CN101163466B - 2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮在治疗帕金森病中的用途 - Google Patents

2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮在治疗帕金森病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明特别涉及2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮(化合物2)在治疗神经变性疾病诸如帕金森病中的用途。本发明也涉及描述为化合物2的化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗神经变性疾病诸如帕金森病的药物中的用途。

Description

2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮在治疗帕金森病中的用途
本发明涉及，特别是，4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)抑制剂在治疗神经变性疾病中的用途。更具体而言，本发明涉及有效治疗帕金森病的量的HPPD抑制剂的用途。在特定的实施方案中，HPPD抑制剂是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮(化合物2)。
神经变性疾病在世界范围内影响数百万人。特别是，由于寿命增加，所以帕金森病的发病率增加。所述疾病不是非常充分了解的，虽然关键方面是氧化损伤，导致脑的黑质区域中多巴胺能神经元的损失和因此产生的纹状体(striatal)多巴胺减少。一旦纹状体多巴胺水平消耗大约80％，帕金森病的症状变得明显。当更多神经元损失时这种症状的严重性增加。存在许多的提供所述疾病综述的出版物。更最近的出版物提供治疗遭受帕金森病的患者的综述。
实际上所述疾病的全部症状治疗涉及增加的多巴胺脑供应或通过多巴胺激动剂的全身性给药。多巴胺本身不能穿过血-脑屏障(BBB)，并且使用的主要药物是左旋多巴，多巴胺的直接前体，其可以容易地穿过BBB。左旋多巴治疗不得不用抑制左旋多巴在身体其它部分中代谢的其它药物(例如卡比多巴)补充-这减少不利的副作用并增加和扩大血浆中的左旋多巴浓度。也使用左旋多巴的缓慢-释放制剂，但是左旋多巴的动力学仍然远离最佳。在一些年的左旋多巴治疗以后，在所述时间期间，在患者中已经损失了更多神经元，左旋多巴的效力减少(临床称为“逐渐消失(wearingoff)”)并且治疗余地减少或消失。患者在他们的下一个剂量到期以前经历帕金森病症状(“偏离时期(off periods)”)，然而在不引起主要是运动障碍的副作用的情况下不能增加所述剂量。这些副作用很大程度上被认为是左旋多巴快速动力学和这引起的脉动多巴胺能的刺激结果。多巴胺受体激动剂在本领域中是可用的，并且可以开发更多，但是它们的潜能有限。这种激动剂看来主要用于治疗的早期或者作为左旋多巴治疗的辅助物。也使用其它的左旋多巴治疗的辅助治疗，并且正在开发更多。
更最近的治疗研究目的在于在它变成症状的以前检测所述疾病的识别办法，以及用“神经保护剂”治疗它。如果是完全有效的，这些将防止神经元的另外损失并因此停止疾病进展。然而，症状前的检测证明是非常困难的。对于已经具有症状的患者，用神经保护剂的任何治疗将补充而不是代替治疗所述症状的药物。同样，目前，迄今神经保护剂仅最多导致疾病进展中的适度延迟，而不是停止所述疾病。
因此将合乎需要的是，提供将在帕金森病患者中产生脑多巴胺水平的恒定提高。该概念被称为连续的多巴胺能的刺激。因而，治疗将比全身性左旋多巴或多巴胺激动剂更有效，并且这种治疗可以将其效力保持更久，而具有较少的副作用。
本发明因此寻求提供，特别是，用于治疗帕金森病的药物，所述药物克服和/或改善上述问题。
因此，本发明提供，在其它情况中，组合物和它们用于在动物中抑制4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶的方法，以便实现左旋多巴和/或多巴胺合成的增加。
根据本发明，提供2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮(化合物2)，或其药物上可接受的盐在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途。
本发明还提供如上所述的用途，其中所述疾病是帕金森病。
应当理解，2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮可以以一种或多种互变异构形式存在，所述互变异构形式的一种表示在式(II)(即化合物2)中：并且所述形式可以容易地由酮一烯醇互变异构互相转换。
Figure S2006800133878D00021
应当理解，本发明包括任何这样的互变异构形式的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮或作为其混合物的用途。
2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮是酸性的并且容易与广泛多种的碱形成盐。
适于在根据本发明的药物组合物中用作有效成分的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮的特别适合的盐包括，例如，药物上可接受的碱-加成盐，例如，碱金属(诸如钾或钠)、碱土金属(诸如钙或镁)和铵盐，以及提供生理上可接受阳离子的与有机碱的盐(诸如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶和吗啉的盐)。
可以通过对于结构类似材料生产已知的有机化学常规程序获得2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮。
因而，例如，可以通过2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯与环己烷-1，3-二酮在丙酮氰醇和适合的碱诸如三乙胺存在下的反应常规获得2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮。
起始的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯可以自身从相应的苯甲酸获得，例如通过与亚硫酰氯或草酰氯的反应，如Reagents for Organic Synthesis，(JWiley and Sons，1967；editors：Fieser L.F.and Fieser M.；Vol 1，pp.767-769)中所描述，并且通常不用特别的纯化而使用。
类似地，可以获得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，例如，如由Haupstein等在J.Amer.Chem.Soc.，1954，76，1051中所描述，或者通过本领域技术人员熟知的一般方法的一种。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含化合物2或其药物上可接受的盐，以及也能够在动物中抑制4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的另外化合物。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含多巴胺激动剂。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含左旋多巴和脱羧酶抑制剂。
在本发明的另外方面中，提供一种试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐和药物有效量的多巴胺激动剂以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供一种试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐和药物有效量的左旋多巴以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明的更进一步的方面中，提供一种试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐和药物有效量的左旋多巴和脱羧酶抑制剂以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明的更进一步的方面中，提供一种试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐和药物有效量的儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明的更进一步的方面中，提供一种试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐和药物有效量的单胺氧化酶抑制剂以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明的更进一步的方面中，提供一种试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐，和药物有效量的也能够在动物中抑制HPPD的其它化合物以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物2或其药物上可接受的盐作为有效成分以及药物有效量的也能够在动物中抑制HPPD的另外化合物，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐和药物有效量的多巴胺激动剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐和药物有效量的左旋多巴，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐以及药物有效量的左旋多巴和脱羧酶抑制剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐以及药物有效量的儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐以及药物有效量的单胺氧化酶抑制剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐以及药物有效量的脱羧酶抑制剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐和药物有效量的神经保护剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐和药物有效量的腺苷(A2a)受体拮抗剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的化合物2或其药物上可接受的盐和药物有效量的istradefylline，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
本发明更进一步提供如上所述的适于口服或肠胃外给药形式的药物组合物。
在特定实施方案中，所述药物组合物是选自由下列剂型组成的组的适于口服的可口形式：片剂；锭剂；硬质胶囊；水混悬剂；油质混悬剂；乳剂；可分散性散剂；可分散性粒剂；糖浆剂和酏剂。
在另外的实施方案中，所述药物组合物意欲用于口服使用并且是硬质或软质明胶胶囊的形式。
在更进一步的实施方案中，所述药物组合物是适于肠胃外给药的形式。
在本发明更进一步的方面中，提供治疗和/或预防神经变性疾病的方法，所述方法包含将药物有效量的化合物2或如上所述的组合物施用至动物。
本发明还提供如上所述的方法，其中治疗所述疾病。
本发明更进一步提供如上所述的方法，其中所述动物是人类。
本发明更进一步提供如上所述的方法，其中所述神经变性疾病是帕金森病。
在本发明的另外方面中，提供能够在动物中抑制4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的化合物在制备用于治疗和/或预防神经变性疾病的药物中的用途。
在本发明的另外方面中，提供前体化合物在制备用于治疗和/或预防神经变性疾病的药物中的用途。在特定的实施方案中，所述疾病是帕金森病。
适用于本发明的HPPD抑制剂包括式I的化合物(术语式I可以与化合物1相互交换)：
Figure S2006800133878D00061
其中；
T是T1
Figure S2006800133878D00062
其中：
G是C或N，其中当G时是N则E和R2仅有之一存在；
D是氢或R3；
E是氢或R4；或
D和E一起是C2-C3亚烷基，其可以由R6单-或多-取代；
A是C1-C2亚烷基，其可以由R5单-或多-取代；或者当D和E不同于C2-C3亚烷基时，A可以另外是羰基、氧或-N-R7-；
R1，R2，R3，R4，R5和R6各自独立于其它选自氢、C1-C4烷基、苯基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、羟基羰基或C1-C4烷氧基羰基；或R2和R4一起形成C2-C4亚烷基链，其可以由氧和/或羰基和/或硫间断，条件是氧和硫原子由至少一个亚甲基分开；
R7是C1-C4烷基、烷氧基羰基或C1-C4烷基羰基；
