MX2008000120A

MX2008000120A - Dosis media y empaque de seguridad y cumplimiento para terapia contra el cancer sistemica.

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Publication number: MX2008000120A
Application number: MX2008000120A
Authority: MX
Inventors: John P Ford
Original assignee: John P Ford
Priority date: 2005-07-08
Filing date: 2006-07-07
Publication date: 2008-09-08
Also published as: AU2006268315A1; JP2009500133A; KR20080045678A; WO2007008858A3; CN101500578A; WO2007008858A2; EP1912657A2; US20070015728A1; EP1912657A4; CA2614503A1

Abstract

La invención provee un empaque de dosis medida para la co-administración de un primero y un segundo componente de un agente terapéutico. El paquete de dosis medida incluye una primera pluralidad de cámaras sin comunicación fluida, cada cámara conteniendo de manera sellada una dosis individual del primer componente y una segunda pluralidad de cámaras, cada una de las cámaras capaz de recibir reversiblemente por lo menos una dosis del segundo componente. También se provee un sistema de seguridad o cumplimiento.

Description

DOSIS MEDIDA Y EMPAQUE DE SEGURIDAD Y CUMPLIMIENTO PARA TERAPIA CONTRA EL CÁNCER SISTEMICA 1. REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de solicitud provisional de E.U.A. No. 60/697,910, presentada el 8 de julio de 2005, la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración sistémica de agentes químicos antineoplásticos han sido un apoyo para el tiramiento de cáncer durante los últimos 50 años. A pesar del éxito contra un número mayor de cánceres, la administración sistémica de estos agentes tóxicos con frecuencia atiende efectos laterales perjudiciales que limitan su utilidad clínica. Por ejemplo, pirimidinas fluoradas de antimetabolitos (fluoropirimidinas) tales como 5-fluorouracilo (5-FU) sigue siendo un tratamiento en línea frontal para una variedad de cánceres 40 años después de su introducción clínica, pero el tratamiento con fluoropirimidina puede conducir a varios efectos laterales indeseables. La administración oral de antimetabolitos de fluoropirimidina tal como 5-FU . es desfavorable debido a la alta actividad en la pared intestinal y dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), la enzima limitante de régimen en catabolismo de 5-FU. Para derivar este problema, se han desarrollado los derivados de fluoropirimidina que pueden administrarse oralmente ya sea en la forma de precursores 5-FU, o "profármacos (.gr., tegafur, Carmofur, Capecitabina, y doxifluiridina) , o como combinaciones coadministradas de profármacos con competidores o inhibidores de DPD (v.gr., UFT, S-l, o Emitefur) . Tegafur (FTORAFUR®) (l-(2-tetrahidrofuril ) -5-fluorouracilo) es un congeniador de fluorouracilo que introduce un residuo de tetrahidrofurano en lugar del residuo de desoxiribosa en la molécula 5-desoxi-5-fluorouridina (5' -FUDR). Carmofur, otro profármaco de fluoropirimidina oralmente administrable, es 1-hexilcarbamoil-fluorouracilo (también conocido como HCFU) . Capecitabine (XELODA®, Roche Pharmaceuticals) es un profármaco de carbamato de fluoropirimidina diseñada racionalmente de 5' -FUDR que se puede dar oralmente. Aunque se han desarrollado los derivados de fluoropirimidina oralmente administrables, el metabolismo de 5-FU y de sus profármacos es complejo y la eficacia vinilica de 5-FU y sus profármacos oralmente administrables, depende, en una primera aproximación cruda de las actividades relativas de la ruta catabólica mediada por DPD y cada una de las tres rutas anabólicas principales, como se muestra en la Figura 1. La situación se vuelve más compleja cuando considera los efectos concurrentes y de interacción de múltiples sustratos competidores en las enzimas catabólicas y anabólicas múltiples y competentes en la ruta de fluoropirimidina . Por ejemplo, UFT es una combinación de uracilo y ftorafur en una relación molar 4:1. Después de la ingestión oral, el componente de ftorafur de UFT se metaboliza a 5-FU y se pretende que el componente de uracilo compite con 5-FU para la degradación por DPD. El resultado pretendido es un nivel circulante superior de 5. -FU, conduciendo a citotoxicidad mayor mediada por 5-FU. Pero las concentraciones in vivo reales de uracilo y 5-FU después de la administración de UFT no siguen invariablemente la relación pretendida. Además, el uracilo también puede competir con 5-FU para la reacción con las enzimas de activación anabólicas principales y por lo tanto disminuyen la eficacia de ftorafur solo. El síndrome de manos-pies (HFS, por sus siglas en inglés) , que puede conducir a descamación por humedad, ulceración y formación de ampollas y/o dolor o incomodidad severos de las manos y/o pies, es un ejemplo de un efecto lateral de fluoropirimidina indeseable. HFS es progresivo con dosis y duración de exposición a fluoropirimidinas . La inserción del producto XELODA® aprobado por la FDA (por sus siglas en inglés) reporta una incidencia del 54%-67% de HFS con respecto al grado durante el tratamiento con capecitabina a la dosis aprobada por la FDA, con una incidencia de grado 3 de 11-17%. HFS también se observa en el tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos, incluyendo antimetabolitos tales como citarabina, y agentes de otras clases, tales como docetaxel y doxorubicina, incluyendo formas liposomales pegiladas de doxorubicina (CAELYX®) . La patofiliosogia del síndrome de manos-pies es aún desconocido y se adscribe variablemente a metabolitos de 5-FU, acumulación de fármaco local, niveles incrementados de enzimas anabólicas en los tejidos afectados, y otros varios factores. Lo normal actual de la práctica es detener o atenuar la dosis de fluoropirimidina cuando se desarrolla el síndrome de manos-pies, que también reduce la eficacia del tratamiento de tumores . Las patentes de E.U.A. Nos. 6,979,688 y 6,995,165, de propiedad común, las descripciones de las cuales se incorporan aquí por referencia, describen métodos para reducir efectos laterales cutáneos de terapia sistémica con 5-FU o precursores o profármacos 5-FU, el método que comprende aplicar normalmente uracilo a la piel de un paciente que se está tratando actualmente y sistémicamente con 5-FU, o precursor o profármaco del mismo, en una cantidad efectiva para reducir, en el sitio de administración tópica de uracilo, el desarrollo de efectos laterales cutáneos. También se describen métodos para tratar carcinoma, el método comprendiendo administrar sistémicamente 5-FU o precursor o profármaco del mismo, y aplicar concurrentemente tópicamente uracilo a la piel del paciente en una cantidad efectiva para reducir, en el sitio de administración de uracilo, el desarrollo de efectos laterales cutáneos. La Patente de E.U.A. No. 6,995,165, describe además equipos para la administración de por lo menos una dosis de un profármaco de fluoropirimidina administrable oralmente de precursor con toxicidad cutánea reducida. El equipo comprende por lo menos una dosis de un profármaco o precursor de fluoropirimidina administrable oralmente, y por lo menos una dosis de una composición tópica que comprende uracilo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Cada dosis de la composición tópica contiene uracilo en una cantidad que es (i) suficiente, en el sitio de aplicación tópica, para reducir el desarrollo de efectos laterales cutáneos, y (ii) insuficiente para producir una concentración de circulación de uracilo capaz de ocasionar disminución clínicamente observable en potencia o eficacia del profármaco o precursor de fluoropirimidina del equipo. 0 metabolito el mismo, en un tejido neoplástico que se desea tratar.

