제; 및 국부 적용하기 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물 중의 1 이상의 보호제 중 1 이상은 우라실이다. 우라실은 약 0.01 중량% 이상, 빈번히 약 0.1 중량% 이상, 심지어 약 1.0 중량% 이상의 농도로 조성물 내에 존재할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 우라실은 약 60 중량% 이하의 농도, 빈번히 약 5 중량% 이하의 농도로 존재할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 원하는 조직에 대해 독성이 감소된 항암 치료제 또는 이의 전구체("프러드러그")의 경구 전달용 키트를 제공한다. 키트는 경구 투여가능한 항암 치료제 또는 이의 전구체 1 투여량 이상; 및 국소 투여가능한 조직 보호제 조성물 1 투여량 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경구 투여가능한 항암 치료제 또는 전구체는 프토라푸르, 카르모푸르, 카페시타빈, 독시플루리딘, UFT, 8-1, 또는 에미테푸르와 같은 플루오로피리미딘 또는 플루오로피리미딘 조성물이다.
현재 바람직한 키트에서, 플루오로피리미딘은 카페시타빈이고, 보호제 조성물은 피부에 국소 전달하기에 적합하며, 보호제 조성물은 우라실을 포함한다. 우라실은 약 0.1 중량% 이상, 심지어 약 1.0 중량% 이상의 농도로 유용하게 존재할 수 있다. 우라실은 약 60 중량% 이하, 심지어 약 10 중량% 이하의 농도로 조성물 내에 존재할 수 있으며, 우라실은 약 0.11 중량% 내지 10 중량%, 심지어 1 중량% 내지 5 중량%로 유용하게 존재한다.
본 발명은 부가 설명 및 추가 실시형태를 참조하여 이하에서 더 설명된다.
제 1 측면에서, 본 발명은 대상, 일반적으로 암의 화학치료를 받는 인간 환자의 신체를 통해 전신성 분배되는 항암 치료제 또는 이의 대사산물과 같은, 1 이상의 독성제의 독성 효과로부터 원하는 기관 또는 신체 조직을 보호하는 방법을 제 공한다.
보호하기 원하는 신체 조직은 전신성 분배된 항암 치료제 또는 항암 치료제 대사산물로 치료하고자 하지 않는 임의의 신체 조직이 될 수 있다.
예를 들어, 환자가 암에 대해 치료되는 실시형태에서, 보호하기 원하는 신체 조직은 일반적으로 종양 세포를 포함하지 않는 조직이다. 유사하게, 예를 들어 골수 이식 전에 환자를 컨디셔닝하고자 골수제거(myeloablation)를 실시하기 위해 환자가 항암 치료제(또는 항암 치료제 대사산물)로 치료받는 실시형태에서, 보호하기 원하는 조직은 골수 이외의 임의의 조직이 될 수 있다.
이 방법은 대상에게 1 이상의 보호제를 투여하는 단계를 포함한다.
제 1의 일련의 실시형태에서, 1 이상의 보호제는, 전신성 분배된 항암 치료제 또는 항암 치료제 대사산물과 같은, 전신성 분배된 독성제의 독성 효과로부터 조직을 보호하기에 충분한, 보호하기 원하는 기관, 조직 또는 세포(이하, 집합적으로 "조직")에서의 보호제의 국부 농도를 확립하지만, 또한 보호제의 순환 농도가 전신성 분배된 항암 치료제 또는 대사산물의 임상 효능을 없애기에는 불충분한 수준으로 되도록 투여된다.
제 2의 일련의 실시형태에서, 1 이상의 보호제는, 보호하기 원하는 조직에서 또는 그 조직 내에서 전신성 분배된 독성제(전신성 분배된 항암 치료제, 또는 이의 대사산물)의 활성 농도를 전신성 분배된 독성제의 독성 효과로부터 조직을 보호하는 수준으로 낮추도록 투여되지만, 치료하기 원하는 조직에서, 전신성 분배된 독성제의 수준을 전신성 분배된 항암 치료제 또는 대사산물의 임상 효능을 없애는 수준 으로 낮추지 않는다.
"보호"란 보호제 부재시 나타나는 독성 효과에 비해, 보호하기 원하는 신체 조직에서 1 이상의 독성 효과가 임상적으로 관찰가능하게 감소되는 것을 의미한다.
보호는 원하는 조직에서 독성의 모든 증상을 총체적으로 막는 것일 수 있으며; 보호는 원하는 조직에서 독성의 증상의 전부 또는 일부(subset)가 발생하는 것을 부분적으로 감소시키거나 및/또는 지연시키는 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 보호는 투여 휴지, 투여량 감소, 및/또는 용량 스케줄(dosage schedule) 변경 없이, 항암 치료제 또는 대사산물 또는 전구체(프러드러그)를 사용한 완전 투여량(full dose)의 투여 및 원하는 치료 과정을 허용하기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 보호는 항암 치료제 또는 대사산물 또는 전구체의 투여량 증가를 허용하기에 충분하다.
1 이상의 보호제의 순환 농도는 전신성 분배된 항암 치료제 또는 이의 대사산물의 임상 효능을 없애기에 불충분한 수준으로 구속된다.
"없앤다(abrogate)"란 항암 치료제 또는 항암 치료제 대사산물을 사용한 치료를 임상적으로 효과적이지 못하거나 또는 임상적으로 유리하지 못하게 하도록 충분히 큰, 치료하기 원하는 조직에서의 항암 치료제(또는 이의 대사산물)의 효능의 감소를 의미한다. 일부 실시형태에서, 1 이상의 보호제의 순환 농도는, 종양 세포를 갖는 조직과 같은, 치료하기 원하는 조직에서 전신성 분배된 항암 치료제(또는 이의 대사산물)의 효능 또는 효과를 임상적으로 관찰가능하게 감소시키지 않도록 충분히 낮다. 다른 실시형태에서, 1 이상의 보호제의 순환 농도는, 치료하기 원하 는 조직에서 전신성 분배된 항암 치료제(또는 대사산물)의 효능 또는 효과를 임상적으로 관찰가능하게 감소시키지만, 전신성 분배된 항암 치료제 또는 이의 대사산물의 임상적 효능을 없애기에는 불충분하다.
일반적인 실시형태에서, 독성 효과로부터 보호하기 원하는 조직에서의 1 이상의 보호제의 국부 농도는 순환 농도보다 클 것이다. 일부 실시형태에서, 1 이상의 보호제의 순환 농도는 차례로, 전신성 분배된 항암 치료제로 치료하기 원하는 조직(암 세포와 같은)에서의 보호제 농도보다 클 것이다.
일부 실시형태에서, 보호하기 원하는 조직 내 1 이상의 보호제 각각의 국소 농도는 보호제의 순환 농도보다 5-배 이상 더 크다. 다른 실시형태에서, 국부 농도는 순환하는 보호제 농도보다 10-배 이상, 20-배 이상, 30-배 이상, 40-배 이상, 50-배 이상, 또는 그 이상 더 크다. 다양한 실시형태에서, 국소 농도는 순환하는 보호제의 농도보다 60-배, 70-배, 80-배, 90-배 이상만큼, 심지어 100-배 이상만큼이나 높을 수 있다. 일부 실시형태에서, 보호제의 국부 농도는 순환시보다 1000-배만큼 더, 또는 심지어 그 이상 높을 수 있다.
다양한 실시형태에서, 보호하기 원하는 조직에서의 보호제의 국부 농도는 치료하기 원하는 조직에서의 보호제의 농도보다 10-배 이상, 20-배 이상, 30-배 이상, 40-배 이상, 50-배 이상 또는 그 이상 더 크다. 다양한 실시형태에서, 보호하기 원하는 조직에서의 국부 농도는 치료하기 원하는 조직에서의 보호제의 농도보다 60-배, 70-배, 80-배, 90-배 이상만큼, 심지어 100-배 이상만큼이나 높을 수 있다. 일부 실시형태에서, 보호제의 국소 농도는 치료하기 원하는 조직에서보다 1000-배 만큼 더, 또는 심지어 그 이상 높을 수 있다. 치료하기 원하는 조직은, 예를 들어 신체 조직 내 종양 또는 세포들의 일부가 종양인 신체 조직 전체일 수 있다.
일반적으로, 항암 치료제 또는 대사산물은 항암 치료제, 이의 대사산물, 또는 이의 전구체를 환자에게 전신성 투여할 때 또는 이에 따라 전신성 분배된다.
항암 치료제(또는 대사산물)은 항종양 활성을 갖는 화학제, 생물제, 방사선화학제 또는 방사선생물제가 될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항암 치료제, 이의 대사산물, 또는 이의 전구체는 정맥내 주입, 연속 또는 일시(bolus) 주입에 의해, 근육내 주입에 의해, 경피 주입에 의해, 또는 경막내(intrathecal) 투여에 의해서와 같이 비경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 항암 치료제, 이의 대사산물, 또는 이의 전구체는 경구 투여된다. 또다른 실시형태에서, 항암 치료제, 대사산물, 또는 전구체는 항문 또는 질 좌제에 의해서와 같이, 경상피(transepithelial) 수단에 의해 투여된다. 또다른 실시형태에서, 항암 치료제, 대사산물, 또는 전구체는 환자에게 이식된다.
전신성 분배된 항암 치료제 또는 대사산물은 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 또는 이의 유도체, 유사체 또는 전구체와 같은 항대사산물이 될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 전신성 분배된 항암 치료제는 머캅토퓨린(mercaptopurine), 아자티오프린(azathioprine), 티오구아닌, 또는 플루다라빈(fludarabine)과 같은 퓨린 항대사산물이 될 수 있다. 다른 실시형태에서, 전신성 분배된 항암 치료제는 ara-C(시타라빈), 젬시타빈(gemcitabine), 아자시티딘, 또는 플루오로피리미딘, 또는 이의 대사산물과 같은 피리미딘 항대사산물이 될 수 있다.
이들 실시형태들 중 일부에서, 전신성 분배된 항암 치료제는 플루오로피리미딘이다.
이들 실시형태 중 특정 실시형태에서, 플루오로피리미딘은 5-FU와 같은 비경구적으로 투여가능한 플루오로피리미딘이다. 다른 실시형태에서, 플루오로피리미딘은 단독으로 또는 1 이상의 디하이드로피리미딘 디하이드로게나제(DPD)의 저해제와 혼합물로 조성된, 카페시타빈, 옥시플루리딘, 또는 테가푸르와 같은 경구 투여가능한 플루오로피리미딘이다. 특정 실시형태에서, 예를 들어 플루오로피리미딘(테가푸르 등)은 우라실 및/또는 5-클로로-2,4-디하이드록시피리딘, 및 선택적으로 옥손산을 더 포함하는 조성물로 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 항암 치료제는 안트라사이클린(anthracycline), 또는 이의 전구체 또는 대사산물이다. 이러한 실시형태들 중 일부에서, 항암 치료제는 독소루비신, 비페길레이티드 리포좀 독소루비신, 페길레이티드 리포좀 독소루비신, 다우노루비신, 리포좀 다우노루비신, 에피루비신, 및 이다루비신으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
다른 실시형태에서, 항암 치료제는 도세탁셀(docetaxel) 또는 파클리탁셀(paclitaxel)과 같은 탁산(taxane)이 될 수 있다.
일반적인 실시형태에서, 1 이상의 보호제가 보호하기 원하는 조직에 국소 투여된다. 일부 이러한 실시형태에서, 1 이상의 보호제가 보호하기 원하는 조직에 국소 투여된다. 다른 이러한 실시형태에서, 1 이상의 보호제가 1 이상의 보호제의 디 포타이즈드 형태(depotized form)의 국부 주입에 의해서와 같은, 국부 주입에 의해 투여된다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, 1 이상의 보호제는 보호하기 원하는 조직이 전신성 분배된 항암 치료제 또는 이의 대사산물의 독성 효과를 나타내기 전에 투여된다.
종종, 1 이상의 보호제를 이렇게 예방 또는 방지 투여하는 것이 바람직하다. 독성 부작용은, 피부에서 일단 나타나면, 보호제에 대한 이의 투과도를 증가시키거나 또는 이와 달리 이의 흡수를 증가시키고, 잠재적으로 보호제의 순환 농도를 증가시킬 수 있으므로, - 예를 들어, 수족 증후군을 방지, 약화, 지연 또는 치료하기 위해 - 보호하기 원하는 조직으로서의 피부에 1 이상의 보호제가 투여되는 실시형태에서 이러한 타이밍은 특히 바람직하다.
이러한 실시형태 중 특정 실시형태에서, 1 이상의 보호제가 항암 치료제, 이의 대사산물, 또는 이의 전구체의 전신성 투여 전에 투여된다. 특정 실시형태에서, 1 이상의 보호제가 항암 치료제, 이의 대사산물, 또는 이의 전구체의 전신성 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 1 이상의 보호제가 항암 치료제, 이의 대사산물, 또는 이의 전구체의 전신성 투여 전 및 중에 투여된다. 또다른 실시형태에서, 1 이상의 보호제가 1 이상의 항암 치료제, 또는 이의 전구체, 또는 대사산물의 전신성 투여 휴지를 따르는 기간동안 선택적으로 투여된다.