R036是羟基，O-M+，其中M+是碱金属阳离子或铵阳离子，卤素，C1-C12烷基磺酰氧基，氨基，C1-C4烷硫基，C1-C12烷基亚磺酰基，C1-C12烷基磺酰基，C1-C12卤代烷硫基，C1-C12卤代烷基亚磺酰基，C1-C12卤代烷基磺酰基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基磺酰基，C3-C12链烯硫基，C3-C12链烯基亚磺酰基，C3-C12链烯基磺酰基，C3-C12炔硫基，C3-C12炔基亚磺酰基，C3-C12炔基磺酰基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4烷氧基)2P(O)O，C1-C4烷基-(C1-C4烷氧基)P(O)O，H(C1-C4烷氧基)P(O)O，R037R038N，R039R040NNH，R041R042NC(O)O-，R043R044NC(O)NH-，C1-C18烷基羰氧基，C2-C18链烯基羰氧基，C2-C18炔基羰氧基，C3-C6环烷基羰氧基，C1-C12烷氧基羰氧基，C1-C12烷硫基羰氧基或C1-C12烷硫基氨基甲酰基，其中所述烷基、链烯基和炔基可以由卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或由氰基取代；或者
R036是苯氧基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、苯磺酰氧基、苯甲酰氧基或苯甲酰-C1-C6烷氧基，其中所述苯基又可以由卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和/或C1-C4卤代烷氧基取代一次或多次，
或R036是基团Het07-硫代、Het08-亚磺酰、Het09-磺酰、Het010-(CO)O或Het011-N(R047)；其中
Het07，Het08，Het09，Het010和Het011各自独立于其它是5-至10-元的单环或稠合的双环体系，其可以是芳族的或者部分饱和的，并且可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且每个环体系可以含有不超过2个氧原子和不超过两个硫原子，并且所述环体系自身可以由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基、卤素、氰基、硝基或者由苯基取代，并且所述杂环中氮原子上的取代基不是卤素；
R037、R038、R039、R040、R041、R042、R043、R044和R047各自独立于其它是氢或C1-C6烷基；或
R037和R038共同或R039和R040共同或R041和R042共同或R043和R044共同是吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代或硫代吗啉代，其可以由甲基单-或多取代；
或者T是T2
Figure S2006800133878D00081
其中
R34是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或苄基，所述苯基可以由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基和/或硝基取代一次或多次；
R35是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C4链烯基、C3-C4炔基或苄基，苯基可以由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基和/或硝基取代一次或多次；
R36是羟基，O-M+，其中M+是碱金属阳离子或铵阳离子，卤素，C1-C12烷基磺酰氧基，氨基，C1-C4烷硫基，C1-C12烷基亚磺酰基，C1-C12烷基磺酰基，C1-C12卤代烷硫基，C1-C12卤代烷基亚磺酰基，C1-C12卤代烷基磺酰基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基磺酰基，C3-C12链烯硫基，C3-C12链烯基亚磺酰基，C3-C12链烯基磺酰基，C3-C12炔硫基，C3-C12炔基亚磺酰基，C3-C12炔基磺酰基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4烷氧基)2P(O)O，C1-C4烷基-(C1-C4烷氧基)P(O)O，H(C1-C4烷氧基)P(O)O，R37R38N，R39R40NNH，R41R42NC(O)O-，R43R44NC(O)NH-，C1-C18烷基羰氧基，C2-C18链烯基羰氧基，C2-C18炔基羰氧基，C3-C6-环烷基羰氧基，C1-C12烷氧基羰氧基，C1-C12烷硫基羰氧基或C1-C12烷硫基氨基甲酰基，其中烷基、链烯基和炔基可以由卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或由氰基取代；或者
R36是苯氧基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、苯磺酰氧基、苯甲酰氧基或苯甲酰-C1-C6烷氧基，所述苯基又可以由卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和/或C1-C4卤代烷氧基取代一次或多次，
或者R36是基团Het7-硫、Het8-亚磺酰基、Het9-磺酰基、Het10-(CO)O或Het11-N(R47)；其中
Het7、Het8、Het9、Het10和Het11各自独立于其它是5-至10-元单环的或稠合双环的环体系，其可以是芳族的或者部分饱和的，并且可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且每个环体系可以含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且所述环体系自身可以由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基、卤素、氰基、硝基或由苯基取代，并且杂环的环中的氮原子上的取代基不是卤素；
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R47各自独立于其它是氢或C1-C6烷基；或
R37和R38一起或R39和R40一起或R41和R42一起或R43和R44一起是吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代或硫代吗啉代，其可以由甲基单-或多-取代；
或者T是T3
Figure S2006800133878D00091
其中
R49是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或卤素取代的C3-C6环烷基；
Z01是化学键、S、SO或SO2；或-CO2-
R50是氢或者可以由下列取代基取代的C1-C3亚烷基：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、(3-氧杂环丁基)-氧基、C1-C6烷基-取代的(3-氧杂环丁基)-氧基、苄硫基、苄基亚磺酰基、苄基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯亚磺酰基或苯磺酰基，对于所述苯基-和含有苄基-的基团又可以由一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基和/或硝基取代；
或R50是苯基，所述含有苯基的基团又可以由一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基和/或硝基取代，
或R50是C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-或C1-C6烷基-取代的C3-C6环烷基、3-氧杂环丁基或C1-C6烷基-取代的3-氧杂环丁基；
或者T是T4
其中
R045是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或卤素-取代的C3-C6环烷基；
及其药物上可接受的盐、同分异构体和对映异构体。
式I的化合物也包括这种化合物能与胺类、碱金属和碱土金属碱类或季铵碱形成的盐。在作为盐前体的碱金属和碱土金属氢氧化物之中，特别应该提到的是，锂、钠、钾、镁和钙的氢氧化物，但是优选钠和钾的氢氧化物。
适于铵盐形成的胺的实例包括氨以及伯、仲和叔C1-C18烷基胺、C1-C4羟基烷基胺和C2-C4烷氧基烷基胺，例如，甲胺、乙胺、正-丙胺、异丙胺、四种丁胺同分异构体、正-戊胺、异戊胺、己胺、庚胺、辛胺、壬胺、癸胺、十五烷基胺、十六烷基胺、十七烷基胺、十八烷基胺、甲基乙基胺、甲基异丙基胺、甲基己基胺、甲基壬基胺、甲基十五烷基胺、甲基十八烷基胺、乙基丁基胺、乙基庚基胺、乙基辛基胺、己基庚基胺、己基辛基胺、二甲胺、二乙胺、二-正-丙胺、二异丙胺、二-正-丁胺、二-正-戊胺、二异戊胺、二己胺、二庚胺、二辛胺、乙醇胺、正-丙醇胺、异丙醇胺、N，N-二乙醇胺、N-乙基丙醇胺、N-丁基乙醇胺、烯丙胺、正-丁烯基-2-胺、正-戊烯基-2-胺、2，3-二甲基丁烯基-2-胺、二丁烯基-2-胺、正己烯基-2-胺、丙烯二胺、三甲胺、三乙胺、三-正-丙胺、三异丙胺、三-正-丁胺、三异丁胺、三-仲-丁胺、三-正-戊胺、甲氧基乙胺和乙氧基乙胺；杂环胺类，例如吡啶、喹啉、异喹啉、吗啉、哌啶、吡咯烷、二氢吲哚、奎宁环和氮杂
Figure 2006800133878_0
；伯芳基胺，例如苯胺、甲氧基苯胺、乙氧基苯胺、邻-，间-和对-甲苯胺、苯二胺、联苯胺、萘胺和邻-，间-和对-氯苯胺；但是优选三乙胺、异丙胺和二异丙胺。
因为其中T是T1的式I化合物优选是烯醇化形式或者盐的形式，所以式I也包括式Ia、Ib、Ic和Id的烯醇化形式，其中M是氢或金属离子或铵离子。
Figure S2006800133878D00111
因为式I化合物也可以含有不对称碳原子，例如在携带R1、D和A的碳原子情况下，也包括全部立体异构型。
有机取代基Q可以是具有任何所需结构的惰性取代基，只要式I化合物保持它们的作为动物中HPPD抑制剂的作用。可以根据这里所描述的实验方法进行这些化合物的这种测试。
Q优选是单-或多-取代的苯基、吡啶基或杂芳基，特别是2-苯甲酰、2-异烟酰和2-烟酰衍生物，那些基团的取代型式可以自由选择，只要式I的化合物在哺乳动物中保持它们作为HPPD抑制剂的功能。
在特定实施方案中，所述HPPD抑制剂是式I的化合物，其中
Q是Q1
Figure S2006800133878D00112
其中
A1或A2独立选自次甲基、C(Ra1)或N(O)p；(其中优选A1或A2中的至少一个是次甲基
p是0或1；
Ra1是氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6卤代链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基磺酰氧基、甲苯磺酰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4卤代烷基、甲酰、氰基、卤素、苯基或苯氧基；苯基可以又由C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或由硝基取代；
或Ra1是三-至十-元单环的环体系，或连同Ra2或Ra5是稠合的单-或双-环的环体系，其可以由氧、硫、SO、SO2、NRa6、羰基和/或由＝NORa7间隔，所述环体系，除非它是稠合的，直接连接或经由C1-C4亚烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2N(C1-C4烷基)-、-CH2S-、-CH2SO-或-CH2SO2-基团连接到所述取代基A1的碳原子，并且所述环体系可以含有不超过两个氧原子和不超过两个硫原子，并且所述环体系自身可以由下列基团单-、二-或三-取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C6链烯硫基、C3-C6卤代链烯硫基、C3-C6炔硫基、C1-C4烷氧基-C1-C2烷硫基、C1-C4烷基羰基-C1-C2烷硫基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C2烷硫基、氰基-C1-C4烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C2烷基氨基磺酰基、二(C1-C2烷基)氨基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基、卤素、氰基、硝基、苯基和/或苄硫基，苯基和苄硫基又可以由C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或由硝基在所述苯环上取代，并且所述杂环的环中的氮原子不是卤素；
或Ra1是基团-X5-X7或基团-X6-X5-X7；其中
X6是C1-C6亚烷基、C3-C6亚烯基或C3-C6亚炔基链，其可以由卤素和/或由X8单-或多-取代，所述链的不饱和键不直接结合至取代基X5；
X8是羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或C1-C2烷基磺酰氧基；
X5是氧、-O(CO)-、-(CO)O-、-O(CO)O-、-N(C1-C4烷基)-O-、-O-N(C1-C4烷基)-、硫基、亚磺酰基、磺酰基、-SO2N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷氧基)SO2-、-N(C1-C4烷基)SO2-、-N(C1-C2烷氧基-C1-C2烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)-；