Los agentes quimioterapéuticos administrados sistémicamente diferentes a antimetabolitos de fluoropirimidina también ocasionan efectos laterales en varios órganos y tejidos que no se implican en la enfermedad que esta siendo tratada. Muchos de estos agentes interactúan con, y se metabolizan por, rutas metabólicas complejas. Por lo tanto, a pesar de esta eficacia terapéutica, el tratamiento con agentes químicos antineoplásticos pueden estar presentes a un riesgo importante y pérdida de calidad de vida para el paciente. La falta del cumplimiento farmacéutico es un problema económico y médico tremendo. Algunos análisis indican que, de todos los medicamentos prescritos, menores a 70 por ciento se consumen realmente. Además, tanto como el 40 por ciento de pacientes que reciben terapia del fármaco para paciente externo experimentan una falla de tratamiento o nuevo problema médico como resultado de la falta de cumplimiento. En los Estados Unidos, la falta de cumplimiento farmacéutico derrama un estimado de $100 mil millones de la economía nacional y puede ser causa de muertes de más de 125,000 norteamericanos anualmente, lo cual es igual a más de 300 personas por día. Además, diez por ciento de todas las admisiones en hospitales son tales que son el resultado de la falta de cumplimiento farmacéutico, mientras más del veinte por ciento de todas las admisiones a casas de reposo se deben a la incapacidad de los pacientes de tomar sus medicamentos como se prescribe. Este problema de cumplimiento además está complementado cuando el régimen de tratamiento es complejo, requiriendo múltiples dosis por día o periodo de tratamiento y requiriendo diferentes dosis de una combinación de fármacos. El evitar rigurosos programas de medicación puede conducir a la eficacia disminuida del tratamiento terapéutico. Inversamente, la administración sin cuidados de los medicamentos pede incrementar la severidad de efectos laterales indeseables y la exposición a riesgos de seguridad no garantizados, incluyendo la muerte. Por ejemplo, han resultado fatalidades de la toxicidad de agentes químicos antineoplásticos cuando los pacientes toman su dosis rescrita de manera equivocada sobre una base más frecuente. El cumplimiento además se complica por la inclusión adicional de dosis compensatorias de un agente o suplemento diseñado para aliviar los efectos laterales de la terapia contra el cáncer. Por lo tanto, existe una necesidad para un sistema simple y efectivo que incrementa la seguridad, la eficacia y cumplimiento por la imposición de dosis prescritas en intervalos prescritos para medicamentos dentro de un régimen terapéutico. 3. COMPENDIO La presente invención satisface estas y otras necesidades en la materia, y también provee ventajas relacionadas . Esta invención generalmente se refiere a terapia contra el cáncer sistémica y, más específicamente, al empaque de dosis medida y de seguridad y cumplimiento que incluye un agente protector para la co-administración . En un aspecto, la invención provee un empaque de dosis medida para la co-administración de un primero y un segundo componente de un agente terapéutico. El paquete de dosis medida incluye una primera pluralidad de cámaras que no se comunican fluidamente, cada una de las cámaras conteniendo de manera sellada una dosis individual del primer componente y una segunda pluralidad de cámaras, cada una de las cámaras capaz de recibir inversamente por lo menos una dosis del segundo componente . También se provee un sistema de seguridad o cumplimiento. El sistema de seguridad o cumplimiento incluye por lo menos un dispensador que tiene una pluralidad de dosis individuales de un terapéutico anticancerígeno sistémico asociado con una pluralidad de dosis individuales de un agente protector formulado para el suministro no sistémico, cada dosis individual del terapéutico anticancerígeno sistémico asociado con cada dosis individual del agente protector encerrado en uno o más compartimientos individuales, identificando asi cada compartimiento con el día u hora cuando deberá administrarse el agente terapéutico y protector anticancerigeno sistémico cerrado. El terapéutico anticancerigeno puede ser capecitabine y el agente protector puede ser un ungüento tópico de uracilo. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los anteriores y otros objetos y ventajas de la presente invención serán evidentes al considerar la siguiente descripción detallada tomada junto con los dibujos anexos en los cuales los caracteres similares se refieren a partes similares, y en las cuales: La Fig. 1 muestra las rutas metabólicas básicas para activación anabólica y degradación catabólica de fluoropirimidinas, como se sabe en al materia; y La Fig. 2 muestra un dispensador ilustrativo de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El dispensador se ilustra como un rectángulo. Los compartimientos individuales se muestran como circuios. "5-FU" representa una fluoropirimidina o profármaco de fluoropirimidina ilustrativos, como capecitabine, y "UO" representa una composición que contiene uracilo ilustrativa, tal como una composición adecuada para la administración tópica, tal como un ungüento de uracilo. Los compartimientos que contienen la fluoropirimidina o profármaco de fluoropirimidina son con sombra negra, mientras los compartimientos que contiene el ungüento de uracilo están en sombras grises. No se muestra un placebo que puede representarse como un compartimiento no sombreado. Las dosis se muestran en gramos o miligramos como se indica bajo el medicamento particular. Como se ilustra, el dispensador ilustrativo provee un transcurso de tratamiento de dos semanas de capecitabine administrado una vez al día dosis orales individuales de 500 mg cada día de la semana, con dosis individuales diarias de ungüento de uracilo a 0.2 g cada día de la semana. El régimen de tratamiento ilustrado únicamente es ilustrativo: la dosis recomendada ce capecitabina es de 2500 mg/m2 administrado oralmente, en combinaciones de tabletas de 500 mg y 150 mg, diariamente con alimentos, durante 2 semanas seguido por un periodo de descanso de 1 semana dado como ciclos de tres semanas. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención provee métodos, composiciones, equipos y sistemas de empaques para proteger órganos deseados, tejidos y/o células (colectivamente de aquí en adelante, "tejidos") de efectos tóxicos de un agente tóxico distribuido sistémicamente, tal como un agente quimioterapéutico anticancerigeno químico, biológico, radioquímico o radiobiológico administrado sistémicamente. El método se basa en el suministro asimétrico del agente terapéutico anticancerígeno y un protector de tejido a un sujeto, con el agente antiterapéutico anticancerígeno suministrado a través del cuero, normalmente por la administración sistémica, y el protector vectorizado o dirigido al tejido que será protegido. En un primer conjunto de modalidades, el protector se administra de manera que logra alta concentración en o dentro del tejido que se protege con baja distribución sistémica insignificante. En un segundo conjunto de modalidades, el protector se administra de manera que reduzca la concentración del terapéutico anticancerígeno localmente o dentro del tejido que será protegido. En ambos casos, el protector puede servir para restaurar homeostasis normal principal o exclusivamente al tejido que será protegido. En el primer conjunto de modalidades, el protector normalmente se administra localmente, la administración local siendo efectiva para establecer una concentración del agente protector en el tejido deseado que es suficiente para proteger el tejido de toxicidad por el agente terapéutico anticancerígeno distribuido. La ruta de administración se elige o adapta de manera que se obliga adicionalmente a la concentración circulante del protector a niveles que son insuficientes para anular la eficacia clínica del agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente o metabolito . El diferencial espacial en concentración lograda en los métodos de la presente invención hace obvio la necesidad de lograr una distinción farmacológica entre los agentes, de manera que una diferencia en afinidad para una o más enzimas para los cuales ambos agentes sirven como sustratos. Por lo tanto los métodos permiten dos agentes que tienen especificidad o afinidad farmacocinética y/o de enzimas casi idénticas para servir, respectivamente, como el agente terapéutico tóxico y como el protector. La administración espacialmente dirigida del protector permite concentraciones del protector que será usada que pueden ser perjudiciales o dañinos si se logra sistémicamente. Los métodos también permiten un agente que será usado como un protector que, si se administra sistémicamente, podría disminuir o anular la eficacia clínica del agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente . En las modalidades de los métodos de la presente invención en la cual el agente protector, en la práctica clínica actual, se coadministra con el agente tóxico para lograr un efecto sistémico, el método comprende disociar las rutas de administración de los dos agentes, administrando el agente tóxico por medios suficientes para lograr distribución sistémica, tal como por administración sistémica enteral o parenteral, y administrando el agente protector en una forma especialmente dirigida. El propio protector puede ser útilmente un sustrato, con frecuencia biológicamente activo, para una o más enzimas implicadas en la activación metabólica del agente tóxico distribuido sistémicamente . El protector, en otras modalidades alternativas, pueden reducir físicamente, remover o inactivar el terapéutico anticancerígeno en el tejido u órganos que será protegido. Consecuentemente, en un primer aspecto, la invención provee un método para proteger un tejido corporal deseado de efectos tóxicos de uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos distribuidos sistémicamente o metabolitos de los mismos. El método comprende dirigir uno o más agentes protectores para suministrar no sistémicamente al tejido deseado que será protegido. En una primera serie de modalidades, el suministro no sistémico dirigido comprende administrar uno o más agentes protectores de manera que establece una concentración local de los agentes protectores en el tejido deseado que será protegido que es suficiente para proteger el tejido de los efectos tóxicos del agente sistémico. La administración se lleva a cabo de manera que asegure adicionalmente a la concentración circulante de los agentes protectores es insuficiente para anular la eficacia clínica del agente terapéutica anticancerígeno distribuido sistémicamente o metabolito en un tejido que se desea ser tratado. En modalidades normales, el agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente, o un metabolito o precursor del mismo, es sistémicamente administrado, por ejemplo por administración parenteral, tal como por administración intravenosa, o administración enteral, tal como oralmente. En estas modalidades, normalmente se administran uno o más agentes protectores localmente al tejido deseado, tal como por administración tópica a una superficie integumentaria tal como piel. El tiempo de administración del protector puede variar. En algunas modalidades, uno o más agentes protectores se administra antes de que el tejido en riesgo manifiesta efectos tóxicos del agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente, o metabolito del mismo, en momentos aún antes de la administración sistémica del agente terapéutico anticancerígeno (o metabolito o precursor del mismo). En varias modalidades, uno o más agentes protectores se administran concurrentemente con la administración sistémica del agente terapéutico anticancerígeno. En algunas modalidades, el protector se administra antes, durante y después de administración sistémica del agente terapéutico anticancerigeno . En las primeras series de modalidades de los métodos de la presente invención, la concentración local de cada uno o más agentes protectores por lo menos es de aproximadamente 5 veces mayores a la concentración circulante del agente protector, con frecuencia por lo menos aproximadamente 10 veces mayor que la concentración circulante de icho agente protector, en momentos por lo menos aproximadamente 100 veces mayor aún por lo menos aproximadamente 1000 veces mayor que el que está en circulación . En algunas modalidades, por lo menos uno de por lo menos uno de los agentes protectores inhibe la activación in vivo del agente terapéutico anticancerigeno administrado sistémicamente o metabolito o precursor del mismo, por ejemplo inhibiendo su anabolismo. Por lo menos un de por lo menos un agente protector, por ejemplo, puede ser un sustrato para una enzima implicada en activación anabólica del agente terapéutico anticancerigeno administrado sistémicamente, o un metabolito o precursor del mismo. En otras modalidades, por lo menos uno de por lo menos uno o más agentes protectores facilita el catabolismo in vivo del agente terapéutico anticancerigeno administrado sistémicamente, o un metabolito o precursor del mismo. El agente terapéutico anticancerigeno, metabolito o precursor del mismo. El agente terapéutico anticancerigeno, metabolito o precursor del mismo, puede ser un antimetabolito, tal como un nucleótido, un nucleósido, o un derivado, · análogo, o precursor del mismo. Por ejemplo, el agente terapéutico anticancerigeno distribuido sistémicamente (normalmente, administrado sistémicamente) puede ser ara-C (citarabina) o fluoropirimidina . La fluoropirimidina pueden ser fluoropirimidinas administrables parenteralmente y/o administrables oralmente. En algunas modalidades, la fluoropirimidina es 5-FU o un profármaco de 5-FU o un profármaco de 5-FU tal como florafur, doxifluridina, y capecitabina . La fluoropirimidina o profármaco de fluoropirimidina administrados sistémicamente pueden estar compuestos con un inhibidor de hidruropirimidina deshidrogenasa (DPD) . Entre dichas composiciones hay una composición que comprende ftorafur, 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina, y ácido oxonico. En otras modalidades, el agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente (normalmente administrado sistémicamente) , o metabolito o precursor del mismos, puede ser una antraciclina o un inhibidor de topoisomerasa I, o un antagonista de EGF o VEGF. Por ejemplo, el agente distribuido sistémicamente puede ser uno seleccionado de antraciclina del grupo que consiste de doxorubicina, doxorubicina liposomal no pegilada, doxorubicina liposomal pegilada, daunorubicina, daunorubicina liposomal, epirubicina y idarubicina. El agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente (normalmente, administrada sistémicamente) pueden asociarse con toxicidad a un epitelio, tal como un epitelio integumentario o mucosal. En ciertas modalidades, la toxicidad es un síndrome de manos-pies. En estas modalidades, el protector se administra útilmente tópicamente a la superficie de la piel de la palma y/o de la planta. En las modalidades en las cuales se ocasiona el síndrome de manos pies por administración sistémica de una fluoropirimidina, tal como 5-FU o capecitabina, por lo menos uno de dichos por lo menos un agente protector útilmente es uracilo, compuesto útilmente en un ungüento para la administración tópica a la piel de las manos y pies. En una segunda serie de modalidades de los métodos de la presente invención, el suministro no sistémico dirigido de protectores comprende administrar el agente protector de manera que efectúa una educción en el tejido deseado para protegerse, en la concentración del agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente (o metabolito del mismo) que es suficiente para proteger al tejido de los efectos tóxicos del agente sistémico. La concentración circulante de los agentes protectores es insuficiente para anular la eficacia clínica del agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente o metabolito en un tejido que se desea tratar. Los métodos de la presente invención pueden proteger suficientemente al tejido en riesgo de manera que permite que la dosis no atenuada completa de agente terapéutico anticancerígeno sea administrada, sin interrupción, suspensión ni atenuación de dosis. Por lo tanto, en un segundo aspecto, la invención provee un método para tratar neoplasia. El método comprende: administrar sistémicamente de un agente terapéutico anticancerígeno, o un precursor o metabolito del mismo, a un sujeto que necesita del mismo; y concurrentemente dirigiéndose a uno o más agentes protectores para el suministro no sistémico al tejido que se desea proteger por cualquiera de los métodos descritos antes. Por ejemplo, el método puede comprender la administración concurrente de uno o más agentes protectores de manera que establece una concentración local de los agentes protectores en el tenido deseado que será protegido que es suficiente para proteger el tejido de los efectos tóxicos del agente sistémico. Se lleva a cabo la administración de manera que asegura adicionalmente que la concentración circulante de los agentes protectores es insuficiente para anular la eficacia clínica del agente terapéutico anticancerigeno distribuido sistémicamente o metabolito en un tejido que se desea tratar. En otras modalidades el método puede comprender la administración concurrente de uno o más agentes protectores de manera que efectúe una reducción en el ejido deseado para protegerse, en la concentración del agente terapéutico anticancerigeno distribuido sistémicamente (o metabolito del mismo) que es suficiente para proteger el tejido de los efectos tóxicos del agente sistémico. La concentración circulante de los agentes protectores es insuficiente para anular la eficacia clínica del agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente o metabolito en un tejido que se desea tratar. El agente terapéutico anticancerígeno administrado sistémicamente, precursor o metabolito del mismo puede ser un antimetabolito, tal como fluoropirimidina, incluyendo fluoropirimidinas administrables parenteralmente y administrables oralmente, tal como 5-FU, ftorafur, Carmofur, capecitabine, doxifluiridina, UFT, S-l, o Emitefur. En dichas modalidades, por lo menos uno de los agentes protectores concurrentemente, administrado con fluoropirimidina puede ser uracilo. El uracilo, por ejemplo, se puede administrar tópicamente a las superficies de piel de la planta y/o palma.

En otro aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas para aplicación local a un tejido corporal, la composición capaz de establecer una concentración local de uno o más agentes protectores suficientes para proteger el tejido de efectos tóxicos de uno o más agentes terapéuticos anticancerigenos distribuidos sistémicamente o metabolitos del mismo sin anular la eficacia clínica del agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente o metabolito. La composición comprende por lo menos un agente protector; y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la aplicación local. En algunas modalidades, por lo menos uno de un protector en la composición es uracilo. El uracilo puede estar presente dentro de la composición a una concentración en peso de por lo menos aproximadamente 0.01%, con frecuencia por lo menos 0.1%, aún por lo menos aproximadamente 1.0%, varias modalidades, el uracilo puede estar presente dentro de una concentración en peso de no más de aproximadamente 60%, con frecuencia a una concentración de no más de aproximadamente 5%. En algún un aspecto adicional, la invención provee equipas para suministro oral de un agente terapéutico anticancerígeno o precursor ("profármaco") del mismo con toxicidad reducida a un tejido deseado. El equipo puede comprender por lo menos una dosis de un agente terapéutico anticancerígeno administrable oralmente o precursor del mismo y por lo menos una dosis de una composición protectora de tejido administrable localmente. En algunas modalidades el agente o precursor terapéutico anticancerígeno administrable oralmente es una fluoropirimidina o composición de fluoropirimidina, tal como ftorafur, carmofur, capecitabina, doxifluridina, UFT, 8-1, o Emitefur. En equipos actualmente preferidos, la fluoropirimidina es capecitabina, la composición protectora comprende uracilo. El uracilo puede estar presente útilmente a una concentración en peso de por lo menos aproximadamente 0.1%, aún por lo menos aproximadamente 1.0%. El uracilo puede estar presente dentro de la composición a una concentración en peso de no más de aproximadamente 60%, aún no más de aproximadamente 10%, con uracilo útilmente presente en un porcentaje en peso de aproximadamente 0.11%-10%, aún l%-5%. La invención se ejemplifica más adelante con referencia a detalles adicionales y a modalidades adicionales. En un primer aspecto, a invención provee un método para proteger un órgano deseado o tejido corporal de efectos tóxicos de uno o más agentes tóxicos, tal como agentes terapéuticos anticancerígenos, o metabolitos del mismo, que se distribuyen sistémicamente a través del cuerpo de un sujeto, normalmente un paciente humano que se somete a quimioterapia para cáncer. El tejido corporal que se desea proteger por cualquier tejido corporal que no se pretende tratar por el agente terapéutico anticancerigeno distribuido sistémicamente o metabolito de agente terapéutico anticancerigeno. Por ejemplo, en modalidades en las cuales el paciente que está siendo tratado para cáncer, el tejido corporal que se desea proteger normalmente podría se r una que no contiene células neoplásticos. Análogamente, en las modalidades en las cuales se está tratando el paciente con un agente terapéutico anticancerígeno (o metabolito de agente terapéutico anticancerígeno) para efectuar la mieloablación por ejemplo, para condicionar al paciente antes del transplanta de médula ósea, el tejido que se desea proteger puede ser cualquier tejido diferente a la médula ósea. El método comprende administrar uno o más agentes protectores al sujeto. En una primera serie, en las modalidades en las cuales se está tratando al paciente para cáncer, el tejido corporal que se desea proteger normalmente podría ser uno que no contiene células neoplásticas. Análogamente, en las modalidades en las cuales el paciente está siendo tratado con un agente terapéutico anticancerígeno (o metabolito de agente terapéutico . anticancerígeno) para efectuar la mieloablación por ejemplo, para condicionar al paciente antes del transplanta de médula ósea, el tejido deseado que será protegido puede ser cualquier tejido diferente al de la médula ósea. El método . comprende administrar uno o más agentes protectores al sujeto. En una primera serie de modalidades, uno o más agentes protectores se deberán administrar para establecer una concentración local de agente protector en el órgano, tejido, o células (de aquí en adelante, "tejido" colectivamente) que se desea proteger que es suficiente para proteger el tejido de efectos tóxicos del gente tóxico distribuido sistémicamente, tal como un agente terapéutico anticancerigeno distribuido sistémicamente o metabolito de agente terapéutico anticancerigeno, aún restringen la concentración de circulación de protector a niveles que son insuficientes para anular la eficacia clínica del agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente o metabolito. En una segunda serie de modalidades, uno o más agentes protectores también se administran a una concentración activa inferior del agente tóxico distribuido sistémicamente (tal como un agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente, o metabolito del mismo) en o dentro del tejido que se desea distribuir para protegerse a un nivel que protege al tejido de los efectos tóxicos del agente tóxico distribuido sistémicamente, sin embargo, sin disminuir los niveles del agente tóxico distribuido sistémicamente, en el tejido que se desea tratar, a niveles que anulan la eficacia clínica del agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente o metabolito . Se pretende que "protección" disminuya clínicamente observable en uno o más efectos tóxicos en el tejido corporal que se desea proteger, comparado con los efectos tóxicos que podrían estar sin protector. La protección puede ser total, evitando todos los síntomas de toxicidad en el tejido deseado, la protección puede ser parcial, reduciendo y/o retardando el desarrollo de todo o un subgrupo de los síntomas de toxicidad en el tejido deseado. En algunas modalidades, la protección es suficiente para permitir la administración de la dosis completa y el transcurso de terapia pretendida con agente terapéutico anticancerígeno o metabolito o precursor (profármaco) sin cesar la dosis, atenuar la dosis y/o alterar el programa de dosis. En algunas modalidades, la protección es suficiente para permitir un incremento en la dosis del agente terapéutico anticancerígeno o metabolito o precursor. La concentración circulante de uno o más protectores se restringe a niveles que son insuficientes para anular la eficacia clínica del agente terapéutico anticancerígeno o metabolito del mismo. La "anulación" pretende una disminución en eficacia del agente terapéutico anticancerígeno (o metabolito del mismo) en el tejido deseado que se desea tratar que es suficientemente mayor de manera que hace clínicamente inefectiva o clínicamente no aconsejable con el agente terapéutico anticancerígeno o metabolito de agente terapéutico anticancerígeno. En algunas modalidades, la concentración circulante de uno o más agentes protectores es suficientemente bajo de manera que no ocasiona disminución observable clínicamente en la potencia o eficacia del agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente (o metabolito del mismo) en el tejido que se desea tratar, dicho tejido que tiene células neoplásticas. En otras modalidades, la concentración circulante de uno o más agentes protectores ocasiona una disminución clínicamente observable en potencia o eficacia del agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente (o metabolito) en el tejido que se desea tratar, pero es insuficiente para anular la eficacia clínica del agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente o metabolito del mismo. En modalidades normales, la concentración total de uno o más protectores en el tejido que se desea proteger de efectos tóxicos será . mayor que la concentración en al circulación. En algunas modalidades la concentración 'circulante de uno o más protectores será mayor, a su vez, que su concentración en los tejidos que sed desea tratar con el gante terapéutico anticancerigeno distribuido sistémicamente (tal como un tejido canceroso). En algunas modalidades, la concentración local de cada uno o más agentes protectores en el tejido que se desea proteger es por lo menos 5 veces mayor que la concentración circulante del agente protector. En otras modalidades, la concentración local puede ser tan alta como por lo menos 60 veces, 70 veces, 80 veces, 90 veces, aún tan alta como 100 veces o más mayor que la concentración del protector en la circulación. En algunas modalidades, la concentración local del protector puede ser tan alta como 1000 veces superior en la circulación, o aún más. En varias modalidades, la concentración local de protector en el tejido que se desea proteger por lo menos es 10 veces, por lo menos 20 veces, por lo menos 30 veces, por lo menos 40 veces, por lo menos 50 veces o más mayor a la concentración del protector en el tejido que se desea tratar. En varias modalidades, la concentración local en el tejido que se desea proteger puede ser tan alta como por lo menos 60 veces, 70 veces, 80 veces, 90 veces, aún tan alta como 100 veces o más mayor a la concentración del protector en el tejido que se desea tratar. En algunas modalidades, la concentración local de protector puede ser tan alta como 100 veces superior que en el tejido que se desea tratar, o aún más. El tejido que se desea tratar, v.gr., puede ser un tumor dentro de un tejido corporal o la totalidad de un tejido corporal dentro de la cual una porción de las células son neoplásticas . Normalmente, el agente terapéutico anticancerigeno o metabolito se distribuye sistémicamente por o después de la administración sistémica del agente terapéutico anticancerigeno, su metabolito o precursor del mismo al paciente . El agente terapéutico anticancerígeno (o metabolito) puede ser un agente químico, un agente biológico, un agente radioquímico o un agente radiobiológico que tiene actividad antineoplástica. En algunas modalidades, el agente terapéutico anticancerígeno, metabolito del mismo, o precursor del mismo se administra parenteralmente, tal como por infusión intravenosa, ya sea continua o infusión por bolo, por inyección intramuscular por inyección subcutánea o por administración intratecal. En otras modalidades, el agente terapéutico anticancerígeno, metabolito del mismo, o precursor del mismo se administra oralmente. En aún otras modalidades, el agente terapéutico anticancerígeno, metabolito o precursor se administra por medios transepiteliales, como por supositorio anal o vaginal. En aún otras modalidades, el agente terapéutico anticancerigeno, metabolito, o precursor se implanta en el paciente. El agente terapéutico anticancerigeno distribuido sistémicamente o metabolito puede ser un antimetabolito, tal como un nucleótido, un nucleósido, o un derivado, análogo, o precursor del mismo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el agente terapéutico ancicancerigeno distribuido sistémicamente puede ser un antimetabolito de purina tal como mercaptopurina, azatioprina, tioguanina, o fludarabina. En otras modalidades, el agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente puede ser un tna metabolito de pirimidina tal como ara-C (citrarabina) , gemcitabina, azacitidina, o una fluoropirimidina, o un metabolito del mismo . En algunas de estas modalidades, el agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente es una fluoropirimidina . En ciertas de estas modalidades, la fluoropirimidina es una fluoropirmidina administrable parenteralmente, tal como 5-FU. En otras modalidades, la fluoropirimidina es una fluoropirimidina administrable oralmente, tal como capecitabina, doxifluoridina, o tegafur, solo o formulado en mezcla con uno o más inhibidores de dihidropiramidina deshidrogenasa (DPD) . En ciertas modalidades, por ejemplo, la fluoropirimidma (tal como tegafur) puede administrarse en una composición que además comprende uracilo y/o 5-cloro-2 , 4-dihidroxipiridina, y opcionalmente ácido oxónico. En algunas de estas modalidades, el agente terapéutico anticancerigeno distribuido sistémicamente es una fluoropirimidina . En ciertas de estas modalidades, la fluoropirimidina es una fluoropirimidina parenteralmente administrable, tal como 5-FU. En otras modalidades, la fluoropirimidina es una fluoropirimidina oralmente administrable, tal como capecitabiña, doxofluridina, o tegafur, solo o formulada en mezcla con uno o más inhibidores de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) . En ciertas modalidades, por ejemplo, la fluoropirimidina (tal como tegafur) puede administrarse en una composición que además comprende uracilo y/o 5-cloro-2 , -dihidroxipiridina, y opcionalmente ácido oxónico. En otras modalidades, el agente terapéutico anticancerigeno es una antraciclina, o precursor o metabolito del mismo. En algunas de estas modalidades, el agente terapéutico anticancerigeno se puede seleccionar del grupo que consiste de doxorubicina, doxorubicina liposomal no pegilado, doxorubicina liposomal pegilada, daunorubicina, daunorubicina liposomal, epirubicina y idarubicina.