보호제는 일부 실시형태에서, 전신성 투여된 항암 치료제, 이의 대사산물 또는 전구체의 생체 내 활성화를 저해하는 것이 될 수 있다.
예를 들어, 보호제는 일부 실시형태에서 전신성 투여된 항암 치료제, 이의 대사산물, 또는 이의 전구체의 동화 활성화를 저해할 수 있다. 일부 실시형태에서, 보호제는 전신성 투여된 항암 치료제 또는 이의 대사산물 또는 전구체의 동화 활성화에 관여하는 효소의, 경쟁 기질과 같은, 기질이 될 수 있다. 보호제가 효소의 기질로서 작용하는 실시형태에서, 보호제는 자연-발생 화합물이 될 수 있다.
전신성 분배된 항암 치료제가 플루오로피리미딘인 실시형태에서, 예를 들어, 보호제는 티미딘 포스포릴라아제(TP), 및/또는 우리딘 포스포릴라아제(UP), 및/또는 오로테이트 포스포리보실 트랜스퍼라아제(orotate phosphoribosyl transferase; OPRT)의 기질과 같은, 전신성 투여된 플루오로피리미딘의 동화 활성화에 관여하는 효소의, 경쟁 기질과 같은 기질이 될 수 있다.
보호제는, 예를 들어 TP, UP, 및 OPT 중 임의의 1 이상에 대한 기질로서 작용하는 화합물과 같은, 자연 발생 화합물이 될 수 있다. 화합물은 우라실을 포함하는, 피리미딘과 같은 자연 발생 질소성 염기(nitrogenous base)가 될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물은 비-자연 발생 피리미딘과 같은 비-자연 발생 질소성 염기가 될 수 있다.
일반적으로, 보호제는 세포 내 효소 활성화 또는 경로의 비가역성 저해제로서 작용하지 않고 -- 또는 이와 달리 세포 내 효소 활성화 또는 경로를 방해하고 -- 그리고 따라서 세포 내에서 절대 및 상대 뉴클레오타이드 농도의 불균형을 일으키지 않을 것이다.
다른 실시형태에서, 보호제는 전신성 투여된 항암 치료제, 이의 대사산물, 또는 전구체의 생체 내 이화작용을 용이하게 하는 것이 될 수 있다.
전신성 분배된 항암 치료제가 플루오로피리미딘인 실시형태에서, 예를 들어, 보호제는 보호하기 원하는 조직 내에서 디하이드로피리미딘 디하이드로게나아제(DPD)의 양 또는 활성을 증가시키도록 작용할 수 있다.
예를 들어, 보호제는 DPD와 같은, 단백질을 발현할 수 있는 핵산을 포함할 수 있으며, 예를 들어 본 명세서에 전체가 참조 병합되어 있는 미국 특허 제 5,580,859호 및 6,706,694호에 기재된 바와 같이, 예를 들어 주입에 의해 투여될 수 있다.
보호제는 전신성 분배된 항암 치료제 또는 항암 치료제 대사산물의 독성 작용으로부터 조직을 보호하기에 충분한, 보호하기 원하는 조직 내 국부 농도를 확립하고 유지하되, 전신성 분배된 항암 치료제 또는 대사산물의 임상 효능을 없애기에 불충분한 수준으로 보호제의 순환 농도를 구속하도록 설계된 다양한 용량 스케줄을 사용하여 투여될 수 있다.
정확한 용량 스케줄은 특히, 전신성 분배된 화학치료제 또는 대사산물의 본질(identity), 화학치료제 또는 대사산물의 순환 농도, 보호하기 원하는 조직, 예방 또는 치료하기 원하는 부작용의 심각도, 및 보호 조성물의 조성(formulation), 특히 보호 조성물 중의 이의 농도 중 임의의 1 이상에 따라 좌우될 것이다; 보호제의 적합한 용량 스케줄은 임상 전문가의 기술 내에서 결정한다.
예를 들어, 보호제가 연고 조성물로 피부에 국소 투여되는 본 발명의 방법의 실시형태에서, 보호제는 유용하게는 하루 한번, 하루 두번, 하루 세번, 하루 네번, 또는 하루 다섯번 이상 투여될 수 있다. 이 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 조성물은 단일 환자의 상이한 조직들에 상이한 용량 스케줄로 적용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 발의 발바닥 표면에 하루 두 번, 그러나 손에는 각각의 손 세척 후와 같이, 보다 자주 적용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 투여량 당 투여되는 보호제의 양은 적어도 0.01 g, 0.02 g, 0.03 g, 0.04 g, 0.05 g, 0.06 g, 0.07 g, 0.08 g, 0.09 g, 0.1 g, 0.2 g, 0.3 g, 0.4 g, 0.5 g, 0.6 g, 0.7 g, 0.8 g, 0.9 g, 1.0 g, 1.5 g, 2.0 g, 2.5 g, 3 g, 4 g, 5 g 이상이며, 중간값이 허용가능하다. 일반적으로, 투여량 당 투여되는 보호제의 양은 약 10 g, 9 g, 8 g, 7 g, 6 g 이하, 심지어 약 5 g, 4.5 g, 4 g,3.5 g, 3 g, 2 g, 1 g 이하이고, 특정 실시형태에서 심지어 약 0.5 g, 0.4 g, 0.3 g, 0.2 g 이하, 심지어 약 0.1 g 이하이다.
예를 들어, 보호제로서 우라실이, 5-FU 또는 카페시타빈과 같은 플루오로피리미딘이 전신성 투여되는 것과 같이, 항암 치료제, 이의 프러드러그 또는 대사산물이 전신성 투여된 환자의 손바닥 및/또는 발바닥 표면에 하루당 두번 내지 네번 투여되는 본 발명의 방법의 실시형태에서, 투여량당 투여되는 우라실의 양은 유용하게 약 0.01 g, 0.02 g, 0.03 g, 0.04 g, 0.05 g, 0.06 g, 0.07 g, 0.08 g, 0.09 g, 0.1 g, 0.2 g, 0.3 g, 0.4 g, 0.5 g, 0.6 g, 0.7 g, 0.8 g, 0.9 g 이상, 심지어 1.0 g 이상, 그리고 일반적으로 약 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.9 g, 0.8 g, 0.7 g, 0.6 g, 0.5 g, 0.4 g, 0.3 g, 0.2 g 이하이 수 있고, 0.1 g의 투여량이 현재 바람직하다.
다른 측면에서, 본 발명은, 전신성 분배된 항암 치료제 또는 항암 치료제 대사산물의 독성 효과로부터 조직을 보호하기에 충분한 보호제의 국소 농도가 확립되도록 하지만, 보호제의 순환 농도를 전신성 분배된 항암 치료제 또는 대사산물의 임상 효능을 없애기에는 불충분한 수준으로 구속하는 조성물로 조성된 보호제를 제공한다.
본 발명의 조성물은 1 이상의 보호제 및 1 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
1 이상의 보호제 각각은 일반적으로 보호제 조성물 내에 적어도 0.01 %, 0.05 %, 1.0 %, 1.5 %, 2.0 %, 2.5 %, 3.5 %, 0 %, 4.5 %, 5.0 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 심지어 80 % 이상의 중량/중량%로 존재하고, 중간 값도 허용가능하며, 그리고 일반적으로 약 80 %, 75 %, 70 %, 65 %, 60 %, 55 %, 50 %, 45 %, 40 %, 35 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 4.5 %, 0 %, 3.5 %, 0 %, 2.5 %, 2.0 %, 1.5 %, 1.0 % 이하의 중량/중량%, 심지어 가끔은 약 0.05 % 이하, 심지어 0.01 %만큼 적은 중량/중량%로 존재한다.
복수의 보호제를 포함하는 본 발명의 조성물의 일시형태에서, 일반적으로 복수의 보호제는 적어도 0.01 %, 0.05 %, 0 %, 1.5 %, 2.0 %, 2.5 %, 3.5 %, 4.5 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 심지어 80 % 이상의 중량/중량%로 누적하여 존재하고, 중간 값도 허용가능하며, 그리고 일반적으로 약 80 %, 75 %, 70 %, 65 %, 60 %, 55 %, 5 45 %, 40 %, 35 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 4.5 %, 4.0 %, 5 %, 3.0 %, 5 %, 2.0 %, 1.5 %, 0 %, 0.05 % 이하의 중량/중량%, 심지어 0.01 %만큼 적은 중량/중량%로 존재하고, 중간 값도 허용가능하다.
플루오로피리미딘, 안트라사이클린 또는 탁산 항암 치료제, 또는 이의 대사산물 또는 전구체의 전신성 투여 중에서와 같이, 수족 증후군으로부터 손바닥 및/또는 발바닥 피부 표면을 보호하기에 현재 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 일반적으로 보호제로서 우라실을 포함하고, 조성물은 우라실을 적어도 0.01 %, 0.05 %, 1.0 %, 1.5 %, 2.0 %, 2.5 %, 3.0 %, 4.5 %, 5.0 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 심지어 80 % 이상의 중량/중량%로 포함하고, 중간값도 허용가능하다; 이러한 조성물에서, 우라실은 일반적으로 약 80 %, 75 %, 70 %, 65 %, 60 %, 55 %, 50 %, 45 %, 40 %, 35 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 4.5 %, 4.5 %, 0 %, 5 %, 2.0 %, 1.5 %, 1.0 % 이하의 중량/중량%, 및 심지어 이따금 약 0.05 % 이하의 중량/중량%, 심지어 0.01 %만큼 적은 중량/중량%로 존재하며, 중간값도 허용가능하다.
손바닥 및/또는 발바닥 피부 표면을 보호하기에 현재 바람직한 조성물에서, 우라실은 약 0.1 %, 2 %, 0.3 %, 0.4 %, 5 %, 0.6 %, 7 %, 8 %, 9 % 이상의 중량/중량%로, 심지어 적어도 약 1.0 %, 1 %, 2 %, 1.3 %, 4 %, 1.5 %, 1.6 %, 7%, 1.8%, 9%, 0%, 5%, 0% 이상의 중량/중량%로 존재하고, 중간값도 허용가능하다. 일부 실시형태에서, 우라실은 약 3.5%, 0%, 5%, 0%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% 이상, 심지어 약 60% 이상, 일반적으로 약 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 5%, 4.0%, 3.5%, 0%, 2.5%, 2.0%, 1.5%, 0%, 05% 이하의 중량/중량%로 존재하고, 중간 값도 허용가능하다. 특정 유용한 실시형태에서, 우라실은 약 1 %의 중량/중량%로 존재한다.
본 발명의 보호제 조성물의 정확한 조성은 보호하기 원하는 조직의 본질에 따라 좌우될 것이다. 약제학적 조성은 잘-확립된 기술이며, 문헌(Gennaro (ed. ), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Lippincott, Williams- & Wilkins (2000) (ISBN: 0683306472); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippincott Williams & Wilkins Publishers (1999) (ISBN: 0683305727); and Kibbe (ed.), Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association, 3rd ed. (2000) (ISBN: 091733096X))에 추가 기재되어 있고, 이의 개시내용은 본 명세서에 그 전체가 참조 병합되어 있다.
보호하기 원하는 조직이 피부인 실시형태에서, 예를 들어, 1 이상의 보호제는 일반적으로 국부화된, 일반적으로 국소적인 피부 투여를 위해 조성될 것이다. 환자가 플루오로피리미딘, 안트라사이클린, 또는 탁산 항암 치료제, 또는 이의 전구체 또는 대사산물로 전신성 치료되는 실시형태에서, 예를 들어, 1 이상의 보호제는 대개 손바닥 및 발바닥 피부 표면에 국소 투여하기 위해 조성될 것이다.
피부에 국소 투여하기 위한 본 발명의 조성물은, 예를 들어 무수, 수성, 또는 워터-인-오일(water-in-oil) 또는 오일-인-워터(oil-in-water) 에멀젼이 될 수 있다. 현재 에멀젼이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 또한 1 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 다양한 피부 활성제(active)를 포함할 수 있다. 담체의 양은 약 1 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 70 중량%, 최적으로는 약 10 내지 약 40 중량% 범위일 수 있다. 유용한 담체 중에는 완화제(emollient), 물, 무기 분말, 발포제(foaming agent), 유화제, 지방 알콜, 지방산, 및 이의 조합물이 있다.
완화제는 폴리올, 에스테르 및 탄화수소로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 적합한 폴리올은 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 솔비톨, 하이드록시프로필 솔비톨, 헥실렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 글리세린, 에톡실화(ethoxylated) 글리세린, 프로폭실화(propoxylated) 글리세린, 자일리톨 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
완화제로서 유용한 에스테르는 10 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 알킬 에스테르를 포함한다. 여기서, 지방산의 메틸, 이소프로필, 및 부틸 에스테르가 유용하다. 그 예로는 헥실 라우레이트, 이소헥실 라우레이트, 이소헥실 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 데실 올레에이트(decyl oleate), 이소데실 올레에이트, 헥사데실 스테아레이트, 데실 스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소헥실 아디페이트, 디헥실데실 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트(diisopropyl sebacate), 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트(myristyl lactate), 및 세틸 락테이트(cetyl lactate)가 포함된다. C12 C15 알콜 벤조에이트 에스테르가 특히 바람직하다.