Ra6是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4羰基、C1-C4烷基亚磺酰基-C1-C4羰基、C1-C4烷基磺酰基-C1-C4羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基羰基、苯基羰基或苯基，所述苯基又可以由C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基-S-、C1-C4烷基-SO-、C1-C4烷基-SO2、C1-C4烷基-S(O)2O、C1-C4卤代烷基-S-、C1-C4卤代烷基-SO、C1-C4卤代烷基-SO2、C1-C4卤代烷基-S(O)2O、C1-C4烷基-S(O)2NH、C1-C4烷基-S(O)2N(C1-C4烷基)、卤素、硝基或由氰基取代；
Ra7是C1-C4烷基；
Ra2是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6链烯基，C2-C6卤代链烯基，由C1-C2烷氧基羰基或由苯基取代的乙烯基，C2-C6炔基，C2-C6卤代炔基，由三甲基硅烷基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基或由苯基取代的乙炔基，C3-C6丙二烯基，C3-C6环烷基，卤素-取代的C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6链烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6卤代链烯氧基，氰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基亚磺酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基磺酰基，苄基-S-，苄基-SO-，苄基-SO2-，C1-C6烷基氨基，二-C2-C6烷基氨基，C1-C6烷基氨基磺酰基，二(C1-C6烷基氨基)磺酰基，苄氧基，苄基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯亚磺酰基或苯磺酰基，含有苯基的基团又可以由C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素，氰基或由硝基取代，或者Ra2是OS-C1-C4烷基、OSO-C1-C4烷基、OSO2-C1-C4烷基、OS-C1-C4卤代烷基、OSO-C1-C4卤代烷基、OSO2-C1-C4卤代烷基、N(C1-C4烷基)-S-C1-C4烷基、N(C1-C4烷基)-SO-C1-C4烷基、N(C1-C4烷基)-SO2-C1-C4烷基、氰基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、甲酰基、卤素、双硫氰酸根、氨基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰氧基-C1-C4烷基、C1-C4双硫氰酸根-C1-C4烷基、苯酰氧基-C1-C4烷基、C2-C6环氧乙烷基、C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基-C1-C4烷基、C1-C12烷硫基羰基-C1-C4烷基或甲酰基-C1-C4烷基，或Ra2是5-至10-元的单环的或稠合的双环环体系，其可以是芳族的或部分饱和的并且可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，所述环体系经由C1-C4亚烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2N(C1-C4烷基)-、-CH2SO-或-CH2SO2-基团连接至吡啶环，并且每个环体系可以含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且所述环体系自身可以由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C6链烯硫基、C3-C6卤代链烯硫基、C3-C6炔硫基、C2-C5烷氧基烷硫基、C3-C5乙酰基烷硫基、C3-C6烷氧基羰基烷硫基、C2-C4氰基烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C2烷基氨基磺酰基、二(C1-C2烷基)氨基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基、卤素、氰基、硝基、苯基和/或由苄硫基单-、二-或三-取代，对于苯基和苄硫基又可以在所述苯环上由C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或由硝基取代，并且所述杂环环中的氮原子上的取代基不是卤素；
或Ra2是基团-X1-X3或基团-X2-X1-X3；其中
X2是C1-C6亚烷基、C3-C6亚烯基或C3-C6亚炔基链，其可以由卤素或由X4单-或多-取代，所述链的不饱和键不直接结合至取代基X1；
X4是羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或C1-C2烷基磺酰氧基；
X1是氧、-O(CO)-、-(CO)O-、-O(CO)O-、-N(C1-C4烷基)-O-、-O-N(C1-C4烷基)-、硫基、亚磺酰基、磺酰基、-SO2N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)SO2-、-N(C1-C2烷氧基-C1-C2烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)-；
X3和X7各自独立于其它是由下列取代基单-或多-取代的C1-C8烷基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基：卤素、羟基、氨基、甲酰基、硝基、氰基、巯基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、卤素-取代的C3-C6环烷基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6卤代链烯氧基、氰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、又可以由C1-C6烷基取代的环氧乙烷基，又可以由C1-C6烷基取代的(3-氧杂环丁基)-氧基、苄硫基、苄基亚磺酰基、苄基磺酰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基-S(O)2O、C1-C4烷基-N(C1-C4烷基)SO2-、双硫氰酸根、苯基、苯氧基、苯硫基、苯亚磺酰基和/或苯磺酰基；
苯基或含有苯基的基团又可以由一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基和/或硝基基团取代，或者
X3和X7各自独立于其它是可以由C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，卤素，氰基，羟基和/或硝基取代一次或多次的苯基；或X3和X7各自独立于其它是C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-或C1-C6烷基-取代的C3-C6环烷基、3-氧杂环丁基或C1-C6烷基-取代的3-氧杂环丁基；
或X3和X7各自独立于其它是5-至10-元的单环的或稠合的双环体系，其可以是芳族的或饱和的或部分饱和的并且可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，所述环体系直接或经由C1-C4亚烷基、C2-C4链烯基-C1-C4亚烷基、C2-C4炔基-C1-C4亚烷基、-N(C1-C4烷基)-C1-C4亚烷基、-SO-C1-C4亚烷基或-SO2-C1-C4亚烷基基团结合到取代基X1或X5，并且每个环体系可以含有不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，并且所述环体系自身可以由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C6链烯硫基、C3-C6卤代链烯硫基、C3-C6炔硫基、C2-C5烷氧基烷硫基、C3-C5乙酰基烷硫基、C3-C6烷氧基羰基烷硫基、C2-C4氰基烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C2烷基氨基磺酰基、二(C1-C2烷基)氨基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基、卤素、氰基、硝基、苯基和/或由苄硫基单-、二-或三-取代，苯基和苄硫基又可以在所述苯环上由C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或由硝基取代，并且所述杂环环中的氮原子上的取代基不是卤素；
Ra3是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、二-C2-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二-C2-C6烷基氨基磺酰基、苯基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基或苯氧基，苯基又可以由C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或由硝基取代，或者Ra3是-N(C1-C4烷基)-S-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)-SO-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)-SO2-C1-C4烷基、氰基、卤素、氨基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO-C1-C4烷基或C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基；
Ra4是氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6卤代链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4卤代烷基、甲酰基、氰基、卤素、苯基或苯氧基，苯基又可以由C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或由硝基取代；
或者Ra4是5-至10-元的单环环体系或，与Ra3一起是可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稠合双环环体系，所述环体系，除非它是稠合的，直接或经由C1-C4亚烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2N(C1-C4烷基)-、-CH2S-、-CH2SO-或-CH2SO2-基团结合至含有取代基A的环，并且所述环体系可以含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且所述环自身可以由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C6链烯硫基、C3-C6卤代链烯硫基、C3-C6炔硫基、C1-C4烷氧基-C1-C2烷硫基、C1-C4烷基羰基-C1-C2烷硫基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C2烷硫基、氰基-C1-C4烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C2烷基氨基磺酰基、二(C1-C2烷基)氨基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基、卤素、氰基、硝基、苯基和/或由苄硫基单-、二-或三-取代，苯基和苄硫基又可以在苯环上由C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或由硝基取代，并且所述杂环环中的氮原子上的取代基不是卤素；
Ra5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、二-C2-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二-C2-C6烷基氨基磺酰基、苯基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基或苯氧基，苯基又可以由C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或由硝基取代，或者Ra5是-N(C1-C4烷基)-S-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)-SO-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)-SO2-C1-C4烷基、氰基、卤素、氨基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO-C1-C4烷基或C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基，以及那些化合物的药物上可接受的盐/N-氧化物/同分异构体/对映异构体。