En otras modalidades, el agente terapéutico anticancerigeno puede ser un taano, tal como docetaxel o paclitaxel. En modalidades normales, uno o más agentes protectores se administra localmente al tejido que se desea proteger. En algunas modalidades, uno o más de los agentes protectores se administran tópicamente al tejido que se desea proteger. En otra de dichas modalidades, uno o más agentes protectores se administra por inyección local tal como por inyección local de una forma almacenada de uno o más agentes protectores . En algunas modalidades de los métodos de la presente invención, uno o mas agentes protectores se administran antes de que tejido que se desea proteger manifieste efectos tóxicos del agente terapéutico anticancerigeno distribuido sistémicamente o metabolito del mismo . Con frecuencia, se prefiere la administración profiláctica o preventiva de uno o más agentes protectores. Dicho tiempo se prefiere particularmente en modalidades en las cuales uno o más agentes protectores se deben administrar a la piel dado como el tejido deseado que será protegido, v.gr., para evitar, disminuir, retardar, o tratar síndrome de manos-pies, debido a los efectos laterales tóxicos, una vez manifestado en la piel, puede incrementar su permeabilidad para incrementar de alguna manera su absorción, el protector, incrementando potencialmente la concentración circulante del agente protector. En ciertas de estas modalidades, uno o más agentes protectores se administran antes de la administración sistémica del agente terapéutico anticancerígeno, metabolito del mismo, o precursor del mismo. En ciertas modalidades, uno o más agentes protectores se administran concurrentemente con administración sistémica del agente terapéutico anticancerígeno, metabolito del mismo, o precursor del mismo. En algunas modalidades, uno o más agentes protectores se administran antes y durante la administración sistémica del agente terapéutico anticancerígeno, metabolito del mismo, o precursor del mismo. En aún otras modalidades, uno o más agentes protectores se administran opcionalmente durante un período después de que cese la administración sistémica de uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos, o precursores, o metabolitos del mismo. El agente protector en algunas modalidades, es uno que inhibe la activación in vivo del agente terapéutico anticancerígeno administrado sistémicamente, metabolito o precursor del mismo. Por ejemplo, el protector en algunas modalidades puede inhibir la activación anabólica de un agente terapéutico anticancerígeno administrado sistémicamente. En algunas modalidades, el agente protector puede ser un sustrato, tal como un sustrato competitivo, de una enzima implicada en una activación anabólica de un agente terapéutico anticancerigeno administrado sistémicamente o metabolito o precursor del mismo. En las modalidades en las cuales el protector actúa como un sustrato para una enzima, el agente protector puede ser un compuesto presente en la naturaleza . En las modalidades en las cuales el agente terapéutico anticancerigeno distribuido sistémicamente es una fluoropirimidina, por ejemplo, el agente protector puede ser un sustrato, tal como un sustrato competitivo, de una enzima implicada en la activación anabólica de la fluoropirimidina administrada sistémicamente, tal como u sustrato para la timidina fosforilasa (TP) , y/o uridina fosforilasa (UP) , y/o orotato fosforibosil transferasa (OPRT) . El protector, por ejemplo, puede ser un compuesto presente en la naturaleza, tal como un compuesto que sirve como un sustrato para cualquiera o más de TP, UP, y OPT. El compuesto puede ser una base de nitrógeno presente en al naturaleza, tal como una pirimidina, incluyendo uracilo. En otras modalidades, el compuesto puede ser una base de nitrógeno no presente en al naturaleza, tal como una piridina no presente en la naturaleza.

Normalmente, el protector no actuará como un inhibidor irreversible de, o de alguna manera interferir con, un actividad enzimática o ruta en la célula y por lo tanto no ocasiona un desequilibrio en las concentraciones de nucleótidos absolutas y relativas dentro de la célula. En otras modalidades, el agente protector puede ser uno que facilite el catabolismo in .vivo del agente terapéutico anticancerígeno administrado sistémicamente, metabolito, o precursor del mismo. En las modalidades en las cuales el agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente es una fluoropirimidina, por ejemplo, el agente protector puede actuar para incrementar la cantidad o actividad de hidropirimidina deshidrogenasa (DPD) en el tejido que se desea proteger. Pro ejemplo, el agente protector puede incluir ácidos nucleicos capaces de expresar una proteína, tal como DPD, y pueden administrarse, por ejemplo, por inyección, como se describe, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,580,859, y 6,706,694, incorporadas aquí por referencia en su totalidad. El agente protector se puede administrar usando una variedad de programas de dosis diseñados para establecer y mantener una concentración local en el tejido que se desea proteger que es suficiente para proteger el tejido de los efectos tóxicos del agente terapéutico anticancerigeno distribuido sistémicamente o metabolito de agente terapéutico anticancerigeno, aún limitan la concentración circulante de protector a niveles que son insuficientes . para anular al eficacia clínica del agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente o metabolito. El programa de dosis exacta dependerá, entre otras cosas, en cualquiera o más de la identidad del agente o metabolito quimioterapéutico distribuido sistémicamente, la concentración circulante de agente o metabolito quimioterapéutico, el tejido deseado será protegido, la severidad de efectos laterales deseados para evitarse o tratarse, y la formulación de la composición protectora, particularmente su concentración en la composición protectora; determinación del programa de dosis apropiado del agente protector está dentro de la experiencia del experto clínico . Por ejemplo, en modalidades de los métodos de la presente invención en la cual el agente protector se administra normalmente a la piel en una composición de ungüento, el protector puede administrarse útilmente una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día o más veces al día. Como se puede entender en la materia, la composición' se puede aplicar con diferentes programas de dosis, para diferentes tejidos de un solo paciente. Por ejemplo, la , composición se puede aplicar dos veces al día a la superficie de la planta de los pies, pero se aplica más frecuentemente a las manos, de manera que después de cada lavado de las manos. El programa exacto puede variar por paciente. En algunas modalidades, la cantidad de protector administrado por dosis es de por lo menos 0.01 g, 0.02 g, 0.03 g, 0.04 g. 0.05 g, 0.06 g, 0.07 g, 0.08 g, 0.09 g, 0.1 g, 0.2 g, 0.3 g, 0.4 g, 0.5 g, 0.6 g, 0.7 g, 0.8 g, 0.9 g, 1.0 g, 1.5 g, 2.0 g, 2.5 g, 3 g, 4 g, aún 5 g o más, con valores intermedios permisibles. Normalmente, al cantidad de protector administrado por dosis es no mayor a aproximadamente 10 g, ' 9 g, 8 g, 7 g, 6 g, aún no más de aproximadamente 5 g, 4.5 g, 4 g, 3.5 g, 2 g, 1 g, y en ciertas modalidades aún no más de aproximadamente 0.5 g, 0.4 g, 03 g, 0.2 g, aún no más de aproximadamente 0.1 g. Por ejemplo, en las modalidades de los métodos de la presente invención en donde el urasilo es el agente protector se administra de dos a cuatro veces por día de las superficies de la palma y/o la planta de un paciente que sufre de administración sistémica de un agente terapéutico anticancerigeno, profármaco o metabolito del mismo, talo como administración sistémica de una fluoropirimidina, tal como 5-FU o capecitabina, la cantidad de uracilo administrada por dosis puede ser útilmente de por lo menos aproximadamente 0.01 g, 0.02 g, 0.03 g, 0.04 g, 0.05 g, 0.06 g, 0.07 g, 0.08 g, 0.09 g, 0.1 g, 0.2 g, 0.3 g, 0.4 g, 0.5 g, 0.6 g, 0.7 g , 0.8 g , 9 g, aun por lo menos 1.0 g, y normalmente no mayor a aproximadamente 2. g, 1.5 g, 1.0 g, 0.9 g, 0.8 g, 0.6 g, 0.5 g, 0.4 g, 0.3 g, 0.2 g, con una dosis de 0.1 actualmente preferida . En otro aspecto, la invención provee agentes protectores formulados en composiciones que permiten concentraciones locales de protector para ser establecido que son suficientes para proteger el tejido de los efectos tóxicos del agente terapéutico anticancerigeno distribuidos sistémicamente o metabolito de agente terapéutico anticancerigeno, aún limitan la concentración circulante de protector a niveles que son insuficientes para anular la eficacia clínica del agente o metabolito terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente. Las composiciones de la presente invención comprenden uno o más agentes protectores y por lo menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Cada uno de por lo menos un agente protector normalmente está presente en la composición del protector a un porcentaje de peso/peso de por lo menos 0.01%, 0.05%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.5%, 0%, 4.5%, 5.0%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, aún 80% o más, con valores intermediarios permisibles y normalmente está presente a un porcentaje de peso/peso de no más de aproximadamente 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 15%, 10%, 5%, 4.5%, 0%, 3.5%, 0%, 2.5%, 2.0%, 1.5%, 1.0%, y aún en momentos, a un porcentaje de peso/peso de no más de aproximadamente 0.05%, aún tan poco como 0.01%. En las modalidades de las composiciones de la presente invención que comprenden una pluralidad de agentes protectores, normalmente la pluralidad de protectores están presentes acumulativamente a un porcentaje de peso/peso de por lo menos 0.01%, 0.05%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.5%, 0%, 4.5%, 5.0%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, aún 80% o más, con valores intermediarios permisibles y normalmente está presente a un porcentaje de peso/peso de no más de aproximadamente 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 15%, 10%, 5%, 4.5%, 0%, 3.5%, 0%, 2.5%, 2.0%, 1.5%, 1.0%, y aún en momentos, a un porcentaje de peso/peso de no más de aproximadamente 0.05%, aún tan poco como 0.01%, con valores intermedios permisibles. En las modalidades actualmente preferidas para proteger las superficies de la piel de palmas y/o plantas del síndrome de manos/pies, tales como la administración sistémica de una fluoropirimidina, una antraciclina, o un agente terapéutico anticancerígeno de taxano, o metabolito o precursor del mismo, las composiciones de la presente invención normalmente comprenden uracilo como el agente protector, con las composiciones que comprenden uracilo a un porcentaje de peso/peso de por lo menos 0.01%, 0.05%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.5%, 0%, 4.5%, 5.0%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, aún 80% o más, con valores intermediarios permisibles; en dichas composiciones, uracilo normalmente está presente a un porcentaje de de peso/peso de no más de aproximadamente 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 15%, 10%, 5%, 4.5%, 0%, 3.5%, 0%, 2.5%, 2.0%, 1.5%, 1.0%, y aún en momentos, a un porcentaje de peso/peso de no más de aproximadamente 0.05%, aún tan poco como 0.01% con valores intermedios permisibles. En composiciones presentemente preferidas para proteger las superficies de la piel de la palma y/o planta, uracilo está presente á un porcentaje de peso/peso de por lo menos aproximadamente 0.1%, 2%, 0.3%, 0.4%, 5%, 0.6%, 7%, 8%, 9%, aún a un porcentaje de peso /peso de por lo menos aproximadamente 1.0%, 1%, 2%, 1.3%, 4%, 1.5%, 1.6%, 7%, 1.8%, 9%, 0%, 5%, 0%, o más, con valores intermedios permisibles. En algunas modalidades, uracilo está presente a un porcentaje de peso/peso de por lo menos aproximadamente 3.5%, 0%, 5%, 0%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, aún por lo menos aproximadamente 60%, normalmente no mayor a aproximadamente 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4.0%, 3.5%, 0%, 2.5%, 2.0%, 1.5%, 0%, 0.5%, con valores intermedios permisibles. En ciertas modalidades útiles, uracilo está presente a un porcentaje de peso/peso de aproximadamente 1%. La formulación exacta de las composiciones del agente protector de la presente invención dependerá de la identidad del tejido deseado que será protegido. La formulación farmacéutica es una técnica bien establecida, y además se describe en Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2a. ed., Lipincott, Williams & Wilkins (2000) (JSBN: 0683306472); Ansel y otros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, la. ed., Lippincott Williams & Wilkins Publishers (1999) (ISBN: 0683305727); y Kibbe (ed.), Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association, 3a. ed. (2000) (ISBN: 091733096X) , las descripciones de la cual se incorporan aquí por referencia en su totalidad. En las modalidades en al cual el tejido que se desea proteger es la piel, por ejemplo, uno o más agentes protectores normalmente serán formuladas para la administración localizada, típicamente tópica, a la superficie de la piel. En las modalidades en las cuales el paciente que está siendo tratado sistémicamente con una fluoropirimidina, una antraciclina, o un agente terapéutico anticancerígeno de taxano, o precursor o metabolito del mismo, por ejemplo, uno o más agentes protectores con frecuencia serán formulados para la administración tópica a las superficies de la piel de la palma o planta. Las composiciones de la presente invención que se pretenden para la administración tópica a la piel, pueden ser por ejemplo, anhídridos, acuoso o emulsiones de agua en aceite o aceite en agua. Las emulsiones son actualmente preferidas. Las composiciones de la presente invención además pueden incluir uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables o excipientes y varios activos de la piel. Las cantidades del vehículo pueden variar de aproximadamente 1 a alrededor de 99%, preferiblemente de aproximadamente 5 a alrededor de 70%, óptimamente de aproximadamente 10 a alrededor de 40% en peso. Entre los vehículos útiles son emolientes, agua, polvos inorgánicos, agentes espumantes, .emulsificantes, alcoholes grasos, ácidos grasos y combinaciones de los mismos. Los emolientes pueden seleccionarse de polioles, ásteres e hidrocarburos. Los polioles adecuados para la invención pueden incluir propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, hidroxipropilsorbitol, hexilenglicol, 1, 3-butilenglicol, 1, 2, 6-hexanotriol, glicerina, glicerina etoxilada, glicerina propoxilada, y sus combinaciones.