완화제로서 유용한 에스테르에는 10 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 알케닐 에스테르도 포함된다. 이의 예에는 올레일 미리스테이트(oleyl myristate), 올레일 스테아레이트 및 올레일 올레에이트가 포함된다.
완화제로서 유용한 에스테르에는 에톡실화 지방 알콜의 지방산 에스테르와 같은 에테르-에스테르도 포함된다.
완화제로서 유용한 에스테르에는 폴리하이드릭 알콜 에스테르(polyhydric alcohol ester)도 포함된다. 에틸렌 글리콜 모노 및 디-지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노- 및 디지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜(200-6000) 및 디-지방산 에스테르, 폴리글리세롤 폴리-지방 모노에스테르, 에톡실화 글리세릴 모노스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 디스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 폴리올 지방산 에스테르, 솔비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르가 만족스러운 폴리하이드릭 알콜 에스테르이다.
완화제로서 유용한 에스테르에는 부가적으로 밀랍, 경랍(spermaceti), 미리스틸 미리스테이트, 스테아릴 스테아레이트와 같은 왁스 에스테르가 포함된다.
완화제로서 유용한 에스테르에는 또한 스테롤 에스테르가 포함되며, 이의 콜레스테롤 지방산 에스테르가 그 예이다.
예시적인 탄화수소 담체는 광유, 폴리알파올레핀, 바셀린(petrolatum), 이소파라핀, 폴리부텐 및 이의 혼합물이다.
무기 분말은 본 발명의 조성물에서 담체로서 또한 유용하다. 그 예에는 클레이(몬트모릴로나이트, 헥토라이트 라포나이트(Hectorite Laponite) 및 벤토나이트 등), 탈크, 마이카, 실리카, 알루미나, 제올라이트, 황산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 황산칼슘 및 이의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 조성물은 또한 담체 또는 부형제로서 작용하거나, 또는 담체 또는 부형제에 추가되는 에어로졸 추진제(propellant)를 포함할 수 있다. 추진제는 프로판, 부탄, 이소부텐, 펜탄, 이소프로판 및 이의 혼합물과 같은 휘발성 탄화수소에 기초할 수 있다. 필립스 석유 회사는 A31, A32, A51 및 A70를 포함하는 상표명으로 이러한 추진제를 공급한다. 플루오로카본을 포함하는 할로카본(halocarbon)이 또한 널리 사용되는 추진제이다.
본 발명의 조성물, 특히 피부에 투여하기 위해 조성된 실시형태는 담체 또는 부형제로서 작용하거나, 또는 담체 또는 부형제에 추가되는 유화제를 포함할 수 있다.
유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양성(amphoteric) 유화제로부터 선택될 수 있다. 이들은 대체로 약 0.1 내지 약 20 중량%의 양이 될 수 있다.
예시적인 비이온성 유화제는 C10-C22 지방 알콜 및 산 및 솔비탄 계 알콕실화 화합물이다. 이러한 물질은 예를 들어, Neodol 상표명으로 셀(Shell) 화학 회사로부터 이용가능하다. Pluronic 상표명으로 BASF사에서 시판하는 폴리옥시프로필렌폴리옥시에틸렌의 공중합체도 때때로 유용하다. Henkel사로부터 이용가능한 알킬 폴리글리코사이드도 본 발명의 목적에 사용될 수 있다.
음이온 형태 유화제에는 지방산 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 에테르 비누, 술페이트, 알킬 벤젠 술포네이트, 모노- 및 디-알킬 산 포스페이트, 사 르코시네이트(sacrosinate), 타우레이트(taurate) 및 나트륨 지방 아실 이세티오네이트(sodium fatty acyl isethionate)가 포함된다.
본 발명의 조성물에 유용한 양성 유화제에는 디알킬아민 옥사이드 및 다양한 형태의 베타인(betaine)(코카미도프로필 베타인(cocamidopropyl betaine) 등)과 같은 물질이 포함된다.
본 발명의 조성물은 또한 미생물 오염을 막기 위해 유용한 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤과 같은 방부제를 포함할 수 있다.
피부에 국소 적용하기 위해 조성된 본 발명의 조성물의 실시형태에서, 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 에어로졸 스프레이, 액체, 스틱 또는 패드 상의 롤(roll- on liquid, stick, or pad), 또는 에어로졸 포옴(무스) 조성물로서 유용하게 조성될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 무스 조성물은 미국 특허 제 6,730,288호, 6,627,585호, 6,589,518호, 6,395,258호, 6,383,472호, 6,113,888호, 6,113,881호, 6,080,392호, 5,783,202호에 기재된 것과 같은 신속-파괴(quick-breaking) 또는 저속-파괴(slow-breaking) 포옴이 될 수 있으며, 이의 개시내용은 본 명세서에 그 전체가 참조 병합되어 있다.
일실시형태에서, 조성물은 보호제로서 우라실을 포함하고, 그리고 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 나트륨 라우릴 술페이트, 프로필렌 글리콜, 스테롤 알콜, 백색 바셀린, 물 및 경광유를 또한 포함하는 친수성 연고이다.
보호하기 원하는 조직이 화학치료-유도된 구내염에서와 같이, 입의 점막 상 피인 실시형태에서, 보호제는 국소 제제(topical formulation)의 형태로 구강에 적용될 수 있다. 전신성 분배된 항암 치료제 또는 이의 대사산물의 독성효과로부터 점막 상피를 보호하기 위한 본 발명의 방법에서, 일반적으로 경구 섭취(oral ingestion)를 막거나 또는 줄이도록 주의한다.
국소 경구 적용하기에 적합한 제제(formulation)에는 이 기술분야에서 주지된 바와 같이, 경구 에멀젼, 연괴(magma), 겔, 스위시(swish), 마름모꼴정제(lozenge), 페이스트, 크림, 경구 용액, 검 등이 포함된다. 임의의 이러한 국소 경구 비히클(vehicle)은 본 발명의 방법과 함께 사용될 수 있다. 정확한 조성(formulation), 및 이의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
입의 점막 상피에 국소 전달하기에 유용한 본 발명의 조성물의 일실시형태에서, 1 이상의 보호제는 겔-유사 비히클을 포함하는 국소 겔-유사 제제로 투여된다. 겔-유사 비히클은 일반적으로 수-용성 겔화제(gelling agent), 습윤제(humectant) 및 물을 포함하고, 그리고 약 25 ℃에서 Brookfield 점도계로 측정시 약 500 내지 100,000 cps, 바람직하게는 약 10,000 내지 50,000 cps, 더 바람직하게는 약 15,000 내지 30,000 cps 및 가장 바람직하게는 약 20,000 내지 25,000 cps의 점도를 갖는다. 겔화제는 제제에 우수한 점막접착(mucoadhesion) 특성을 제공하고; 습윤제는 우수한 보습(moisturizing) 및 수분-장벽(moisture-barrier) 특성을 제공한다.
본 발명의 비히클과 함께 상요하기 적합한 겔화제에는, 예를 들어 아가(agar) 벤토나이트, 카르보머(carbomer)(예를 들어, 카르보폴(carbopol)), 수용 성 셀룰로오스 중합체(cellulosic polymer)(예를 들어, 카르복시알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스), 포비돈, 카올린, 트라가칸트 및 비검(veegum)이 포함되며, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬 알킬 셀룰로오스가 바람직하다.
본 발명의 겔-유사 비히클과 함께 사용하기 적합한 습윤제에는, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 솔비톨이 포함되며, 솔비톨이 바람직하다.
일반적으로, 비히클은 약 0.1 %(w/w) 내지 10 %(w/w) 수용성 겔화제, 0.25 %(w/w) 내지 5 %(w/w)가 바람직하고 그리고 약 5 %(w/w) 내지 3 %(w/w)가 가장 바람직함, 및 약 1 %(w/w) 내지 20 %(w/w) 습윤제를 포함한다. 그러나, 겔-유사 비히클의 점도는 상당히 중요하므로, 상기 농도 범위는 단지 가이드하기 위한 것임을 이해할 것이다. 겔화제의 실제 농도는 부분적으로 선택된 중합체, 공급자 및 특정 제품 번호(lot number)에 좌우될 것이다. 다른 성분의 실제 농도는 마찬가지로 겔-유사 조성물의 점도에 영향을 줄 것이다. 본 명세서에 기재된 바람직한 점도 및 다른 특성을 갖는 겔-유사 제제를 얻기 위해 적당한 농도를 선택하는 것은 당업자의 재량에 속한다.
부가적으로, 본 발명의 겔-유사 비히클은 항균 방부제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 항균 방부제에는 벤조산, 알킬파라벤, 나트륨 벤조에이트 및 나트륨 프로피오네이트와 같은 항진균 방부제(antifungal preservative); 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐 에틸 알콜, 페닐머큐릭 나이 트레이트 및 히메로살(himerosal)과 같은 항균 방부제가 포함되지만 이에 제한되지 않으며, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이의 혼합물과 같은 알킬파라벤이 바람직하다.
본 발명의 제제에 사용하기 효과적인 항균 방부제(들)의 양은 당업자에게 명백할 것이며, 사용된 항균제(들)에 부분적으로 좌우될 것이다. 일반적인 농도는 약 0.01 %(w/w) 내지 약 2 %(w/w)이다.
경구 점막에 국소 투여하기 위해 조성된 본 발명의 조성물은 또한 아스파탐, 덱스트로오스, 글리세린, 말리톨(malitol), 만니톨, 사카린 나트륨, 솔비톨 수크로오스 및 자일리톨과 같은 감미제(sweetening agent)를 약 1 %(w/w) 내지 10 %(w/w) 포함할 수 있다. 이러한 감미제는 환자 순응에 도움이 될 것으로 생각된다.
조성물의 pH는 조성물 내에 포함된 조직 보호제(들)에 좌우될 것이다. 안정성 및 효능을 위한 최적 pH는 당업자의 기술로 잘 결정된다.
점막, 특히 경구 점막 전달을 위해 적합화된 본 발명의 제제의 효능에 유해하게 작용하지 않고, 그리고 경우에 따라 심지어 이를 증진시키기 위해 사용가능한 다른 선택적인 성분에는, 아세트산, 구연산, 푸마르산, 염화수소산, 락트산 및 질산과 같은 산성화제; 암모니아 용액, 암모늄 카르보네이트, 디에탄올아민(diethanolamine), 모노에탄올아민, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 보레이트, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 트리에탄올아민 및 트롤아민(trolamine)과 같은 알칼리화제; 칼륨 메타포스페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 아세테이트 및 나트륨 시트레이트와 같은 완충제; 아스코르브산, 아스콜빌 팔미테 이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 차아인산(hypophosphorous acid), 모노티오글리세라이드, 프로필 갤레이트(propyl gallate), 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 비술파이트, 나트륨 포름알데하이드 술폭실레이트 및 나트륨 메타비술파이트(sodium metabisulfite)와 같은 항산화제; 에데테이트 이나트륨(edetate disodium) 및 에데트산(edetic acid)와 같은 킬레이트제; FD&C Red No.3, FD&C Red No.20, FD&C Yellow No.6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No.5, D&C Orange No.5, 카라멜 및 산화철(ferric oxide), 레드와 같은 착색제(colorant); 아니스(anise) 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 바닐린과 같은 향미제가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 사용 농도는 당업자에게 명백할 것이다. 다른 선택적인 성분과 적합한 사용 농도는, 예를 들어 Gennaro(ed. Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2000) ( ISBN: 0683306472)에서 알 수 있다.
보호하기 원하는 조직이 직장 또는 결장 점막인 본 발명의 방법의 실시형태 - 일반적으로, 전신성 분배된 항암 치료제 또는 이의 전구체 또는 대사물질이 결장직장 암종 이외의 이상(condition)을 치료하기 위해 투여되는 실시형태 - 에서, 본 발명의 보호 조성물은 관장제(enema)에 의해 투여하기 위해 조성될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단일(single) 사용 또는 다수(multiple) 사용을 위해 패키징될 수 있으며, 다수 사용 패키징은 항암 치료제를 사용하여 전신성 치료하는 동시 과정(concurrent course) 기간동안에 충분한 보호제 조성물을 제공하도록 유 용하게 설계된다.
예를 들어, 전신성 분배된 플루오로피리미딘 또는 이의 대사산물 또는 프러드러그의 독성 효과로부터 손바닥 및 발바닥 표면을 보호하기에 유용한 우라실 연고는, 예를 들어 적어도 14-일 또는 21-일 과정동안에 충분한 - 양으로 유용하게 패키징될 수 있다.
본 발명의 조성물은 유용하게 키트 내에 패키징될 수도 있다. 본 발명의 키트는, 예를 들어 보호제 조성물 및 경구 투여가능한 항암 치료제 또는 전구체를 유용하게 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 손바닥 및/또는 발바닥 피부 표면과 같은 피부 표면에 적용하기 위해 조성된 보호제 조성물, 및 테가푸르, 카르모푸르, 카페시타빈, 독시플루리딘, UFT, S-1, 또는 에미테푸르와 같은 경구 투여가능한 플루오로피리미딘을 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 키트는 경구 투여가능한 플루오로피리미딘 복수의 투여량들, 유용하게는 표준 치료 과정을 위한 충분한 다수의 투여량들, 및 경구 화학치료동안 투여하기 위한 보호제 조성물 충분한 양을 포함할 수 있다. 경구 투여가능한 플루오로피리미딘 복수의 투여량들은, 예를 들어 1 이상의 블리스터 팩들(blister packs) 중에 함께 포함될 수 있다(ganged). 일부 실시형태의 보호제 조성물은 복수의 개별 투여량으로서 존재하며, 복수의 투여량은, 예를 들어 1 이상의 블리스터 팩들 중에 포함될 수 있다.
