CN101500566A - Hppd抑制剂在治疗抑郁症和/或与成瘾药物有关的戒断症状中的应用 - Google Patents

Hppd抑制剂在治疗抑郁症和/或与成瘾药物有关的戒断症状中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明特别涉及能在动物中抑制4－羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)的化合物在制造用于治疗和/或预防抑郁症的药物中的应用。本发明还提供能在动物中抑制HPPD的化合物在制造用于治疗与造成该动物中多巴胺依赖性关联性学习障碍的成瘾药物有关的戒断症状的药物中的应用。在一项具体的实施方案中，该HPPD抑制剂选自称作化合物1、2和3.22的一种化合物。

Description

HPPD抑制剂在治疗抑郁症和/或与成瘾药物有关的戒断症状中的应用
本发明，除了其它事物之外，还涉及4-羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)抑制剂在治疗抑郁症和/或治疗与引起多巴胺依赖性关联性学习障碍的成瘾药物有关的戒断症状中的应用。更具体地说，该HPPD抑制剂选自：化合物1，化合物2和化合物3.22。
临床抑郁症是已经发展到扰乱个体的社交功能和/或日常生活活动的地步的一种悲伤、忧郁或绝望状态。根据世界卫生组织，临床抑郁症目前在美国及其它国家是造成致残的首要原因，并且预期到2020年会成为全世界致残的第二位主因(仅次于心脏病)。
抗抑郁药物，例如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)和三环类抗抑郁药，本身的效力不大，治疗上需要更有效的疗法。
因此，希望提供一种能缓解抑郁的药物。在整篇说明书中，“抑郁症”一词包括双相型和单相型障碍。
总的来说，本发明除了其它事物以外，寻求提供一种用于治疗抑郁症的药物，该药物克服和/或减轻了上述问题。
因此，本发明包括提供组合物和方法，它们能用来抑制动物中的4-羟基苯基丙酮酸双氧化酶，从而实现多巴胺合成和/或转化的提高。
根据本发明，提供了至少一种能抑制动物中4-羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)的化合物在制造用于治疗和/或预防抑郁症的药物中的应用。在一项具体的实施方案中，该药物含有选自本文中公开的化合物1、2和3.22中的一种化合物。在一项具体的实施方案中，该药物含有被称作化合物1的化合物。
本发明还提供了如上所述的应用，其中该药物含有一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)和/或一种三环类抗抑郁药。在一项具体的实施方案中，该SSRI选自：西酞普兰，依他普仑，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，或它们的混合物；该三环类抗抑郁药选自：阿米替林，氟米帕明，度硫平，度硫平(dothiepin)，多塞平，马普替林，米安色林，曲唑酮，曲米帕明，阿莫沙平，丙米嗪，洛非帕明和去甲帕明，或是它们的混合物。
在一项具体的实施方案中，SSRI可以与含HPPD抑制剂的药物分别给药。
在一项具体的实施方案中，三环类抗抑郁药可以与含HPPD抑制剂的药物分别给药。
本发明还提供了一种试剂盒，其中含有药学有效量的选自化合物1、2和3.22的一种化合物或其可药用盐，和药学有效量的一种5-羟色胺重摄取抑制剂和/或三环类抗抑郁剂，以及将其递送给动物的装置。
本发明还提供一种药物组合物，其中含有作为活性成分的药学有效量的选自化合物1、2和3.22的一种化合物或其可药用盐，和药学有效量的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂和/或三环类抗抑郁药，以及可药用的稀释剂或载体。在一项具体的实施方案中，该SSRI是选自：西酞普兰，依他普仑，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，或它们的混合物；三环类抗抑郁药是选自：阿米替林，氯米帕明，度硫平，度硫平(dothiepin)，多塞平，马普替林，米安色林，曲唑酮，曲米帕明，阿莫沙平，丙米嗪，洛非帕明和去甲替林，或它们的混合物。
在另一方面，本发明提供了HPPD抑制剂在治疗与引起多巴胺依赖性关联性学习障碍的成瘾药物有关的戒断症状的治疗中的应用。这些成瘾药物包括：精神振奋药，例如可卡因和苯丙胺，以及麻醉性镇痛药、鸦片剂，尼古丁，酒精、四氢大麻酚和苯环利定。
尼古丁是一种兴奋剂，它暂时性地改善警觉性和记忆，但会形成强烈的身体和心理的化学依赖性(成瘾)。由于香烟、雪茄和咀嚼烟草的使用，尼古丁是最广泛使用的成瘾药物之一。
医学研究已经确定，吸烟是很多健康问题，特别是肺癌、肺气肿和心血管病的主要影响因素。烟草对健康的很多影响可以通过戒烟来降低。
很多吸烟者希望停止吸烟，但是需要药物治疗的帮助，因为尼古丁依赖性难以治疗。用于治疗烟草依赖性的药理选择目前限于尼古丁替代疗法，以及最近的安非他酮缓释剂，它们本身的效力有限。
本发明提供了HPPD抑制剂特别是作为兴奋剂增加大脑多巴胺的生产的应用。这一兴奋作用将被用来通过减小渴求，降低脑奖赏阈来帮助实现戒除含烟草的产品，和减轻某些尼古丁戒断症状，这可以包括情绪抑郁、易激怒，注意力集中困难和食欲增加。
可卡因是另一种成瘾药物的实例。可卡因是一种兴奋剂，产生被描述为“快乐的欣愉感”和“能量增加”。可卡因会产生身体和心理的依赖性，造成戒断困难。可卡因在美国已成为第二位使用最广的消遣药物。
目前尚无批准或有效的药物能帮助可卡因成瘾的患者戒断他们的习惯。戒断症状的严重性是患者戒断失败的主要原因之一。本发明特别提供了使用HPPD抑制剂增加多巴胺的脑浓度或转化，从而减轻了可卡因戒断的症状，并提高了成功戒断的可能性。
因此，本发明还特别寻求提供一种用于治疗与造成多巴胺依赖性关联性学习障碍的成瘾药物有关的戒断症状的药物，该药物克服和/或减轻了上述问题。
于是，本发明包括提供用来抑制动物中的4-羟基苯基丙酮酸双氧化酶，从而实现多巴胺合成和/或转化的增加的组合物和方法。
因此，本发明提供了至少一种能抑制动物中的4-羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)的化合物在制造用于治疗与造成多巴胺依赖性关联性学习障碍的成瘾药物有关的戒断症状的药物中的应用。在一项具体的实施方案中，该成瘾药物是选自可卡因、苯丙胺、鸦片剂、尼古丁、酒精、四氢大麻酚和苯环利定的一种药物。在进一步的实施方案中，该药物是可卡因。
本发明还进一步提供了以上所述的应用，其中所述的药物含有选自称为化合物1、2和3.22的一种化合物。
本发明还进一步提供了以上所述的应用，其中含有也能抑制动物中的4-羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)的另一化合物。
本发明还提供了以上所述的应用，其中该药物包括一种尼古丁替代治疗剂。这类尼古丁替代治疗剂是本领域熟知的，包括口胶剂、贴剂、片剂、糖衣药丸、喷雾剂和吸入剂。
本发明还提供了以上所述的应用，其中所述的药物包括安非他酮。
本发明还提供了以上所述的应用，其中所述的药物与尼古丁替代治疗剂一起使用。
本发明还提供了以上所述的应用，其中所述的药物与安非他酮一起使用。
在一项具体的实施方案中，该尼古丁替代治疗剂可以与含HPPD抑制剂的药物分开施用。
在一项具体的实施方案中，安非他酮可以与含HPPD抑制剂的药物分开施用。
在另一方面，本发明提供了一种试剂盒，其中含有药学上有效量的选自化合物1、2和3.22的一种化合物或其可药有的盐，和药学上有效量的一种尼古丁替代治疗剂和/或安非他酮，和用来将其递送给动物的一种装置。
在又一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中含有作为活性成分的药学有效量的选自化合物1、3.22和2的一种化合物或其可药用的盐，和药学有效量的一种尼古丁替代治疗剂和/或安非他酮，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明还提供了其形式适合口服或肠道外给药的一种如上所述的药物组合物。
本发明还提供了适合口服给药的可口形式的如上所述的药物组合物，选自：片剂、锭剂、硬胶囊、含水混悬剂、油质混悬剂、乳剂、可分散的粉剂、可分散的粒剂、糖浆剂和酏剂。
本发明还提供如上所述的药物组合物，它预定用于口服，是硬或者软明胶胶囊的形式。
本发明还提供其形式适合非肠道给药的上述药物组合物。
因此，这些用于本发明的HPPD抑制剂的组合物可以是药学领域中熟知的各种常规形式，并被特别改动以适应向人和其它温血动物给药的药学目的。
本发明的组合物可以使用本领域熟知的常规的药物赋形剂，用常规方法得到。
因此，预定口服使用的组合物通常含有例如至少一种或多种着色剂、甜味剂、风味剂和/或防腐剂，并且可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与一种惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。口服使用的组合物也可以是软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油(例如药生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
