JPS58501117A - 正常なひと患者における精神賦活剤 - Google Patents

正常なひと患者における精神賦活剤

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JPS58501117A
JPS58501117A JP50253681A JP50253681A JPS58501117A JP S58501117 A JPS58501117 A JP S58501117A JP 50253681 A JP50253681 A JP 50253681A JP 50253681 A JP50253681 A JP 50253681A JP S58501117 A JPS58501117 A JP S58501117A
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ワ−トマン・リチヤ−ド・ジエイ
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ワ−トマン,リチヤ−ド ジエイ.
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 正常なひと患者における活力 と気分の向上法 発明の背景 この発明は、神経シナプス中のカテコールアミン(ノルエピネフィリン、エビネ フイリン、ドーパミン)のレベルを増大させてひとにおける活力を向上させる方 法及び組成物に関するものである。
神経伝播体であるドーパミン、ノルエピネフィリン及びエビネフイリンがジヒド ロキシフェニルアラニン(ドーパ)から誘導されることは周知されている。さら に。
ドーパはアミノ酸チロシンOII素的ヒト筒キシル化によりソイロン中で生成さ れる。ドーパは芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼ岬累(AAAD)により ドーパミンまで脱カルl午シル化され、ノルエピネフィリンはドーバミン一−ヒ ドロキシラーゼ酵素をも含有するノイロンにおいてドーパミンから生成される。
さらに、この反応連鎖においては律速段階がチロシンからドーパへの変換である ことも知られている。この理由で、たとえはパー印7ノン氏病のような病気にお いてドーパミン欠乏から生ずるh学的無能症に罹患した患者にはドーパが投与さ れている。残念乍ら、ドーパは投与されると身体全体O細胞により吸収されてド ーパミンに変化し、これは他am胞における正常な代謝過程を阻害する。さらに 、ドーパは神経伝播体であるセロトニンの正常な身体貯蔵を阻害すると共に、化 合物S−アデノシルメチオニンの脳中レベルを低下させる。これら0作用は、た とえば「オン−オフ3J象」のような望ましくない副作用の原因となり、衷る患 者においては精神病症候群O原因になると儂じられる。シナプス中Oドーパミン 、ノルエピネフィリン及びエピネフイリンレベルを増大させることにより作用す るその他の種類の薬剤はモノアミンオキシダーゼ抑制jii41(これはこれら 神経伝播体の破壊を遅遅させる)及び三項式の抗うつ病削を包含し、これら化合 物はうつ病0ような疾病O処置に使用されると共に比較的非特異性であって、シ ナプスのカテコールアミンレベルを増大させる他に多く08M効果を本たらし、 したがってたとえばモノアミンオキシダーゼ抑制剤を摂取している人が東る種の 食物を食べたとき起こす危険な血圧上昇のようなかなりO望ましくない副作用を 有する。
神経中Oチロシンレベルを変化させることによりカテコールアミンレベルを増大 若しくは低下させるという従来の試みは、脳及び組織内のこれら化合物の総量に 変化が認められないため、不成功と思われている。脳中ドーパ濃度O増加は、カ テコールアミンが合成されつつある速度に比例して実験条件により変化するが、 脳中チロシン濃度を増加させれば達成されうろこと、並びに脳中ドーパ濃度の減 少は脳中チロシンを減少させる処理をラッテに施こして生起させ得たことがプル ラマン等(サイエンス誌第185巻:第185〜184頁、1974年7月12 日)により初めて観察された。脳中チロシンな増加させた処置0例はチロシン自 身O投与であった。