이러한 실시형태들 중 일부에서, 키트의 보호제 조성물은 보호제로서 우라실을 포함하고; 이러한 실시형태들 중 특정한 것에서, 우라실은 1.0 %의 중량/중량% 로 존재한다.
본 발명의 키트의 실시형태는, 특히 보호제 조성물을 피부 표면 이외의 조직에 국소 투여하려는 실시형태에서, 선택적으로, 그러나 유용하게, 애플리케이터들(applicators)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 애플리케이터는 패키징의 구성요소이다(integral). 예를 들어, 특정 실시형태에서, 보호제 조성물 복수의 투여량들 각각은 개별적으로 챔버 내에 넣어지며, 복수의 챔버들은 유체 비연통하고(fluidly noncommunicating), 챔버들은 이의 보호제 조성물 투여량을 적용하기 위해 개별적으로 적합화된다.
키트는 일반적으로 보호제 조성물의 투여에 대한 설명서(instruction) 및, 키트가 경구 투여가능한 항암 치료제 또는 전구체를 포함하는 경우, 경구 약제의 경구 투여에 대한 설명서도 포함한다.
일부 실시형태에서, 키트는 보호제 조성물의 충분한 국소 농도를 용이하게 확립시키는, 밀폐 드레싱(occlusive dressing)과 같은 드레싱을 포함할 수 있다.
본 발명은 추가적으로 치료제의 제 1 및 제 2 성분을 공동투여하기 위한 계량-투여량 패키지를 제공한다. 계량-투여량 패키지는, 챔버들 각각이 제 1 성분의 개별 투여량을 밀봉 함유하는 제 1의 복수의 유체 비연통 챔버들, 및 챔버들 각각이 제 2 성분을 1 투여량 이상 가역적으로 수용할 수 있는 제 2의 복수의 챔버들을 포함한다.
본 발명의 계량-투여량 패키지는 임의의 상기된 키트 실시형태들 및/또는 이하 더 설명되는 안전 또는 순응 시스템을 포함할 수 있다.
일실시형태에서, 치료제의 제 1 및 제 2 성분은 본 발명의 보호제 및 본 발명의 항암 치료제를 각각 포함한다. 이러한 치료제 및 보호제는 상기되었으며, 이 중 어떤 것이 본 발명의 계량-투여량 패키지에 포함될 수 있다. 본 발명의 계량-투여량 패키지의 제 1 및 제 2 성분이 상기된 바와 같이 공동투여된다. 따라서, 상기되거나 또는 본 명세서에 제공된 교시내용 및 가이드가 주어진 당업자에 의해 이해되는 전신성 항암 치료제 및 보호제의 다양한 조합물 및 변형물(permutation)은 모두, 본 발명의 계량-투여량 패키지에, 공동투여를 위해, 조합하여 포함시키기에 적합하다.
본 발명의 계량-투여량 패키지는, 의사에 의해 투여량이 처방되는 환자 요인(patient factor)에 따라, 성분들 중 하나 이상을 미리 정해진 투여량 - 최대 허용가능한 투여량 등 - 또는 조성으로 투여하려 하고, 그리고 제 2 성분을 가변적 또는 개별화된(individualized) 투여량으로 투여하려는 경우, 치료제의 제 1 및 제 2 성분들을 연관시키기에 특히 유용하다.
이와 관련하여, 본 발명의 계량-투여량 패키지는 복수의 제 1 및 제 2 챔버들을 포함한다. 이러한 챔버들은, 예를 들어 이하 더 설명되는 디스펜서들의 용기들이 될 수 있다. 하나의 복수의 챔버들에, 미리 정해진, 최대 허용가능한 것과 같은 투여량을 갖는 약제에 대응하는 제 1 성분이 미리 로딩될 수 있다(preloaded). 제 2의 복수의 챔버들은 비어있거나, 또는 처방되고 그리고 가변성인 투여량을 갖는 약제를 가역적으로 수용할 수 있다. 제 2의 복수의 챔버들은, 예를 들어 개별화된 환자 처방에 따라 약사에 의해 채워질 수 있다.
본 발명의 한 특정 예에서, 미리 로딩된 제 1 성분은 우라실 국소 연고와 같은, 본 발명의 보호제이다. 빈 챔버는 경구 투여가능한 투여량의 카페시타빈과 같은 본 발명의 전신성 항암 치료제를 수용하도록 지정된다. 제 1의 복수의 챔버들은 유체 비연통하는 밀봉가능한 챔버들이 될 수 있다.
상기 예시되는 계량-투여량 패키지 포멧(format)은 본 발명의 전신성 항암 치료제 및 보호제 모두를 유효하고 효과적으로 투여(dosing)하기에 유용한데, 이를 통해 최대 허용가능한 투여량이 될 수 있는 미리 정해진 투여량을, 가변 투여량과 함께 정확히 패키징할 수 있기 때문이다.
이 예시적인 포멧은 또한 공동투여된 약제의 처방 정확성 및 환자 순응에 유리한데, 이것이 서로 연관된 공동투여되는 약제들을 환자가 쉽게 이해하는 간단하고(concise) 그리고 유기적인 패키지 내에 위치시키기 때문이다. 이와 관련하여, 계량-투여량 패키지는, 이후에 처방된 항암 치료제로 채워지거나- 또는 일부 채워지는, 본 발명의 안전 또는 순응 시스템의 전구체 패키지(precursor package)로 볼 수 있다. 따라서, 본 발명의 안전 또는 순응 시스템을 참조하여 이하 기재되는 속성, 특성, 포맷 및 변경 모두는 본 발명의 계량-투여량 패키지에 동등하게 적용가능하다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 계량-투여량 패키지는 이의 함유된 제 1의 성분의 투여량을 개별적으로 방출할 수 있는 제 1의 복수의 챔버들을 포함할 수 있다. 제 1의 복수의 챔버들 각각을 경계짓는 벽은 개방성 부재(openable member)를 포함할 수 있다. 개방성 부재는 다양한 힘들에 반응할 수 있으며, 예를 들어 이의 개별 챔버 내 압력에 대해 개방가능하게 반응한다. 이 후자의 실시형태에서, 벽 부재는 이의 개별 챔버 내 압력 증가에 반응하여 외향 개방될 수 있다. 특정한 이러한 실시형태에서, 예를 들어, 벽 부재는 임계 압력(threshold pressure)을 초과하는 압력에 반응하여 개방될 수 있으며, 상기 임계압력은 개방성 부재로부터 거리를 두고 위치된 개별 챔버의 경계짓는 벽의 위치에 내향 압력(inward pressure)을 수동 적용함으로써 얻을 수 있다. 다양한 실시형태에서, 개방성 부재는 접합가능하다(pierceable).
또다른 실시형태에서, 제 1 성분은 유동성(flowable)일 수 있다. 유동성 제 1 성분의 각 투여량은 또한 비유동성 투여 형태(dosage form) 내에 구속될 수 있으며, 구속된 비유동성 투여 형태는 챔버 내에 밀봉 함유된다. 예를 들어, 유동성 제 1 성분은 파괴가능한(breakable) 겔 또는 겔 캅셀 내에 구속될 수 있으며, 각각의 이러한 겔 또는 겔 캅셀은 제 1의 복수의 챔버들 중 하나 내에 함유된다.
일부 실시형태에서, 유동성 성분은 국소 피부 투여를 위해 조성될 수 있다. 상호 배타적일 필요가 없는 다른 실시형태에서, 유동성 성분은 구인두 점막(oropharyngeal mucosae)에 국소 투여하기 위해 조성될 수 있다.
상기 및 하기된 바와 같이, 본 발명의 계량-투여량 패키지는 제 1의 복수의 챔버들 각각에 제 1 성분을 동일 투여량 함유한다. 예를 들어, 치료제의 제 1 성분은 우라실을 포함할 수 있다. 우라실의 용량(dosage)은 상기 투여량 중 어떤 것이 될 수 있다.
본 발명의 계량-투여량 패키지는 또한, 제 2의 복수의 챔버들 각각이 제 2 성분의 1 이상의 고체 투여 형태를 가역적으로 수용할 수 있도록 구성될 수 있다(formatted). 제 1의 복수의 챔버들에서와 같이, 제 2의 복수의 챔버들은 개방성 부재를 갖는 경계짓는 벽을 포함할 수도 있다. 개방성 부재는 가역적으로 밀봉될 수 있다. 제 2의 복수의 챔버들은 선택적으로 제 2 성분으로 채워질 수도 있다. 제2 성분은, 예를 들어 카페시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 독시플루리딘, S-1 및 에미테푸르를 포함하는 본 발명의 전신성 항암 치료제들 중 어느 것이 될 수 있다.
한 특정 실시형태에서, 본 발명의 계량-투여량 패키지는 카페시타빈이고 투여량은 150 mg 또는 500 mg이다. 따라서, 카페시타빈의 복수의 투여량들은 복수의 150 mg 투여량 및 복수의 500 mg 투여량을 포함한다. 추가적인 특정 실시형태에서, 복수의 제 1 및/또는 제 2 치료제 성분은, 예를 들어 1 주 이상의 치료 과정, 2 주 이상의 치료 과정, 또는 3 주 이상의 치료 과정에 충분하다.
안전 또는 순응 시스템도 제공된다. 안전 또는 순응 시스템은 비전신성 전달을 위해 조성된 보호제의 복수의 개별 투여량들과 연관된 전신성 항암 치료제의 복수의 개별 투여량들을 갖는 1 이상의 디스펜서를 포함하며, 보호제의 각각의 개별 투여량과 연관된 전신성 항암 치료제의 개별 투여량 각각은 1 이상의 개별 구획들 내에 넣어지고, 디스펜서는 개별 구획 각각과 연관되어 표시된 적합한 표지를 가지며, 이에 의해서, 넣어진 전신성 항암 치료제 및 보호제가 투여되어야 하는 날짜 또는 시간으로 각 구획을 확인한다. 항암 치료제는 카페시타빈이고 그리고 보호제는 우라실 국소 연고가 될 수 있다.
환자 순응(patient compliance)은 "개인의 행동이 의학 또는 건강 권고와 일 치하는 범위"(Remington's Pharmaceutical Sciences Chapter 103, Volume II, page 1796 (19th Edition (1995))로서 정의되었다. 반대로, 비-순응은 약물을 충분히 사용하지 않는(underuse) 것을 포함하는 다양한 행동을 포함하며, 이는 투여량을 너무 적게 취하거나 또는 투여량을 빼먹는 것을 포함한다. 비-순응은 또한 투여량을 너무 많이 취하거나 또는 투여량을 너무 자주 취하는 것과 같이 약물을 지나치게 사용하는 것을 포함한다. 투약 순응(medication compliance)은 환자와 의사 및 약사와의 관계, 그리고 특히 의사 또는 약사가 얼마나 확실하게 환자에게 치료 투약계획을 설명하는가에 의해 이루어진다. 비-순응은 일반적으로 다른 그룹들보다도 중장년층 인구에게서 더 많다; 65세를 넘은 환자에게서, 모든 비-선택적 병원 입원의 약 20%가 처방 투약 관리를 잘못한 것에 기인한다. 중장년층 인구에서 비 순응의 빈도 증가는, 예를 들어 정신 기능 감소, 처방 약제 수 증가, 또는 다수 약물 투약계획들과 연관된 부작용 또는 약물 상호 작용 증가에 기인할 수 있다(Murray et al., DICP 20:146(1986)). 불행하게도, 카운셀링, 교육 및 행동 변화 기술은 환자 순응을 높이기에 단지 제한적으로만 성공적이었다. 약제학적 비-순응은 항종양 화학 화합물 치료, 과량 섭취시 치명적일 수 있는 약물류의 경우에 특히 급박한 문제이다.
본 발명은 상기된 항대사산물 또는 안트라사이클린과 같은 치료제를 1 이상의 보호제와 조합하여 가정(home) 투여하기에 유용한 안전 또는 순응 시스템을 제공한다. 특히, 본 발명은 전신성 항암 치료제의 복수의 개별 투여량들, 및 비전신성 전달 또는 투여를 위해 조성된 보호제의 복수의 개별 투여량들을 포함하는 1 이 상의 디스펜서를 포함하는 안전 또는 순응 시스템을 제공하며, 전신성 항암 치료제의 각 개별 투여량은 보호제의 각 개별 투여량과 연관되고 그리고 1 이상의 개별 구획 내에 넣어진다. 이러한 디스펜서는, 예를 들어 각각의 개별 구획과 연관되어 표시된 적합한 표지를 가질 수 있고, 이에 의해서, 넣어진 전신성 항암 치료제 및/또는 보호제가 투여되어야 하는 날짜 또는 시간으로 각 구획을 확인한다.