适合在片剂中使用的可药用的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如明胶或淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；以及抗氧化剂，例如抗坏血酸。
片剂可以是不包衣的，或是用常规的包衣剂和本领域熟知的方法包衣，以便调节其崩解状况和活性成分随后在胃肠道内的吸收，或是改善其稳定性和/或外观。
含水混悬剂一般含有细小粉状形式的活性成分和一种或多种可药用的悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂或者氧化烯烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十六烷醇聚氧乙烯(17)醚，或环氧乙烷与自脂肪酸及己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与自脂肪酸和山梨醇酐衍生的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。
含水混悬剂通常还含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)，抗氧化剂(例如抗坏血酸)，着色剂，一般还有一种风味剂和/或甜味剂(例如蔗糖，糖精或天冬甜素)。
油质混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(例如液体石蜡)中配制。
油质混悬剂还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。
可以加入甜味剂(例如上述的甜味剂)和风味剂以提供可口的口服制剂。
这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。
适合通过加水制备含水混悬剂的可分散粉剂和粒剂通常含有活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。
合适的分散或润湿剂及悬浮剂是以上已经示例叙述的那些。
通常还会存在另外的可药用赋形剂，例如甜味剂、风味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳状液的形式。
油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或是矿物油，例如液体石蜡，或是任何这些油的混合物。
合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，或是由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯(例如失水山梨醇单油酸酯)，以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。
乳剂中也可以含有甜味剂、风味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖)配制，并且还可以含有缓和剂、防腐剂、风味剂和/或着色剂。
药物组合物也可以是无菌的水基或油基注射混悬剂的形式，它们可以按照已知的方法，使用上面已叙述的一种或多种合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂配制。
无菌的可注射制剂也可以是在无毒的、肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或悬液液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
剂量
与一种或多种赋形剂结合以形成单一剂型的活性成分的数量必然要随所治疗的宿主及具体的给药途径而变。
一般，预定对人口服给药的制剂通常含有例如每Kg体重0.01mg至10mg的活性成分和与其结合的适当和方便数量的赋形剂。
剂量单位形式一般含约0.1～500mg的活性成分。
更具体地说，一种例如预定对人口服给药的含化合物2的制剂，通常含有每Kg体重0.01-1mg的活性成分和与其结合的适当及方便数量的赋形剂。
含化合物2的制剂的剂量单位形式一般含约0.1-100mg的活性成分。
然而，容易理解，可能必须按照众所周知的医学实践改变所给予的活性成分的剂量，以便考虑所治疗的症状或疾病的本质和严重性，任何并行的治疗，以及接受治疗的患者的年龄、体重、基因型和性别。
一般，在治疗应用中，预期本发明的组合物的给药使得所接受的HPPD抑制剂的剂量(或其可药用盐的等效量)一般为0.00002-10mg/kg/天，或0.001-500mg/天，更具体地说，0.05-10mg/天和0.1-5mg/天，或每Kg体重每天0.01-10mg，如有必要，以分剂量形式给药。
更具体地说，对于含化合物3.22或2的组合物，在治疗应用中，预期本发明组合物在给药时使得接受的HPPD抑制剂的剂量(或其可药用盐的等效量)一般为0.0002-1mg/kg/天，或0.01-100mg/天。更具体地说，0.05-10mg/天和0.1-5mg/天，或者每Kg体重每天0.01-1mg，必要时以分剂量形式给药。在整篇说明书内，所有的范围均包括首尾值在内。例如从0.01至100，包括数值0.01和100。
HPPD抑制剂(或其可药用盐)的间歇式给药也是可取的。
除了判断患者的整体状况之外，服用HPPD抑制剂的作用可以用标准的临床化学及血液分析法监测。
在另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防抑郁症的方法，包括对动物给予药学有效量的选自化合物1、2和3.22的一种化合物或上述组合物。
在本发明的另一方面，提供了一种治疗患有因药物成瘾造成的戒断症状的动物的方法，该药物造成了所述动物中多巴胺依赖性关联性学习障碍的发展，所述方法包括对该动物给予药学有效量的选自化合物1、3.22和2的一种化合物或上述的组合物。
在一项优选的本发明实施方案中，所述动物是人类。
可用于本发明的HPPD抑制剂包括式I化合物(术语式I可以与化合物1互换)：
Figure A200680055540D00101
 (化合物1)
其中
T是T1
Figure A200680055540D00102
其中：
G是C或N，其中当G是N时，则E和R2中只有一个存在；
D是氢或R3；
E是氢或R4；或者
D和E一起是C2-C3亚烷基，它可以被R6单取代或多取代；
A是C1-C2亚烷基，它可以被R5单取代或多取代；或者当D和E不是C2-C3亚烷基时，A可以另外是羰基、氧或-N-R7-；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是氢，C1-C4烷基，苯基，C1-C4烷氧基，卤素，羟基，氰基，羟基羰基或C1-C4烷氧基羰基；
或者R2和R4合起来形成一个C2-C4亚烷基链，它可被氧和/或羰基和/或硫间断，条件是，氧和硫原子被至少一个亚甲基分开；
R7是C1-C4烷基，烷氧羰基或C1-C4烷基羰基；
R036是羟基，O-M+(其中M+是碱金属阳离子或铵阳离子)，卤素，C1-C12烷磺酰氧基，氨基，C1-C4烷硫基，C1-C12烷基亚磺酰基，C1-C12烷基磺酰基，C1-C12卤代烷硫基，C1-C12卤烷基亚磺酰基，C1-C12卤烷基磺酰基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基磺酰基，C3-C12烯硫基，C3-C12烯基亚磺酰基，C3-C12烯基磺酰基，C3-C12炔硫基，C3-C12炔基亚磺酰基，C3-C12炔基磺酰基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷氧羰基，C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4烷氧基)2P(O)O，C1-C4烷基-(C1-C4烷氧基)P(O)O，H(C1-C4烷氧基)P(O)O，R037R038N，R039R040NNH，R041R042NC(O)O-，R043R044NC(O)NH-，C1-C18烷基羰氧基，C2-C18烯基羰氧基，C2-C18炔基羰氧基，C3-C6环烷基羰氧基，C1-C12烷氧基羰氧基，C1-C12烷硫基羰氧基或C1-C12烷硫基氨甲酰基，其中烷基、烯基和炔基可以被卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或氰基取代；或者
R036是苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，苯磺酰基，苯磺酰氨基，苯磺酰氧基，苯甲酰氧基或苯甲酰氧基-C1-C6烷氧基，其中苯基又可以被卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基和/或C1-C4卤代烷氧基取代一次或多次，