Los emolientes pueden seleccionarse de polioles, esteres e hidrocarburos. Los polioles adecuados para la invención pueden incluir propilenglicol, dipropilenglico, polipropilenglio, polietilenglicol, sorbitol, hidroxipropilsorbitol, hexilenglicol, 1, 3-butilenglicol, 1, 2, 6-hexanotriol, glicerina, glicerina etoxilada, glicerina propoxilada, xilitol y sus mezclas. Los ásteres útiles como emolientes incluyen esteres de alquilo de ácidos grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono. Metilo, isopropilo y ásteres de butilo de ácidos grasos son útiles en la presente. Incluyen ejemplos de laurato de hexilo, laurato de isohexilo, palmitato de isohexilo, palmitato de isopropilo, oleato de decilo, oleato de isodecilo, estearato de hexadecilo, estearato de decilo, soestearato de isopropilo, adipato de diisorpopilo, adipato de diisohexilo, adipato de dihexildecilo, sebacato de diisopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, y lactato de cetilo. Particularmente se prefieren los ásteres de benzoato de alcohol de C12-C15. Los ásteres útiles como emolientes también incluyen ásteres de alquenilo de ácidos grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen miristato de oleilo, estearato de oleilo y oleato de oleilo.

Los ésteres útiles como emolientes también incluyen éter-esteres tales como esteres de ácidos grasos de alcoholes grasos etoxilados. Los éteres útiles como emolientes también incluyen ásteres de alcohol polihidrico. Los esteres de ácidos mono y di grasos de etilenglicol, los ésteres de ácidos mono y digrasos de dietilenglicol,., esteres de ácidos digrasos de polietilenglicol (200-6000), monoesteres poligrasos de poliglicerol, monoestearato de glicerilo etoxilado, monoestearato de 1, 3-butilengliol, diestearato de 1,3— butilenglicol, éster de ácidos grasos de poliol de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitan, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno son esteres de alcohol polihidrico satisfactorios. Los ésteres útiles como emolientes incluyen adicionalmente esteres de cera tales como cera de abeja, espera, miristato de miristilo, estearato de estearilo. Los ésteres útiles como emolientes aún incluyen además esteres de esterol, de los cuales los ésteres ácidos de colesterol son ejemplos de los mismos. Los vehículos de hidrocarburo ilustrativos son aceite mineral, polialfaolefinas, petrolato, isoparafina, polibutenos y mezclas de las mismas. Los polvos inorgánicos también son útiles como vehículos en las composiciones de la presente invención.

Ejemplos incluyen arcillas (tales como montmorilonita, Hectorita, Laponita y Bentonita) , talco, mica, sílice, alúmina, zeolitas, sulfato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, sulfato de calcio y sus mezclas. Las composiciones de la presente invención también pueden incluir propulsores de aerosol, sirviendo como, o además de, vehículos o excipientes. Los propulsores pueden basarse en hidrocarburos volátiles tales como propano, butano, isobuteno, pentano, isopropano y mezclas de los mismos. La Compañía Philips Petroleum de una fuente de dichos propulsores bajo marcas comerciales incluyendo A31, A32, A51, y A70. Los halocarburos incluyendo fluorocarburos además son propulsores empleados ampliamente. Las composiciones de la presente invención, particularmente modalidades formuladas para administración a la piel, pueden comprender emulsificantes, ya sea que sirvan como, o además de vehículos o excipientes. Los emulsificantes se pueden seleccionar de agentes emulsificantes no iónicos, catiónicos, aniónicos o anfotéricos. Pueden variar en cantidad en cualquier parte de aproximadamente 0.1 a alrededor de 20% en peso. Los emulsificantes no iónicos ilustrativos son compuestos alcoxilados basados en alcoholes grasos de C10-C22 y ácidos y sorbitán. Estos materiales están disponibles, por ejemplo, del Shell Chemical Company bajo la marca comercial Neodol. Los copolímeros de polioxipropilenopolioxietileno vendido por BASF Corporation bajo la marca comercial Pluronic algunas veces son útiles. Los poliglicósidos de alquilo disponibles de Henkel Corporation también puede usarse para los fines de esta invención. Los emulsificantes del tipo aniónico incluyen lauril sulfato de sodio de ácidos grasos, jabones de éter laurilo de sodio, sulfato, alquilbencen sulfonato, fosfatos de ácidos mono y di alquilo, sarcosinatos, tauratos e isetionato de acilo graso de sodio. Los emulsificantes anfotéricos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen aquellos materiales como óxido de dialquilamina y varios tipos de betainas (tales como cocamidopropil betaina) . Las composiciones de la presente invención también pueden incluir conservadores, tales como metil paraben y propil paraben son útiles para evitar contaminación microbiana . En las modalidades de las composiciones de la presente invención formuladas para la aplicación tópica a la piel, la composición puede formularse útilmente como un ungüento, una crema, una loción, una pasta, un rociador de aerosol, un rodillo en liquido, pegamento, o almohadilla, o una composición de espuma en aerosol.

Por ejemplo, las composiciones de espuma de al presente invención pueden ser espumas de ruptura rápida o ruptura lenta, tal como la descrita en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,730,288, 6,627,585, 6,589,518, 6,395,258, 6,383,472, 6,113,888, 6,113,881, 6,080,392, 5,783,202, las descripciones de las cueles se incorporan aquí por referencia en sus totalidades . En una modalidad, la composición es un ungüento hidrofílico que comprende uracilo como el agente protector y además comprende metil paraben, propil paraben, lauril sulfato de sodio, propilenglicol, alcohol de esterol, petrolato blanco, agua y aceite mineral ligero. En las modalidades en las cuales se desea proteger el tejido es el epitelio mucosal de la boca, como en estomatitis inducida por quimioterapia, los agentes protectores se pueden aplicar a la cavidad oral en forma de una formulación tópica. En los métodos de la presente invención para proteger epitelio mucosal de los efectos tóxicos de un agente terapéutico anticancerígeno distribuido sistémicamente o metabolito del mismo, se deberá tener cuidado típicamente para evitar o reducir la ingestión oral. Las formulaciones adecuadas para la aplicación oral tópica incluyen . emulsiones orales, magmas, geles, tiras, trociscos, pastas, cremas, soluciones orales, gomas, etc., dado que son bien conocida en la materia. Cualquiera de estos vehículos orales tópicos se pueden usar junto con los métodos de la invención. Las formulaciones exactas, así como métodos de su preparación, serán evidentes para los expertos en la materia . En una modalidad de una composición de la presente invención útiles para suministro tópico para el epitelio mucosal de la boca, uno o más agentes protectores se administran en formulación similar a geles tópicos que comprenden un vehículo similar a gel. El vehículo similar a gen comprende generalmente un agente gelificante soluble en agua, un humectante y agua, y tiene una viscosidad de aproximadamente 500 a 100,000 cps, preferiblemente de aproximadamente 10,000 a 50,000 cps, más preferiblemente de aproximadamente 15,000 a 30,000 cps y aún más preferiblemente de aproximadamente 20, 000 a 25, 000 cps como se midió con un viscometro de Brookfield a aproximadamente 25 °C, El agente de gelificación provee la formulación con buenas propiedades de mucoadhesión; el humectante con buena humectación y propiedades de barrera de humedad. Los agentes gelificantes adecuados para usarse con el vehículo de la invención incluyen, v.gr., bentonita de agar, carbomero (v.gr., carbopol), polímeros celulósicos solubles en agua (v.gr.., celulosa de carboxialquilo, celuloa de hidroxialquilo, celulosa de alquilo, alquil celulosa de hidroxialquilo) , povidona, caolín, tragacanto y Veegum (silicato de aluminio y magnesio) , con alquil celulosas de hidroxialquilo siendo preferidas metilceulosa de hidroxipropilo . Los humectantes adecuados para usarse con el vehículo similar a gel de la invención incluyen, v.gr., glicerina, propilenglicol y sorbitol, siendo preferido sorbitol . Generalmente, el vehículo comprende de aproximadamente 0.1% (p/p) a 10 % (p/P) de agente gelificante soluble en agua, siendo preferido de 0.25% (p/p) a 5% (p/p) y siendo aún más preferido de aproximadamente 5% a 3% (p/p) y de aproximadamente 1% (p/p) a 20% (p/p) de humectante. Sin embargo, dado que la viscosidad del vehículo similar a gel es de importancia considerable, se entenderá que las escalas de concentración anteriores únicamente son para guía. La concentración real de agente de gelificación dependerá, en parte, del polímero seleccionado, el proveedor y el número de lote específico. Las concentraciones reales de otros ingredientes así mismo afectarán la viscosidad de la formulación similar a gel. La elección de concentraciones apropiadas para dar una formulación similar a gel con la viscosidad deseable y otras propiedades descritas en la presente es dentro de las capacidades de los artesanos comúnmente expertos .

Adicionalmente, el vehículo similar a gel de la invención puede incluir conservadores antimicrobianos. Los conservadores antimicrobianos útiles con las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, conservadores antifúngicas tales como ácido benzoico, alquilparabenos, benzoato de sodio y propionato de sodio; y conservadores antimicrobianos tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro ce cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol fenil etílico, nitrato fenilmercúrico e himerosal, siendo preferidos los alquilparabenos tales como metilparabeno, propilparabeno y mezclas de los mismos. Una cantidad de conservadores antimicrobianos efectivos para usarse con las formulaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la materia y dependerán, en parte, de los agentes antimicrobianos usados. Las concentraciones típicas varían de aproximadamente 0.01% (p/p) a alrededor de 2% (p/p) . La composición de la invención formulada para administración tópica a la mucosa oral también puede contener de aproximadamente 1% (p/p) a 120% (p/p) de un agente endulcorante tal como aspartame, dextrosa, glicerina, malitol, manitol, sacarina de sodio, sacaroasa de sorbitol y xilitol. Dichos agentes endulcorantes se piensa que ayudan al cumplimiento por el paciente.