在上面的取代基定义中出现的烷基可以是直链的或支链的并且是，例如，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基或叔-丁基。烷氧基、链烯基和炔基基团源自提及的烷基基团。所述链烯基和炔基基团可以是单-或多-不饱和的。烷氧基是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基。烷氧基羰基是，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、异-丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基或叔-丁氧基羰基；优选甲氧基羰基或乙氧基羰基。
卤素一般是氟、氯、溴或碘。同样的也是连同其它含义的卤素，诸如卤代烷基或卤代苯基。
具有链长度为1至6个碳原子的卤代烷基基团是，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-氟丙-2-基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3-四氟乙基和2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、六氟-正-丙基和全氟-正-己基。
链烯基和炔基基团可以是单-或多-取代的，以便也包括具有一个或多个双或三键的烷基、链烯基和炔基链。链烯基是，例如，乙烯基、烯丙基、异丁-3-基、CH2＝CH-CH2-CH＝CH-、CH2＝CH-CH2-CH2-CH＝CH-或CH3-CH＝CH-CH2-CH＝CH-。优选的炔基是，例如炔丙基，并且优选的丙二烯基是CH2＝C＝CH2-。
亚烷基链也可以由一个或多个C1-C3烷基基团取代，特别是由甲基取代。这样的亚烷基链和亚烷基基团优选是不饱和的。同样的也适用于含有C3-C6环烷基、C3-C5噁环烷基、C3-C5噻环烷基、C3-C4二噁环烷基、C3-C4二噻环烷基或C3-C4噁噻环烷基的全部基团，例如，其也作为基团Ra1和Ra2含氧和含硫的杂环环体系的部分出现。
由氧、-N(C1-C4烷基)-、硫、亚磺酰基和/或磺酰基间断的C1-C4亚烷基、C1-C4亚烯基或C2-C4亚炔基桥接，或者在X2或X6中含义为可以由卤素和/或由X4或X8单-或多-取代的C1-C6亚烷基、C3-C6亚烯基或C3-C6亚炔基链，并且其中所述链的不饱和键不直接结合到取代基X1或X5，应当理解为，例如，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(Cl)CH2-、-CH2CH(OCH3)CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH(CH3)CH2-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-SCH2CH2CH2-、-CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2S(O)CH2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2S(O)CH2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2SO2NH-、-CH2N(CH3)SO2CH2CH2-、-N(SO2Me)CH2CH2-、-CH2C(O)NH-或-CH2NHC(O)CH2-。可以是非间断的或者由氧间断的C2-C4亚烯基链因此理解为，例如，-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH2CH2-或-CH＝CHCH2OCH2-，并且将可以是非间断的或者由氧间断的C2-C4亚炔基理解为，例如，-C≡C-、-C≡CCH2-、-C≡CCH2O-、-C≡CCH2OCH2-或-OC≡CCH2-。
3元-至10元-单-或双-环的环体系Ra1或Ra2，其可以由选自氧、硫、S(O)、SO2、N(Ra6)、羰基和C(＝NORa7)间断一次或高达三次，并且其或者直接或者经由C1-C4亚烷基、C1-C4亚烯基或C2-C4亚炔基桥接结合至取代基A1的碳原子或结合至基团Q1或Q2，所述桥接可以由氧、-N(C1-C4烷基)-、硫、亚磺酰基和/或磺酰基间断，应当理解为，例如，1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、1-丙基-1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-3-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-1-基、3-甲基-1H-吡唑-1-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基、3-异噁唑基、5-甲基-3-异噁唑基、3-甲基-5-异噁唑基、5-异噁唑基、1H-吡咯-2-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-1-基、1-甲基-1H-吡咯-3-基、2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、3-呋喃基、5-甲基-2-噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、4-甲基-2-噁唑基、5-甲基-2-噁唑基、2-噁唑基、2-甲基-5-噁唑基、2-甲基-4-噁唑基、4-甲基-2-噻唑基、5-甲基-2-噻唑基、2-噻唑基、2-甲基-5-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、3-甲基-4-异噻唑基、3-甲基-5-异噻唑基、5-甲基-3-异噻唑基、1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基、2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基、4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基、1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基、1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基、3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基、4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、4H-1，2，4-三唑-4-基、5-甲基-1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-4-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、4-甲基-3-呋咱基、3-呋咱基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-4-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、5-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基、4-甲基-1，2，5-噻二唑-3-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1H-四唑-5-基、5-甲基-1H-四唑-1-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-甲基-2H-四唑-2-基、2H-四唑-2-基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-3-哒嗪基、5-甲基-3-哒嗪基、3-哒嗪基、4，6-二甲基-2-嘧啶基、4-甲基-2-嘧啶基、2-嘧啶基、2-甲基-4-嘧啶基、2-氯-4-嘧啶基、2，6-di甲基-4-嘧啶基、4-嘧啶基、2-甲基-5-嘧啶基、6-甲基-2-吡嗪基、2-吡嗪基、4，6-二甲基-1，3，5-三嗪-2-基、4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基、3-甲基-1，2，4-三嗪-5-基、3-甲基-1，2，4-三嗪-6-基、
Figure S2006800133878D00201
其中每个R26是甲基、每个R27独立是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基或三氟甲基，并且X9是氧或硫。
另外的稠合的(稠合的(fused-on))、单环的或双环体系，其例如由两个相邻的取代基Ra1和Ra2或Ra1和Ra5形成并且其是未间隔或由选自氧、硫、S(O)、SO2、-N(Ra6)-、羰基和C(＝NORa7)间隔一次或高达三次，并且其可以另外由一个或多个取代基取代，应当理解为，例如，下式的稠合的、双配位的环体系：
其中优选R46是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；R47是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；和R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58和R59是氢或C1-C4烷基；和X10是氧或NOR59。
多种式I的HPPD抑制剂是在本领域中描述的。
在本发明的特定实施方案中，HPPD抑制剂包含式I的化合物，其中：
T是T1；
R1和R2是氢；
A是C1-C2亚烷基；
D和E一起是C2-C3亚烷基；
Q是Q1，其中
A1是次甲基、CRa1或＝N-(O)p，但优选是＝N-(O)p；
p是0；
Ra1是氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6卤代链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4卤代烷基、甲酰基、氰基、卤素、苯基或苯氧基；苯基又可以由C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或由硝基取代；
Ra2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、由C1-C2烷氧基羰基或由苯基取代的乙烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、由三甲基甲硅烷基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基或由苯基取代的乙炔基、C3-C6丙二烯基、C3-C6环烷基、卤素-取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6卤代链烯氧基、氰基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基亚磺酰基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基磺酰基、苄基-S-、苄基-SO-、苄基-SO2-、C1-C6烷基氨基、二-C2-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基氨基)磺酰基、苄氧基、苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯亚磺酰基或苯磺酰基，含有苯基的基团又可以由C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或由硝基取代，或者Ra2是OS-C1-C4烷基、OSO-C1-C4烷基、OSO2-C1-C4烷基、OS-C1-C4卤代烷基、OSO-C1-C4卤代烷基、OSO2-C1-C4卤代烷基、N(C1-C4烷基)-S-C1-C4烷基、N(C1-C4烷基)-SO-C1-C4烷基、N(C1-C4烷基)-SO2-C1-C4烷基、氰基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、甲酰基、卤素、双硫氰酸根、氨基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰氧基-C1-C4烷基、C1-C4双硫氰酸根-C1-C4烷基、苯酰氧基-C1-C4烷基、C2-C6环氧乙烷基、C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基-C1-C4烷基、C1-C12烷硫基羰基-C1-C4烷基或甲酰基-C1-C4烷基，或者Ra2是基团-X1-X3或基团-X2-X1-X3；其中X1、X2和X3如上所限定；
Ra3和Ra4是氢并且Ra5如上所限定。
在本发明更进一步的实施方案中，HPPD抑制剂包含式I的化合物，
其中：
T是T1；
R1和R2是氢，A是亚甲基，D和E共同是1，2-亚乙基，A1是＝N-(O)p；其中p是0；
Q是Q1，Ra3和Ra4是氢，Ra5是C1-C3卤代烷基，优选三氟甲基，并且Ra2是C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，优选甲氧基乙氧基甲基。
HPPD抑制化合物在本领域是众所周知的，并且存在许多可以采用的测试以鉴别测试化合物抑制HPPD的能力。例如，可以使用本申请实施例中所描述的体外筛选测定或者可以采用备选的体外筛选法诸如WO02/46387的实施例11中描述的方法，其中选择已知的HPPD酶并应用测试抑制剂化合物。
在本发明更进一步的实施方案中，HPPD抑制剂或前体是具有下表A中所描述结构的化合物。
表A.