或者R036是基团Het07-硫，Het08-亚磺酰基，Het09-磺酰基，Het010-(CO)O或Het011-N(R047)，其中
Het07、Het08、Het09、Het010和Het011各自独立地是5-10元单环或稠合的双环环系，它们可以是芳族或部分饱和的，并可含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，各环系可以含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，各环系本身可以被C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基、卤素、氰基、硝基或苯基取代，并且该杂环中氮原子上的取代基不是卤原子；
R037、R038、R039、R040、R041、R042、R043、R044和R047彼此独立地是氢或C1-C6烷基；或者
R037和R038一起，或R039和R040一起，或R041和R042一起，或R043和R044一起，是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫码啉基，它们可以被甲基基团单取代或多取代；
或者T是T2
Figure A200680055540D00121
其中
R34是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C3-C6环烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基或苄基，其中苯基可以被C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基和/或硝基取代一次或多次；
R35是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C4烯基，C3-C4炔基或苄基，其中的苯基又可以被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基和/或硝基取代一次或多次。
R36是羟基，O-M+(其中M+是碱金属阳离子或铵阳离子)，卤素，C1-C12烷磺酰氧基，氨基，C1-C4烷硫基，C1-C12烷基亚磺酰基，C1-C12烷磺酰基，C1-C12卤代烷硫基，C1-C12卤代烷基亚磺酰基，C1-C12卤代烷磺酰基，C1-C6烷氧基C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷磺酰基，C3-C12烯硫基，C3-C12烯基亚磺酰基，C3-C12烯基磺酰基，C3-C12炔硫基，C3-C12炔基亚磺酰基，C3-C12炔基磺酰基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷氧羰基C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4烷氧基)2P(O)O，C1-C4烷基-(C1-C4烷氧基)P(O)O，H(C1-C4烷氧基)P(O)O，R37R38N，R39R40NNH，R41R42NC(O)O-，R43R44NC(O)NH-，C1-C18烷基羰氧基，C2-C18烯基羰氧基，C2-C18炔基羰氧基，C3-C6环烷基羰氧基，C1-C12烷氧基羰氧基，C1-C12烷硫基羰氧基或C1-C12烷硫基氨甲酰基，其中烷基、烯基和炔基可以被卤素，C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或氰基取代；或者
R36是苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，苯磺酰基，苯磺酰氨基，苯磺酰氧基，苯甲酰氧基或苯甲酰-C1-C6烷氧基，其中的苯基又可以被卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基和/或C1-C4卤代烷氧基取代，
或者R36是基团Het7-硫，Het8-亚磺酰基，Het9-磺酰基，Het10-(CO)O或Het11-N(R47)；其中
Het7、Het8、Het9、Het10、和Het11各自独立地是5-10元单环或稠合的双环环系，它们可以是芳族或部分饱和的，并可含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，各环系可以含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，环系本身可以被C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基，卤素，氰基、硝基或苯基取代，并且在杂环的氮原子上的取代基不是卤素；
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R47各自独立地是氢或C1-C6烷基；或者
R37和R38一起，或R39和R40一起，或R41和R42一起；或R43和R44一起，是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基，它们可以被甲基单取代或多取代；
或者T是T3
Figure A200680055540D00131
其中
R49是C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C3-C6环烷基或卤代C3-C6环烷基；
Z01是化学键，S，SO或SO2；或-CO2-
R50是氢，或是可以被以下取代基取代的C1-C3亚烷基：卤素，羟基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，(3-氧杂环丁烷基)氧，C1-C6烷基取代的(3-氧杂环丁烷基)氧，苄硫基，苄基亚磺酰基，苄基磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基或苯磺酰基，其中含苯基和苄基的基团又可以被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基和/或硝基取代；
或者R50是苯基，其中含苯基的基团又可以被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基和/或硝基取代；
或者R50是C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基-或C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基，3-氧杂环丁烷基或C1-C6烷基取代的3-氧杂环丁烷基；
或者T是T4
其中R045是C1-6烷基，C1-C6卤烷基，C3-C6环烷基或卤素取代的C3-C6环烷基；以及它们的可药用的盐、异构体和对映体。
式I化合物还包括这些化合物能与胺、碱金属和碱土金属碱或者季铵碱形成的盐。在作为成盐物的碱金属和碱土金属氢氧化物之中，特别应当提到锂、钠、钾、镁和钙的氢氧化物，尤其是钠和钾的氢氧化物。
适合形成铵盐的胺的实例包括氨，以及C1-C18伯、仲和叔烷基胺，C1-C4羟基烷基胺和C2-C4烷氧基烷基胺，例如甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、正戊胺、异戊胺、己胺、庚胺、辛胺、壬胺、癸胺、十五烷基胺、十六烷基胺、十七烷基胺、十八烷基胺、甲基乙胺、甲基异丙胺、甲基己胺、甲基壬胺、甲基十五烷基胺、甲基十八烷基胺、乙基丁胺、乙基庚胺、乙基辛胺、己基庚胺、己基辛胺、二甲胺、二乙胺、二正丙基胺、二异丙基胺、二正丁基胺、二正戊基胺、二异戊基胺、二己基胺、二庚基胺、二正辛基胺、乙醇胺、正丙醇胺、异丙醇胺、N，N-二乙醇胺、N-乙基丙醇胺、N-丁基乙醇胺、烯丙基胺、正丁烯基-2-胺、正戊烯基-2-胺、2，3-二甲基丁烯基-2-胺、二丁烯基-2-胺、正丁烯基-2-胺、丙二胺、三甲胺、三乙胺、三正丙基胺、三异丙胺、三正丁胺、三异丁胺、三仲丁胺、三正戊胺、甲氧基乙胺和乙氧基乙胺；杂环胺，例如，吡啶，喹啉，异喹啉，异喹啉，吗啉，哌啶，吡咯烷，二氢吲哚，奎宁环定和氮杂
Figure A200680055540D0015135156QIETU
；芳基伯胺，例如苯胺，甲氧基苯胺、乙氧基苯胺，邻、间和对甲苯胺，苯二胺，联苯胺，萘胺和邻、间和对氯苯胺；但是特别是三乙胺、异丙胺和二异丙胺。
因为其中T是T1的式I化合物优选是烯醇化形式或盐形式，所以式I还包括式Ia、Ib、Ic和Id的烯醇化形式，其中M是氢或金属离子或铵离子。
Figure A200680055540D00151
因为式I化合物还包括不对称碳原子，例如在C原子带有R1、D和A的情形，所以所有的立体异构形式也被包括在内。
有机取代基Q可以是具有所希望的任何结构的惰性取代基，只要式I化合物保持它在动物中作为HPPD抑制剂的作用。这些化合物的此类试验可以按照本文中所述的实验方法进行。
Q优选是单取代或多取代的苯基、吡啶基或杂芳基，尤其是2-苯甲酰基、2-异烟酰基和2-烟酰基衍生物，这些基团的取代型式可自由选择，只要式I化合物保持其在动物中作为HPPD抑制剂的作用。
在一项具体的实施方案中，该HPPD抑制剂是式I化合物及其可药用的盐/N-氧化物/异构体/对映物，其中