脳中チロシンを減少させた処1w1O例は他01種O中性ア ンノ酸、たとえはロイシンO投与であって、これは脳中に吸収させる血漿チロシ ンと競合する。こむ開示鵠には、律速性酵素であるチロシンヒドロキシラー(が チロシンにより飽和される結果、脳中チロシンレベルの増大若しくは低下がチロ シンからドーパへ■変換に作用しないと信じられ℃いた。ドーパ蓄積OこOよ5 な変化が脳中のドーバンン、ノルエピネフィリン又はエピネフイリンレベルO変 化にlaf?’するということは、上記Oプルツマン等O論文にもギブノン及び プルラマンによるその債0論文(バイオケミカル++7フーマコロジー、@24 巻、第1157〜1142頁、1977年6月)にも実際に示されていない。さ らに、どちらO論文にも、@中プロジンレベルO変化かシナプス中へOカテコー ルアミンO放出量に何らか0作用な及ぼすことは示されなかった。
ひと患者におけるうつ病は、患者にチロシン、7エエルアラニン又はそO混合物 を投与して軽減することができる。チロシン又はフェニルアラニンomlL中レ ベルを調節し、それによりシナプス中へ放出されたカテコールアミンO対応量を 脳中に生成させる。反復して5つ病に罹患したひと患者は次の%黴を有する:非 衰感、活動性低下、早朝不眠症5戸外活動に対する快感不能並びに嗜眠著しくは 活力減退の被害感。他方、普通の7@者は一般にこれら特I&〇一つ若しくはそ れ以上に悩むが、これは時たま起こるだけであって反復性Oものでない。こO種 〇一時的状態を緩和させるには1時たま活力減退を起こすW通Os8を治療する 手段を与えることが望ましいであろう、また、生化学的に特異的であり、しかも 望ましくない副作用を持たない又はシナプス中に放出されたカテコールアミンレ ベルを脳中で増大させる作用を示すような現在使用し5る薬剤O投与に関連して 生ずる副作用を持たないこ0種の手段を提供することが望ましいであろう6或い は、こ011の手段な現在使用しうる薬剤と併用して、活力欠如を治療しそれに より治療効果を高めることもできるであろう。
発明の要約 本発明は、シナプス中の太テコールアミン欠乏と関連したひと患者における活力 欠如の治療方法を提供する。
本発明は、神経チロシンレベルを増大させる処置がシナゲス中へOカテコールア ミン放出量の対応する増加をも生ぜしめうる、という知見に基づくものである。
脳中チロシン(及びフェニルアラニン)レベルを高め、それによりシナプス中の カテコールアミン欠乏と関連した活力欠如を改善するため、チロシン及びその先 駆体であるフェニルアラニンを単独で又は他O中性アミノ隈と組合せて薬剤と共 に又は薬剤なしに投与することができる。混合物中O他Oアミノ酸、すなわちト リプトファンの割合を変化させることにより、他の脳神経伝播体であるセロトニ ンの合成及びシナプス放出をも同様に調節することができる。シナプス中のカテ コールアミンレベルO増大は、力テコールアオン放出性ノイロンが活性であるか 又は特に活性でないかとは無関係に、チロシンを与えることにより得られる。チ ロシンO代りに、フェニルアラニンを低投与量にて使用することもで赦る。中性 アミノ酸混合物中のトリプトファンの割合は1本明細書中に記載したようにカテ コールアミン放出を増加させながら、シナプス中へOセロトニン放出を調節する よう使用することができる。
本発明によれは、チロシン及び(又は)フェニルアラニン及び(又は)他の中性 アミノ酸を単独で又は1種若しくはそれ以上の薬剤と組合せて1者に投与するこ とにより、ノルエピネフィリン類似Oカテコールアミンのレベルを増大させ、こ れをシナプス中に放出させる。アミノ酸混合物中に存在するトリプトファンov iiJ合を変化させることにより、セロトニン放出をも同時に調節することがで きる。シナプス中へのカテコールアミン又はセロトニンO放出は、カテコリン放 出性若しくは七四トニン放出性ノイロンが特に活性であるかどうかとは無関係に 、アミノ#混合物を使用し℃増大させることができる。