Figure S2006800133878D00231
Figure S2006800133878D00241
Figure S2006800133878D00251
Figure S2006800133878D00261
除这里所描述的化合物之外，也可以使用作为HPPD抑制化合物前体的化合物。
“前体”是本身不是HPPD抑制剂但是其代谢而产生HPPD抑制剂的化合物，用于根据本发明的用途。例如如上面表A中化合物号3.01所描述的化合物是如化合物号3.15所描述化合物的前体。
因而，在全部该说明书中，“HPPD抑制剂”包括能够在动物中抑制HPPD的那些化合物及其能够在动物中代谢产生HPPD抑制化合物的任何前体化合物。
也应当理解，酪氨酸分解代谢路径中的备选步骤可以另外受到抑制或者作为HPPD抑制的备选方案。例如，可以使用作为所述途径中HPPD“上游”的酶类/化合物的抑制剂，所述酶诸如酪氨酸氨基转移酶，和/或同样地，也可以使用所述途径中HPPD的酶类/化合物“下游”的抑制剂，如尿黑酸氧化酶。
本发明还提供如上所述的治疗所述疾病的用途。在特定实施方案中，所述治疗包括延迟所述疾病的进行。在另外的实施方案中，所述治疗改善所述疾病的症状。
本发明更进一步提供如上所述的预防所述疾病的用途。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述动物是人类。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述动物或所述人类遭受神经变性疾病。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述疾病是帕金森病。
在全部该说明书中，术语“帕金森病”包括：突发性帕金森病；早期发作的帕金森病；脑炎后的帕金森神经功能障碍；药物诱导的帕金森病；毒素诱导的帕金森病；外伤后的帕金森神经功能障碍；多巴响应性张力失常；神经系统亚速尔病(也称为脊髓小脑共济失调类型3)；多系统萎缩症(其包括橄榄体脑桥小脑萎缩，纹状体黑质疾病和夏-德综合征)；进行性亚细胞核瘫痪；和脉管帕金森神经功能障碍。在本发明的特定实施方案中，术语“帕金森病”指的是突发性帕金森病。
在本发明的另外方面中，提供式1化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途。在本发明的特定实施方案中，所述神经变性疾病是帕金森病。
在本发明更进一步的方面中，提供描述为2、3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的任何一种化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途。在特定实施方案中，所述化合物是描述为2、3.01、3.11、3.12、3.15、3.18、3.20、3.23和3.24的化合物的任何一种。在本发明的特定实施方案中，所述神经变性疾病是帕金森病。
在本发明另外的方面中，提供描述为2、3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的任何一种化合物的前体在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途。在本发明的特定实施方案中，所述神经变性疾病是帕金森病。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物与抗炎药组合施用。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含抗炎药。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含第一HPPD抑制剂和另外的HPPD抑制剂并且其中所述第一抑制剂不同于所述另外的抑制剂。在特定实施方案中，所述第一和另外的HPPD抑制剂选自上面描述的抑制剂。在更进一步的实施方案中，所述第一抑制剂是描述为2、3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的任何一种化合物或其药物上可接受的盐。在更进一步的实施方案中，所述第一抑制剂是描述为2、3.01、3.11、3.12、3.15、3.18、3.20、3.23和3.24的任何一种化合物或其药物上可接受的盐。
在更进一步的实施方案中，所述第一和/或第二化合物包含前体化合物。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含多巴胺激动剂。在特定实施方案中，所述激动剂包含选自由普拉克索；卡麦角林；培高利特；和罗匹尼罗组成的组的化合物。在特定实施方案中，可以将所述激动剂与包含所述HPPD抑制剂的药物分开施用。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含左旋多巴。在特定实施方案中，可以将所述左旋多巴与包含所述HPPD抑制剂的药物分开施用。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含左旋多巴和脱羧酶抑制剂。在特定实施方案中，所述左旋多巴和脱羧酶抑制剂的组合包含卡比多巴和左旋多巴。在更进一步的实施方案中，所述左旋多巴和脱羧酶抑制剂组合包含左旋多巴和苄丝肼。在特定实施方案中，可以将所述左旋多巴和脱羧酶抑制剂与包含所述HPPD抑制剂的药物分开施用。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含恩他卡朋。在特定实施方案中，所述药物包含卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋。在特定实施方案中，可以将所述恩他卡朋或所述卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋与包含所述HPPD抑制剂的药物分开施用。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在特定实施方案中，所述COMT抑制剂包含托卡朋。在特定实施方案中，可以将所述COMT抑制剂与包含所述HPPD抑制剂的药物分开施用。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含单胺氧化酶(MAO)抑制剂。在特定实施方案中，可以将所述MAO抑制剂与包含所述HPPD抑制剂的药物分开施用。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含抗运动障碍试剂。在特定实施方案中，可以将所述抗运动障碍试剂与包含所述HPPD抑制剂的药物分开施用。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含脱羧酶抑制剂。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含神经保护剂。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含腺苷(A2a)受体拮抗剂。在特定实施方案中，所述拮抗剂包含istradefylline。
本发明更进一步提供如上所述的用途，其中所述药物包含HPPD抑制剂(或其前体)和下列的至少一种：(a)多巴胺激动剂；(b)左旋多巴；(c)左旋多巴和脱羧酶抑制剂；(d)左旋多巴和脱羧酶抑制剂和恩他卡朋；(e)儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂；(f)单胺氧化酶抑制剂；(g)抗运动障碍试剂；(h)抗炎药；(i)另外的HPPD抑制剂(或其前体)；(j)脱羧酶抑制剂；(k)神经保护剂；(l)腺苷(A2a)受体拮抗剂；(m)istradefylline。
在本发明更进一步的方面中，提供描述为3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物用作药物试剂。
在另外的实施方案中，提供描述为3.01、3.11、3.12、3.15、3.18、3.20、3.23和3.24的化合物前体用于药物试剂的用途。
在本发明更进一步的方面中，提供描述为3.01至3.26所包括的化合物或其药物上可接受的盐，在动物中用作4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶的催化活性的抑制剂。
在本发明更进一步的方面中，提供描述为3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物或其药物上可接受的盐，在动物中用作4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶的催化活性的抑制剂。
在本发明特定实施方案中，提供描述为3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物或其药物上可接受的盐，在人类中用作4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶的催化活性的抑制剂。
在本发明更进一步的方面中，提供描述为3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物或其药物上可接受的盐，在遭受帕金森病的患者中用作4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶的催化活性的抑制剂。
在本发明更进一步的方面中，提供描述为3.01至3.26所包括的化合物或其药物上可接受的盐，用作药物。
在特定实施方案中，提供描述为3.01、3.02、3.03、3.04、3.05、3.06、3.07、3.08、3.09、3.10、3.11、3.12、3.13、3.14、3.15、3.16、3.17、3.18、3.19、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25、3.26的化合物或其药物上可接受的盐，用作药物。
在本发明特定实施方案中，提供描述为3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物或其药物上可接受的盐，用作药物。
在另外的实施方案中，提供3.01至3.26所包括的化合物前体用作药物的用途。
在另外的实施方案中，提供描述为3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物前体，用作药物。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的除2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮以外的HPPD抑制剂和用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的HPPD抑制剂和抗炎药以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的第一HPPD抑制剂和另外的HPPD抑制剂并且其中所述第一抑制剂不同于所述另外的抑制剂。在特定实施方案中，所述第一和另外的HPPD抑制剂选自上面描述的抑制剂。在更进一步的实施方案中，所述第一抑制剂包含2-(2-硝基-4三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮(化合物2)。在更进一步的实施方案中，所述第一抑制剂包含如上所述的作为3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26所描述的。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的多巴胺激动剂以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的左旋多巴以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的左旋多巴和脱羧酶抑制剂以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的左旋多巴和脱羧酶抑制剂和恩他卡朋以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的单胺氧化酶抑制剂以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的抗运动障碍试剂以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的脱羧酶抑制剂以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的神经保护剂以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的腺苷(A2a)受体拮抗剂以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的istradefylline以及用于将其递送至动物的装置。