Q是Q1
Figure A200680055540D00152
其中
A1是A2独立地选自次甲基，C(Ra1)或N(O)p；(其中优选A1或A2中至少一个是次甲基)
p是0或1；
Ra1是氢，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6卤代烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C4烷基羰氧基，C1-C4烷基磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷磺酰基，C1-C4烷氨基，二(C1-C4烷基)氨基，C1-C4烷氧羰基，C1-C4卤烷基，甲酰基，氰基，卤素，苯基或苯氧基；其中的苯基又可以被C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代；
或者Ra1是一个3-10元单环环系，或是与Ra2或Ra5一起构成稠合的单环或双环环系，它可以被氧、硫、SO、SO2、NRa6、羰基和/或＝NORa7中断，该环系除非是稠合的，均直接地或者通过C1-C4亚烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2N(C1-C4烷基)-、-CH2S-、-CH2SO-或-CH2SO2-基团与取代基A1的碳原子键合，环系可以含有不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，并且该环系自身可以被以下基团单取代、双取代或三取代：C1-C6烷基，C1-C6卤烷基，C2-C6烯基，C2-C6卤烯基，C2-C6炔基，C2-C6卤代炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C3-C6烯硫基，C3-C6卤代烯硫基，C3-C6炔硫基，C1-C4烷氧基-C1-C2烷硫基，C1-C4烷基羰基-C1-C2烷硫基，C1-C4烷氧羰基-C1-C2烷硫基，氰基-C1-C4烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷磺酰基，C1-C6卤烷基磺酰基，氨磺酰基，C1-C2烷氨基磺酰基，二(C1-C2烷基)氨基磺酰基，二(C1-C4烷基)氨基、卤素、氰基、硝基、苯基和/或苄硫基，其中苯基和苄硫基又可以在苯环上被C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代，而且杂环中的氮原子上的取代基不是卤素；
或者Ra1是基团-X5-X7或基团-X6-X5-X7；其中
X6是C1-C6亚烷基、C3-C6亚烯基或C3-C6亚炔基，它们可以被卤素和/或被X8单取代或多取代，该链的不饱和键不与取代基X5直接键合；
X8是羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或C1-C2烷基磺酰氧基；
X5是氧、-O(CO)-，-(CO)O-，-O(CO)O-，-N(C1-C4烷基)-O-，-O-N(C1-C4烷基)-，硫基，亚磺酰基，磺酰基，-SO2N(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷氧基)SO2-，-N(C1-C4烷基)SO2-，-N(C1-C2烷氧基-C1-C2烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)-；
Ra6是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷硫基-C1-C4羰基，C1-C4烷基亚磺酰基-C1-C4羰基，C1-C4烷磺酰基-C1-C4羰基，C1-C4烷氧羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基或苯基，其中苯基又可以被C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基，C1-C4烷基-S-、C1-C4烷基-SO-、C1-C4烷基-SO2、C1-C4烷基-S(O)2O、C1-C4卤烷基-S-、C1-C4卤烷基-SO、C1-C4卤烷基-SO2、C1-C4卤烷基-S(O)2O、C1-C4烷基-S(O)2NH、C1-C4烷基-S(O)2N(C1-C4烷基)、卤素、硝基或氰基取代；
Ra7是C1-C4烷基；
Ra2是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤烷基，C2-C6烯基，C2-C6卤代烯基，被C1-C2烷氧羰基或苯基取代的乙烯基，C2-C6炔基，C2-C6卤代炔基，被三甲基甲硅烷基、羟基，C1-C2烷氧基，C1-C2烷氧羰基或苯基取代的乙炔基，C3-C6丙二烯基，C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6卤代烯氧基，氰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基亚磺酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷磺酰基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基磺酰基，苄基-S-，苄基-SO-，苄基-SO2-，C1-C6烷氨基，二(C2-C6烷基)氨基，C1-C6烷氨基磺酰基，二(C1-C6烷氨基)磺酰基，苄氧基，苄基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基或苯基磺酰基，对于含苯基的基团，它又可以被C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代；
或者Ra2是OS-C1-C4烷基，OSO-C1-C4烷基，OSO2-C1-C4烷基，OS-C1-C4卤代烷基，OSO-C1-C4卤烷基，OSO2-C1-C4卤烷基，N(C1-C4烷基)-S-C1-C4烷基，N(C1-C4烷基)-SO-C1-C4烷基，N(C1-C4烷基)-SO2-C1-C4烷基，氰基，氨甲酰基，C1-C4烷氧羰基，甲酰基，卤素，硫氰酸基，氨基，羟基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷基-S-C1-C4烷基，C1-C4烷基-SO-C1-C4烷基，C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C6烷基羰氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧羰氧基-C1-C4烷基，C1-C4硫氢酸基-C1-C4烷基，苯甲酰氧基-C1-C4烷基，C2-C6环氧乙基，C1-C4烷氨基-C1-C4烷基，二(C1-C4烷基)氨基-C1-C4烷基，C1-C12烷硫基羰基-C1-C4烷基或甲酰基-C1-C4烷基；
或者Ra2是一个5-10元的单环环系或稠合的双环环系，它可以是芳族的或是部分饱和的，并可含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，该环系通过C1-C4亚烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2N(C1-C4烷基)-、-CH2SO-或-CH2SO2-基团与吡啶环键合，并且各环系均可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，各环系本身可以被以下基团单取代、双取代或三取代：C1-C6烷基，C1-C6卤烷基，C3-C6烯基，C3-C6卤代烯基，C3-C6炔基，C3-C6卤代炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，巯基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C3-C6烯硫基，C3-C6卤代烯硫基，C3-C6炔硫基，C2-C5烷氧基烷硫基，C3-C5乙酰烷硫基，C3-C6烷氧羰基烷硫基，C2-C4氰基烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6-卤烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-C2烷氨基磺酰基，二(C1-C2烷基)氨基磺酰基，二(C1-C4烷基)氨基，卤素，氰基，硝基，苯基和或苄硫基，其中苯基和苄硫基又可以在苯环上被C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代，并且该杂环中氮原子上的取代基不是卤素。
或者Ra2是基团-X1-X3或基团-X2-X1-X3；其中
X2是C1-C6亚烷基，C3-C6亚烯基或C3-C6亚炔基链，它们可以被卤素或X4单取代或多取代，该链的不饱和键不与取代基X1直接键合；
X4是羟基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或C1-C2烷基磺酰氧基；