El pH de la composición dependerá de los protectores del tejido contenidos en al composición. La determinación de un pH óptimo para estabilidad y eficacia del experto está dentro de la experiencia del artesano común. Otros ingredientes opcionales que se pueden usar sin afectar perjudicialmente, y en algunos casos aún mejorar, la eficacia de las formulaciones de la invención adaptadas para suministro mucosal, notablemente oral mucosal, incluyen, pero no están limitados a, agentes acidificadores tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido fumarico, ácido clorhídrico, ácido láctico y ácido nítrico; agentes alcalinizantes tales como solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina y trolamina; agentes reguladores de pH tales como metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio y citrato de sodio; antioxidantes tales como ácido ascórbico, palmitato ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicérido, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio y matebisulfito de sodio, agentes quelantes tales como edetato de disodio y ácido edético; colorantes tales como FD&C Rojo No. 3, FD&C Rojo No. 20, FD&C Amarillo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5, D&C Anaranjado No. 5, caramelo y óxido férrico, rojo; y agentes saborizantes tales cono aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite anaranjado, vainillina de aceite de pimienta. Las concentraciones adecuadas para usarse serán evidentes para los expertos en la materia. Otros ingredientes opcionales asi como las concentraciones adecuadas para usarse, pueden encontrarse, por ejemplo, en Gennaro (Ed. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a. ed., Lippincott, Williams- & Wilkins (2000) (ISBN: 068330472) . En las modalidades de los métodos de la presente invención en la cual el tejido que se desea proteger es mucosa rectal o colónica, normalmente, las modalidades en las cuales el agente terapéutico anticancerigeno distribuido sistémicamente o precursor o metabolito del mismo se administra para tratar una condición diferente a carcinoma colorectal, las composiciones protectoras de la presente invención pueden formularse para administración por enema. Las composiciones de la presente invención se pueden empacar para un solo uso o múltiples usos, con empaque de múltiples usos diseñados útilmente para proveer composición protectora suficiente para la duración de un transcurso concurrente de terapia sistémica con agente terapéutico anticancerígeno . Por ejemplo, un ungüento de uracilo útil para proteger superficies palmares y plantares de los efecto tóxicos de fluoropirimidina o metabolito o profármco del mismo distribuido sistémicamente, pueden empacarse útilmente en una cantidad, suficiente, por ejemplo, para por lo menos un transcurso de 14 días o 21 días. Las composiciones de la presente invención también pueden ser útilmente empacadas en equipos. Los equipos de la presente invención, por ejemplo, pueden comprender útilmente una composición protectora y un agente o precursor terapéutico anticancerigeno oralmente administrable. En algunas modalidades, la invención puede comprender una composición protectora formulada para la aplicación a una superficie de la piel, tal como la superficie de la piel palmar y/o plantar, y una fluoropirimidina administrable oralmente, tal como tegafur, Carmofur, capecitabina, doxifluridina, UFT, S-l, o Emitefur. En dichas modalidades, el equipo puede comprender una pluralidad de dosis de fluoropirimidina oralmente administrable, un número útilmente suficiente de dosis para un transcurso normal de terapia, y una cantidad suficiente de la composición protectora para administración durante el transcurso de quimioterapia oral. La pluralidad de dosis de fluoropirimidina oralmente administrables pueden acoplarse juntos, por ejemplo, en uno o más paquetes de burbujas. La composición protectora en algunas modalidades está presente como una pluralidad de dosis individuales, dicha pluralidad de dosis se puede reunir, por ejemplo, en uno o más paquete de burbujas. En algunas de estas modalidades, la composición protectora del equipo comprende uracilo como el protector; en ciertas de estas modalidades, uracilo está presente en un porcentaje de peso/peso de 1.0%. Las modalidades de los equipos de la presente invención, opcionalmente, pero útilmente, pueden comprender aplicadores, particularmente en las modalidades en las cuales la composición protectora se pretende para administración local a un tejido diferente a la superficie de la piel. En algunas modalidades, el aplicador es integran al empaque. Por ejemplo, en ciertas modalidades, cada uno de una pluralidad de dosis de la composición protectora se encierra separadamente en la cámara, la pluralidad de cámaras que no se comunican fluidamente, las cámaras adaptadas individualmente para aplicar su dosis de composición protectora . Los equipos normalmente también incluirán instrucciones para la administración de la composición protectora y, si el equipo comprende un agente o precursor terapéutico anticancerigeno oralmente administrable, las instrucciones para la administración oral del agente oral. En algunas modalidades, los equipos pueden incluir vendajes, tales como vendajes oclusivos, para facilitar el establecimiento de una concentración local suficiente de la composición protectora. La invención provee adicionalmente un empaque de dosis medida para la coadministración de un primero y un segundo componente de un agente terapéutico. El paquete de dosis medida incluye una primera pluralidad de cámaras que no se comunican fluidamente, cada una de las cámaras que contienen de manera sellada una dosis individual del primer componente, y una segunda pluralidad de cámaras, cada una de las cámaras capaces de recibir inversamente por lo menos una dosis del segundo componente. El empaque de dosis medida de la invención puede incluir cualquiera del equipo de -modalidades descritas antes y/o los sistemas de seguridad o cumplimiento descritas más adelante. En una modalidad, el primero y segundo componentes de un agente terapéutico, respectivamente, un agente protector de la invención y un terapéutico anticancerigeno de la invención. Estos terapéuticos y agentes protectores se han descrito antes, cualquiera de los cuales se puede incluir en el empaque de dosis medida de la invención. El primero y segundo componente de un empaque de dosis medida de la invención se co-administran como se describió antes. Por lo tanto, todas las diferentes combinaciones y permutaciones de un agente terapéutico y un protector anticancerigeno sistémico descrito antes o que se entiende por alguien en la materia dadas las enseñanzas y guia provista en la presente son apropiadas para la inclusión en combinación, para coadministración en un empaque de dosis medida de la invención. Un empaque de dosis medida de la invención es particularmente útil para asociar el primero y segundo componentes de un agente terapéutico en donde por lo menos uno de los componentes se puede administrar en una dosis predeterminada, tal como una dosis máxima aceptable, o formulación, y el segundo componentes se va a administrar en una dosis variable o individualizada dependiendo de los factores del paciente con una dosis preescrita por un médico. A este respecto, el empaque de dosis medida de la invención incluye una pluralidad de primera y segunda cámaras. Por ejemplo, dichas cámaras pueden ser los contenedores de los dispensadores descritos más adelante Una pluralidad de cámaras puede precargarse con un primer componente que corresponde al medicamento que tiene una dosis predeterminada, tal como máximamente aceptable. La segunda pluralidad de cámaras pueden ser vacias, o capaces de recibir inversamente el medicamento que tiene una dosis prescrita variable. La segunda pluralidad de cámaras, por ejemplo, se pueden llenar por un farmacéutico de acuerdo con una prescripción de paciente individualizada.

