CN101497690A

CN101497690A - 侧链和主链都为聚乙二醇的梳型聚合物及其制备方法

Info

Publication number: CN101497690A
Application number: CNA2009100463591A
Authority: CN
Inventors: 王国伟; 张衍楠; 黄骏廉
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2009-02-19
Filing date: 2009-02-19
Publication date: 2009-08-05
Anticipated expiration: 2029-02-19
Also published as: CN101497690B

Abstract

本发明属于高分子合成化学技术领域，具体涉及一种侧链和主链都为聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物及其制备方法。本发明首先利用环氧乙烷和取代环氧化合物进行开环共聚合，并将聚合结束后的活性羟基引发点用溴乙烷封端制备得到悬挂保护羟基的主链聚合物；然后，将主链聚合物上的羟基保护基团在酸性环境下脱除。最后，以主链聚合物上的活性羟基和二苯甲基钾为共引发体系引发环氧乙烷进行聚合制备得到梳型聚合物。本发明制备方法简便、通用，在药物载体方面和工业应用方面都具有很好的应用价值和产业前景。

Description

侧链和主链都为聚乙二醇的梳型聚合物及其制备方法

技术领域

本发明属于高分子合成化学技术领域，具体涉及一种侧链和主链都为聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物及其制备方法。

背景技术

鉴于聚乙二醇(PEO)的生物相容性、无毒性、结晶性和可降解性等特点，各种结构类型的聚乙二醇在药物载体工业应用的研究方面得到了长远发展，其中包括mPEO、异端功能化PEO和多臂星型PEO及其衍生物。另一方面，在高分子合成化学领域人们往往根据聚合物结构与性能之间的关系涉及合成了各种复杂结构的聚合物，其中包括梳型聚合物，该类聚合物具有低粘度、高密度和高官能团含量等特点，在各种应用领域也受到了青睐。

含PEO链段组成的梳型聚合物主要有两种方式合成：大分子单体法和偶合法。例如，采用大分子单体法，刘崭等将聚乙二醇单甲醚(mPEO)丙烯酸单酯大单体与丙烯酸(AA)小单体共聚，合成一系列侧链为mPEO、不同侧链长度且具有较高接枝率的水溶性梳状接枝共聚物(高分子学报，2006，1，26-31)。Li等将mPEO的丙烯酸大单体进行均聚制备了侧链为亲水性的接枝聚合物(Polym Int 2004，53，349-354)。Nandan采用形成酯键的耦合方式(Macromolecules，2004，37，9561-9570)，Wang采用Michael加成反应将mPEO耦合到聚酰胺主链上(Polymer，2006，47，799-3806)。这些侧链为亲水性PEO的聚合物还被尝试用在药物载体和聚合物微相分离及自组装方面，但是由于接枝聚合物主链结构的生物不相容性和不可降解性，使得其在生物医药领域的临床应用方面受到了很大限制。

所以，设计和合成具有生物相容性和可降解性的接枝PEO具有重要的理论意义和应用价值，但关键的问题就是涉及切实可行而又简单的合成路线。本申请从设计功能化单体开始，合成了系列具有不同接枝密度和接枝链长度的侧链和主链都为聚乙二醇的梳型聚合物，为该类聚合物在多种潜在领域的应用提供了创新基础。

发明内容

本发明的目的在于提供一种侧链和主链都为聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物及其制备方法。

本发明提出的侧链和主链都为聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物，其化学结构是：

或

其中，代表聚合度的a值范围为1-120，m值范围为8-250，n值范围为10-120。

本发明提出的侧链和主链都为聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物的制备方法，具体步骤如下：

(1)以新戊二醇和二苯甲基钾(DPMK)为共引发体系，二甲基亚砜为溶剂，环氧乙烷和取代环氧化合物进行开环共聚合，聚合结束后将活性羟基引发点用溴乙烷封端，得到悬挂保护羟基的主链聚合物；环氧乙烷、取代环氧化合物、二甲基亚砜体积比为5-40:5-40:150，新戊二醇和二苯甲基钾的摩尔比为1:0.6-2.0。

(2)将步骤(1)所得悬挂保护羟基的主链聚合物上的羟基保护基团在酸性环境下脱除，得到悬挂活性羟基的主链聚合物；悬挂保护羟基的主链聚合物的浓度为0.2-0.02g.ml^-1，浓盐酸和甲醇溶剂的体积比为1:10。