X1是氧，-O(CO)-，-(CO)O-，-O(CO)O-，-N(C1-C4烷基)-O-，-O-N(C1-C4烷基)-，硫基，亚磺酰基，磺酰基，-SO2N(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)SO2-，-N(C1-C2烷氧基-C1-C2烷基)SO2-或N(C1-C4烷基)-；
X3和X7彼此独立地是C1-C8烷基，C3-C6烯基或C3-C6炔基，它被以下取代基单取代或多取代：卤素，羟基，氨基，甲酰基，硝基，氰基，巯基，氨甲酰基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧羰基，C2-C6烯基，C2-C6卤代烯基，C2-C6炔基，C2-C6卤代炔基，C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，C3-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6卤代烯氧基，氰基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基亚磺酰基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基磺酰基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，环氧乙烷基(它本身又可被C1-C6烷基取代)，(3-环氧丁烷基)氧(它又可被C1-C6烷基取代)，苄硫基，苄基亚磺酰基，苄基磺酰基，C1-C6烷氨基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C4烷基-S(O)2O，C1-C4烷基-N(C1-C4烷基)SO2-，硫氰酸基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基和/或苯基磺酰基；对于含苯基或苄基的基团，它们又可以被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基和/或硝基取代，或者
X3和X7彼此独立地是苯基，它可被C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基和/或硝基取代一次或多次；或者
X3和X7彼此独立地是C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基，3-氧杂环丁烷基或C1-C6烷基取代的3-氧杂环丁烷基；或者
X3和X7彼此独立地是5-10元单环或稠合的双环环系，它可以是芳族的、饱和的或部分饱和的，并可含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，该环系直接与取代基X1或X5键合，或者通过C1-C4亚烷基、C2-C4烯基-C1-C4亚烷基、C2-C4炔基-C1-C4亚烷基、-N(C1-C4烷基)-C1-C4亚烷基、-SO-C1-C4亚烷基或-SO2-C1-C4亚烷基键合，各环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且环系本身可以被以下基团单取代、二取代或三取代：C1-C6烷基，C1-C6卤烷基，C2-C6烯基，C2-C6卤代烯基，C2-C6炔基，C2-C6卤代炔基，C1-C6烷氧基，羟基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，巯基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C3-C6烯硫基，C3-C6卤代烯硫基，C3-C6炔硫基，C2-C5烷氧基烷硫基，C3-C5乙酰烷硫基，C3-C6烷氧羰基烷硫基，C2-C4氰基烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-C2烷氨基磺酰基，二(C1-C2烷基)氨磺酰基，二(C1-C4烷基)氨基，卤素，氰基，硝基，苯基和/或苄硫基，其中苯基和苄硫基又可以在苯环上被C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代，并且该杂环中的氮原子上的取代基不是卤素；
Ra3是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤烷基，C2-C6烯基，C2-C6卤代烯基，C2-C6炔基，C2-C6卤代炔基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷氨基，二(C2-C6烷基)氨基，C1-C6烷氨基磺酰基，二(C2-C6烷基)氨基磺酰基，苯基，苯硫基，苯基亚磺酰基，苯磺酰基或苯氧基，其中苯基又可以被C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代，或者
Ra3是-N(C1-C6烷基)-S-C1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)-SO-C1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)-SO2-C1-C4烷基，氰基，卤素，氨基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷基-S-C1-C4烷基，C1-C4烷基-SO-C1-C4烷基或C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基；
Ra4是氢，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6卤代烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C4烷基羰氧基，C1-C4烷基磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷氨基，二(C1-C4烷基)氨基，C1-C4烷氧羰基，C1-C4卤烷基、甲酰基、氰基，卤素，苯基或苯氧基，其中苯基又可以被C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代；
或者Ra4是一个5-10元单环环系，或者与Ra3一起是稠合的双环环系，该环系可含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，除非是稠合环，该环系直接地或者通过C1-C4亚烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2N(C1-C4烷基)-、-CH2S-、-CH2SO-或-CH2SO2-基团与含取代基的环键合，并且该环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，环系本身可以被以下基团单取代、双取代或三取代：C1-C6烷基，C1-C6卤烷基，C2-C6烯基，C2-C6卤代烯基，C2-C6炔基，C2-C6卤代炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C3-C6烯硫基，C3-C6卤代烯硫基，C3-C6炔硫基，C1-C4烷氧基-C1-C2烷硫基，C1-C4烷基羰基-C1-C2烷硫基，C1-C4烷氧羰基-C1-C2烷硫基，氰基-C1-C4烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-C2烷氨基磺酰基，二(C1-C2烷基)氨基磺酰基，二(C1-C4烷基)氨基，卤素，氰基，硝基，苯基和/或苄硫基，其中苯基和苄硫基又可以在苯环上被C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代，并且该杂环中的氮上的取代基不是卤素；
Ra5是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤烷基，C2-C6烯基，C2-C6卤烯基，C2-C6炔基，C2-C6卤炔基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷磺酰基，C1-C6烷氨基，二(C2-C6)烷基氨基，C1-C6烷氨基磺酰基，二(C2-C6烷基)氨基磺酰基，苯基，苯硫基，苯基亚磺酰基，苯磺酰基或苯氧基，其中苯基又可以被C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代，或者
Ra5是-N(C1-C4烷基)-S-C1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)-SO-C1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)-SO2-C1-C4烷基，氰基，卤素、氨基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷基-S-C1-C4烷基，C1-C4烷基-SO-C1-C4烷基或C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基。