본 발명의 안전 또는 순응 시스템에서, 디스펜서는, 예를 들어 전신성 항암 치료제의 2 이상의 개별 투여량들 및 보호제의 적어도 개별 투여량들을 포함할 수 있다. 본 발명의 안전 또는 순응 시스템에 포함된 디스펜서는 또한, 예를 들어 전신성 항암 치료제의 복수의 개별 투여량을 처방된 치료 기간에 대응하는 보호제의 유사한 복수의 개별 투여량과 연관되어 포함할 수 있다.
본 발명의 안전 또는 순응 시스템은, 임의의 외래환자-처방된 항암 치료제 및 항암 치료제로 인한 부작용과 연관된 보호제를 포함하되 이에 제한되지 않는, 전신성 항암 치료제 및 보호제가 처방된 임의의 환자에게 유용할 수 있는 것으로 이해된다. 당업자는, 본 발명의 안전 또는 순응 시스템이 유방암, 결장직장암, 두경부암, 및 다른 종양 이상과 같은 상기된 어떤 것을 포함하되 이에 제한되지 않는 다양한 장애 중 어느 것을 겪는 환자에게 유용할 수 있다는 것을 이해한다.
본 발명의 안전 또는 순응 시스템은 전신성 항암 치료제의 복수의 개별 투여량들을 보호제의 복수의 개별 투여량들과 연관되어 포함하는 1 이상의 디스펜서를 포함하며, 전신성 항암 치료제 및 보호제의 각각의 개별 투여량은 1 이상의 개별 구획들 내에 넣어지거나 또는 위치된다. 이러한 안전 또는 순응 시스템은, 예를 들 어 전신성 항암 치료제 및 보호제의 매일(daily) 투여량, 매주(weekly) 투여량, 2주(biweekly) 투여량 또는 매월(monthly) 투여량을 포함하는 단일 디스펜서를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 안전 또는 순응 시스템은 전신성 항암 치료제 및 보호제의 임의의 원하는 치료 투약계획을 하나의 개별 유닛으로서 포함할 수 있는 약제학적 시스템이다.
전신성 항암 치료제는 다양한 상이한 치료 투약계획으로 처방될 수 있다. 예를 들어, 카페시타빈은 일반적으로 날마다 개별 투여량으로 2주 간격으로 처방된다. 카페시타빈의 양은 환자의 표면적에 의해 결정되고, 그리고 일반적으로 150 mg 및 500 mg 용량 세기로부터 선택된 환제 조합물을 사용하여 경구 투여된다. 우라실 국소 연고와 같은 보호제가 상기된 용량들 중 어떤 용량으로 투여될 수 있다. 특히 유용한 연고는 약 0.1 내지 0.2 g 범위의 투여량으로, 약 0.1 내지 1 %의 우라실 농도를 포함한다. 상기된 바와 같이, 본 발명의 보호제는, 예를 들어 항암 치료 투약계획의 기간동안, 단일 투여량으로서 날마다 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 보호제를 국소 연고와 같은 비전신성 전달 제제로 적용하는 것은 유리하게 보호 부위에서 국소 농도를 상승시키지만, 전신 농도는 전신성 항암 치료 효과를 방해하지 않도록 충분히 낮게 유지된다.
본 발명의 안전 또는 순응 시스템 내에 포함된 전신성 항암 치료제의 매일, 매주, 2주 또는 매월 치료 투약계획에 대응하는 본 발명의 디스펜서에 제공된 복수의 개별 투여량은 유효량으로 제공된다. 이러한 양은 일반적으로, 이상(condition)으로 인한 불편을 참을 수 있는 수준으로 감소시키기 위해 또는 이상으로 인한 불 편을 상당히 감소시키기 위해 대략 필요한 양과 같이, 치료 과정에 걸쳐 치료될 이상(condition)의 1 이상의 증상의 심각도를 원하는 정도로 감소시키기 위해 필요한 최소 투여량이다. 이러한 양은 일반적으로 0.1 내지 5000 mg/일의 범위 내에 있으며, 예를 들어, 0.1 내지 500 mg/일, 0.5 내지 500 mg/일, 0.5 내지 100 mg/일, 0.5 내지 50 mg/일, 0.5 내지 30 mg/일, 1 내지 20 mg/일, 2.5 내지 20 mg/일 또는 2.5 내지 15 mg/일의 범위 내에 있을 수 있고, 처방되고 그리고 안전 또는 순응 시스템 내에 포함되는 실제 양은 치료될 이상의 심각도 및 형태, 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적인 신체 상태, 누적 투여량, 활성 화합물 및 약제학적 제제의 특징, 및 투여 경로 또는 투여 경로들을 포함하는 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 전신성 항암 치료제 또는 보호제를 참조하여 본 명세서에 사용될 때, "매일", "매주", "2주" 또는 "매월" 투여량이라는 용어는 참조된 치료 기간(1일, 7일, 14일 또는 약 30일) 내에 취해지도록 처방되거나 결정된 전신성 항암 치료제 및/또는 보호제의 총량을 의미한다. 개별 투여량은, 예를 들어 1주 간(week) 매일 취하기 위해 단일 개별 투여량으로서 투여되도록 처방될 수 있거나, 2, 3 회 이상의 개별 투여량들로 투여되도록 처방될 수 있거나, 또는 매일, 매일 2회 또는 매일 3회 개별 투여량들로 투여되도록 처방될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 2주 치료 기간(14일) 내에, 2,100 mg 카페시타빈이 동량의 매일 개별 투여량으로서 투여되도록 처방되는 경우, 카페시타빈의 2주 투여량은 2,100 mg 이지만 개별 매일 투여량은 150 mg 이다. 유사하게, 2주 치료 기간 내에, 7,000 mg이 동량의 매일 개 별 투여량으로서 투여되도록 처방되는 경우, 카페시타빈의 2주 투여량은 7,000 mg 이지만 개별 매일 투여량은 500 mg이다. 특정 치료 기간동안의 투여량이 단일 투여량으로서 투여되는 경우에, 참조되는 기간동안의 투여량은 본 명세서에서 이하 정의된, 개별 투여량과 동일할 것으로 이해된다.
본 발명의 전신성 항암 치료제의 매일, 매주, 2주 또는 매달 투여량은 이 기술분야에서 주지되어 있으며 의사에 의해 처방된다. 임의의 이러한 투여량은, 예를 들어 단일 개별 투여량, 2 이상의 개별 투여량, 1주동안 매일 투여될 매일 개별 투여량 또는 1주동안 매일 투여될 매일 2회 개별 투여량으로서 디스펜서 내에 포함될 수 있다. 특정 실시형태에서, 원하는 치료 기간동안 이러한 투여량 중 어떤 것이 1주동안 매일 투여될 매일 개별 투여량으로서 디스펜서 내에 포함된다. 추가 실시형태에서, 이러한 투여량 중 어떤 것이 1주동안 매일 투여될 매일 2회 개별 투여량으로서, 또는 1주동안 매일 투여될 매일 3회 개별 투여량으로서 디스펜서 내에 포함된다.
예를 들어, 국소 연고와 같은 비전신성 조성물로 조성된 보호제의 매일, 매주, 2주 또는 매달 투여량이 상기되었다. 이러한 투여량 중 어떤 것은, 예를 들어 단일 개별 투여량, 2 이상의 개별 투여량, 1주동안 매일 투여될 매일 개별 투여량, 또는 1주동안 매일 투여될 매일 2회 개별 투여량으로서 본 발명의 디스펜서 내에 선택된 전신성 항암 치료제와 연관될 수 있다. 특정 실시형태에서, 원하는 보호 치료 기간동안 이러한 투여량 중 어떤 것이 1주동안 매일 투여될 매일 개별 투여량으로서 디스펜서 내에 포함된다. 추가 실시형태에서, 이러한 투여량 중 어떤 것이 1 주동안 매일 투여될 매일 2회 개별 투여량으로서, 또는 1주동안 매일 투여될 매일 3회 개별 투여량으로서 디스펜서 내에 포함된다. 당업자는, 이중 투여(dual administration) 및 작용을 위한 보호제와 연관된 전신성 항암 치료제에 대해 본 명세서에 예시된 용량 및 치료 투약계획이 본 발명의 안전 또는 순응 시스템에 포함된다는 것을 이해한다.
전신성 항암 치료제 또는 보호제를 참조하여 본 명세서에 사용될 때, "개별 투여량"이라는 용어는 특정 시간(time)에, 예를 들어 특정일 또는 특정일의 특정 시(hour)에 투여되도록 처방된 치료제 및 유사체의 총량을 의미한다. 따라서, 개별 투여량은 이것은 취해지도록 처방되는 시간에 의해 정해진다; 이러한 투여량은, 예를 들어 단일 환제 또는 다수 환제들로서 제공될 수 있으며, 다수 환제들이 환자에 의해 동시에 취해지도록 처방된다면, 이는 동일한 구획 내에 함께 패키징되거나 또는 2 이상의 개별 구획들 내에 패키징될 수 있다. 상기된 견지에서, 개별 투여량은 단일 환제, 정제, 캅셀, 한스푼(spoonful), 바이알, 앰풀 등으로 이루어질 수 있거나, 또는 다수 환제들, 정제들, 캅셀들, 스푼들, 바이알들, 앰풀들 등, 또는 이의 조합물로 이루어질 수 있는 것으로 이해된다. 두 상이한 개별 투여량들은 일반적으로, 제한 없이, 4 시간, 8 시간, 12 시간, 24 시간 이상과 같이 2 시간 이상으로 분리되어 두 번 투여되도록 처방된다. 특정 실시형태에서, 이러한 개별 투여량은 매일 1회, 매일 2회 또는 매일 3회 투여된다.
전신성 항암 치료제 또는 보호제의 투여량을 참조하여 본 명세서에서 사용될 때 "매일 개별 투여량"이라는 용어는, 하루 1회 취해지도록 처방된 개별 투여량을 의미한다. 매일 개별 투여량은 일반적으로 연속적으로 수일동안 취해지도록 처방되고, 그리고 하루의 동시에 취해지도록 처방될 수 있다.
비제한적 예로서, 전신성 항암 치료제의 개별 투여량은 단일 구획 내 단일 정제로서, 또는 환자에 의해 동시에 취해지도록 단일 또는 다수 개별 구획들 내에 패키지된 다수 정제들로서 제공될 수 있다. 추가적인 비제한적 예로서, 전신성 항암 치료제 및 보호제의 개별 투여량은 단일 구획 내에 또는 두 개별 구획들 내에 함께 패키징됨으로써 연관될 수 있으며, 여기서 전신성 항암 치료제 및 보호제는 동시에 함께 투여되도록 처방된다. 추가적인 비제한적 예로서, 전신성 항암 치료제의 2 이상의 개별 투여량은, 예를 들어 매일 2번 이상 투여되도록 2 이상의 개별 구획들 내에 단일 정제로서 제공될 수 있으며, 보호제는 동일한 구획 내에 함께 패키지되거나 또는 전신성 항암 치료제의 1 이상의 매일 투여량과 연관되어진다. 일반적으로, 본 발명의 보호제의 개별 투여량은 전신성 항암 치료제의 각 개별 투여량과 함께 투여될 것이고, 그리고 따라서 치료제의 각 개별 투여량과 연관성을 갖는다.
상기된 바와 같이, 전신성 항암 치료제 및 비전신성 전달을 위해 조성된 보호제 간의 연관(association)은 동일한 구획 내 또는 상이한 구획들 내에서 이루어질 수 있다. 예를 들어, 전신성 항암 치료제의 환제, 정제, 바이알 등이 보호제의 개별 투여량과 함께 밀봉가능한 용기 내에 위치될 수 있다. 보호제는 비전신성 투여 모드에 적합한 캅셀, 바이알, 겔 캡(gel cap) 등에 유사하게 제한될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 전신성 항암 치료제 및 보호제의 개별 투여량들의 연관은, 예를 들어 공동투여되는 개별 투여량들을 공간적으로 연관시키는 유기적인 연관 내에 용기들의 쌍들을 포함시키도록 본 발명의 안전 또는 순응 시스템의 디스펜서를 구성함으로써 달성될 수 있다. 유사하게, 그리고 이하에서 더 기재되는 바와 같이, 본 발명의 전신성 항암 치료제 및 보호제의 개별 투여량들의 연관은 또한, 예를 들어 넣어진 항암 치료제 및 보호제가 투여되어야 하는 날짜 또는 시간으로 각 구획을 확인하는, 각 개별 구획과 연관하여 표시된 적합한 표지를 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
단일 용기들 내에, 또는 본 명세서에 제공된 교시내용 및 가이드에서 주어진, 전신성 항암 치료제 투여량 및 보호제 투여량을 연관시키기 위한 용기들의 쌍들 내에 넣어진 개별 투여량들을 참조하여 상기 예시되었다고 할지라도, 당업자는 이러한 연관이, 동일한 시간 및 날짜에 투여하기 위해 본 발명의 시스템 내에 연관되어지는 3 이상 그리고 더 많은 복수의 개별 투여량들과 함께 수행될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 유사하게, 당업자는 또한, 본 명세서에 기재된 연관이 단지 예시라는 것, 그리고 본 명세서에 예시된 다양한 연관들과 동일한 결과 및 목적을 달성하기 위해 통상적으로 설계될 수 있는 구획 구조, 공간 배치, 표지 표시 및 이의 모든 조합의 다양한 다른 포맷 및 변형이 존재한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 안전 및 순응 시스템은, 처방된 치료 투약계획 및/또는 치료 기간에 대한 전신성 항암 치료제의 개별 투여량 및 보호제의 개별 투여량의 필수 연관(requisite association)을 제공한다.