使用されるアミノ酸混合物O岨或は、処置すべき、を者における病気の性質に依 存する。カテコールアミン放出を増大させて、セロトニン放出を増大させること なく活力な冒める必要がある場合は、チロシン(及び(又は)フェニルアラニン )を、セロトニンの先駆体であるトリプトファンを含まない他Oアミノ酸と共に 又はそれなしに% 5〜20011F/J9の範囲の投与量にて投与する。この 治療法は2%別O病気又は悩みを持たないが、活力の向上を望む正常なひと5M 者において有益である。成る場合にはフェニルアラニンをチロフッO代替物とし て使用することがで辣る。何故なら、このアミノ酸の多くは肝臓においてチロシ ンに変換し、血流中に放出されて脳中に吸収されるからである。しかしながら、 血漿中のフェニル7ラニンレベルはチ四シンレベルO約2倍未満とすヘキである 。それ以上Oレベルでは、フェニルアラニンがチロシンと競合して脳中に吸収さ れ、チロシンヒドロキシラーゼ酵素を阻害してしまうからである。
成る場合には、カテコールアミン放出を増大させながら、脳中セロトニンレベル をも増大させることが望ましいであろう。何故なら、脳中セロトニンレベルの増 大はうつ病を低下させる傾向を示すからである。これらの場合、投与する組成物 は、チロシン及び(又は)フェニルアラニン及び他の中性アミノ酸に加えて、ト リプトファンをも含有する。これらの組成物が含有しうる他の中性アミノ酸は分 校側アミノ酸(ロイシン、イソロイシン。
バリン)並びにメチオニン、スレオニン及びヒスチジンを包含する。アミノ酸は モノマーとして或いは天然若しくは合成ポリマー、たとえばペプチドとして供給 することができる。フェニルアラニン、トリプFファン及びチロシンを総称して 「有用アミノ酸」と呼ぶ。
他の中性アミノ酸の合計に対するチロシン、フェニルアラニン及びトリプトファ ンO血漿中濃度の比は1食餌の組成に応じて通常それぞれ約α08〜α12.( LO7〜li2及び(LO(S〜114である。成る病気、たとえに昏睡を惹起 する肝硬f、糖尿病、インシュリン過多症。
異化状態、たとえば飢餓、カヘキシー、転移癌又は重症O火傷若しくは外傷の場 合、これらの比率は異常であって脳中のドーパミン、ノルエピネフィリン、エビ ネフイリン及びセロトニン増加に変化をひき起こす。これらの状態において使用 される特定組成物は、血漿中の比率を正常値に復帰させるよう設計される。活力 を向上させるため、アば]酸療法O目的は、カテコールアミンの放出を増大させ るよう、これらの比率をシナプス中のセロトニン増加と共に又はそれなしに正常 範囲より高め又は低めることである。
チロシン、フェニルアラニン及び他の中性アミノ酸は遊離アミノ酸、エステル、 塩、天然若しくは合成ポリマー又は食物中の成分として投与することができる。
投与経路は経口でも非経口、たとえば静脈内でもよい。
以下の例により本発明を説明するが、これのみに限定されるものではない。
以下、チロシン/トリブトファン成績と呼ぶ第一〇凡例において、4人の被検者 を4試験期にわたる被検省内設計において試験した。各試験日に被検者はトリプ トファン(sow/体重’り、チロシン(100IIIF/に9)。
トリプトファンに外観が同じプラセボ又はチロシンに外観が同じプラセボのいず れかを含有する試料を摂取した。
両プラセボは、アミノ酸バリン1tからなっていた。各被検者は、どの被検者も どの試験者もどOデータ採取者もどの物質が摂取されたか判らないような三重前 設計において異なる順序で物質を摂取し、データ採取者は試験期間中O被検者の 明らかな挙動について盲目にした。
被検者は、研究に入る前に医者により検査された正常な男性の大学生とした。各 試験日の朝、1人on検者は実験物質を8時半に摂取し、9時15分に1時間試 験期を開始した。他01人は9時半に物質を摂取し、10時15分に気分状態の 様子〔プロフィル拳オブeムード・ステート(POMg ))につき試験を開始 した。POMSは、緊張不安感、うつ状態−排便、怒す−ヒステリー活カー活動 性、疲労無力感、@乱−当惑につき解析的に得られる尺度の因子を与える自己申 告のムード質問である。