在本发明更进一步的方面中，提供试剂盒，所述试剂盒包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的至少一种下列各项：(a)多巴胺激动剂；(b)左旋多巴；(c)左旋多巴和脱羧酶抑制剂；(d)左旋多巴和脱羧酶抑制剂和恩他卡朋；(e)儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂；(f)单胺氧化酶抑制剂；(g)抗运动障碍试剂；(h)抗炎药；(i)另外的HPPD抑制剂(或其前体)；(j)脱羧酶抑制剂；(k)神经保护剂；(l)腺苷(A2a)受体拮抗剂；(m)istradefylline；和，用于将其递送至动物的装置。
在特定实施方案中，提供如上所述的试剂盒，其中所述动物是人类。如上所述，所述HPPD抑制剂可以包含前体化合物。
在本发明更进一步的方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含描述为化合物3.01至3.26所包括的任何一种化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分，连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含描述为3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25、和3.26的任何一种化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分，连同药物上可接受的稀释剂或载体。在特定实施方案中，所述药物组合物包含描述为化合物3.01、3.11、3.12、3.15、3.18、3.20、3.23和3.24的任何一种化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分，连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明的另外方面中，所述组合物包含前体化合物。
在本发明的特定实施方案中，所述药物组合物是适于口服或肠胃外给药的形式。在本发明的另外实施方案中，所述组合物是适于口服的可口形式，选自由下列剂型组成的组：片剂；锭剂；硬质胶囊；水混悬剂；油质混悬剂；乳剂；可分散性散剂；可分散性颗粒剂；糖浆剂和酏剂。
在本发明更进一步的实施方案中，所述组合物意欲用于口服使用并且是硬质或软质明胶胶囊的形式。
在本发明更进一步的实施方案中，所述组合物是适于肠胃外给药的形式。
在本发明更进一步的实施方案中，提供药物，所述药物包含与另外的HPPD抑制剂组合的如上所述的组合物，所述另外的HPPD抑制剂不同于描述为化合物3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物。
在本发明更进一步的实施方案中，提供药物，所述药物包含与另外的HPPD抑制剂组合的如上所述的组合物，所述另外的抑制剂选自描述为化合物3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物。
在本发明更进一步的实施方案中，提供包含化合物2和另外的HPPD抑制剂的药物。在更进一步的实施方案中，所述另外的抑制剂是描述为化合物3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物。
在本发明更进一步的方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的多巴胺激动剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的左旋多巴，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的左旋多巴和脱羧酶抑制剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的单胺氧化酶抑制剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的第一HPPD抑制剂和药物有效量的另外的HPPD抑制剂，其中所述第一抑制剂不同于所述另外的抑制剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的脱羧酶抑制剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的神经保护剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的腺苷(A2a)受体拮抗剂，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明更进一步的方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的HPPD抑制剂和药物有效量的istradefylline，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
在本发明特定实施方案中，提供如上所述的药物组合物，其中所述HPPD抑制剂包含药物组合物，所述药物组合物包含描述为化合物3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25、和3.26的任何一种化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分，任选连同药物上可接受的稀释剂或载体。
用于本发明的这种HPPD抑制剂的组合物可以是制药领域中众所周知的多种常规形式，并且其特别适合于施用至人及其它温血动物的制药用途。
因而，它们可以是适于口服使用的可口形式(例如作为片剂、锭剂、硬质或软质胶囊、水或油的混悬剂、乳剂、可分散性散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，或用于肠胃外给药(例如作为无菌的水或油的溶液，用于静脉内的、皮下的、肌肉内的或血管内的剂量给药)。
可以利用本领域众所周知的常规药物赋形剂通过常规步骤获得本发明的组合物。
因而，意欲用于口服使用的组合物将通常含有，例如，至少一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂，并且可以是硬质明胶胶囊的形式，其中将所述有效成分与惰性固体稀释剂混合，所述惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土。用于口服用途的组合物也可以是软质明胶胶囊的形式，其中将所述有效成分与水或油混合，所述油诸如花生油、液体石蜡或橄榄油。
用于片剂剂型的适合的药物上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂诸如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，造粒和崩解剂诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂诸如明胶或淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂诸如对-羟基苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸丙酯，和抗氧化剂，诸如抗坏血酸。
片剂剂型可以是未涂层的或涂层的任何一种，以改变它们的崩解和随后的有效成分在胃肠道内的吸收，或者改善它们的稳定性和/或外观，在二者任一情况下，利用本领域众所周知的常规涂层剂和步骤。
水混悬剂一般将以细粉末形式含有所述有效成分连同一种或多种药物上可接受的悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪树胶、和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂诸如卵磷脂或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷基乙烯氧基十六醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇获得的偏酯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐获得的偏酯的缩合产物例如聚乙烯单油酸山梨坦。
水混悬剂也将典型地含有一种或多种防腐剂(诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)，抗氧化剂(诸如抗坏血酸)，着色剂，通常连同调味剂和/或甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
可以通过将有效成分悬浮在植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中而配制油质混悬剂。
油质混悬剂也可以含有增稠剂诸如蜂蜡、硬质石蜡或鲸蜡醇。
可以加入甜味剂诸如上面陈述的那些和调味剂以提供可口的口服制剂。
可以通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸而保存这些组合物。
适于通过添加水而制备水混悬剂的可分散性散剂和颗粒剂一般含有所述有效成分，连同分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。
通过上面已经提及的那些例举适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂。
一般也将存在另外的药物上可接受的赋形剂诸如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂的形式。
油相可以是植物油诸如橄榄油或花生油，或矿物油诸如液体石蜡，或任何这些的混合物。
适合的乳化剂可以是，例如，天然存在的胶诸如阿拉伯树胶或黄芪树胶，天然存在的磷脂诸如大豆、卵磷脂，或由脂肪酸和己糖醇酐获得的酯或偏酯(例如单油酸山梨坦)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物诸如聚氧乙烯单油酸山梨坦。
所述乳剂也可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂诸如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖配制，并且也可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
所述药物组合物也可以是无菌的可注射的水或油质的混悬剂形式，其可以根据已知步骤利用上面已经提及的一种或多种适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。
无菌的可注射制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如1，3-丁二醇中的溶液。