上述取代基定义中出现的烷基可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷氧基、烯基和炔基衍生自所述的烷烷基团。烯基和炔基可以是单不饱和或多不饱和的。例如，烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。烷氧羰基是例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基；优选甲氧羰基或乙氧羰基。
卤素一般是氟、氯、溴或碘。对于与其它含义连在一起的卤素，例如卤烷基或卤苯基，情形也是如此。
有1-6个碳原子的链长的卤烷基是例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基，2-氯乙基，2-氟丙-2-基，五氟乙基，1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基，2，2，3，3-四氟乙基和2，2，2-三氯乙基，五氟乙基，七氟正丙基和全氟正己基。
烯基和炔基可以是单或者多不饱和的，因此有一个或多个双键或三键的烷基、烯基和炔基链也被包括在内。
烯基是例如乙烯基，烯丙基，异丁烯-3-基，CH2＝CH-CH2-CH＝CH-，CH2＝CH-CH2-CH2-CH＝CH-或CH3-CH＝CH-CH2-CH＝CH-。一种优选的炔基是例如炔丙基，一种优选的丙二烯基是CH2＝C＝CH2-。
亚烷基链也可以被一个或多个C1-C3烷基，尤其是被甲基取代。这样的亚烷基链和亚烷基优选是未被取代的。这也适用于含有C3-C6环烷基、C3-C5氧杂环烷基、C3-C5硫杂环烷基、C3-C4二氧杂环烷基、C3-C4二硫杂环烷基或C3-C4氧杂硫杂环烷基的所有基团，它们也作为基团Ra1和Ra2的含氧和含硫杂环环系的一部分存在。
C1-C4亚烷基、C1-C4亚烯基或C2-C4亚炔基桥键，它们可以被氧、-N(C1-C4烷基)-、硫、亚磺酰基和/或磺酰基间断，或者是在X2或X6中在C1-C6亚烷基、C3-C6亚烯基或C3-C6亚炔基链的含义，该链可以被卤素和/或X4或X8单或多取代，并且其中该链的不饱和键不与取代基X1或X5直接键合，应理解是例如，
-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH(CH3)-，-CH2CH(CH3)-，-CH2CH(CH3)CH2-，-CH2CH(Cl)CH2-，-CH2CH(OCH3)CH2-，-CH2O-，-OCH2-，-CH2OCH2-，-OCH2CH2-，-OCH2CH2CH2-，-CH2OCH2CH2-，-CH2OCH(CH3)CH2-，-SCH2-，-SCH2CH2-，-SCH2CH2CH2-，-CH2S-，-CH2SCH2-，-CH2S(O)CH2-，-CH2SO2CH2-，-CH2SCH2CH2-，-CH2S(O)CH2CH2-，-CH2SO2CH2CH2-，-CH2SO2NH-，-CH2N(CH3)SO2CH2CH2-，-N(SO2Me)CH2CH2-，-CH2C(O)NH-或-CH2NHC(O)CH2-。可以被或者不被氧间断的C2-C4亚烯基链因此应理解为是，例如，-CH＝CH-CH2-，-CH＝CH-CH2CH2-或者-CH＝CHCH2OCH2-，而可以被或者不被氧间断的C2-C4亚炔基链应理解为是，例如，-C≡C-，-C≡CCH2-，-C≡CCH2O-，-C≡CCH2OCH2-或-OC≡CCH2-。
3-10元的单环或双环环系Ra1或Ra2，它可以被氧、硫、S(O)、SO2、N(Ra6)、羰基和C(＝NORa7)间断1次或最多3次，并且直接地或通过C1-C4亚烷基、C1-C4亚烯基或C2-C4亚炔基桥键与取代基A1的碳原子或与基团Q1或Q2键合，上述桥键可以被氧、-N(C1-C4烷基)-、硫、亚磺酰基和/或磺酰基间断，该Ra1或Ra2应理解为是，例如，1-甲基-1H-吡唑-3-基，1-乙基-1H-吡唑-3-基，1-丙基-1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-3-基，1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基，4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-1-基，3-甲基-1H-吡唑-1-基，3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基，3-异噁唑基，5-甲基-3-异噁唑基，3-甲基-5-异噁唑基，5-异噁唑基，1H-吡咯-2-基，1-甲基-1H-吡咯-2-基，1H-吡咯-1-基，1-甲基-1H-吡咯-3-基，2-呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，3-呋喃基，5-甲基-2-噻吩基，2-噻吩基，3-噻吩基，1-甲基-1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-2-基，1-甲基-1H-咪唑-4-基，1-甲基-1H-咪唑-5-基，4-甲基-2-噁唑基，5-甲基-2-噁唑基，2-噁唑基，2-甲基-5-噁唑基，2-甲基-4-噁唑基，4-甲基-2-噻唑基，5-甲基-2-噻唑基，2-噻唑基，2-甲基-5-噻唑基，2-甲基-4-噻唑基，3-甲基-4-异噻唑基，3-甲基-5-异噻唑基，5-甲基-3-异噻唑基，1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基，2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基，4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基，1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基，1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基，3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基，5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基，4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基，4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基，4H-1，2，4-三唑-4-基，5-甲基-1，2，3-噁二唑-4-基，1，2，3-噁二唑-4-基，3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基，5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基，4-甲基-3-呋咱基，3-呋咱基，5-甲基-1，2，4-噁二唑-2-基，5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-基，1，2，3-噻二唑-4-基，3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基，5-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基，4-甲基-1，2，5-噻二唑-3-基，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，1-甲基-1H-四唑-5-基，1H-四唑-5-基，5-甲基-1H四唑-1-基，2-甲基-2H-四唑-5-基，2-乙基-2H-四唑-5-基，5-甲基-2H-四唑-2-基，2H-四唑-2-基，2-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，4-吡啶基，3-吡啶基，6-甲基-3-哒嗪基，5-甲基-3-哒嗪基，3-哒嗪基，4，6-二甲基-2-嘧啶基，4-甲基-2-嘧啶基，2-嘧啶基，2-甲基-4-嘧啶基，2-氯-4-嘧啶基，2，6-二甲基-4-嘧啶基，4-嘧啶基，2-甲基-5-嘧啶基，6-甲基-2-吡嗪基，2-吡嗪基，4，6-二甲基-1，3，5-三嗪-2-基，4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基，1，3，5-三嗪-2-基，4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基，3-甲基-1，2，4-三嗪-5-基，3-甲基-1，2，4-三嗪-6-基，
Figure A200680055540D00231
Figure A200680055540D00232
Figure A200680055540D00241
Figure A200680055540D00242