試験は、65種の5点方式評価項目からなり、5分間で容易に完了しうるもので ある。これはマツクネア、ロール及びドロラベルマンにより開発されたものであ り、エデュケーショナル・ナンド・インダストリアル・テスチング・サービス社 、カリホルニア州すンディエゴにより市販されている。全ての尺度はα900範 囲の内部一致信頼度を有する。20日間の平均期間にわたる試験−再試験信頼度 はQ、65〜1740範囲であるう安定性は安定な個人特性の測定について望ま しいよりも低いものであるが、たとえ気分(ムード)のようなより短期的特徴に ついては充分である。事実、より高い安定性は尺度の構成有効度にかなうであろ う。POMBO活カー活活性−下位尺度は、被検者にわたる食餌状態のかなりの 変化とかなりO一致度とを示した。4Mの食餌条件における4人の被検者O各々 に対する評点を第1図にグラフで示す。第1図に示したように、チロシン摂取後 〆に対スル彼等自身O挙動に比較して、全ての被検者はチロシンの摂取後におい て長期化する。すなわち遅速化する反応時間を示した。2人0被検者につき、チ ロシンに対する遅速化はトリプトファン又はトリプト7アングラセボについて観 察されたものと同様であるが、他の2人について\ はそれよりずっと顕著である。POMgの活力尺度については、全ての被検者は チロシンプラセプに比較してチロシン摂取後に成る程度の活力増加を示し、5人 についてはチロシンに関する被検者活力はトリプトファン又はシリプFノアング ラセボO摂取後における活力よりも相当大であった。
残余OPOM8尺度はかなりの変動を示したので、より多数OS検者なしには解 釈困難である。
浄k(内容に変更なし) 手続袖山Ij:(方式) %式% ’ja ”Jl (1) 名J?I; 正常なひとS者における活力と気分の向 上法 補正をする者 〒103 住 所 東京都中央区日本橋3J十113番11−号油脂王業会館同 袖山の対象 一願書の発明者−出願人の欄−・ 1升細←発叫の名称・特許請求の純理・発明の詳細な説明み欄−−委任状及びぞ の訳−文−−一−−−−・−−−−−−−−一一−−−−−−−・−一一一各− 1・通・−・−ダー面□=−==−−=−==−=−、−4,、−通=−明細書 、請求の範囲及び図面の翻訳文 各1通委任状および1ilWR文 各1通 袖山の内容 別紙のi重り 明細畜、請求の範囲及び図閾の翻訳文の浄書(内容に変更なし〕国際調査報告

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 t?aシン、フェニルアラニン又はチロシン)とフェニルアラニンとの混合物を 含有する中性アミノ酸組成物ヲ、チロシン又はフェニルアラニンの血漿中レベル を調節してシナプス中に放出されたカテコールアミンO対応量を脳中に生成させ るのに有効な量で、a者に投与することからなるひと患者における活力の向上法 。 2 中性アンノ酸岨成物がチロシンとトリプトファンとを含有し、)リプシフア ンの量が脳中セロシニンレベルを増大させゐOに充分である請求O範囲第1項記 載O方法。 五 中性アZノ酸組成物がチロシンとフェニルアラニンとを含有し、フェニルア ラニンO量がチロシンと競合して脳中に吸収される量より少ない請求の範囲第1 項記載の方法。 4 カテコールアミンの?!経伝播における増加を誘起させる薬剤を中性アミノ 酸組成物と共に投与する請求の範囲第1項記載O方法。
JP50253681A 1981-07-15 1981-07-15 正常なひと患者における精神賦活剤 Granted JPS58501117A (ja)

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JPH0465049B2 JPH0465049B2 (ja) 1992-10-16

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Cited By (1)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010501532A (ja) * 2006-08-18 2010-01-21 シンジェンタ リミテッド うつ病、および/または常習性薬物の使用に伴う禁断症状の治療のための、hppd阻害薬の使用

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