剂量
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的有效成分的量将必要地取决于治疗的宿主和特定给药途径而改变。
一般地，例如，为经口施用至人而设计的剂型一般将含有与适当和便利量的赋形剂组合的0.01mg至10mg活性剂/Kg体重。
剂量单位形式一般将含有约0.1mg至约500mg的有效成分。
更具体而言，例如，为经口施用至人而设计的包含化合物2的剂型，一般将含有与适当和便利量的赋形剂组合的例如0.01mg至1mg.Kg体重的活性剂。
包含化合物2的剂型的剂量单位形式一般将含有约0.1mg至约100mg的有效成分。
然而，容易理解，可以需要根据众所周知的医学实践而改变所施用的有效成分的剂量，以便考虑被治疗的病症或疾病的属性和严重性、任何共同作用的治疗、以及接受治疗的患者的年龄、重量、基因型和性别。
一般地，在治疗用途中，设想将施用根据本发明的组合物，以便接受的HPPD抑制剂(或其当量数的药物上可接受的盐)的剂量一般在0.00002至10mg/kg/天的范围内，或0.001至500mg/天，更具体而言，0.05-10mg/天和0.1-5mg/天或每天0.01至10mg的活性剂/kg体重，如有必要以分剂量提供。
更具体而言，对于包含化合物2的组合物，在治疗用途中，设想将施用根据本发明的组合物，以便接受HPPD抑制剂(或其当量数的药物上可接受的盐)的剂量一般在0.0002至1mg/kg/天，或0.01至100mg/天的范围中。更具体而言，在0.05至10mg天之间和0.1至5mg/天或每天0.01至1mg的活性剂/Kg体重，如有必要以分剂量提供。在整个该说明书中包括全部范围的端点。例如0.01至100包括值0.01和100。
HPPD抑制剂(或其药物上可接受的盐)的间歇剂量给药也可以是合乎需要的。
除评价患者的全部病症之外，可以通过标准临床化学和血液含量测定监控其中施用HPPD抑制剂的效果。
在本发明更进一步的方面中，提供治疗和/或预防神经变性疾病的方法，所述方法包含将药物有效量的HPPD抑制剂施用至动物。
在本发明更进一步的方面中，提供治疗和/或预防神经变性疾病的方法，所述方法包含将药物有效量的前体化合物施用至动物。
在本发明的特定实施方案中，治疗所述疾病。在本发明更进一步的实施方案中，所述动物是人类。在本发明更进一步的实施方案中，所述神经变性疾病是帕金森病。在本发明更进一步的实施方案中，所述HPPD抑制剂如上所述。在特定实施方案中，所述抑制剂包含描述为化合物2、3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物或其药物上可接受的盐。
在本发明另外的方面中，提供对于在脑中增加左旋多巴有效性和/或多巴胺合成的方法，所述方法包含将适量的描述为3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物在所述动物中施用至动物。
在本发明另外的方面中，提供对于在脑中增加左旋多巴有效性和/或多巴胺合成的方法，所述方法包含将适量的描述为3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物的前体化合物施用至动物。
在本发明的特定实施方案中，脑中的多巴胺合成是增加的。在本发明的特定实施方案中，脑中的左旋多巴有效性是增加的。
现在将经由下列非限制性实施例及其附图描述本发明：
图1是指示酪氨酸代谢的部分途径的表示。
图2至4说明分别来自表1.4、1.5和1.6的平均僵住症下降潜伏期(catalepsy descent latency)数据。
实施例
实施例1
4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)酶活性的体外测定
用于测定测试化合物关于HPPD活性的抑制效应的方法是基于由Ellis等1996(Ellis，M.K.，Whitfield，A.C.，Gowans，L.A.，Auton，T.R.，Provan，W.M.，Lock，E.A.，Lee，D.L.，Smith，L.L.(1996)Characterization of theinteraction of 2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzoyl]-4，4，6，6-tetramethyl-cyclohexane-1，3，5-trione with rat hepatic 4-hydroxyphenylpyruvatedioxygenase.Chemical Research Toxicology，9，24-27)的方法。
所述测定的原理是，4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)，一种参与酪氨酸分解代谢的酶，催化4-羟基苯基丙酮酸(HPPA)氧化脱羧并重排成尿黑酸，将分子氧的两个原子都结合到所述产物中。
将大鼠肝在下列组成的缓冲液中利用6次Potter型匀浆器匀浆；0.25M蔗糖、5.4mM EDTA、20mM Tris碱，pH7.4，(25％组织匀浆)。然后在1,800g在4℃将组织匀浆离心10分钟，弃去沉淀并将上清液在17,000g在4℃离心另外15分钟。然后弃去沉淀，将上清液在110,000g在4℃离心80分钟。收集来自该110,000g转的含有HPPD酶的上清液并冷冻储存在-70℃并在测试化合物的测定中使用(见下)。
所述测试化合物或载体(0.04％DMSO)对于从HPPA形成尿黑酸(即，HPPD活性)的影响是通过在37℃温育总体积为4ml的含有0.2M磷酸钠缓冲液(pH7.2)、7.1μM抗坏血酸盐、0.2mM HPPA、大鼠肝细胞溶质(2.7mg蛋白质/ml温育液)和测试化合物(0-300nM)反应混合物，并测量氧消耗速率而测定的。在通过加入HPPA底物开始酶反应之前，将酶和测试化合物(抑制剂)一起温育3分钟。在没有抑制剂的情况下，氧消耗速率是0.96±0.113μl氧/min/mg蛋白质(n＝10)。单独的载体对于HPPD活性没有影响。在HPPD抑制剂测试化合物存在下的氧消耗速率表示为无抑制剂情况下氧消耗速率的百分比，以提供作为对照％的值。在研究数个浓度抑制剂的影响的情况下，通过利用GraphPad PrismTM软件包、利用非线性回归曲线-拟合程序将数据作图来测定IC50值(测试化合物半最大抑制浓度)。
表1中的数据显示在100和300nM的浓度下的HPPD活性的百分比抑制。另外，显示了化合物2和化合物3.13的IC50值。除非指出的情况，将数据表示为两个实验的平均值。在适合的情况下，将所述值表示为平均值±标准偏差。
表1
化合物号  在100nM下的％抑制 在300nM下的％抑制 IC50(nM)
2  64±1.6％(n＝6) 94±0.9％(n＝6) 86±2.4(n＝4)
3.20  57％
3.21  10％ 43％
3.12  40％
3.18  31％
3.22  44％
3.23  24％
3.24  5％ 34％
3.11  9％ 45％
化合物号  在100nM下的％抑制 在300nM下的％抑制 IC50(nM)
3.01  8％ 36％
3.15  37％
3.25  5％ 22％
3.26  20±6.1％(n＝4) 43％
3.13  14％ 41％ 350(n＝1)
实施例2
在HPPD抑制剂的单口服剂量之后的大鼠中血浆酪氨酸浓度动力学曲线
对于每个HPPD抑制剂测试化合物，通过将单一口服剂量施用至10-12周龄的雄性Sprague Dawley大鼠，测定大鼠中血浆酪氨酸浓度动力学曲线。将化合物3.20、3.13和3.26在1％羧甲基纤维素(1％CMC)载体中以2mg/kg剂量给药，同时将化合物3.22、3.12、3.15、3.18、3.23、3.21、3.11、3.01、3.24和3.25在1％CMC中以10mg/kg施用。
在服药后第一个24小时和服药后48小时期间以频繁的时间间隔获得用于测定血浆酪氨酸浓度的血样。这些样品或者与从仅接受等体积载体1％CMC的对照大鼠获得的血样相比较，或者与在用测试化合物剂量给药之前1小时从大鼠获得的对照样品相比较。在分析样品的血浆酪氨酸浓度之前，将血样在1800g在4℃离心10分钟。收集所述血浆然后通过离心式微分配装置在1500g在4℃过滤30分钟。然后将过滤的血浆分成两个等分部分并冷冻储存在-70℃，用于随后的血浆酪氨酸的梯度反相高效液相色谱(HPLC)分析。通过HPLC利用250×4.6mm的Hichrom S5ODS2柱在30℃分析血浆的等分部分，用水/乙腈/三氟乙酸(950∶50∶2，体积比)的流动相以1ml/min的流速洗脱。通过二极管阵列检测器在274nm检测。并行于所述样品运行适当的酪氨酸标准用于校准目的。
在表1.1中显示，在服药后的1、2、4、6、12、24和48小时的时间点，测试化合物3.20、3.13和3.26的血浆酪氨酸浓度动力学分布。显示的数据是平均值±标准偏差(n＝4)，不同之处在于6小时的时间点，其中从n＝3用于对照和3.26组的大鼠获得所述数据。
表1.1
  时间点(小时)     血浆酪氨酸(nmol/ml)
    对照   化合物3.132.0mg/kg     化合物3.262.0mg/kg   化合物3.202.0mg/kg
  1     84±3.3   158±6.4     173±9.6   169±13.6
  2     78±5.3   209±14.8     241±24.0   231±30.2
  4     72±8.1   324±50.2     337±53.5   353±50.9
  6     68±3.8   461±52.2     504±72.7   479±40.0
  12     66±8.8   801±24.8     897±140.8   796±44.3
  24     86±14.6   1281±90.0     1987±50.0   745±171.8
  48     91±6.9   115±3.0     2449±156.8   96±1.7
在表1.2和1.3中显示，在服药后的时间点-1小时(服药前的对照)，服药后1、3、6、12、24和48小时，测试化合物3.22、3.12、3.15、3.18、3.23、3.21、3.11、3.01、3.24和3.25的血浆酪氨酸浓度动力学分布。显示的数据是平均值±标准偏差(n＝3)，不同之处在于用化合物3.23的-1小时的时间点，其中n＝2(表1.2)，以及对于用化合物3.21的3和6小时的时间点，其中n＝2(表1.3)。
表1.2
 时间(小时)  血浆酪氨酸浓度(nmol/ml)
 化合物3.22  化合物3.12  化合物3.15  化合物3.18  化合物3.23
 -1  99±0.8  92±3.0  100±15.1  101±5.1  118
 1  179±18.5  168±20.1  177±21.7  177±3.5  173±22.0
 3  319±43.5  289±35.6  299±18.8  303±3.9  307±28.0
 6  507±86.4  451±72.7  458±29.4  504±29.4  502±37.5
 12  1011±134.8  969±65.2  671±119.7  1027±62.7  1041±88.5
 24  2067±36.6  1543±91.1  228±76.6  1987±133.0  1835±444.1
 48  2377±518.5  114±8.0  117±11.3  313±216.6  299±202.8
表1.3
 时间(小时)  血浆酪氨酸浓度(nmol/ml)
 化合物3.21  化合物3.11  化合物3.01  化合物3.24  化合物3.25
 -1  88±1.6  96±7.1  89±15.2  98±6.5  105±7.9
 1  177±17.8  193±22.9  160±7.4  184±27.8  162±17.7
 3  300  338±48.9  276±12.9  313±49.9  267±19.4
 6  472  551±80.7  445±32.9  548±83.9  370±60.8