其中各R26是甲基，各R27独立地是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基或三氟甲基，X9是氧或硫。
通过两个相邻的取代基Ra1和Ra2或者Ra1和Ra5形成的，不被或者被氧、硫、S(O)、SO2、-N(Ra6)-、羰基和C(＝NORa7)间断1次或最多达3次，并可另外被1个或多个取代基取代的另一种稠合的单环或双环环系，应理解为是例如下式的稠合的双齿环系
Figure A200680055540D00244
Figure A200680055540D00245
Figure A200680055540D00246
或
Figure A200680055540D00247
其中尤其是R46为氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；R47是氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58和R59为氢或C1-C4烷基；X10是氧或NOR59。
式I的一些HPPD抑制剂在本领域中被描述过。
在本发明的一项具体的实施方案中，HPPD抑制剂包括式I化合物，其中：
T是T1；
R1和R2是氢；
A是C1-C2亚烷基；
D和E合起来是C2-C3亚烷基；
Q是Q1，其中
A1是次甲基，CRa1或＝N-(O)p，但优选是＝N-(O)p；
p是0；
Ra1是氢，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6卤代烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C4烷基羰氧基，C1-C4烷基磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷氨基，二(C1-C4烷基)氨基，C1-C4烷氧羰基，C1-C4卤烷基，甲酰基，氰基，卤素，苯基或苯氧基；其中苯基又可以被C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代；
Ra2是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤烷基，C2-C6烯基，C2-C6卤代烯基，被C1-C2烷氧羰基或苯基取代的乙烯基，C2-C6炔基，C2-C6卤代炔基，被三甲硅烷基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧羰基或苯基取代的乙炔基，C3-C6丙二烯基，C3-C6环烷基，卤素取代的C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6卤代烯氧基，氰基C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基亚磺酰基C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基磺酰基，苄基-S，苄基-SO-，苄基-SO2-，C1-C6烷氨基，二(C2-C6烷基)氨基，C1-C6烷基氨基磺酰基，二(C1-C6烷氨基)磺酰基，苄氧基，苄基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基或苯基磺酰基，其中含苯基的基团又可以被C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代；
或者Ra2是OS-C1-C4烷基，OSO-C1-C4烷基，OSO2-C1-C4烷基，OS-C1-C4卤烷基，OSO-C1-C4卤烷基，OSO2-C1-C4卤烷基，N(C1-C4烷基)-S-C1-C4烷基，N(C1-C4烷基)-SO-C1-C4烷基，N(C1-C4烷基)-SO2-C1-C4烷基，氰基，氨甲酰基，C1-C4烷氧羰基，甲酰基，卤素，硫氰酸基、氨基、羟基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷基-S-C1-C4烷基，C1-C4烷基-SO-C1-C4烷基，C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C6烷基羰氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰氧基-C1-C4烷基，C1-C4-硫氰酸基-C1-C4烷基，苯甲酰氧基-C1-C4烷基，C2-C6环氧乙烷基，C1-C4烷氨基-C1-C4烷基，二(C1-C4烷基)氨基-C1-C4烷基，C1-C12烷硫基羰基-C1-C4烷基或甲酰基-C1-C4烷基；或者Ra2是基团-X1-X3或基团-X2-X1-X3；其中X1、X2和X3的定义如上；
Ra3和Ra4是氢，Ra5的定义如上。
在本发明的又一项实施方案中，该HPPD抑制剂包括一种式I化合物，其中：
T是T1；
R1和R2是氢，A是亚甲基，D和E合起来是亚乙基，A1是＝N-(O)p，其中p是0；
Q是Q1，Ra3和Ra4是氢，Ra5是C1-C3卤烷基，尤其是三氟甲基，Ra2是C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，尤其是甲氧基乙氧基甲基。
HPPD抑制化合物是本领域所熟知的，有许多试验可以用来鉴定试验化合物抑制HPPD的能力。例如，本申请的实施例中描述的体外筛选试验可以使用或者替代能够使用的体外筛选方法，例如在WO 02/46387的实施例11中描述的方法，其中选择一种已知的HPPD酶，并使用一种试验的抑制剂化合物。
在本发明进一步的实施方案中，HPPD抑制剂是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮(化合物2)。术语化合物2可以与式II互换。应当理解，2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮(化合物2)可以存在一种或多种互变异构形式，其中之一示于式(II)中(即，化合物2)，该形式容易通过酮-烯醇互变异构化而相互转化。
Figure A200680055540D00261
(化合物2)
不言而喻，本发明包括2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮以任何这类互变异构形式或其混合物的形式的应用。
2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮是酸性的，容易与很多种碱形成盐。
特别适合作为本发明药物组合物中的活性成分使用的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮的盐包括，例如，可药用的碱加成盐，如，碱金属(例如钾或钠)、碱土金属(例如钙或镁)和铵盐，以及与形成生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐(例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶和吗啉形成的盐)。
2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮可以利用已知的用于制备结构上类似的物质的有机化学常规方法得到。
例如，2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮可以方便地通过2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯与环己烷-1，3-二酮在丙酮合氰化氢及合适的碱如三乙胺存在下反应得到。
起始物2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯本身可以由相应的苯甲酸出发，通过例如与亚硫酰二氯或草酰氯按照Reagents for Organic Synthesis(John Wiley & Sons，1967；编者：Fieser L.F.and Fieser M.；vol1，767-769)中所述进行反应得到，通常使用前不必专门纯化。
类似地，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸可以按照Haupstein等在J.Amer.Chem.Soc.，1954，76,1051中所述，或是利用专业人员所熟知的通用方法之一得到。
在本发明的另一个进一步的实施方案中，HPPD抑制剂或前体是具有以下表A中所述结构的化合物。
表A
Figure A200680055540D00271
Figure A200680055540D00281
Figure A200680055540D00291
Figure A200680055540D00301
Figure A200680055540D00311
除了这里所述的化合物，还可以使用作为HPPD抑制化合物的前体的化合物。
“前体”是这样一种化合物，它本身不是HPPD抑制剂，但是被代谢产生用于本发明的一种HPPD抑制剂。例如以上表A中作为化合物No.3.01描述的化合物是作为化合物No.3.15描述的化合物的前体。
因此，在整篇说明书中，“HPPD抑制剂”包括能抑制动物中的HPPD的那些化合物，以及能在动物中代谢产生该HPPD抑制化合物的其任何前体化合物。