본 명세서에서 사용될 때, "디스펜서"라는 용어는 개별 구획들을 포함하는 구조를 의미하며, 개별 구획들은 전신성 항암 치료제, 보호제, 또는 전신성 항암 치료제 및 보호제의 결합된 개별 투여량들의 개별 투여량들, 또는 이의 일부들을 보유하고 그리고 물리적으로 분리하는 수단이다. 디스펜서는 개별 투여량이 제거될 수 있고, 그리고 디스펜서의 개별 구획들은 가역적으로 또는 비가역적으로 개방될 수 있는 것으로 이해된다. 일 실시형태에서, 각 개별 구획은 다른 개별 구획들에 대해 고정된 위치에 위치된다. 본 발명에서 유용한 디스펜서는, 필요하다면, 개별 구획들이 개방될 때를 지시하기 위한 시각적이거나(visual) 또는 기록가능한 수단을 선택적으로 포함할 수 있다.
개별 투여량의 정의의 관점에서, 당업자는, 디스펜서 내 각 개별 구획이 전신성 항암 치료제, 보호제, 또는 전신성 항암 치료제 및 보호제 모두 중 어느 하나의 많아야 하나의 개별 투여량을 포함하되 동일한 약제의 2 이상의 개별 투여량들을 결코 함께 포함하지 않는다는 것을 이해한다. 특정 실시형태에서, 개별 구획은 앞서 예시된 바와 같은 개별 투여량의 일부를 포함할 수 있다.
예를 들어 1회용(disposable) 판지 또는 종이 또는 재사용가능한 플라스틱 카드로 이루어지는 블리스터 팩(blister pack); 이에 제거가능하게 고정된 약제 투여량을 갖는 표면; 1개월의 매일을 위한 원형 또는 실질적으로 원형인 디스펜서; 미리 정해진 투여량 주입 유닛을 포함하는 디스펜서; 또는 한달치의 약제를 포함하는 신용-카드 스타일 약제 패키지를 제한 없이 포함하는 다양한 디스펜서가 본 발명의 안전 또는 순응 시스템에 유용하다. 이 기술분야에 공지되고 그리고 본 발명의 안전 또는 순응 시스템에 사용하기 적합한 디스펜서에는 또한 미국 특허 제 4,736,849호; 미국 특허 제 4,889,236호; 미국 특허 제 5,265,728호; 미국 특허 제 6,039,208호; 미국 특허 제 6,138,866호; 미국 특허 제 6,439,422호; GB 2237 204 A; 공개번호 제 0 393 942 Al; 및 WO 01/68454 A2에 기재된 것들이 포함되며 이에 제한되지 않는다. SlidePack7, E Ztear(PCI Services, Inc.; Cardinal Health), Pill PakTM, 및 DialPak7 테이블 디스펜서(Ortho Pharmaceutical Corporation; Raritan, NJ)를 포함하되 이에 제한되지 않는 시판 디스펜서들도 본 발명에 유용하다. 당업자는, 전자 디스펜서들 및 청각 또는 시각적 신호(cue)를 갖는 디스펜서들을 포함하는, 이러한 그리고 다른 1회용 또는 재충전가능한 디스펜서들이 본 발명의 안전 또는 순응 시스템에 유용할 수 있다는 것을 이해한다.
본 발명의 안전 또는 순응 시스템은 복수의 디스펜서들을 포함할 수 있다. 비-제한적 예로서, 안전 또는 순응 시스템은, 전신성 항암 치료제의 완전한 매일, 매주, 2주 또는 매달 투여량을 보호제의 유사한 복수의 매일, 매주, 2주 또는 매달 투여량과 함께 각각 포함하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 디스펜서들을 포함할 수 있다. 다수의 디스펜서들이 안전 또는 순응 시스템 내에 함께 패키지되는 경우, 디스펜서는 동일하거나 또는 상이한 형태들이 될 수 있으며, 그리고 또한 전신성 항암 치료제 또는 보호제의 동일하거나 또는 상이한 개별 투여량들을 함유하는 동일한 형태일 수 있다.
블리스터 팩은 본 발명의 안전 또는 순응 시스템에 유용할 수 있는 디스펜서이다. 본 명세서에서 사용될 때, "블리스터 팩"이라는 용어는 각 구획이 파열성 이판(rupturable backing)을 갖는 개별 공동(cavity)인 디스펜서이다. 일실시형태에 서, 공동들 또는 "포켓들"은 반투명하다. 블리스터 팩에서, 약제의 개별 투여량은 약제를 파열성 이판을 통해 밀어줌으로써 분배된다(dispensed). 본 발명의 보호제가, 예를 들어 국소 연고인 특정 실시형태에서, 연고는 투여를 위해 이로부터 짜내어지는(extruded) 구획 내에 바로 로딩될 수 있다. 대안적으로, 보호제는, 투여시에 구획으로부터 제거될 수 있는 바이알, 겔 캡 등 내에 함유될 수 있다. 바이알, 겔 캡 등은 구멍난 가장자리(peforated edge)를 찢는(tearing) 등으로 개방될 수 있고, 그리고 연고는 국소 또는 국부 적용하기 위해 짜내어질 수 있다. 바이알, 겔 캡 등은 또한 구획의 내부에 제거가능하게 부착될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명에 유용한 블리스터 팩 디스펜서는 복수의 구멍들(apertures)을 갖는 제 1 시트 - 여기서 각 구멍은 전신성 항암 치료제 또는 보호제의 개별 투여량이 통과하기에 충분히 큰 면적을 갖는 개구를 한정함-; 및 상기 제 1 시트의 일부와 겹쳐지는 제 2 시트 - 여기서 상기 제 2 시트는 복수의 속이 빈 공동들을 형성하고, 상기 속이 빈 공동들은 시트 상에 소정 패턴으로 배치된 복수의 블리스터 구획들을 형성하도록 파열성 이판으로 밀봉되며, 각 파열성 이판은 각 구멍과 겹쳐지도록 배치됨 - 를 포함한다.
제 1 시트는 일반적으로 판지 또는 코팅된 판지와 같은 적당히 단단한 재료, 또는 제한 없이, 약 0.5 mm 내지 약 1 mm 두께의 폴리비닐 클로라이드와 같은 플라스틱으로 만들어진다. 구멍은 다양한 형태, 예를 들어 원형, 타원형, 또는 안티폴레이트(antifolate) 치료제 또는 엽산 유사체를 배출하기(egress) 적당한 다른 형태일 수 있다. 제 2 시트는 일반적으로, 투명한(clear) 폴리비닐 클로라이드와 같 은 얇고 유연성인 재료, 또는 다른 반투명한 재료를 포함하되 이에 제한되지 않는 다른 유연성 재료로 형성된다. 속이 빈 구멍은, 예를 들어 패키징 기술의 표준 관행에 따라 제 2 시트를 열 진공-드로잉(thermal vaccume-drawing) 함으로써 형성될 수 있다. 파열가능한 이판은, 예를 들어 금속 호일과 같은 임의의 다양한 약한 물질의 얇은 층으로 형성될 수 있다. 일례로서, 약 0.25 mm 내지 0.15 mm 두께의 알루미늄 호일이 파열가능한 이판으로서 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 블리스터 팩은 셔츠 또는 다른 포켓 내에 편리하게 수용될 수 있는 크기로 된다. 이러한 블리스터 팩은, 예를 들어 3 내지 4 인치 × 4 내지 5 인치의 크기가 될 수 있다. 다양한 블리스터 팩이 이 기술분야에서 공지되어 있고, 그리고 상기 기재되어 있다.
또다른 비제한적 예로서, 디스펜서는, 테이블이 원형으로 정렬되고 그리고 선택된 테이블이 패키지로부터 방출될(expelled) 수 있는 구멍까지 한번에 하나 회전되는 DialPak7 테이블 디스펜서가 될 수 있으며, 1주의 날짜들이 사용자를 현재 날짜에 적당한 테이블에 가이드하기 위한 표지로서 제공되어 있다.
본 발명에 유용한 디스펜서는 선택적으로, 순응 모니터링을 위한 시각적 또는 다른 기록가능한 수단을 포함하며, 이러한 디스펜서는 이 기술분야에 주지되어 있고 그리고 제한없이 미국 특허 제 4,617,557호; 미국 특허 제 5,289,157호; 미국 특허 제 5,852,408호; U.S. 6,401,991호 ; WO 02/083057 Al ; 그리고Information Mediary Corporation (Ontario, Canada)로부터 이용가능한 MedicTM ECMTM을 포함한다. 순응 모니터링을 위한 기록가능한 수단은 또한 디스펜서로부터 독립된 형태로 본 발명의 안전 또는 순응 시스템 내에 포함될 수 있다. 개별 기록가능한 수단의 비-제한예들이, 예를 들어 미국 특허 제 6,075,755호 또는 미국 특허 제 4,837719호에 기재된 것을 알 수 있다.
본 발명의 안전 또는 순응 시스템에 유용한 디스펜서는 각 구획과 연관하여 적합한 표지로 선택적으로 표시될 수 있다. 이러한 표지는, 예를 들어 1주 또는 1개월의 날짜들, 또는 "M" "T" "W" "Th" "F" "S" "S"와 같은 이에 따른 약자들, 또는 예를 들어 "1일", "2일" 등부터 "7일", 또는 "1일", "2일" 등부터 "14일" 및/또는 "31"일을 포함한다. 적합한 표지는 또한, 예를 들어 제한 없이 "아침" 및 "저녁"; "아침식사" 및 "저녁식사"; "점심식사" 및 "취침시간", "아침식사", "점심식사", "저녁식사" 및 "취침시간"; 또는 "A.M." 및 "P.M."와 같은 시각을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 표지가 다수의 구획들에 적용될 수 있다. 일례로서, 다수의 구획들 내에 포함된 전신성 항암 치료제 및/또는 보호제의 동일 투여량을 지시하기 위해 브래킷(bracket) 또는 동등한 부호가 사용될 수 있다. 추가예로서, 한달치 약제를 포함하는 캘린더 팩 내에서, 4 구획들의 칼럼 위에 위치된 "월요일" 표시는 네 구획들 각각에 적용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 다수 디스펜서들(multiple dispnesers)이 본 발명의 안전 또는 순응 시스템에 포함되며, 각 디스펜서는, 예를 들어, 개별 투여량들로 나뉘고 그리고 전신성 항암 치료제 및 보호제를 공동투여하기 위해 연관된, 정확히 매일, 매주, 2주 또는 매달 치료 투여 계획을 위한 약제를 포함한다. 안전 또는 순응 시스템이 다수 디스펜서들을 포함하는 경우, 각 개별 디스펜서는 "1주", "2주", "3주", "4주" 등으로 선택적으로 표시될 수 있다. 대안적으로, 각 디스펜서는 "1", "2", "3" 및 "4" 또는 "디스펜서 1", "디스펜서 2", "디스펜서 3", 및 "디스펜서 4" 또는 다른 동등한 말로 선택적으로 표시될 수 있다. 본 발명의 안전 또는 순응 시스템에 함께 포함된 다수 디스펜서들은 서로 구별가능하도록 표시되지 않을 수 있는 것으로 이해된다.
각 구획과 연관하여 표시된 적당한 표지는, 필요시 전신성 항암 치료제 명, 또는 보호제 명, 또는 적당한 약자를 포함할 수 있다. 다른 옵션으로서, 전신성 항암 치료제 및 보호제 중 하나 또는 둘 모두의 투여량이 적당한 구획과 연관하여 디스펜서 상에 표시될 수도 있다.
본 발명의 안전 또는 순응 시스템의 요소들 모두는 임의의 적합한 재료로 만들어진 외부 용기 내에 선택적으로 패키지될 수 있다. 이러한 외부 용기는, 예를 들어 임의의 적당한 종이 또는 플라스틱 재료, 또는 이의 조합물로 구성될 수 있다. 외부 용기는 일반적으로 표준 제약 처방 라벨을 수용하는 크기가 되고 그리고 제한 없이 직사각형 또는 정사각형 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 안전 또는 순응 시스템은, 외부 용기가 있거나 없이, 어린이에게 안전한(child resistant) 방식 또는 훼손 증거(tamper-evident) 방식 또는 두 방식 모두로 패키지될 수 있는 것으로 또한 이해된다. 어린이에게 안전한 블리스터 패키지는, 예를 들어 ASTM D 3475에 기재된 어린이에게 안전한 특성들 중 1 이상, 또는 어린이 안전성에 대한 표준 요건을 충족시키는 다른 특성을 통합시킬 수 있다. 주지된 어린이에게 안전한 블리스터 카드는 SlidePack7 및 E-Ztear 패키지를 포함하 였다. 어린이에게 안전한 블리스터 패키징을 포함하는, 추가적인 어린이에게 안전한 패키징은, 예를 들어 미국 특허 제 3,503,493호; 제 3,809,220호; 제 3,809,221호; 제 3,924,746호; 제 3,924,747호; 제 4,011,949호; 제 4,398,634호; 및 제 4,537,312호에 기재된 바와 같이, 이 기술분야에서 주지되어 있다. 당업자는, 이러한 및 다른 어린이에게 안전하고 그리고 훼손-증거되는 디스펜서들 및 외부 용기들이 본 발명의 안전 또는 순응 시스템에서 유용할 수 있다는 것을 이해한다.