 12  555±39.0  1041±106.0  666±16.1  1008±85.2  415±152.8
 24  181±23.6  2125±65.8  264±23.5  2110±111.1  136±31.2
 48  100±6.4  993±260.6  110±23.9  2571±167.7  100±13.5
实施例3
帕金森病的AMPT大鼠模型中的化合物2和其它HPPD抑制剂的功效。
通过将测试化合物的单一口服剂量施用至AMPT治疗的大鼠，测定帕金森病的大鼠α-甲基-对-酪氨酸(AMPT)模型中的化合物2和其它HPPD抑制剂测试化合物的功效。AMPT是酪氨酸羟化酶的竞争性抑制剂。用＞150mg/kg AMPT剂量给药的大鼠在数小时内发展了类似帕金森病的行为和运动缺陷(例如僵住症和减少的直立活动性)，原因是纹状体多巴胺浓度的耗尽，其作为减少的通过多巴胺合成途径流量的结果。多巴胺替换的抗-帕金森病药物，诸如L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-多巴)，在该啮齿动物模型中在复原正常活性功能时是有效的(Ahlenius，S.，Anden，N.E.，和Engel，J.(1973).Restoration of locomotor activity in mice by low L-DOPA doses aftersuppression by alpha-methyltyrosine but not reserpine.Brain Res.62，189-199.Ahlenius，S.(1974).Reversal by L-dopa of the suppression of locomotoractivity induced by inhibition of tyrosine-hydroxylase andDA-beta-hydroxylase in mice.Brain Res.69，57-65.Singh，A.，Naidu，P.S.，和Kulkarni，S.K.(2003).FK506 as effective adjunct to L-dopa inreserpine-induced catalepsy in rats.Indian J.Exp.Biol.41，1264-1268)。
测试化合物诱导的由AMPT所产生行为缺陷的逆转，证明在该动物模型中对于帕金森病的功效。
将雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350g)施用单独的腹腔注射剂量的225mg/kg AMPT和单独口服剂量的2mg/kg化合物2。或者在AMPT施用前16小时或者在AMPT剂量给药后4小时施用化合物2，以便检验大的高酪氨酸血症(tyrosinaemia)(＞2000nmol/mL)和较小的亚最高的高酪氨酸血症(＜1000nmol/mL)的影响。在AMPT给药后8小时进行行为评价(僵住症和中央直立数)，这是AMPT治疗的大鼠明显僵住症的时间点。将所述影响与适当的载体对照组(口服载体是1％羧甲基纤维素；CMC)和接受150mg/kg腹腔注射剂量的L-多巴的组比较。
在AMPT(或载体)给药后八小时，评估大鼠的僵住症和中央直立活动性。在僵住症测试中，将大鼠的前爪放在悬挂在离地板9cm的水平棒上。容许用3分钟的最大时间测量大鼠离开所述棒所用的时间(下降潜伏期)。经过1小时的监控期利用自动活动性监控系统(AM1053)测定中央直立数。该系统使用红外光束阵列以测定每个动物的活动性和灵活性。每个笼子具有48个红外光束，在以8×16，1”(25.4mm)节距栅极上安排的两个水平上各有24个。下部的栅极测量水平的x，y移动，而上部的栅极测量直立移动。通过计数光束从完整的至不完整的次数，并且然后增加有关的计数器而操作活动性检测器。当动物中断上部水平上的光束并且外部的两个光束的任何一个不中断时，中央直立数增加，由此检测大鼠不利用笼壁用于支撑的直立。对于六个治疗组在AMPT施用后8小时的下降潜伏期(秒)和中央直立数表示在表1.4中。
表1.4
组号  治疗组 平均僵住症下降潜伏期(s) 平均中央直立数(MeanCentreRearingCounts)
1  AMPT载体+化合物2载体 2±0.1 277±61
2  AMPT载体+化合物2(+4小时) 12±4.3 485±108
3  AMPT+化合物2载体 78±11.1** 13±8*
4  AMPT+化合物2(-16小时) 27±5.4++ 364±74++
5  AMPT+化合物2(+4小时) 27±6.7++ 298±57++
6  AMPT+L-多巴(+6.5小时) 25±6.9++ 258±71+
数据表示对于n＝12的平均值的平均值±标准偏差。
*p＜0.05，**p＜0.01相比于AMPT载体+化合物2载体组(1)的统计学显著性；+p＜0.05，++p＜0.01相比于AMPT治疗的+化合物2载体组(3)的统计学显著性；单向ANOVA，接着是Dunnett的多重比较测试。
治疗组如下：将载体对照组(1)施用AMPT载体(腹腔注射盐水)+化合物2载体(1％CMC口服)；将化合物2组(2)施用AMPT载体(腹腔注射盐水)+2mg/kg化合物2口服；将AMPT组(3)施用225mg/kg AMPT腹腔注射+化合物2载体(1％CMC口服)；将两个组(4&5)施用单独的腹腔注射剂量的225mg/kg AMPT和单独口服剂量的2mg/kg化合物2。在这些组的一个(4)中，将化合物2在AMPT剂量给药之前16小时施用，并且在另一个组(5)中，将其在AMPT剂量给药之后4小时施用。将这些组与在AMPT剂量给药之后6.5小时服用225mg/kg AMPT腹腔注射+150mg/kg L-多巴腹腔注射的阳性对照组(6)比较。将L-多巴与周围的多巴脱羧酶抑制剂(苄丝肼)以100mg/kg腹腔注射施用。
化合物2充分逆转AMPT诱导的僵住症并且在该方面中与150mg/kgL-多巴一样有效。化合物2的两种剂量给药方案同样有效，表明亚-最大的高酪氨酸血症(tyrosinaemia)足以逆转AMPT的效应。化合物2也与L-多巴一样有效逆转中央直立数中的AMPT诱导的缺陷。
从行为评价之后立即获得的样品分析血浆酪氨酸浓度分析证实在那些在AMPT之前16小时施用化合物2的大鼠中真实的高酪氨酸血症(平均＝2205±238nmol/mL)，和那些在AMPT服药之后4小时接受化合物2的大鼠中的亚-最大的高酪氨酸血症(平均＝345±45nmol/mL)。
总之，单独口服剂量的2mg/kg化合物2在逆转帕金森病的AMPT大鼠模型中的AMPT诱导的僵住症和中央直立缺陷中是有效的。这些效果发生在服药后血浆酪氨酸浓度升高至＞345nmol/mL的时间点。化合物2与L-多巴一样在所述疾病的这个动物模型中是有效的。
在第二和第三系列的实验中，在帕金森病的AMPT大鼠模型中评价八种其它HPPD抑制剂测试化合物的功效(表1.5&1.6)。对雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350g)施用单独腹腔注射剂量的225mg/kgAMPT并且或者在AMPT施用前1小时或16小时(-16或-1小时)施用单独口服剂量的10mg/kg的HPPD抑制剂测试化合物。在AMPT施用8小时后进行行为评价(僵住症和中央直立数)。与载体对照组和单独接受AMPT的组比较效果。
表1.5
 组号  治疗组 平均僵住症下降潜伏期(s) 平均中央直立数
 1  载体对照(盐水+1％CMC) 2±0.2 417±120
 2  AMPT+1％CMC 86±18.5*** 76±25*
 3  AMPT+化合物3.23(-16小时) 10±3.0+++ 273±63
 4  AMPT+化合物3.18(-16小时) 12±4.6+++ 359±116+
 5  AMPT+化合物3.24(-16小时) 15±8.9+++ 189±36
 6  AMPT+化合物3.11(-16小时) 9±2.7+++ 303±53
数据表示对于n＝12的平均值的平均值±标准误差。
*p＜0.05，***p＜0.001与载体对照组(1)相比的统计显著性；+p＜0.05，+++p＜0.001与AMPT+1％CMC组(2)比较的统计显著性；单向ANOVA，接着是Dunnett多重比较测试。
测试化合物3.23，3.18，3.24和3.11充分逆转AMPT诱导的僵住症。AMPT诱导的平均中央直立数也部分地由全部所述测试化合物逆转，虽然这仅用测试化合物3.18达到了统计显著性。数据表明了这些化合物在该帕金森病动物模型中的功效。
表1.6
 组号  治疗组 平均僵住症下降潜伏期(s) 平均中央直立数
 1  载体对照(盐水+1％CMC) 2±0.3 529±71
 2  AMPT+1％CMC 131±16.1*** 48±13***
 3  AMPT+化合物3.12(-16小时) 16±4.2+++ 211±65
 4  AMPT+化合物3.20(-16小时) 8±1.8+++ 409±50+++
 5  AMPT+化合物3.01(-1小时) 11±3.0+++ 88±26
 6  AMPT+化合物3.15(-1小时) 23±8.0+++ 199±54
数据表示对于n＝12的平均值的平均值±标准误差。
***p＜0.001与载体对照组(1)相比的统计显著性；+++p＜0.001与AMPT+1％CMC组(2)比较的统计显著性；单向ANOVA，接着是Dunnett多重比较测试。
测试化合物3.12，3.20，3.01和3.15充分逆转AMPT诱导的僵住症。AMPT诱导的平均中央直立数也部分地由全部所述测试化合物逆转，虽然这仅用测试化合物3.20达到了统计显著性。数据表明了这些化合物在该帕金森病动物模型中的功效。
总之，单独口服剂量的10mg/kg的八种HPPD抑制剂测试化合物(3.23，3.18，3.24，3.11，3.12，3.20，3.01和3.15)中的任何一种在逆转AMPT诱导的僵住症中是有效的，并且部分或者完全逆转帕金森病的AMPT大鼠模型中的中央直立缺陷。这些效果发生在当血浆酪氨酸浓度提高时的时间点。

Claims (11)

1.2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮、或其药物上可接受的盐在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮或其药物上可接受的盐以及也能够抑制动物中的4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的另外化合物。
3.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含多巴胺激动剂。
4.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含左旋多巴和脱羧酶抑制剂，其中所述脱羧酶抑制剂为苄丝肼或卡比多巴。
5.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含左旋多巴。
6.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。
7.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含单胺氧化酶(MAO)抑制剂。
8.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含抗运动障碍试剂。
9.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含脱羧酶抑制剂，其中所述脱羧酶抑制剂为苄丝肼或卡比多巴。
10.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含神经保护剂。
11.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含腺苷(A2a)受体拮抗剂。
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