En un ejemplo específico de la invención, el primer componente precargado es un agente protector de la invención, tal como un ungüento tópico de uracilo. La cámara vacía se diseña para recibir un terapéutico anticancerígeno sistémico de la invención tal como una dosis oralmente administrable de capecitabina . La primera pluralidad pueden ser cámaras sellables que están fluidamente no comunicadas. El formato de empaques de dosis medida ilustrativamente antes es útil para la dosificación eficiente y efectiva del agente terapéutico anticancerígeno sistémico y el protector de la invención debido a que permite el empaque preciso de una dosis predeterminada, cuya dosis puede ser una dosis máximamente aceptable, junto con una dosis variable. Este formato ilustrativo también es benéfico para la prescripción de prescripción y cumplimento del paciente de medicamentos coadministrados debido a que da los medicamentos coadministradas en asociación entre ellos en un empaque conciso y organizado que el paciente entiende fácilmente. A este respecto, un empaque de dosis medida puede observarse como un empaque del precursor para un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención, para después ser llenado o parcialmente llenado, con el terapéutico anticancerígeno prescrito. Por lo tanto, todos los atributos, características, formatos y permutaciones descritas más adelante . con referencia a un sistema de seguridad cumplimiento de la invención son igualmente aplicables a un empaque de dosis medida de la invención. En modalidades adicionales, un empaque de dosis medidas de la invención pueden incluir una primera pluralidad de cámaras que son capaces de liberar separadamente su dosis contenida del primer componente. La pared que se une a cada uno de la primera pluralidad de cámaras puede incluir un miembro que puede abrirse. El miembro que puede abrirse puede ser responsable de una variedad de fuerzas incluyendo, por ejemplo, que puede abrirse en respuesta a la presión dentro de su cámara respectiva. En la última modalidad, el miembro de pared puede abrirse hacia fuera en respuesta a un incremento en la presión dentro de su cámara respectiva. En ciertas de estas modalidades, por ejemplo, el miembro de la pared puede abrirse en respuesta a las presiones que exceden una presión de umbral, la presión de umbral lográndose por aplicación manual de presión interna a un sitio de la pared de unión de la cámara respectiva colocada a una distancia del miembro que puede abrirse. En varias modalidades, el miembro que puede abrirse puede perforarse. En aún modalidades adicionales, el primer componente puede fluir. Cada dosis del primer componente fluible puede restringirse además dentro de una forma de dosis no fluible, la forma de dosis no fluible restringida puede contenerse selladamente con la cámara. Por ejemplo, el primer componente fluible puede restringirse dentro de un gel rompible o cápsula de gel, cada gel o cápsula de gel estando contenida dentro de una de la primera pluralidad de cámaras. En algunas modalidades, el componente fluible puede formularse para administración cutánea tópica. En otras modalidades, que no necesitan ser mutuamente exclusivas, el componente fluible puede formularse para administración tópica a mucosa orofaringea. Como se describió antes y se descrie más adelante, un empaque de dosis medida de la invención puede contener en cada una de la primera pluralidad de cámara una dosis idéntica del primer componente. Por ejemplo, el primer componente del agente terapéutico puede comprender uracilo. La dosis de uracilo puede ser cualquiera de la dosis descrita antes. Un empaque de dosis medida de la invención también puede formatearse para tener cada una de la segunda pluralidad de cámaras para poder recibir inversamente por lo menos una forma de dosis sólida del segundo componente. Como con la primera pluralidad de cámaras, la segunda pluralidad de cámaras también puede incluir una pared circundante que tiene un miembro que puede abrirse. El miembro que puede abrirse puede sellarse reversiblemente. La segunda pluralidad de cámaras también puede llenarse opcionalmente con el segundo componente. El segundo componente puede ser cualquiera de los terapéuticos anticancerigenos sistémicos de la invención incluyendo, por ejemplo, capecitabina, Carmofur, tegafur, doxifluiridina, S-l y emitefur. En una modalidad especifica, el empaque de dosis medida de la invención es capecitabina y la dosis es de 150 mg o 500 mg. Consecuentemente, la pluralidad de dosis de capecitabina incluye una pluralidad de dosis de 150 mg y una pluralidad de 500 mg. En modalidades especificas adicionales, la pluralidad del primero y/o segundo agentes terapéuticos es suficiente, por ejemplo, por lo menos durante el transcurso de una semana de terapia, por lo menos un transcurso de dos semanas de terapia, o por lo menos un transcurso de tres semanas de terapia. También se provee un sistema de seguridad o cumplimiento. El sistema de seguridad o cumplimiento incluye por lo menos un dispensador que tiene una pluralidad de dosis individuales de un terapéutico anticancerigeno asociado con una pluralidad de dosis individuales de un agente protector formulado para suministro no sistémico, cada dosis individual del terapéutico anticancerigeno sistémico asociado con cada dosis individual del agente protector encerrado en uno o más compartimientos individuales, el dispensador teniendo indicios adecuados marcados en asociación con, cada compartimiento individual, identificando asi cada compartimiento con el día u hora cuando se debe administrar el terapéutico anticancerigeno sistémico y protector. El terapéutico anticancerigeno puede ser capecitabina y el agente protector puede se un Ungüento tópico de uracilo. El cumplimiento del paciente se ha definido como "el grado con el cual coincide el comportamiento del individuo con información médica o de salud". (Remington's Pharmaceutical Sciences Capitulo 103, Volumen II, página 1796 (19a. Edición (1995) ) . Inversamente, la falta de cumplimiento abarca una variedad de comportamientos incluyendo la falta de uso del fármaco, que abarca tomar una dosis muy baja o saltarse una dosis. La falta de cumplimiento también abarca un uso excesivo del fármaco tal como tomar una dosis muy alta o tomar una dosis muy frecuentemente. El cumplimiento de medicación se efectúa por la relación del médico o farmacéutico con el paciente, y, en particular, la forma en que el médico o farmacéutico explica claramente el régimen de tratamiento al paciente. La falta de cumplimiento generalmente es superior en la población de mayor edad que en otros grupos; para pacientes de más de 65 años, aproximadamente 20% de todas las admisiones de hospitales no electivas se deben a la mala administración de medicamentos de prescripción. La incidencia incrementada de la falta de cumplimento en la población de mayor edad se puede deber, por ejemplo, a la declinación de función mental, números crecientes de medicamentos prescritos o un incremento en los efectos laterales o interacciones de los fármacos asociadas con múltiples regímenes de fármacos ( urray y otros, DICP 20:146 (1986)). Desafortunadamente el consejo, educación y técnicas de modificación de comportamiento han logrado un éxito únicamente limitado para reforzar el cumplimiento de los pacientes. La falta de cumplimiento farmacéutico es un problema particularmente urgente en el caso de terapias de compuestos químicos antineoplásticos, una clase de fármaco que puede ser fatal cuando se ingiere a dosis excesivas. La presente invención provee un sistema de seguridad o cumplimiento útil para la administración doméstica de un agente terapéutico tal como los antimetabolitos o antraciclinas descritos antes en combinación con uno o más agentes protectores. En particular, la invención provee un sistema de seguridad o cumplimento que contiene por lo menos un dispensador que incluye la pluralidad de dosis individuales de un terapéutico y una pluralidad de dosis individuales de un agente protector formulado para el suministro o administración no sistémico, cada dosis individual del terapéutico anticancerígeno sistémico se asocia con cada dosis individual del agente protector y se encierra en uno o más compartimientos individuales. Dicho dispensador puede tener, por ejemplo, indicios adecuados marcados en relación con cada compartimiento individual, identificando así cada compartimiento con el día u hora cuando el terapéutico anticancerigeno sistémico encerrado y/o agente protector deberá administrarse. En un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención, el dispensador puede incluir, por ejemplo, por lo menos dos dosis individuales de terapéutico anticancerigeno sistémico y por lo menos dosis individuales de gente protector. Un dispensador incluido en un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención también puede incluir, por ejemplo, una pluralidad de dosis individuales del terapéutico anticancerigeno sistémico en asociación con una pluralidad comparable de dosis individuales de agente protector que corresponde a un período de tratamiento prescrito. Se entiende que los sistemas de seguridad o cumplimiento de la invención puede ser útil para cualquier paciente al que se le prescribió un agente terapéutico y protector anticancerígeno sistémico incluyendo, peor no limitado a, cualquier paciente externo al que se le prescribe terapia anticancerígena y agente protector que se asocia con los efectos laterales debido al terapéutico anticancerígeno. Alguien experto en la materia entiende que un sistema de seguridad o cumplimento de la invención puede ser útil para pacientes que sufren de cualquiera de una variedad de trastornos incluyendo, pero no limitado a, cualquiera de los descritos antes tal como cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de cabeza y cuello y otras condiciones neoplásticas. Un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención contiene por lo menos un dispensador que incluye una pluralidad de dosis individuales de terapéutico anticancerigeno sistémico en asociación con una pluralidad de dosis individuales de un agente protector, cada dosis individual de agente terapéutico y protector anticancerigeno se encierran o colocan en uno o más compartimientos individuales. Dicho sistema de seguridad o cumplimiento puede tener, por ejemplo, un solo dispensador que incluye una sola dosis diaria, una dosis a la semana, una dosis en dos semanas o una dosis mensual de agente terapéutico y protector anticancerigeno sistémico. Por lo tanto, un sistema de seguridad o cumplimento de la invención es un sistema farmacéutico que puede contener cualquier régimen de tratamiento deseado de un terapéutico anticancerigeno sistémico y un agente protector como una unidad individual. Los terapéuticos anticancerigenos sistémicos pueden prescribirse en una variedad de diferentes regímenes de tratamiento. Por ejemplo, capecitabina normalmente se prescribe como una dosis individual durante un intervalo de dos semanas. La cantidad de capecitabina se determina por el área superficial del paciente y normalmente se administra oralmente usando combinaciones de pastillas seleccionadas de intensas dosis de 150 mg y 500 mg. Un agente protector tal como ungüento tópico de uracilo se puede administrar en cualquiera de las dosis descritas antes. Un ungüento particularmente útil contiene una concentración de aproximadamente 0.1-1% uracilo, con una dosis en la escala de aproximadamente 0.1-0.2 g. Como se describió antes, los agentes protectores de la invención se pueden administrar como una sola dosis una vez, dos veces o tres veces al día, por ejemplo, por la duración del régimen de tratamiento anticancerigeno . Aplicando un agente protector en una formulación de suministro no sistémico de manera que un ungüento tópico eleva benéficamente la concentración local en el sitio de protección mientras la concentración sistémica permanece suficientemente baja de manera que no interfiere con los efectos del terapéutico anticancerigeno sistémico. La pluralidad de dosis individuales provistas en un dispensador de la invención que corresponde a un régimen de tratamiento diario, semanal, bisemanal, o mensual, de un terapéutico anticancerigeno sistémico incluido en un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención se provee en una cantidad efectiva. Dicha cantidad generalmente es la dosis mínima necesaria para lograr la reducción deseada en severidad de uno o más síntomas de la condición que será tratada en el transcurso del tratamiento, tal como la cantidad estrictamente necesaria para reducir la incomodidad ocasionada por la condición a niveles tolerables o para que de cómo resultado una reducción importante en la incomodidad ocasionada por la condición. Dichas cantidades generalmente están en al escala de 0.1-5000 mg/dia y puede estar, por ejemplo, en la escala de 0.1-500 mg/dia, 0.5-500 mg/dia, 0.5-100 mg/dia, 0.5-50 mg/dia, 0.5-30 mg/dia, 1-20 mg/dia, 2.5-20 mg/dia o 2.5-15 mg/dia, con la cantidad real que será prescrita e incluida en el sistema de seguridad. o cumplimiento determinado por un médico que toma en cuenta las circunstancias relevantes incluyendo la severidad y tipo de condición que será tratada, la edad y peso del paciente, la condición física general del paciente, la dosis acumulativa, las características de los compuestos activos y formulación farmacéutica, y la ruta o rutas de administración. Como se usa en la presente con eferencia a terapéutico anticancerígeno sistémico o agente protector de la invención, el término dosis "diaria", "semanal", "cada dos semanas" o "mensual" significa la cantidad total de terapéutico anticancerígeno sistémico y/o agente protector prescrito o determinado para estar dentro del período de tratamiento al que se hace referencia (un día, siete días, 14 días o aproximadamente 30 días) . Se entiende que las dosis individuales pueden prescribirse para ser administradas, por ejemplo, como una sola dosis individual, o pueden prescribirse para administrarse en dos, tres, o más dosis individuales, o pueden prescribirse para administrarse diariamente, dos veces al dia o tres veces al día dosis individuales para tomarse cada dia de la semana. Por lo tanto, dentro de un periodo de tratamiento de dos semanas 8214 días), 2,100 mg de capecitabina se prescribió para ser administrada como dosis individuales diarias de cantidades iguales, la dosis de dos semanas de capecitabina es 12,100 mg pero las dosis diarias individuales son de 150 mg. Similarmente, dentro de un periodo de tratamiento de dos semanas, 7,000 mg se prescribió para administrarse como dosis individuales diarias de cantidades iguales, la dosis de dos semanas de capecitabina es de 7,000 mg pero las dosis diarias individuales son de 500 mg. Se entiende que, cuando una dosis para un periodo de tratamiento particular se administra como una sola dosis, la dosis para el periodo al que se hace referencia será igual que la dosis individual, definida más adelante en la presente. Las dosis diarias, semanales, cada dos semanas o mensuales de los terapéuticos anticancerigenos sistémicos de la invención son bien conocidos en la materia y prescritos por un médico. Cualquiera de las dosis se puede incluir en el dispensador, por ejemplo como una sola dosis individual, dos o más dosis individuales, dosis individuales diarias para administrarse cada dia de la semana, o dosis individuales dos veces al dia para administrarse cada dia de la semana. En particular, las modalidades, cualquiera de dicha dosis para un periodo de tratamiento deseado, se incluyen en el dispensador como dosis individuales diarias para administrarse cada dia de la semana. En modalidades adicionales, cualquiera de dichas dosis se incluyen en el dispensador como dosis individuales dos veces al dia para ser administradas cada dia de la semana, o como dosis individuales tres veces al dia para ser administradas cada dia de la semana. Las dosis diarias, semanales, cada dos semanas o mensuales de un agente protector formulado, por ejemplo, en una composición no sistémica tal como un ungüento tópico se han descrito antes. Cualquiera de dichas dosis pueden asociarse con el terapéutico anticancerigeno sistémico elegido en un dispensador de la invención, por ejemplo, como una sola dosis individual, dos o más dosis individuales, dosis individuales diarias para administrarse cada dia de la semana. En las modalidades particulares, cualquiera de dichas dosis individuales para administrarse cada dia de la semana. En las modalidades particulares, cualquiera de dichas dosis para un periodo de tratamiento deseado de protección se incluyen en .el dispensador para administrar dosis individuales cada dia de la semana. En modalidades adicionales, cualquiera de dichas dosis se incluyen en el dispensador como dosis individuales diarias para administrarse cada día de la semana, o como dosis individuales tres veces al día para administrarse cada día de la semana. Alguien experto en la materia entiende que las dosis y regímenes de tratamiento ejemplificadas en la presente para un terapéutico anticancerígeno asociado con un agente protector para administración doble y la acción se abarcan para sistemas de seguridad o cumplimiento de la invención . Como se usa en la presente en referencia a un terapéutico anticancerígeno sistémico o un agente protector, el término "dosis individual" significa la cantidad total de terapéutico y análogo prescrito para administrarse en un tiempo particular, por ejemplo, en . un día particular u hora particular de un día particular. Por lo tanto, se define una dosis individual por el tiempo en el cual se prescribe que deberá tomarse; dicha dosis se puede proveer por ejemplo, como una sola pastilla o múltiples pastillas, que pueden empacarse juntas en el mismo compartimiento o empacarse en dos o más compartimientos individuales, siempre y cuando las pastillas múltiples se prescriben para tomarse por el paciente al mismo tiempo. En vista de lo anterior, se entiende que la dosis individual puede estar compuesta de una sola pastilla, tableta, cápsula, cuchara, frasco vial, ampolleta, etc., o puede estar compuesta de múltiples pastillas, tabletas, cápsulas, cucharas, frascos viales, ampolletas, etc., o una combinación de los mismos. Dos dosis individuales diferentes normalmente se prescriben para administrarse en dos tiempos separados por dos o más horas tales como, sin limitación, cuatro horas, ocho horas, 12 horas, 24 horas, o más. En modalidades especificas, dicha dosis individual se administra una vez al día, dos veces al dia o tres veces al día. El término "dosis individual diaria" como se usa en la presente, con referencia a una dosis de un terapéutico anticancerigeno sistémico o un agente protector, significa una dosis individual que se prescribió para ser tomada una vez al dia. Una dosis individual diaria normalmente se prescribe para que se tomara varias veces en una hilera y puede prescribirse para tomarse en el mismo tiempo al dia. Como un ejemplo no limitante, una dosis individual de un terapéutico anticancerígeno sistémico puede proveerse como una sola tableta en un solo compartimiento, o como múltiples tabletas empacadas en un solo compartimiento individual o múltiple que será tomado por el paciente al mismo tiempo. Como un ejemplo adicional no limitante, una dosis individual de un terapéutico anticancerígeno sistémico y un agente protector puede asociarse empacarla junto en un solo compartimiento o en dos compartimientos individuales, en donde el terapéutico anticancerígeno sistémico y agente protector se prescribieron para administrarse en el mismo tiempo. Como un ejemplo adicional no limitante, dos o más dosis individuales de un terapéutico anticancerigeno puede proveerse cada uno como un asóla tableta en dos o más compartimientos individuales que serán administrados, por ejemplo, dos o más veces al dia, con agente protector empacado junto en el mismo compartimiento o asociado con una o más dosis al dia se prescriben para administrarse juntos al mismo tiempo. Como un ejemplo adicional no limitante, dos o más dosis individuales de un terapéutico anticancerigeno sistémico puede proveerse cada uno como una sola tableta en dos o más veces al dia, con agente protector empacados juntos en el mismo compartimiento o asociado con una o más dosis diaria del terapéutico anticancerigeno sistémico. Generalmente, una dosis individual del agente protector de la invención será administrada con cada dosis individual de un terapéutico anticancerigeno sistémico y por lo tanto tiene una asociación con cada dosis individual del terapéutico. Como se describió antes, la asociación entre el terapéutico anticancerigeno sistémico y agente protector formulado para el suministro no sistémico puede ser el mismo compartimiento o en diferentes compartimientos. Por ejemplo, las pastillas, tabletas, frascos viales y similares de terapéutico anticancerigeno sistémico se pueden colocar en un recipiente sellable junto con una dosis individual de un agente protector. El agente protector puede confinarse similarmente en una cápsula, frasco vial, tapa de gel y similares apropiado para le modo de administración no sistémica. Alternativamente, la asociación de las dosis individuales para un terapéutico anticancerigeno sistémico y un agente protector de la invención se puede lograrse, por ejemplo, estructurando el dispensador del sistema de seguridad o cumplimiento de la invención para contener pares de recipientes en una asociación organizacional que asocia espacialmente las dosis individuales coadministradas. Similarmente, y como se describe más adelante, la asociación de dosis individuales para un terapéutico anticancerigeno sistémico y un agente protector de la invención también puede lograrse, por ejemplo, por inclusión de indicios adecuados marcados en asociación con cada compartimiento individual que identifica cada compartimiento con el día o tiempo cuando el terapéutico anticancerigeno sistémico encerado y agente protector deberá administrarse. Aunque se ejemplifica antes con referencia a dosis individuales depositadas en recipientes solos o en pares de recipientes para la asociación de una dosis terapéutica anticancerigena sistémica y una dosis de agente protector, dadas las enseñanzas y guia provista en la misma, los expertos en la materia entenderán que dichas asociaciones pueden realizare con tres o más asi como pluralidades más grandes o dosis individuales que se asocian en el sistema de la invención para la administración en el mismo tiempo y fecha. Similarmente, los expertos en la materia también entenderán que las asociaciones descritas en la presente son únicamente ilustrativas y que existe una variedad de otros formatos y permutas de estructura de compartimiento, disposiciones espaciales, marcas de indicios y todas las combinaciones de la misma que pueden diseñarse rutinariamente para lograr la misma salida y propósito de varias asociaciones ejemplificadas en la presente. Consecuentemente, la seguridad y sistema de cumplimiento de la invención provee la asociación que se requiere de una dosis individual de un terapéutico anticancerigeno sistémico y de dosis individual de un agente protector para un régimen de tratamiento prescrito y/o periodo de tratamiento. El término "dispensador", como se usa en la presente, significa una estructura que incluye compartimientos individuales, que significa la retención y separación física de dosis individuales, o porciones de los mismos, de un terapéutico anticancerígeno sistémico, una gente protector o las dosis individuales combinadas para un terapéutico anticancerígeno sistémico y un agente protector. Se entiende que un dispensador es susceptible a la remoción de un a dosis individual y que los compartimientos individuales de un dispensador con frecuencia reversible o irreversiblemente. En una modalidad, cada compartimiento individual se localiza en una posición fija en relación con los otros compartimientos individuales. Un dispensador útil en la invención opcionalmente puede incluir, si se desea, un medio visual o gravable para indicar cuando se abren los compartimientos individuales. En vista de la definición de un dosis individual, alguien con experiencia en al materia se entiende que cada compartimiento individual en un dispensador contiene casi una dosis individual de cualquiera de terapéutico anticancerigeno sistémico, un agente protector o ambos un terapéutico anticancerigeno sistémico y una agente protector pero y nunca contiene dos o más dosis individuales del mismo medicamento junto. En ciertas modalidades, un compartimiento individual puede contener una porción de dicha dosis individual como se ejemplificó previamente. Una variedad de dispensadores son útiles en un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención incluyendo, sin limitación, un paquete de burbuja compuesto de, por ejemplo, cartón o papel desechable o una tarjeta de plástico reusable; una superficie con dosis de medicamento fijadas removiblemente al mismo; un dispensador circular o sustancialmente circular con compartimientos para cada día del mes; un dispensador que contiene unidades de inyección de dosis predeterminada; o un empaque de medicamento de estilo de tarjeta de crédito conteniendo un valor mensual de medicamento. Los dispensadores conocidos en la materia y adecuados para usarse en los sistemas de seguridad o cumplimento de la invención incluyen además, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Patente de E.U.A. No. 4,736,849; Patente de E.U.A. No. 4,889,236; Patente de E.U.A. No. 5,265,728; Patente de E.U.A. No. 6,039,208; Patente de E.U.A. No. 6,138,866; Patente de E.U.A. No. 6,439,422; GB 2 237 204 A; publicación 0 393 942 Al; y WO 01/68454 A2. Los dispensadores comercialmente disponibles son útiles en la invención tal como sin limitación, dispensadores de tabletas SlidePack7, E Ztear (PCI Services, Inc.; Cardinal Healdth) , Pili PakTM, y DialPak7 (Ortho Pharmaceutical Corporation; Raritan, NJ) . Alguien experto en la materia entiende que estos y otros dispensadores desechables o rellenables, incluyendo dispensadores electrónicos y aquellos con indicaciones de audio o visuales, pueden ser útiles en la seguridad o sistemas de cumplimiento de la invención. Un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención puede incluir una pluralidad de dispensadores. Como ejemplos no limitantes, un sistema de seguridad o cumplimiento puede incluir uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce dispensadores conteniendo cada uno una dosis completa diaria, semanal, de dos semanas o mensual de un terapéutico anticancerigeno sistémico asociado con una pluralidad similar de las dosis diarias, semanales, de dos semanas o mensual de un agente protector. Cuando los dispensadores múltiples se empacan juntos en un sistema de seguridad o cumplimento, los dispensadores pueden ser de tipos similares o diferentes, y además pueden ser del mismo tipo que contiene dosis individuales idénticas o diferentes de terapéutico anticancerígeno sistémico o agente protector. Un paquete de burbuja es un dispensador que puede ser útil en los sistemas de seguridad o cumplimiento de la invención. Como se usa en la presente, el término "empaque de burbuja" es un dispensador en el cual cada compartimiento es una cavidad individual que tiene un refuerzo rompible. En una modalidad, las cavidades o "bolsas" son translúcidas. En un empaque de burbuja, las dosis individuales de medicamento se dispensan empujando el medicamento a través de del refuerzo que puede romperse. En ciertas modalidades cuando el agente protector de la invención, por ejemplo, es un ungüento tópico, el ungüento puede cargarse directamente en el compartimiento extruido del mismo para administración. Alternativamente, el agente protector puede contenerse en un frasco vial, tapa de gel, o similares, que pueden removerse del compartimiento en el tiempo de administración. El frasco vial, la tapa de gel o similares se puede abrir ya sea rasgando un borde perforado y el ungüento puede extruirse para aplicación tópica o local. El frasco vial, tapa de gel o similares también se pueden conectar removiblemente al interior del compartimiento. En una modalidad, un dispensador de empaque de burbuja útil en la invención incluye una primera lámina teniendo una pluralidad de aberturas, cada abertura definiendo una abertura que tiene un área lo suficientemente grande para la dosis individual de terapéutico anticancerigeno sistémico o agente protector para pasar a través del mismos; y una segunda lámina traslapando una porción de la primera lámina, dicha segunda lámina formando una pluralidad de cavidades huecas, dichas cavidades huecas selladas con un refuerzo que puede romperse para formar una pluralidad de compartimientos de burbuja dispuestos en un patrón en la lámina, con cada refuerzo que puede romperse dispuesto para traslapar cada abertura. La primera lámina generalmente está hecha de un material moderadamente rígido tal como cartón o cartón revestido, de plástico tal como, sin limitación, cloruro de polivinilo de un grosor de aproximadamente 0.5 mm a alrededor de 1 mm. Las aberturas pueden ser de una variedad de formas, por ejemplo, forma circular, elíptica o de otra forma aproximada para el egreso del material anti-folato terapéutico o ácido fólico análogo. La segunda lámina normalmente se forma de un material flexible, delgado, por extracción de vacío térmico de la segunda lámina de acuerdo con las prácticas normales en la técnica de empaque. El repuesto que puede romperse puede formarse, por ejemplo, de una capa delgada de cualquiera de una variedad de materiales frágiles tale como hoja metálica. Como un ejemplo, la hoja de aluminio de un grosor entre aproximadamente 0.25 mm a 0.15 mm pueden usarse como el refuerzo que puede romperse. En una modalidad, un empaque de burbuja es de un tamaño que puede acomodarse convenientemente en una camisa u otra bolsa. Dicho empaque de burbuja, por ejemplo, puede tener un tamaño de 76.2 mm a 101.6 mm por 101.6 mm a 127 mm. Una variedad de empaques de burbujas se conocen en la materia y se han descrito anteriormente. Como otro ejemplo no limitante, un dispensador puede ser un dispensador de tabletas de CialPak7 en el cual las tabletas están dispuestas circularmente y tirarse una a la vez a una abertura a través de la cual luna tableta seleccionada puede expulsarse del empaque, con los días de la semana provistos como índices para guiar al usuario a la tableta apropiada para el día en transcurso. Un dispensador útil en la invención incluye opcionalmente un medio visual u otro medio gravable para monitorear el cumplimiento, de manera que los dispensadores son bien conocidos en la materia y abarcan, sin limitación, Patente de E.U.A. No. 4,617,557; Patente de E.U.A. No. 5,289,157; Patente de E.U.A. No. 5,852,408; E.U.A. 6,401,991; WO 03/083057 Al; así como ECT™ Medie™ disponible de Information Mediary Corporation (Ontario, Canadá) . Un. medio gravable para cumplir el monitoreo también se puede incluir en un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención en una forma separada del dispensador. Los ejemplos no limitantes de medios gravables separados se pueden encontrar descritos en, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 6,075,755, o Patente de E.U.A. No. 4,837719. Un dispensador útil en un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención puede marcarse opcionalmente con indicios adecuados en asociación con cada compartimiento. Dichos indicios, por ejemplo, pueden ser los días de la semana o el mes de abreviaturas de los mismos tales como "M", 0^ por ejemplo, "Día 2", "Día 2", etc., a través del "Día 7" o "Día 1", "Día 2", etc. a través del "Día 14" y/o "Día 31". Los índices adecuados pueden incluir, por ejemplo, el tiempo del día tal como, sin limitación "mañana" y "tarde", "desayuno" y "cena", "refrigerio" y "hora de dormir", "desayuno", "refrigerio", "cena" y "hora de dormir", o "A.M." y "P.M.". En algunos casos, los indicios pueden aplicarse a compartimientos múltiples. Como un ejemplo en un empaque con calendario que contiene un valor de un mes de medicamento, la designación "Lunes" colocada por arriba de una columna de cuatro compartimientos puede referirse a cada uno de los cuatro compartimientos . En modalidades particulares, se incluyen múltiples dispensadores en un sistema de seguridad y cumplimiento de la invención, cada dispensador conteniendo, por ejemplo, medicamento exactamente para un régimen de tratamiento diario, semanal, de dos semanas o mensual dividido en dosis individuales y asociado para la co-administración del terapéutico anticancerigenos sistémico y el agente protector. En los casos en los cuales un sistema de seguridad o cumplimiento contiene múltiples dispensadores, cada dispensador separado puede marcarse opcionalmente con "Semana 1", "Semana 2", "Semana 3", "Semana 4", etc. Alternativamente, cada dispensador puede marcarse opcionalmente con "1", "2", "3", y "4" o "Dispensador 2", "Dispensador 2", "Dispensador 3", y "Dispensador 4", u otro idioma equivalente. Se entiende que los dispensadores múltiples incluidos juntos en un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención puede no ser marcado de manera que puede distinguirse de los otros. Los indicios adecuados marcados en asociación con cada compartimiento pueden incluir, si se desea, el nombre de un terapéutico anticancerigeno sistémico o nombre del agente protector o abreviatura apropiada. Como otra opción, la dosis de uno o ambos agentes terapéuticos y protectores anticancerígenos sistémicos también pueden marcarse en el dispensador en asociación con el compartimiento apropiado. Todos los elementos de un sistema de seguridad con cumplimento de la invención pueden empacarse opcionalmente en un contenedor externo hecho de cualquier material adecuado. Dicho contenedor externo puede construirse, por ejemplo, de cualquier papel apropiado o material de plástico, o una combinación de los mismos. El contenedor externo normalmente es de un tamaño que adapta las etiquetas de prescripción de farmacia y pueden tener, sin limitación, una forma rectangular o cuadrada. Además se entiende que un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención, con o sin un contenedor externo, puede empacarse en una forma resistente a niños o una forma evidente de alteración o ambos. Los empaques de burbujas resistentes a niños pueden incorporar, por ejemplo, por lo menos una de las características resistente a niños descritas en ASTM D 3475, u otra característica que cumple con los requerimientos normales para resistencia a niños. Las tarjetas de burbujas resistentes a nichos incluyeron empaques de SlidePack7 y E-Ztear. El empaque resistente a niños adicional, incluyendo empaque de burbujas resistente a niños es bien conocido en la materia, como se describió, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,503,493; 3,809,220; 3,809,221; 3,924,746; 3,924,747; 4,011,949; 4,398,634; y 4,537,312. Alguien experto en la materia entiende que estos y otros dispensadores resistentes a niños y con alteraciones evidentes y contenedores externos pueden ser útiles en un sistema de seguridad y cumplimiento de la invención. Un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención incluye opcionalmente uno o más auxiliares de recordatorios. Dicho auxiliar de recordatorio puede ser, sin limitación, uno o cualquier combinación de tarjetas recordatorias con información para recordar al paciente cuando tomar una dosis de medicamento; etiquetas adhesivas con información para recordar al paciente cuando tomar una dosis de medicamento; o medios visuales o gravables que se activen en el momento en que se deberá tomar una dosis individual. Se entiende que dichos medios gravables abarcan aquellos que serán establecidos por el paciente asi como aquellos establecidos, por ejemplo, por el fabricante o farmacéutico . Un sistema de seguridad o cumplimento de la invención además incluye opcionalmente información del paciente provista por separado de cualquier contenedor externo y uno o más dispensadores. Dicha información del paciente puede proveerse, por ejemplo, como un inserto de papel o libreta e incluye opcionalmente, sin limitación, información de efectos laterales, información incentiva para pacientes, o información de la enfermedad que está siendo tratada. Dicha información para le paciente incluye, pero no se limita a, cualquier a todos de los siguientes: información de dosis, importancia para cumplir con la dosis e instrucciones de administración; la información de los efectos laterales, incluyendo opcionalmente cuando ocurren normalmente los efectos laterales durante la terapia o cómo manejar los efectos laterales; beneficios anticipados de terapia; e información con respecto a la enfermedad o condición que se está tratando. La información del paciente también puede incluir, por ejemplo, advertencias con respecto a posibles interacciones del fármaco asi como condiciones que pueden ser inconsistentes con el tratamiento prescrito o que puede requerir una dosis especial o monitoreo especial. La información se provee generalmente en una forma que evita la terminología médica compleja y difícil, usando palabras sencillas apropiadas para todos los niveles educativos. Los sistemas de seguridad o cumplimiento de la invención incluyen un agente terapéutico anticancerígeno sistémico y un agente protector encerrado en un dispensador en asociación entre ellos. Para conveniencia, el término "medicamento" se usa en la presente para significar un terapéutico anticancerígeno sistémico o un agente protector como se describió antes y más adelante. Un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención puede incluir opcionalmente cualquiera de una variedad de fármacos u otros compuestos activos además de los terapéuticos anticancerigenos sistémicos y agentes protectores de la invención. Dicho fármaco o compuesto activo puede ser, por ejemplo, cualquier fármaco o compuesto benéfico para un individuo que incurre en terapia de cáncer y/o es susceptible a los efectos laterales de dicho tratamiento . Un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención puede incluir opcionalmente uno o más placebos. Un placebo carece del terapéutico anticancerigeno o el agente protector o ambos y generalmente es cualquier sustancia que carece de actividad farmacológica importante. En una modalidad, un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención incluye un placebo para cada día en el cual no se prescribe ningún terapéutico anticancerigeno sistémico o agente protector. Como se describió previamente, cualquier terapéutico anticancerigeno sistémico y agentes protectores de la invención se pueden incluir en un sistema de seguridad o cumplimiento de la invención en cualquiera de una variedad de formulaciones convenientes o benéficas. En una modalidad especifica, el terapéutico anticancerigeno sistémico se formula para administración oral como una pastilla y el agente protector se formula para suministro no sistémico como un ungüento tópico. Sin embargo, dadas las enseñanzas y guia provista en la presente, un terapéutico anticancerigeno sistémico y un agente protector de la invención también se puede formular para otras rutas de administración, dependiendo, por ejemplo, en el tipo y severidad de condición que será tratada, y la historia, factores de riesgo y síntomas del sujeto. Las formulaciones pueden ser para la misma o diferentes rutas de administración y asociados en un dispensador de un sistema se seguridad o cumplimiento de la invención como se ejemplificó previamente. Como se describió antes, dichas formulaciones pueden ser, por ejemplo, formuladas para la administración sistémica para el agente protector. Las formulaciones incluyen, por ejemplo, composiciones para la administración oral o para la administración por parche dérmico; gotas tópicas, creas, geles o ungüentos; o para la administración parenteral; para inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa u otra; y como formulaciones de liberación extendida. Las formas de dosis aceptables incluyen, sin limitación, tabletas, pastillas cápsulas, GelCaps (cápsula revestidas con gelatina) otras formulaciones sólidas, geles, cremas, ungüentos, supositorios, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, jeringas llenadas previamente, aerosoles y similares. 6. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se ofrecen a manera de ilustración únicamente y no amanera de limitación.