본 발명의 안전 또는 순응 시스템은 선택적으로 1 이상의 상기 보조물(reminder aid)을 포함한다. 이러한 상기 보조물은, 제한 없이, 환자에게 약제 투여량을 취해야할 때를 상기시키는 정보를 갖는 상기 카드(reminder card); 환자에게 약제 투여량을 취해야 할 때를 상기시키는 정보를 갖는 접착 스티커; 또는 개별 투여량이 취해져야 할 때 활성화되는 시각적 또는 기록가능한 수단 중 하나 또는 임의의 조합물이 될 수 있다. 이러한 기록가능한 수단은, 환자에 의해 설정되는 것과, 예를 들어 제조자 또는 약사에 의해 설정되는 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 안전 또는 순응 시스템은 또한 선택적으로, 임의의 외부 용기 및 1 이상의 디스펜서들로부터 개별적으로 제공된 환자 정보를 포함한다. 이러한 환자 정보는, 예를 들어 종이 삽입물 또는 소책자로서 제공될 수 있고, 그리고 일반적으로 투여량(dosing) 정보를 포함한다. 제공된 환자 정보는 또한 선택적으로, 부작용 정보, 환자 격려(incentive) 정보 또는 치료될 질환에 관한 정보를 제한 없이 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, "환자 정보"라는 용어는 전신성 항암 치료 제 및 보호제로 치료되는 환자에게 이익이 되는 어떤 정보를 의미한다. 이러한 환자 정보는 다음의 것들: 용량(dosage) 정보; 용량 및 투여 설명서를 따름의 중요성; 선택적으로 치료하는 동안 부작용이 일반적으로 발생하는 시기 또는 부작용을 관리하는 방법을 포함하는 부작용 정보; 및 치료되는 질환 또는 이상에 관한 정보 중 어떤 것 또는 모두를 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 환자 정보는, 필요시, 어떤 빠진 투여량을 보충하는 방법 및 이를 보충하는 시기에 관한 설명서, 그리고 적합한 투여의 잇점을 강조함으로써 순응을 고무하는 성명서와 같은 환자 격려 정보를 추가적으로 포함할 수 있다. 환자 정보는 또한, 예를 들어 가능한 약물 상호작용에 관한 경고와, 처방된 치료와 모순될 수 있거나 또는 특별한 용량 또는 특별한 모니터링을 요구할 수 있는 이상들을 포함할 수 있다. 정보는 일반적으로, 모든 교육 수준에 적합한 간단한 단어를 사용하여, 복잡하고 어려운 의학적 전문용어를 피하는 형태로 제공된다.
본 발명의 안전 또는 순응 시스템은, 상호 관련하여 디스펜서 내에 넣어진 항암 치료제 및 보호제를 모두 포함한다. 편의상, "약제(medicament)"라는 용어는 본 명세서 내에서 상기 및 또한 이하에서 기재된 바와 같이 전신성 항암 치료제 또는 보호제 중 어느 하나를 의미하도록 사용된다.
본 발명의 안전 또는 순응 시스템은 선택적으로, 본 발명의 전신성 항암 치료제 및 보호제에 추가하여 다양한 약물들 또는 다른 활성 화합물들 중 어떤 것을 포함할 수 있다. 이러한 약물 또는 활성 화합물은, 예를 들어 암치료되거나 및/또는 이러한 치료의 부작용이 생기기 쉬운 개체에게 유익한 어떤 약물 또는 화합물이 될 수 있다.
본 발명의 안전 또는 순응 시스템은 선택적으로 1 이상의 플라시보(placebo)를 포함할 수 있다. 플라시보는 항암 치료제 또는 보호제 또는 이 둘 모두가 없고, 그리고 일반적으로 유의적인 약리학적 활성이 없는 어떤 물질이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 안전 또는 순응 시스템은, 어떤 전신성 항암 치료제 또는 보호제가 처방되지 않은 매일에 대해 플라시보를 포함한다.
상기된 바와 같이, 본 발명의 전신성 항암 치료제 및 보호제 중 어떤 것은 어떤 다양한 편리하거나 유리한 제제로 본 발명의 안전 또는 순응 시스템 내에 포함될 수 있다. 한 특정 실시형태에서, 전신성 항암 치료제는 경구 투여를 위해 환제로서 조성되고, 보호제는 비전신성 투여를 위해 국소 연고로서 조성된다. 그러나, 본 명세서에 주어진 교시내용 및 가이드가 주어진다면, 본 발명의 전신성 항암 치료제 및 보호제는, 예를 들어 치료될 이상의 형태 및 심각도, 그리고 대상의 내력(history), 위험 인자 및 증상에 따라, 다른 투여 경로를 위해 조성될 수도 있다. 제제(formulation)는 동일하거나 상이한 투여 경로를 위한 것일 수 있고, 그리고 앞서 예시된 대로 본 발명의 안전 또는 순응 시스템의 디스펜서 내에 연관될 수 있다. 상기된 바와 같이, 이러한 제제는, 예를 들어 항암 치료제에 대해서는 전신성 투여를 위해 그리고 보호제에 대해서는 국부 또는 비전신성 투여를 위해 조성될 수 있다. 제제는, 예를 들어 경구 투여용 또는 피부 패치에 의한 투여용; 국소 드롭, 크림, 겔 또는 연고; 또는 비경구 투여용; 피하, 근육내, 정맥내 또는 다른 주입용; 그리고 연장 방출 제제로서의 조성물을 포함한다. 허용가능한 투여 형태는 정제, 환제, 캅셀, 겔 캡(젤라틴 코팅된 캅셀) 및 다른 고체 제제, 겔, 크림, 연고, 좌제, 분말, 액체, 현탁액, 에멀젼, 미리-충전된 주사기, 에어로졸 등을 제한 없이 포함한다.
다음 실시예는 단지 설명으로서 제공되며, 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
손 및 발에 1 % w/w 우라실 연고를 국소 적용하는 것으로부터의 우라실에 대한 이론적 전신성 노출은 다음과 같이 그대로(crudely) 평가될 수 있다.
손 및 발에 1 %(w/w) 우라실 연고 0.1 gm을 하루 4번 적용하는 것은 우라실 4 - 8 mg/일의 노출에 해당한다. 손상되지 않은 피부를 통한 약제의 국소 흡수는 약 1 %일 수 있으며, 40 - 8g/일의 전신성 흡수에 이른다. 이는 UFT 에서 우라실 약 1200 mg/일로 노출되는 것과 대조를 이룬다. 따라서, 우라실 연고를 사용한 평균 전신성 우라실 노출은, 평균내어 UFT의 약 0.00005(0.005 %)이다.
그러나, 피부 표면에서, 그리고 기저(underlying) 피부에서, 우라실의 농도는 약 10 mg/ml가 되어야 한다. 평균 혈장(plasma) 5-FU 농도는 0.5 pg/ml에서 유용하게 평가된다. 따라서, 우라실 연고를 국소 투여하면 이론적으로 피부에서 5-FU의 약 2000-배 농도인 우라실의 국소 농도를 확립하며, 전신성 투여량은 UFT의 경구 투여에 의한 것의 단지 0.005 %이다.
실시예 2
48세 여성 환자는 전이성 유방암을 나타냈다. 환자는 유방절제를 거부했고 그리고 이전에 아드리아마이신 및 시톡산(cytoxan), 매주 탁솔, 및 매주 나벨빈(navelbine)을 실패했다. 환자는 이어서 손 및 발에 적용된 1 % 우라실 연고와 함께 Xeloda® 상에 놓였다. Xeloda® 를 사용한 치료 5 주기에서 출발하여 1 % 우라실 연고가 사용되었다.
하기 표 1은 이 환자에서의 결과를 요약한다.
과정 q3wk 1 2 3 4 5 6 7 8
Xeloda 투여량 14/21 일 1250 mg/m2 x 14 동일 D/C 4일 후 1000 mg/m2 bid x 14 1250 mg/m2 bid x 14 동일 동일 동일
Taxotere 75 mg/m2 + + + + + + + +
마커 종양 크기 cm-rx 전 12 x 12 8 x 8 7 x 7 7 x 7 9 x 9 저용량 Xeloda® 상에서 진행 8.5 x 8.5 8 x 8 8.5 x 8.5
1% 우라실 연고 0 0 0 0 + + + +
수족 증후군 ND* ND ++++ ++ 0 0 0 0
* ND: 미기재
1 % 우라실 연고는, Xeloda®의 고도 투여량에서 항-종양 활성과 함께 Xeloda®의 투여량의 재에스칼레이션(reescalation)을 허용하였다. 1 % 우라실 연고는 고도 투여량의 Xeloda®가 개선된 항-암 효능과 함께 투여되도록 허용하였다. 1 % 우라실 연고는 어떤 알 수 있는(discernible) 독성을 갖지 않았다.
실시예 3
다른 환자, 전이성 결장암으로 진단받은 68세 백인 여성이 Xeloda® 및 틸리도마이드(thalidomide)로 치료받았다. 수족 증후군이 발병되었다. 1 % 우라실 연고로 국소 치료 후 증후군이 완전히 역전되었다. Xeloda® 및 틸리도마이드 치료 효능은 하루 4회 0.1.g 1 % 우라실 연고를 동시 사용함으로써 영향받지 않았다. 화학치료의 투여량 감소 또는 치료 지연은 없었다.
실시예 4
전이성 0 결장암의 60세 백인 여성이 5-FU, Leucovorin®, 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 이러한 형태의 암에 대한 일반적인 치료 투약계획으로 치료받았다. 환자는 수족 증후군이 발병했다.
하루 4회 1 % 우라실 연고 0.1 g을 국소 적용하여 증후군이 완전히 해결되었다. 항-암 치료는 계속 효과적이었다. 우라실 연고 적용 결과로서 어떤 부작용도 주목되지 않았다. 화학치료의 투여량 감소 또는 치료 지연은 없었다.
전체적으로, 7명의 환자가 1 % 우라실 연고로 치료받았다. 어떤 경우에도 수족 증후군은 발병되지 않았다; 1 % 우라실 연고에 대한 관찰가능한 독성 반응은 없었다.
실시예 5
단일 약제 치료로서 세툭시맵(cetuximab)(ERBITUX®)을 사용하여 전신성 치료받는 EGFR-발현 전이성 결장직장 암종 환자에게서, 피부 건조 및 열창(fissuring) 및 여드름성 발진(acneform rash)을 포함하는, 피부 독성이 발생하였다.
세툭시맵은, 상피 성장 인자(EGF) 및 형질변환 성장 인자-α와 같은 다른 리간드의 결합을 경쟁적으로 저해하고, 인간 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는, 재조합, 인간/마우스 키메라 모노클로날 항체이다.
환자는, 연고 제제 내 10 % EGF(재조합체)를 사용하여 하루 2 내지 4회 피부 독성 부위에 국소 치료받으며, 피부 독성 발현의 반전과 함께, 세툭시맵의 완전한 그리고 감소되지 않은 과정이 투여되도록 허용된다. 연고의 국소 적용으로부터의 EGF의 전신 흡수는 세툭시맵 치료의 임상 효능에 대해 무시할만한 효과를 갖는다.
실시예 6
Roswell Park 투약계획에 따라 주입함으로써 5-FU 치료받는 환자에게서 설사가 발생한다. GI 독성은 장 내 OPRT에 의해 5-FU가 국부 활성화된 결과인 것으로 생각된다.
환자는 저방 캅셀 제제(slow release capsule formulation) 중의 10 mg 아데닌과 함께 10 mg의 오로테이트의 매일 혼합물로 경구 치료된다; 설사가 감소된다. 오로테이트, OPRT에 대한 천연 기질은 중성 pH에서 5-FU보다 OPRT에 대해 약 50-배 낮은 Km을 갖는다. 아데닌은 퓨린(아데닌) 및 피리미딘(오로테이트) 투여 및 합성을 밸런싱하기 위해 포함된다. 오로테이트 및 아데닌의 전신 농도의 변화는 무시할만 하다.
실시예 7
환자는 결장의 전이성 암종에 대해 정맥내 5- 플루오로우라실-계와 조합한 베바시주맵(bevacizumab)(AVASTINTM)으로 치료된다. 베바시주맵은 인간 내피 성장 인자(VEGF)에 결합하고 그리고 이의 생물학적 활성을 저해하는 재조합 인간화 모노클로날 IgG1 항체이다.
환자는 피부 독성이 나타난다.
연고 제제 내 1 % w/v VEGF(재조합체) 제제가 하루 2 내지 4회 환부 피부 영역에 적용되며, 피부 독성이 해결되고 그리고 VEGF의 전신 농도에 대한 효과는 무시할만 하다.
