CN101496808A - 一种用于视力保健的复方叶黄素微囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方叶黄素微囊及其制备方法，其组成主要包括叶黄素和花色苷类色素，它属于药品、保健品领域。用于视力保健的复方叶黄素微囊，它是由下述原料药按所述重量份数制备而成：叶黄素1～10份、花色苷色素5～30份、油相物质5～30份、水相物质10～60份、乳化剂5～20份。本发明提高了叶黄素对于眼保健使用的效果，提高了叶黄素生物利用度，在水中更容易分散或溶解，使叶黄素更为稳定，患者服用更为方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方叶黄素微囊及其制备方法，其组成主要包括叶黄素和花色苷色素，它属于药品、保健品领域。
背景技术
叶黄素主要包括两种化合物，一为叶黄素，二为玉米黄质。叶黄素广泛存在于自然界中，是很多生物的颜色组成成分，近年研究发现，叶黄素对人体具有重要生理功能。叶黄素和玉米黄质在保护视力、预防心血管疾病和癌症及增强免疫力方面具有独特的生理功能。在阻止自由基对生物膜的侵害、淬灭单线态氧和捕获活性氧自由基具有较强抗氧化作用。叶黄素和玉米黄质是人眼视网膜中一种必要成分，主要起过滤蓝光的过滤器作用，抑制蓝光产生的自由基，对老年型黄斑色素退化、白内障具有抑制作用，在保护眼睛方面具有独到作用。花色苷类色素也是自然界中大量存在的一种水溶性的植物色素物质，化学结构为2—苯基苯丙吡喃多羟基或多甲氧基取代物的糖苷，通常包括天竺葵色素、矢车菊色素、飞燕草色素、芍药色素、矮牵牛色素、锦葵色素化学成分，代表性成分为花青素—3—葡萄糖苷(C3G)，来源上花色苷色素包括越桔色素、葡萄皮色素、黑米色素等。花色苷色素具有较强的抗氧化和清除自由基作用，具有抗突变、抗炎作用，能够减轻眼疲劳、提高黑暗中视力以及视觉瞬间改变适应能力，对人视觉具有保护作用，对近视、单纯绿内障、视网膜炎色盲具有改善作用。叶黄素和花色苷都具有较强的抗氧化作用，以不同的生理机理保护眼睛，两者共同使用，超过两者单独使用的效果。目前市场上已有同时含有越桔色素和叶黄素产品，如商品名为“Bilberrywith lutein”等，文献the Journal of Nutrition(Vol 132，April 2003，pp，992)也报道了产品中含有越桔色素和叶黄素可以提高视网膜叶黄素含量，改善老年性黄斑退化症，市场上此类产品一般是简单加入两种原料药。日本专利JP2003238442也提及了越桔色素和叶黄素合用对眼睛的保护作用。
叶黄素是一类脂溶性物质，难溶于水，化学、物理性质非常不稳定，对光、热、空气较为敏感，尤以光影响最大，极大限制了其应用。另外，由于其难溶于水，在水中很难分散，人体生物利用度较低。花色苷色素相对于叶黄素比较稳定，具有较高的水溶性。目前已有叶黄素稳定性及分散性研究文献及专利报导，中国专利CN00806761.9，叶黄素的稳定水分散体和稳定的水可分散粉末及其制备和应用，未检索到采用叶黄素与花色苷色素制备复方微囊报道或专利。以上专利不涉及本专利内容。
发明内容
本发明就是为了解决上述技术问题，而提供了一种对光、热、空气稳定的可水分散的叶黄素和花色苷色素复方微囊及其制备方法，该微囊制剂可提高叶黄素生物利用度，对视力保护超过了单独应用任何一种的效果。
叶黄素是脂溶性物质，难溶于水，对光、热、空气稳定性较差，生物利用度低下。花色苷色素具有一定的水溶性，比叶黄素更为稳定，具有较强的遮光作用，因此本发明中利用两者的这一理化性质，制备成具有水包油型的微囊或纳米粒，将脂溶性的叶黄素单独或同脂溶性物质熔融，作为油相，以花色苷色素和水溶性物质溶于水中，作为水相，在表面活性剂或乳化剂作用下，进行均质分散，形成纳米分散液，喷雾干燥或冷冻干燥后，形成可水分散的叶黄素和花色苷色素复方微囊制剂。在本发明复方制剂中，花色苷色素同其他辅料成分共同包裹含有叶黄素脂质粒，提高了叶黄素的稳定性和溶解性，形成同时含有叶黄素和花色苷色素复方微囊制剂，并具有较高溶解度，大大提高了对视力保的效果。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案实现，一种用于视力保健的复方叶黄素微囊，它是由下述原料药按所述的重量份数制备而成：叶黄素1～10份、花色苷色素5～30份、油相物质5～30份、水相物质10～60份、乳化剂5～20份。