(3)以步骤(2)所得主链聚合物上羟基和二苯甲基钾为共引发体系，二甲基亚砜为溶剂，引发环氧乙烷开环聚合，制备得到所需产物。主链聚合物的浓度为0.2-0.02g.ml^-1，羟基和二苯甲基钾的摩尔比为1:0.3-1.0。

其反应过程如下所示：

或

本发明中，步骤(1)中所述取代环氧化合物共聚单体的取代基分别含一个(A)和两个(B)保护羟基，其化学结构式是：

或

本发明中，步骤(1)所得悬挂保护羟基的主链聚合物，其结构式为：

或

本发明中，步骤(1)中所述反应温度为40-60℃，反应时间为48-120h。

本发明中，步骤(2)所得悬挂活性羟基的主链聚合物，其结构式如下：

或

本发明中，步骤(2)中所述酸性环境指盐酸的甲醇溶液中进行脱除，浓盐酸和甲醇溶剂的体积比为1:10，反应温度为20-25℃，反应时间为2.5-3h。

本发明中，步骤(3)所述开环聚合反应，采用甲醇终止反应。

本发明中，步骤(3)中所述反应温度为40-60℃，反应时间为48-120h。

本发明中，所得到的聚合物都可以通过萃取和溶解沉淀的方法进行纯化。

本发明中，所制备的侧链和主链都为聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物都具有较窄的分子量分布，且结构明确，都可以通过SEC和¹HNMR手段进行详细表征。

木发明的优点可以从以下几个方面体现出来。一，聚合物主链上活性羟基的密度和数目以及侧链的长度都可以通过可控的活性开环聚合进行控制。二，该梳型聚合物都具有很好的单分散性，方便了对该类聚合物的性能研究。三，该梳型聚合物的外围都含有活性功能基团，可以进一步通过高聚物的反应对其进行修饰，满足不同的应用需求。四，该梳型聚合物的合成方法避免了传统偶合方法和大分子单体法在聚合物规整性和结构可控性方面存在的不足。五，该梳型聚合物的制备方法简便、通用，在药物载体方面和工业应用方面都具有很好的应用价值和产业前景。

具体实施方式

实施例1 每个接枝点含一个接枝链的聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物的制备，接枝率为19％

1.悬挂保护羟基的主链聚合物的制备

将0.40g(3.85mmol)新戊二醇、150ml DMSO、4.0ml(2.20mmol)DPMK、依次加入一带搅拌磁子的干燥洁净的500ml安瓿瓶中并搅拌均匀，然后在冰水浴中加入30ml(26g)环氧乙烷和20ml(20g)取代环氧化合物A，将体系升温至45℃下反应48h。聚合结束之后，继续加入过量的DPMK(约12.0ml)，充分搅拌之后再加入3倍于DPMK摩尔量的溴乙烷(3.0ml)，并继续在45℃反应24h。反应结束后将聚合物浓缩，用大量的无水乙醚沉淀、过滤，真空干燥即得悬挂保护羟基的主链聚合物。

¹H NMR(CD₃OD)d(ppm)：1.13(m，CH₃CH₂O-)，3.51-3.77(m，-CH₂CH₂O-of PEO)4.60(-OCHO-)，M_n(SEC)＝10,000g/mol，M_n(NMR)＝12,100g/mol，PDI＝1.10.

2.悬挂活性羟基的主链聚合物的制备

将悬挂保护羟基的主链聚合物30g加入150ml甲醇溶剂溶解之后，再加13ml浓盐酸进行水解反应；室温下反应3.0h后旋转蒸出溶剂并用大量的二氯甲烷进行萃取，有机层除水之后进行浓缩，最后用大量的无水乙醚沉淀、过滤，真空干燥即得悬挂活性羟基的主链聚合物。

¹H NMR(CD₃OD)d(ppm)：1.13(m，CH₃CH₂O-)，3.51-3.77(m，-CH₂CH₂O-of PEO)4.60(-OCHO-)，M_n(cal.)＝9,300g/mol.

3.侧链和主链都为聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物的制备

将10.0g上述主链聚合物溶于200mlDMSO中，并转入带有搅拌子的干燥洁净的500ml安瓿瓶，然后在搅拌下慢慢加入5.0mlDPMK。最后加入30ml环氧乙烷，升温至50℃反应48h。反应结束后用甲醇终止反应，粗产物用无水乙醚沉淀、过滤，真空干燥即得每个接枝点含一个接枝链的侧链和主链都为聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物。

¹H NMR(CD₃OD)d(ppm)：1.13(m，CH₃CH₂O-)，3.51-3.77(m，-CH₂CH₂O-of PEO)，M_n(SEC)＝19,000g/mol，M_n(NMR)＝34,100g/mol，PDI＝1.13.