실시예 8
전이성 결장직장 암종을 치료하기 위해 CPT-II(CAMPTOSAR®, Irinotecan)으로 치료된 환자에게서 화학치료의 독성 부작용으로서 심각한 설사가 나타난다. 이리노테칸(irinotecan) 및 이의 활성 대사산물 SN-38은 토포아이소머라아제 I-DNA 착체에 결합하고 그리고 단일-가닥 브레이크들(single-strand breaks)의 재결찰(religation)을 막는다.
플라스미드 DNA 및 토포아이소머라아제 I 단백질의 혼합물의 분취액(aliquot)은 단백질/DNA 착체를 보유하고 그리고 CPT-II를 허용하기에 충분한 MW 범위(cutoff)를 갖는 투석막 내에 밀봉된다. 환자는 하나의 이러한 투석 튜빙(tubing)을 하루 2회 (씹지 않고) 섭취하며, CPT-II 및/또는 SN38, 활성 대사산물이 밀봉된 투석막 내에 분할(partition)됨으로 인해, 위장 점막이 노출되는 CPT-II의 수준이 감소하면서, 설사가 크게 감소한다. SN38 및 토포아이소머라아제 I 및 DNA 간의 반응은 마그네슘만을 필요로 한다.
본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 공개, 및 다른 공개된 문헌들은, 마치 각각 개별적으로 그리고 구체적으로 본 명세서에 참조 병합된 것처럼, 그 전체가 참조 병합된다.
특정 실시예가 제공되었지만, 상기 상세한 설명은 설명이며 제한하는 것은 아니다. 앞서 기재된 실시형태들의 1 이상의 특징들은 본 발명의 어떤 다른 실시형태들의 1 이상의 특징들과 어떤 방식으로 결합될 수 있다. 또한, 본 발명의 많은 변형은 본 명세서를 검토할 때 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부 특허청구범위를 참조하여, 이들의 상당하는 전체 범위와 함께 결정되어야 한다.

Claims (75)

  1. 챔버가 각각 제 1 성분의 개별 투여량을 포함하는, 제 1의 복수의 유체 비연통 챔버들; 및
    챔버가 각각 제 2 성분의 1 투여량 이상을 가역적으로 수용할 수 있는 제 2의 복수의 챔버들을 포함하는,
    치료제의 제 1 및 제 2 성분을 공동투여하기 위한 계량-투여량 패키지.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 복수의 챔버들 각각은 이의 포함된 제 1 성분의 투여량을 개별적으로 방출할 수 있는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 제 1의 복수의 챔버들 각각의 경계짓는 벽은 개방성 부재를 포함하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 제 1 복수의 챔버들 각각의 벽 부재는 이의 개별 챔버 내 압력에 개방가능하게 반응하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 벽 부재는 이의 개별 챔버 내 압력에 반응하여 외향 개방되는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 벽 부재는, 상기 개방성 부재로부터 거리를 두고 위치된 개별 챔버의 경계짓는 벽의 위치에 내향 압력(inward pressure)을 수동 적용함으로써 얻을 수 있는, 임계 압력(threshold pressure)을 초과하는 압력에 반응하여 개방되는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 개방성 부재는 접합가능한(pierceable) 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  8. 제 1 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 성분은 유동성(flowable)인 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 유동성 제 1 성분의 각 투여량은 또한 비유동성 투여 형태(dosage form) 내에 구속되며, 상기 구속된 비유동성 투여 형태는 챔버 내에 밀봉 함유되는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 유동성 제 1 성분은 파괴가능한(breakable) 겔 또는 겔 캅셀 내에 구속되는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  11. 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유동성 성분은 국소 피부 투여를 위해 조성되는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  12. 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유동성 성분은 구인두 점막(oropharyngeal mucosae)에 국소 투여하기 위해 조성되는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1의 복수의 챔버들 각각은 상기 제 1 성분의 동일 투여량을 함유하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료제의 제 1 성분은 우라실을 포함하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 치료제의 상기 제 1 성분의 투여량 각각은 약 0.1 mg 이상의 우라실을 포함하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 치료제의 상기 제 1 성분의 투여량 각각은 약 0.5 mg 이상의 우라실을 포함하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 치료제의 상기 제 1 성분의 투여량 각각은 약 1 mg 이상의 우라실을 포함하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 치료제의 상기 제 1 성분의 투여량 각각은 약 5 mg 이상의 우라실을 포함하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 치료제의 상기 제 1 성분의 투여량 각각은 약 10 mg 이상의 우라실을 포함하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 치료제의 상기 제 1 성분의 투여량 각각은 약 25 mg 이상의 우라실을 포함하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 치료제의 상기 제 1 성분의 투여량 각각은 약 50 mg 이상의 우라실을 포함하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  22. 제 19 항에 있어서,
    상기 치료제의 상기 제 1 성분의 투여량 각각은 약 100 mg 이상의 우라실을 포함하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  23. 제 14 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    우라실이 상기 제 1 성분 내에 약 0.01 %(w/w) 이상의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  24. 제 23 항에 있어서,
    우라실이 상기 제 1 성분 내에 약 0.05 %(w/w) 이상의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  25. 제 24 항에 있어서,
    우라실이 상기 제 1 성분 내에 약 0.10 %(w/w) 이상의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  26. 제 25 항에 있어서,
    우라실이 상기 제 1 성분 내에 약 0.25 %(w/w) 이상의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  27. 제 26 항에 있어서,
    우라실이 상기 제 1 성분 내에 약 0.50 %(w/w) 이상의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  28. 제 27 항에 있어서,
    우라실이 상기 제 1 성분 내에 약 1.0 %(w/w) 이상의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 2의 복수의 챔버들 각각이 상기 제 2 성분의 1 이상의 고체 투여 형태를 가역적으로 수용할 수 있는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 제 2의 복수의 챔버들의 경계짓는 벽은 개방성 부재를 포함하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 개방성 부재는 가역적으로 밀봉가능한 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 2 치료제 성분의 복수의 투여량들을 더 포함하고, 상기 복수의 투여량들은 상기 제 2의 복수의 챔버들 중 1 이상 내에 가역적으로 함유되는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 제 2 치료제의 상기 복수의 투여량들은 각각 상기 제 2 복수의 챔버들 중 개별적인 하나 내에 함유되는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서,
    상기 치료제의 제 2 성분은 경구 투여가능한 플루오로피리미딘 또는 플루오로피리미딘 프러드러그인 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 경구 투여가능한 플루오로피리미딘 또는 플루오로피리미딘 프러드러그는 카페시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 독시플루리딘, S-1 및 에미테푸르로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 경구 투여가능한 플루오로피리미딘 프러드러그는 카페시타빈인 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  37. 제 36 항에 있어서,
    각각의 카페시타민 투여량은 150 mg 또는 500 mg인 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  38. 제 37 항에 있어서,
    카페시타빈의 복수의 투여량들은 복수의 150 mg 투여량 및 복수의 500 mg 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 치료제 성분의 복수의 밀봉가능하게 함유된 투여량들은 1주 이상의 치료 과정에 충분한 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 제 1 치료제 성분의 복수의 밀봉가능하게 함유된 투여량들은 2주 이상의 치료 과정에 충분한 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  41. 제 40 항에 있어서,
    상기 제 1 치료제 성분의 복수의 밀봉가능하게 함유된 투여량들은 3주 이상의 치료 과정에 충분한 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  42. 제 39 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1주 이상의 치료 과정에 충분한 상기 제 2 치료제 성분의 복수의 투여량들을 포함하는 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 제 2 치료제 성분의 복수의 투여량들은 2주 이상의 치료 과정에 충분한 것을 특징으로 하는 계량-투여량 패키지.
  44. 비전신성 전달을 위해 조성된 보호제의 복수의 개별 투여량들과 연관된 전신성 항암 치료제의 복수의 개별 투여량들을 갖는 1 이상의 디스펜서를 포함하며, 상기 보호제의 각각의 개별 투여량과 연관된 상기 전신성 항암 치료제의 개별 투여량 각각은 1 이상의 개별 구획들 내에 넣어지고, 상기 디스펜서는 개별 구획 각각과 연관하여 표시된 적합한 표지(indicia)를 가지며, 이에 의해서, 넣어진 전신성 항암 치료제 및 보호제가 투여되어야 하는 날짜 또는 시간으로 각 구획을 확인하는, 안전 또는 순응 시스템.
  45. 제 44 항에 있어서,
    상기 1 이상의 개별 구획들은 상기 전신성 항암 치료제의 개별 투여량을 상기 보호제의 1 이상의 개별 투여량들과 연관시키는(associating) 1 쌍 이상의 개별 구획들을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  46. 제 45 항에 있어서,
    상기 보호제의 상기 1 이상의 개별 투여량들은 2 이상의 개별 투여량들을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  47. 제 45 항에 있어서,
    상기 1 이상의 개별 구획들은 상기 전신성 항암 치료제의 1 이상의 개별 투 여량들을 상기 보호제의 개별 투여량과 연관시키는 1 쌍 이상의 구획들을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  48. 제 47 항에 있어서,
    상기 전신성 항암 치료제의 1 이상의 개별 투여량들은 2 이상의 개별 투여량들을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  49. 제 44 항에 있어서,
    각각의 디스펜서는 상기 전신성 항암 치료제 및 상기 보호제의 개별 투여량들의 매주의 분량을 포함하는 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  50. 제 44 항에 있어서,
    각각의 디스펜서는 상기 전신성 항암 치료제 및 상기 보호제의 개별 투여량들의 2주의 분량을 포함하는 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  51. 제 44 항에 있어서,
    각각의 디스펜서는 상기 전신성 항암 치료제 및 상기 보호제의 개별 투여량들의 매달의 분량을 포함하는 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  52. 제 44 항에 있어서,
    상기 전신성 항암 치료제는 항대사산물 또는 안트라사이클린을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  53. 제 52 항에 있어서,
    상기 항대사산물은 ara-C 또는 플루오로피리미딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  54. 제 53 항에 있어서,
    상기 플루오로피리미딘은 5-FU, 프토라푸르, 독시플루리딘, 카페시타빈, 독시플루리딘, UFT, S-1 및 에미테푸르로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  55. 제 52 항에 있어서,
    상기 안트라사이클린은 독소루비신, 비페길레이티드 리포좀 독소루비신(nonpegylated liposomal doxorubicin), 페길레이티드 리포좀 독소루비신, 다우노루비신, 리포좀 다우노루비신, 에피루비신, 및 이다루비신을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  56. 제 44 항에 있어서,
    상기 전신성 항암 치료제는 경구 투여가능한 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  57. 제 44 항에 있어서,
    비전신성 전달을 위해 조성된 상기 보호제는 우라실을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  58. 제 57 항에 있어서,
    상기 우라실은 국소 연고를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  59. 제 44 항에 있어서,
    상기 보호제의 상기 개별 투여량은 약 0.01 내지 2.0 g, 특히 약 0.05 내지 1.0 g, 및 보다 특히 약 0.1 내지 0.5 g을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  60. 제 44 항에 있어서,
    상기 보호제의 상기 개별 투여량은 약 0.08 내지 0.12 g을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  61. 제 44 항에 있어서,
    상기 보호제의 상기 개별 투여량은 약 0.1 g을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  62. 제 44 항에 있어서,
    상기 개별 구획들은 선형으로 배치되는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  63. 제 44 항에 있어서,
    상기 디스펜서들을 2 이상 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  64. 제 44 항에 있어서,
    상기 디스펜서들을 3 이상 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  65. 제 44 항에 있어서,
    환자 정보 삽입물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  66. 제 44 항에 있어서,
    외부 용기를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  67. 제 44 항에 있어서,
    상기 1 이상의 디스펜서는 블리스터 팩을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  68. 우라실 국소 연고의 개별 투여량들의 2주의 분량과 연관된 카페시타빈의 개별 투여량들의 2주의 분량을 갖는 1 이상의 디스펜서를 포함하며, 상기 우라실의 각 개별 투여량과 연관된 상기 카페시타빈의 각각의 개별 투여량은 1 이상의 개별 구획들 내에 넣어지고, 상기 디스펜서는 각 개별 구획과 연관하여 표시된 적합한 표지를 가지며, 이에 의해서, 넣어진 카페시타빈 및 우라실 국소 연고가 투여되어야 하는 날짜 또는 시간으로 각 구획을 확인하는, 안전 또는 순응 시스템.
  69. 제 68 항에 있어서,
    상기 2주의 분량은 14 개별 투여량들을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  70. 제 68 항에 있어서,
    상기 1 이상의 개별 구획들은 14 개별 구획들을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  71. 제 68 항에 있어서,
    상기 1 이상의 개별 구획들은 28 개별 구획들을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  72. 제 68 항에 있어서,
    상기 1 이상의 개별 구획들은 상기 카페시타빈의 개별 투여량을 상기 우라실의 개별 투여량과 연관시키는 한 쌍의 개별 구획들을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  73. 제 72 항에 있어서,
    상기 개별 구획들은 14 쌍의 개별 구획들을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  74. 제 68 항에 있어서,
    상기 우라실 국소 연고는 찢어 개방하는(tear-opening) 겔 캡을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
  75. 제 68 항에 있어서,
    상기 우라실 국소 연고는 개별 투여량 당 약 0.1 내지 0.2 g을 포함하는 것을 특징으로 하는 안전 또는 순응 시스템.
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