所述叶黄素为叶黄素、玉米黄质中的一种或它们的混合物。
所述的花色苷色素是越桔色素、葡萄皮色素、黑加仑色素、黑米色素中的一种或它们的任意混合物。
所述的辅料中油相物质可以采用植物油、脂肪酸甘油脂，固体脂肪酸任意一种或他们的混合物；植物油可以是大豆油、橄榄油、菜子油、棕榈油、麻油、红花油、玉米油或紫苏油中的任意一种或它们的任意混合物；脂肪酸甘油脂可以是单甘脂、山嵛酸甘油脂，棕榈酸甘油脂、混合酸甘油脂或聚甘油脂肪酸脂中的一种或它们的任意混合物；固体脂肪酸可以是硬脂酸、棕榈酸中的一种或他们的任意混合物。
所述的水相物质可以采用明胶、鱼胶、阿拉伯胶，糖、糖醇中的一种或他们的任意混合物；其中糖可以是乳糖、蔗糖、甘露糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或它们的任意混合物；糖醇可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇的一种或它们的任意混合物。
所述的乳化剂采用非离子表面活性剂吐温20、40、60、80，去氧胆酸，伯洛沙姆、磷脂、蔗糖酯、脂肪酸聚甘油脂中的一种或它们的任意混合物。
一种用于视力保健的复方叶黄素微囊的制备方法，按所述重量份数取叶黄素，同油相物质混合，加入5—50倍叶黄素和油相物质总重量的乙醇或异丙醇，得到油相溶剂混合物备用；按所述重量份数取水相物质原料和乳化剂溶于5-30倍水相物质和乳化剂总重量水中得水相，并将花色苷色素溶在水相中，升温至70—80℃，得到水相溶剂混合物；将油相溶剂混合物加热至170—230℃，放入水相溶剂混合物中，在高剪切乳化机中剪切1—5分钟，然后放入高压均质机中均质，在30—100兆帕压力下，循环3—6次，然后喷雾干燥，得到本发明复方制剂。
所述的放入高压均质机中均质的方法可以采用超声粉碎方法替代。
所述的喷雾干燥可以采用冷冻干燥法替代。
本发明的优点和效果如下：
本发明提高了叶黄素对于眼保健使用的效果，提高了叶黄素生物利用度，在水中更容易分散或溶解，使叶黄素更为稳定，患者服用更为方便。
本发明得到的微囊可以采用以下已知的方法进行检测，采用光学显微镜观察微囊大小，形态，或采用激光微粒测定仪测定其粒径，采用饱和溶液测定溶解度，采用高效液相法测定其含量。高效液相法测定方法为，采用乙醇溶解，制备供试液，液相条件为流动相甲醇：乙腈：二氯甲烷＝10：6：5，检测波长472nm，流速1.0ml/min，柱温，室温，进样量10μl，外标法计算含量；溶解度试验，取叶黄素约100mg，加入不同量纯水溶解，形成饱和溶液，计算最大溶解度范围。
具体实施方式
实施例1
取叶黄素10g，大豆油20g，单甘脂80g，加入550g乙醇或异丙醇，做为油相混合备用；取海藻糖100g，明胶50g和蔗糖酯100g溶于2000g水中，并将黑米色素50g溶在水相中，升温至70—80℃；将油相同溶剂混合物通过已预升温至170℃以上管路，迅速加热至170℃，并放入水相中，进行剪切1—3分钟，然后放入高压均质机中，在30兆帕压力下，循环6次，然后喷雾干燥，得到本发明复方制剂。
上述蔗糖酯可以由采用吐温20、40、60、磷脂、伯洛沙姆、脂肪酸甘油脂或去氧胆酸中的一种或任意比例的混合物替换。其中硬脂酸甘油酯可以采用山嵛酸甘油酯、棕榈酸甘油酯或混合酸甘油脂替换。
上述大豆油可以由玉米油、橄榄油、菜子油、红花油、棕榈油、麻油或紫苏油中的一种或任意比例的混合物替换。
上述海藻糖可以采用乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、甘露醇、木糖醇替换，明胶可以采用鱼胶、阿拉伯胶替换。
实施例2
取玉米黄质10g，加入500g异丙醇，做为油相混合备用；取蔗糖200g，明胶50g，和吐温(80)50g溶于3000g水中，并将越桔色素100g溶在水相中，升温至70—80℃；将油相同溶剂混合物通过已预升温至200℃以上管路，迅速加热至200℃，并放入水相中，进行高速剪切1—5分钟，然后超声粉碎10分钟，然后冷冻干燥，得到本发明复方制剂。
本实施例中所述的吐温20可以由吐温80、吐温60或他们的任意混合物替代。
实施例3