实施例2每个接枝点含两个接枝链的聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物的制备，接枝率为15％

用取代环氧化合物B替代实施例1中的取代环氧化合物A，其它都同实施例1中的步骤，最后得到每个接枝点含两个接枝链的聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物。

悬挂保护羟基的主链聚合物：¹H NMR(CD₃OD)d(ppm)：1.13(m，CH₃CH₂O-)，3.51-3.77(m，-CH₂CH₂O-of PEO)，4.23(-OCH(CH₂-)-)，M_n(SEC)＝17,000g/mol，M_n(NMR)＝20,200g/mol，PDI＝1.11.

悬挂活性羟基的主链聚合物：¹H NMR(CD₃OD)d(ppm)：1.10-1.40(m，CH₃CH₂O-)，3.51-3.77(m，-CH₂CH₂O-ofPEO)，M_n(cal.)＝14,100g/mol.

侧链和主链都为聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物：¹H NMR(CD₃OD)d(ppm)：1.13(m，CH₃CH₂O-)，3.51-3.77(m，-CH₂CH₂O-of PEO)，M_n(SEC)＝34,000g/mol，M_n(NMR)＝49,300g/mol，PDI＝1.11.

实施例3：每个接枝点含一个接枝链的聚乙二醇(PE0)的梳型聚合物的制备，接枝率为58％

改变实施例1环氧乙烷的量为10ml(8.7g)，取代环氧化合物A的量为40ml(40g)，其它都同实施例1中的步骤，最后得到每个接枝点含一个接枝链的聚乙二醇(PE0)的梳型聚合物，M_n(SEC)＝41,200g/mol，PDI＝1.13.。

实施例4：每个接枝点含两个接枝链的聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物的制备，接枝率为52％

改变实施例1环氧乙烷的量为10ml(8.7g)，取代环氧化合物B的量为40g，其它都同实施例1中的步骤，最后得到每个接枝点含两个接枝链的聚乙二醇(PE0)的梳型聚合物，M_n(SEC)＝53,800g/mol，PDI＝1.12.。

Claims

1、一种侧链和主链都为聚乙二醇的梳型聚合物，其特征在于梳型聚合物的化学结构是：

或

2、一种如权利要求1所述的侧链和主链都为聚乙二醇的梳型聚合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

(1)以新戊二醇和二苯甲基钾为共引发体系，二甲基亚砜为溶剂，环氧乙烷和取代环氧化合物进行开环共聚合，聚合结束后将活性羟基引发点用溴乙烷封端，得到悬挂保护羟基的主链聚合物；环氧乙烷、取代环氧化合物、二甲基亚砜体积比为5-40:5-40:150，新戊二醇和二苯甲基钾的摩尔比为1:0.6-2.0；

(2)将步骤(1)所得悬挂保护羟基的主链聚合物上的羟基保护基团在酸性环境下脱除，得到悬挂活性羟基的主链聚合物，悬挂保护羟基的主链聚合物的浓度为0.2-0.02g.ml^-1；

(3)以步骤(2)所得主链聚合物上羟基和二苯甲基钾为共引发体系，二甲基亚砜为溶剂，引发环氧乙烷开环聚合，制备得到所需产物；主链聚合物的浓度为0.2-0.02g.ml^-1，主链聚合物上羟基和二苯甲基钾的摩尔比为1:0.3-1.0。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述取代环氧化合物共聚单体的取代基分别含一个(Λ)和两个(B)保护羟基，其化学结构式是：

或

4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所得悬挂保护羟基的主链聚合物，其结构式为：

或

5、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述反应温度为40-60℃，反应时间为48-120h。

6、根据权利要求3所述的制备方法，其特征为步骤(2)所得悬挂活性羟基的主链聚合物，其结构式如下：

或

7、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述酸性环境指盐酸的甲醇溶液中进行脱除，盐酸和甲醇溶剂的体积比为1:10，反应温度为20-25℃，反应时间为2.5-3h。

8、根据权利要求2所述的备方法，其特征在于步骤(3)所述开环聚合反应，采用甲醇终止反应。

9、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于本发明中，步骤(3)中所述反应温度为40-60℃，反应时间为48-120h。