EJEMPLO 1 La exposición sistémica teórica a uracilo de la aplicación tópica de un ungüento de uracilo de 1% p/p a las manos y pies puede calcularse crudamente de la siguiente manera . La aplicación de 0.1 gm de un ungüento de uracilo de 1% (p/p) a las manos y pies cuatro veces al día representa una exposición de 4 - 8 mg de uracilo/dia. La absorción tópica de agentes a través de la piel intacta puede estar en el orden de 1%, conduciendo a una absorción sistémica de 40 -8 g/dia. Estos contrasta con la exposición de aproximadamente 1200 mg/dia de uracilo en UFT. Por lo tanto, la exposición de uracilo sistémica media con promedios de ungüento de uracilo es de aproximadamente 0.00005 (0.005%) que de UFT. Sin embargo, en la superficie de la piel y la piel subyacente, la concentración de uracilo deberá ser de aproximadamente 10 mg/ml. La concentración promedio de plasma 5-FU se calcula útilmente en 0.5 pg/ml. Por lo tanto, la administración de ungüento de uracilo establece teóricamente un concentración local de uracilo que es aproximadamente 2000 veces al de 5-FU en la piel, con una dosis sistémica únicamente de 0.005% que se ocasionó por la administración oral de UF .

EJEMPLO 2 Un paciente femenino de 48 años de edad exhibió cáncer de mama metastásico. Se rehusó a la mastectomia y previamente falló la adriamicina y citoxano, tomó taxol semanalmente, y navelbina semanalmente . Después se colocó en Xeloda® junto con ungüento de uracilo al 1% aplicado a las manos y pies. El ungüento de uracilo al 1% se usó partiendo con el ciclo 5 de tratamiento con Xeloda®. La siguiente Tabla 1 resumen los resultados de este paciente .

* ND: no descrito El ungüento de uracilo al 1% permitió un re-aumento de la dosis de Xeloda® con actividad anti-tumoral a la dosis superior de Xeloda®. El ungüento de uracilo al 1% permitió que se administrará una dosis superior de Xeloda® con eficacia anticancerigena mejorada (comparar columnas 5 y 6) . El ungüento de uracilo al 1% no tiene ninguna toxicidad discernible .

EJEMPLO 3 Otro paciente, un una mujer blanca de 68 años de edad a la que se diagnosticó cáncer de colon metastásico, se trató con Xeloda® y tratamiento con talidomida no se afectó por el uso concurrente de 0.1 g de ungüento de uracilo al 1% cuatro veces al día. No hubo reducciones de dosis de quimioterapia o retardos de tratamiento.

EJEMPLO 4 Una mujer blanca de 60 años de edad con cáncer de colon metastático se trató con 5-FU, Leucovorin®, una Oxaliplatina, un régimen común de tratamiento para esta forma de cáncer. La paciente desarrolló síndrome de manos y pies. La aplicación tópica de 0.1 % g de ungüento de uracilo al 1% cuatro veces por día dio como resultado la resolución completa del síndrome. El tratamiento anticancerígeno siguió siendo eficaz. No se observaron efectos laterales como resultado de las aplicaciones de ungüento de uracilo. No hubo reducciones de dosis de quimioterapia o retardos del tratamiento. En total, se han tratado 7 pacientes con Ungüento de uracilo al 1%. En ningún caso se desarrolló el síndrome de manos-pies; no hubo reacción tóxica observable al ungüento de uracilo al 1%.