还应理解，除抑制HPPD之外或作为其替代，还可以有供选择的抑制酪氨酸分解代谢通道的步骤。例如，可以使用在该通道的HPPD“上游”的酶/化合物(例如酪氨酸氨基转移酶)的抑制剂，和/或类似地，也可以使用该通道中HPPD“下游”的酶/化合物(例如尿黑酸)的抑制剂。
本发明还提供了如上所述的应用，其中所述药物与一种抗炎药联合给药。
本发明还提供了如上所述的应用，其中所述药物包括抗炎药。
本发明还提供如上所述的应用，其中所述药物包含第一种HPPD抑制剂和另一种HPPD抑制剂，该第一HPPD抑制剂与所述的另一种抑制剂不同，并且该抑制剂以用来治疗和/或预防抑郁和/或治疗动物中与在该动物中引起多巴胺依赖性关联性学习障碍的成瘾药物有关的戒断症状的数量存在。
在一项具体的实施方案中，该第一和另一种HPPD抑制剂是选自上述的抑制剂。
在进一步的实施方案中，该第一和/或第二化合物包括前体化合物。
在本发明的又一方面，提供了一种试剂盒，其中含有一种药学有效量的第一HPPD抑制剂和另一种HPPD抑制剂，该第一HPPD抑制剂与所述的另一种抑制剂不同。在一项具体的实施方案中，该第一和另一种HPPD抑制剂选自上述的抑制剂，并且其中该抑制剂以用来治疗和/或预防抑郁和/或治疗动物中与在该动物中引起多巴胺依赖性关联性学习障碍的成瘾药物有关的戒断症状的数量存在。
在另一实施方案中，所述的第一抑制剂包括2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮(化合物2)。在又一实施方案中，该第一抑制剂包括如上所述的作为化合物3.22的化合物。
现在通过以下的非限制性实施例和图来说明本发明，其中图1是指示酪氨酸代谢作用的一条通道的一部分。
实施例
实施例1
多巴胺浓度和转化的增加作为治疗/预防抑郁症和治疗与戒断成瘾药物(例如可卡因)有关的戒断症状的一种机制的示例说明。
10只小鼠口服0.1mg/Kg的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮。
作为对照，10只小鼠口服赋形剂。
24小时后，鉴定血浆酪氨酸浓度。还分析多巴胺浓度和多巴胺转化。
结果表明，服用2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮的小鼠的血浆酪氨酸水平升高。
除此以外，与对照样的平均值比较，多巴胺增加最多达16％，多巴胺转化增加最多27％。
实施例2
10只小鼠口服0.1mg/Kg的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮。
作为对照，9只小鼠口服配药的赋形剂。
6小时后，鉴定血浆酪氨酸浓度。还分析多巴胺浓度和多巴胺转化。
结果表明，服用2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮的小鼠的血浆酪氨酸水平升高。
除此以外，与对照样的平均值比较，多巴胺增加最多达15％，多巴胺转化增加最多达15％。
实施例3
10只大鼠口服2mg/Kg的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮。
作为对照，10只大鼠口服配药赋形剂。
24小时后鉴定血浆酪氨酸水平。还分析了多巴胺浓度、多巴胺转化和去甲肾上腺素浓度。
结果表明，服用2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮的大鼠的血浆酪氨酸水平升高。
除此以外，与对照组比较，治疗组的多巴胺转化提高了25％。
另外，与对照组的平均值比较，治疗组大鼠皮质和下丘脑中的去甲肾上腺素增加最多达76％和21％。
实施例4
HPPD抑制剂的兴奋作用作为治疗与成瘾药物(例如尼古丁)有关的戒断症状的一种机制的分析
12只大鼠口服2mg/Kg的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮。
作为对照，12只大鼠口服配药赋形剂。
4小时后，将动物各自放在活动笼内1小时，笼内装有红外线自动活动监测系统以测定活动和移动。
活动性数据的分析表明，与对照组相比，平均直立次数，中值直立次数和直立时间分别增加91％，63％和79％。此外与对照组比较，活动次数、活动时间和移动时间分别减少约43％、27％和49％。直立活动的增多指示试验物质对这一行为有轻度的兴奋作用。直立时间的增加使得动物在移动方面花费的时间减少，这是移动性指标减小的原因。

Claims (25)

1.至少一种能在动物中抑制4-羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)的化合物在制造用于治疗和/或预防抑郁的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中该药物含有选自化合物1、2和3.22的一种化合物。
3.权利要求1或2的应用，其中该药物含有称作化合物1的化合物。
4.前述任一项权利要求的应用，其中该药物含有一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)和/或一种三环类抗抑郁药。
5.权利要求4的应用，其中该SSRI选自：西酞普兰，依他普仑，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，或它们的混合物；该三环类抗抑郁药选自：阿米替林，氯米帕明，度硫平，度硫平，多塞平，马普替林，米安色林，曲唑酮，曲米帕明，阿莫沙平，丙米嗪，洛非帕明，去甲替林，或它们的混合物。
6.一种试剂盒，其中含有药学有效量的选自化合物1、2和3.22的一种化合物或其可药用的盐，以及药学有效量的一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂和/或三环类抗抑郁药，和用来将其递送给动物的一种装置。
7.一种药物组合物，其中含有作为活性成分的药学有效量的选自化合物1、2和3.22的一种化合物或其可药用盐，和药学有效量的一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂和/或三环类抗抑郁药，以及一种可药用的稀释剂或载体。
8.权利要求7的一种药物组合物，其中该SSRI是选自：西酞普兰，依他普仑，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，或它们的混合物；该三环类抗抑郁药选自：阿米替林，氯米帕明，度硫平，度硫平，多塞平，马普替林，米安色林，曲唑酮，曲米帕明，阿莫沙平，丙米嗪，洛非帕明，去甲替林，或它们的混合物。
9.至少一种能在动物中抑制4-羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)的化合物在制造药物中的应用，该药物用于治疗与在所述动物中造成多巴胺依赖性关联性学习障碍的成瘾药物有关的戒断症状。
10.权利要求9的应用，其中该成瘾药物是选自可卡因、苯丙胺、鸦片剂、尼古丁、酒精、四氢大麻酚和苯环利定的一种药物。
11.权利要求10的应用，其中该药物含有选自称作化合物1、2和3.22的一种化合物。
12.权利要求9至11中任一项的应用，其中该药物含有另一种也能在动物中抑制4-羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)的化合物。
13.权利要求9至12中任一项的应用，其中该药物含有尼古丁替代治疗剂。
14.权利要求9至13中任一项的应用，其中该药物含有安非他酮。
15.权利要求9至14中任一项的应用，其中该药物与一种尼古丁替代治疗剂一起使用。
16.权利要求9-15中任一项的应用，其中该药物与安非他酮一起使用。
17.一种试剂盒，其中含有药学有效量的选自化合物1、3.22和2的一种化合物或其可药用盐，及药学有效量的一种尼古丁替代治疗剂和/或安非他酮，以及用来将其递送给动物的一种装置。
18.一种药物组合物，其中含有作为活性成分的药学有效量的选自化合物1、3.22和2的一种化合物或其可药用的盐，和药学有效量的一种尼古丁替代治疗剂及/或安非他酮，以及一种可药用的稀释剂或载体。
19.权利要求7、8和18的一种药物组合物，其形式适合口服或肠道外给药。
20.权利要求19的药物组合物，其为适合口服给药的可口形式，选自：片剂、锭剂、硬胶囊剂、含水混悬剂、油质混悬剂、乳剂、可分散的粉剂、可分散的粒剂、糖浆剂和酏剂。
21.权利要求19或20的药物组合物，它预定以硬或软明胶胶囊的形式口服使用。
22.权利要求19的药物组合物，其形式适合肠道外给药。
23.一种治疗和/或预防抑郁症的方法，其中包括对动物给予药学有效量的选自化合物1、2和3.22的一种化合物或权利要求7、8、18至22的一种组合物。
24.一种治疗患有由药物成瘾造成的戒断症状的动物的方法，该药物造成了所述动物内多巴胺依赖性关联性学习障碍的发展，所述方法包括给予该动物药学有效量的选自化合物1、3.22和2的一种化合物或权利要求7、8、18至22中任一项的一种组合物。
25.权利要求23或24的方法，其中所述的动物是人类。
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