EJEMPLO 5 Un paciente con carcinoma colorectal metastásico que expresa EGFR que se somete a tratamiento sistémico con cetuximab (ERBITUX®) como terapia de un solo agente desarrolla toxicidad dermatológica, incluyendo secado de la piel y fisuras y sarpullido acneforme. Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de humanos/ratones, recombinantes, que se une específicamente al dominio extracelular del receptor de factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR) , competitivamente inhibiendo la unión o de factor de crecimiento epidérmico (EGF) y otros ligandos, tal como factor de crecimiento transformante. Se trató tópicamente al paciente en el sitio de toxicidad de la piel con EGF al 10% (recombinante) en formulación de ungüento dos o cuatro veces al día, con manifestaciones inversas de toxicidad de la piel, permitiendo el transcurso completo y no atenuado de cetuximab para ser administrada. La absorción sistémica de EGF de la aplicación tópica de ungüento tiene efecto insignificante en la eficacia clínica de terapia de cetuximab.

EJEMPLO 6 Un paciente al que se está tratando con 5-FU por infusión de acuerdo con el régimen Rosell Park desarrolla diarrea. La toxicidad de GI se presume que resulta de la activación local de 5-FU por OPRT en el intestino. Se trata al paciente oralmente con una mezcla diaria de 10 mg de orotato junto con, lOmg de adenina en una formulación de cápsula de liberación lenta; se reduce la diarrea. Orotato, el sustrato natural de OPRT, tiene aproximadamente 50 veces menos km para OPRT que 5-FU a pH neutro. La adenina se incluyó al equilibrio de administración y síntesis de purina (adenina) y pirimidina (orotato) . El cambio en concentración sistémica de orotato y adenina es insignificante .

EJEMPLO 7 Se está tratando un paciente con bevacizumab (AVASTIN™) en combinación con 5-fluorouracilo basado para carcinoma metastático del colon. Bevacizumab es un anticuerpo IgGl monoclonal humanizado recombinante que se une a, e inhibe la actividad biológica de factor de crecimiento endotelial vascular humano (VEGF) . La patente manifiesta la toxicidad de la iel. Una formulación de 1% p/v de VEGF (recombinante) en una formulación de ungüento se aplica a las áreas de la piel afectadas de dos a cuatro veces por día, con resolución de la toxicidad de la piel y el efecto insignificante en la concentración sistémica de VEGF.

EJEMPLO 8 Un paciente que se está tratando con CPT-II (CAMPTOSAR®, Irinotecan) para terapia de carcinoma colorectal metastático manifiesta diarrea seria como un efecto lateral tóxico de quimioterapia. Irinotecan y su metabolito activo SN-38 se une al complejo de topoisomerasa I-ADN y evita que se vuelva a ligar las rupturas de una sola hebra. Las alícuotas de una mezcla de ADN de plasmido y proteína de topoisomerasa I se sellan en membranas de diálisis que tienen suficiente corte de MW para retener el complejo de proteína/ADN y admite CPT-II. El paciente ingiere (sin masticar) una tubería de diálisis dos veces por día, con reducción importante en diarrea, debido a la división de CPT-II y/o SN38, el metablito activo, en la membrana de diálisis sellada, reduciendo el nivel de CPT-II a la cual se expone la mucosa gastrointestinal. La reacción entre SN38 y topoisomerasa I y ADN requiere solo magnesio. Todas las patentes, publicaciones de patentes, y otras referencias publicadas mencionadas en la presente se incorporan aquí por referencia en su totalidad como si cada una se hubiera incorporado individual y específicamente por referencia en al presente. Mientras que se proveen ejemplos específicos, la descripción anterior es ilustrativa y no restrictiva. Cualquiera de una o más de las características de las modalidades descritas previamente pueden combinarse de cualquier manera con una o más características de cualquier otra modalidad en la presente invención. Además, muchas variaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la materia al revisar la especificación. El alcance de la invención, por ejemplo, deberá determinarse por referencia a las reivindicaciones anexas, a lo largo de su alcance completo de equivalentes.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un paquete de dosis medida para coadministrar un segundo componente de un agente terapéutico, comprende: una primera pluralidad de cámaras no comunicadas fluidamente, cada cámara sellada contiene una dosis individual del componente primario; y una segunda pluralidad de cámaras, cada cámara capaz de recibir por lo menos una dosis de dicho componente.

2.- El paquete de dosis medida de la reivindicación 1, donde cada una de la pluralidad primaria de las cámaras es capaz de separa el desprendimiento que esta contenido en la dosis del componente primario.

3. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 2, donde la pared de limite de la pluralidad primaria de las cámaras comprenden un miembro abierto.

4. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 3, donde el miembro de pared de la pluralidad primaria de las cámaras se abre en repuesta a la presión en su respectiva cámara.

5. - EL paquete de dosis medida de la reivindicación 4, donde el miembro de pared se abre en respuesta para incrementar la presión en su respectiva cámara.

6. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 5, donde el miembro de pared se abre en respuesta a presiones por arriba de un umbral de presión que es factible por aplicación manual de presión interior a un sitio de pared de limite de cámara respectivo colocado a una distancia del miembro abierto.

7. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 4, donde el miembro abierto puede perforarse.

8. - El paquete de dosis medida de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el primer componente puede fluir.

9. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 8, donde cada dosis del componente primario fluible que además es forzado donde una dosis de forma no fluible, la dosis de forma no fluible forzada ha sido sellada y contenida en la cámara.

10. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 9, donde el componente primario que fluye es forzado en un gel que se rompe o cápsula de gel.

11. - El paquete de dosis medida de cualquiera de las reivindicaciones 8-11, donde el componente que fluye es formulada para administración cutánea local.

12.- El paquete de dosis medida de cualquiera de las reivindicaciones 8-11, donde el componente que fluye es formulada para administración local a una mucosa orofaringea.

13.- El paquete de dosis medida de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde cada una de las pluralidades primarias de las cámaras contiene una dosis idéntica del componente primario.

14. - El paquete de dosis medida de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde el componente primario del agente terapéutico comprende uracilo.

15. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 14, donde cada dosis del componente primario del agente terapéutico comprende por lo menos 0.1 mg de uracilo .

16.- El paquete de dosis medida de la reivindicación 15, donde cada dosis del componente primario del agente terapéutico comprende por lo menos 0.5 mg de uracilo .

17. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 16, donde cada dosis del componente primario del agente terapéutico comprende por lo menos 1 mg de uracilo.

18. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 17, donde cada dosis del componente primario del agente terapéutico comprende por lo menos 5 mg de uracilo.

19. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 18, donde cada dosis del componente primario del agente terapéutico comprende por lo menos 10 mg de uracilo.

20. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 19, donde cada dosis del componente primario del agente terapéutico comprende por lo menos 255 mg de uracilo .

21. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 20, donde cada dosis del componente primario del agente terapéutico comprende por lo menos 50 mg de uracilo .

22. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 21, donde cada dosis del componente primario del agente terapéutico comprende por lo menos 100 mg de uracilo.

23. - El paquete de dosis medida de cualquiera de las reivindicaciones 14-22, donde el uracilo esta presente donde el componente primario a una concentración de por lo menos 0.01 % (p/p) .

24. - El paquete de dosis medida de cualquiera de la reivindicación 23, donde el uracilo esta presente donde el componente primario a una concentración de por lo menos 0.05 % (p/p) ·

25. - El paquete de dosis medida de cualquiera de la reivindicación 24, donde el uracilo esta presente donde el componente primario a una concentración de por lo menos 0.10 % (p/p).

26.- El paquete de dosis medida de cualquiera de la reivindicación 25, donde el uracilo esta presente donde el componente primario a una concentración de por lo menos 0.25 % (p/p) ·

27.- El paquete de dosis medida de cualquiera de la reivindicación 26, donde el uracilo esta presente donde el componente primario a una concentración de por lo menos 0.50 % (p/p) ·

28. - El paquete de dosis medida de cualquiera de la reivindicación 27, donde el uracilo esta presente donde el componente primario a una concentración de por lo menos 1 % (p/p) ·

29. - El paquete de dosis medida de cualquiera de las reivindicaciones 1-28, donde cada una de las pluralidades secundarias de las cámaras son capaces de recibir reversibilidad de por lo menos una dosis sólida en forma de componente secundario.

30. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 29, donde la pared de limite de la pluralidad secundaria de las cámaras comprende un miembro que se abre.

31. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 30, donde el miembro que se abre es reversiblemente sellado.

32. - El paquete de dosis medida de cualquiera de las reivindicaciones 1-31, que además comprenden: una pluralidad de dosis del agente terapéutico secundario, la pluralidad de las dosis reversibles contienen por lo menos una pluralidad secundaria de cámaras.

33. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 32, donde cada una de las pluralidades de dosis del agente terapéutico secundario es contenido y separa una pluralidad secundaria de cámaras.

34. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 32 o 33, donde el segundo componente del agente terapéutico es oralmente administrable fluoropirimidina ó profármaco fluoropirimidina .

35. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 34, donde la fluoropirimidina es oralmente administrable ó profármaco fluoropirimidina es seleccionada de un grupo que consiste de: capacitabina, Carmofur, tegafur, doxifluoridina, S-1 y emitefur.

36. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 35, donde la profármaco fluoropirimidina administrable oralmente es capacitabina.

37. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 36, donde cada dosis de capacitabina es 150 mg ó 500 mg.

38. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 37, donde las pluralidades de las dosis de capacitabina incluye una pluralidad de dosis de 150 mg y una pluralidad de 500 mg.

39.- El paquete de dosis medida de cualquiera de las reivindicaciones 1-38, donde la pluralidad de manera sellada contiene dosis del componente del agente terapéutico primario es suficiente para por lo menos el transcurso de una semana de terapia.

40.- El paquete de dosis medida de la reivindicación 39, donde la pluralidad de manera sellada contiene dosis del componente del agente terapéutico primario es suficiente para por lo menos el transcurso de dos semanas de terapia.

41. - El paquete de dosis medida de la reivindicación 40, donde la pluralidad de la dosis contenida sellada del componente de agente terapéutico primario es suficiente por lo menos para el transcurso de tres semanas de terapia .

42. - El paquete de dosis medida de cualquiera de las reivindicaciones 39-41, comprende la pluralidad de dosis del componente de agente terapéutico secundario suficiente para por lo menos el transcurso de tres semanas de terapia.

43.- El paquete de dosis medida de la reivindicación 42, donde la pluralidad de dosis del componente de agente terapéutico secundario es suficiente para por lo menos el transcurso de 2 semanas de terapia.

44.- Un sistema de seguridad o cumplimiento, comprende por lo menos un dispensador que tiene una pluralidad de dosis individual de terapéutico anticancerigeno sistemático asociado con una pluralidad de dosis individual del agente protegido formulado para reparticiones no sistemáticas, cada dosis individual del terapéutico anticancerigeno sistemático asociado con cada dosis individual del agente protegido en uno o más compartimientos individuales, el dispensador tiene índices marcados en asociación con cada compartimiento individual, por lo que identificar cada compartimiento con el día o tiempo cuando el terapéutico anticancerígeno sistemático cerrado y el agente protegido debieron de ser administrados.

45.- El sistema de seguridad y cumplimiento de la reivindicación 44, donde uno o más compartimientos individuales que además comprenden por lo menos un parte de compartimientos individuales asociados con una dosis individual del terapéutico anticancerígeno sistemático con uno o más dosis individuales del agente de protección.

46.- El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 45, donde uno o más dosis individuales del agente de protección comprende una o más dosis.

47.- El sistema de segundad o cumplimiento de la reivindicación 45, donde uno o más compartimientos individuos que además comprenden por lo menos un par de compartimientos individuales asociados con una o más dosis del terapéutico anticancerígeno sistemático con una dosis individual del agente de protección

48.- El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 47, donde una o más dosis individuales del terapéutico anticancerígeno sistemático comprende dos o más dosis individuales.

49.- El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, donde el dispensador comprende una cantidad semanal de dosis individual del terapéutico anticancerígeno sistemático y el agente de protección.

50. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, donde el dispensador comprende una cantidad bisemanal de dosis individual del terapéutico anticancerígeno sistemático u el agente de protección.

51. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, donde el dispensador comprende una cantidad mensual de la dosis individual del terapéutico anticancerígeno sistemático y el agente de protección.

52.- El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, donde el terapéutico anticancerígeno sistemático comprende un antimetabolito o una antraciclina .

53.- El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 52, donde el antimetabolito comprende ara-C ó fluoropirimdina .

54.- El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 53, donde la fluoropirimidina es seleccionada de un grupo que consiste de 5-FU, florafur, doxifluorodina, capacitabina, doxofluorodina, UFT, S-l y Emitefur.

55.- El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 52, donde la antraciclina comprende doxorubicina, doxorubicina liposomal no pegilado, doxorubicina liposomal pegilada, daunorubicina liposomal, epirubicina y idarubicina.

56.- El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, donde el terapéutico anticancerigeno sistemático comprende una dosis oralmente administrable .

57. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, donde el agente de protección es formulado por repartimiento no sistemático que comprende uracilo.

58. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 57, donde el uracilo que además comprende un ungüento tópico.

59. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, donde la dosis individual del agente de protección comprende entre 0.01g-2.0g particularmente entre 0.05-1.0g y más particularmente entre 0.1-0.5g.

60. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, donde la dosis individual del agente de protección comprende 0.08-0.12g.

61. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, donde la dosis individual del agente de protección es O.lg.

62. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, donde los compartimientos individuales están dispuestos linealmente.

63. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, que además comprende por lo menos 2 dispensadores .

64.- El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, que además comprende tres o más dispensadores .

65. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, que además comprende la inserción de información de paciente.

66. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, que además comprende un contenedor externo.

67. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 44, donde por lo menos un dispensador comprende un paquete de burbuja.

68. - El sistema de seguridad o cumplimiento, comprende por lo menos un dispensador que tiene una cantidad bisemanal de dosis individual de capecitabina asociada con una cantidad bisemanal de dosis individual de ungüento de uracilo tópico, cada dosis individual de capecitabina asociada con cada dosis individual de uracilo encerrado en uno o mas compartimientos individuales, el dispensador que tiene índices marcados en asociación con cada compartimiento individual, que puede ser identificado en cada componente con el día o tiempo cuando la capecitabina encerrada y uracilo tópico debe ser administrado.

69. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 68, donde la cantidad bisemanal comprende 14 dosis individuales.

70. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 68, donde uno o más compartimientos comprenden 14 compartimientos individuales.

71. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 68, donde uno o más compartimientos individuales comprenden 28 compartimientos individuales.

72. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 68, donde uno o más compartimientos individuales de un par de compartimientos individuales asociados con una dosis de capecitabina con una dosis individual de uracilo.

73. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 72, donde los compartimientos individuales comprenden 14 pares de compartimientos individuales.

74. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 68, donde el ungüento de uracilo tópico comprende una tapa de gel abierta mediante rasgado.

75. - El sistema de seguridad o cumplimiento de la reivindicación 68, donde el ungüento de uracilo tópico comprende 0.1-0.2g por cada dosis individual.