取玉米黄质10g，硬脂酸20g、棕榈酸60g，加入2000g乙醇，做为油相混合备用；取乳糖200g，鱼胶50g，和吐温(80)50g溶于5000g水中，并将越桔色素100g溶在水相中，升温至70—80℃；将油相同溶剂混合物通过已预升温至200℃以上管路，迅速加热至230℃，并放入水相中，进行高速剪切3分钟，然后超声粉碎20分钟，然后冷冻干燥，得到本发明复方制剂。
本实施例中所述的吐温20可以由吐温40、吐温80、吐温60或他们的任意比例混合物替代。
实施例4
取叶黄素10g，紫苏油50g，山嵛酸甘油酯250g，加入3100g乙醇或异丙醇，做为油相混合备用；取海藻糖400g，明胶50g，和磷脂100g和伯洛沙姆50g溶于9000g水中，并将黑加仑色素50g溶在水相中，升温至70—80℃；将油相同溶剂混合物通过已预升温至170℃以上管路，迅速加热至170℃，并放入水相中，进行高速剪切5分钟，然后放入高压均质机中，在30—80兆帕压力下，循环4次，然后喷雾干燥，得到本发明复方制剂。
本实施例中所述的黑家仑色素可以采用越桔色素、黑米色素、葡萄皮色素中的一种或任意比例的混合物替代。
实施例5
取叶黄素10g，玉米黄质10g，麻油10g、混合酸甘油脂5g、硬脂酸5g加入400g乙醇，做为油相混合备用；取麦芽糖50g、阿拉伯胶50g木糖醇50g，吐温(80)200g溶于4000g水中，并将黑加仑色素30g，越桔色素30g，黑米色素30g溶在水相中，升温至70—80℃；将油相同溶剂混合物通过已预升温至180℃以上管路，迅速加热至180℃，并放入水相中，进行高速剪切1—5分钟，然后放入高压均质机中，在80兆帕压力下，循环3-5次，然后喷雾干燥，得到本发明复方制剂。
实施例6
取叶黄素10g，玉米黄质10g，菜子油10g、加入900g乙醇，做为油相混合备用；取海藻糖200g，伯洛沙姆100g、磷脂100g溶于4000g水中，并将黑加仑色素30g，越桔色素30g，黑米色素30g溶在水相中，升温至70—80℃；将油相同溶剂混合物通过已预升温至200℃以上管路，迅速加热至210℃，并放入水相中，进行高速剪切1—5分钟，然后放入高压均质机中，在20-80兆帕压力下，循环3-4次，然后喷雾干燥，得到本发明复方制剂。
实施例7
稳定性试验：
取按实施1方法制得的叶黄素复方微囊100g，及同批次的叶黄素原料各100g，按照光照影响因素，高温影响因素试验做稳定性考察。
光照影响因素试验，取上述样品各10g分成若干份，置于4000LX灯箱中，分、别与0时，6时，12时，24时，3天，5天，10天取样测定吸光度下降率结果见表1。
测定方法：取样品2mg，于10ml容量瓶中，加无水乙醇适量超声20min过0.45mn微孔滤膜，取0.2ml-10ml定容，为供试液，在446nm波长，进行吸光度测定，并计算吸光度下降率，得出降解率。结果见表1。
高热影响试验，取上述样品各10g，分成若干份，置于40℃恒温箱中。分别于0时，6时，12时，24时，3天，5天，10天取样测定吸光度(448nm)下降率，结果见表2。
表1 光照(4500LX)对叶黄素微囊稳定性影响：
表2 高温(40℃)对叶黄素微囊稳定性影响：
由表2，叶黄素复方微囊对光照高温稳定性比原料稳定。
水分散试验：
取实施例1叶黄素微囊与原料各100mg，各加入10ml双蒸馏水，摇晃10钞钟，静置观察，结果，叶黄素复方微囊组完全分散为透明深黄溶液，而叶黄素原料漂浮在液面，溶液无色。
实施例8
通过视觉电生理检查方法观察复方叶黄素微囊对大鼠视网膜功能恢复作用的影响。
实验材料：
药物：按实施例1方法制备的复方叶黄素微囊。
动物：SD大鼠，雄性，体重100g左右
主要仪器：罗兰RetiScan视觉电生理检查系统、照度计和自制动物暗适应箱、光照箱
实验方法：
实验动物和方法：SD大鼠60只，体重100g左右，全雄。随机分为正常组、模型组、复方高剂量微囊组、中剂量组、低剂量组。每组12只动物。灌胃给药：高剂量组(117mg/kg)，中剂量组(39mg/kg)低剂量组(13mg/kg)。模型组(等容蒸馏水)，正常组(等容蒸馏水)。每日一次，连续给药4周后造模，造模后继续给药3天到实验结束。
造模时，平均照度8700±300(Lux)，光照前大鼠暗适应24小时，然后逐只放入光照箱，接受30分钟光照射。每组等量只数进行。大鼠未经散瞳及麻醉，可在光照箱内自由活动。光照后放入饲养房中继续饲养。造模后3天进行各组间大鼠闪光视网膜电图检测。
闪光视网膜电图测试方法：SD大鼠暗适应过夜后，用复方托品酰胺液散瞳，后用速眠新(846合剂)将大鼠麻醉(0.7ml/kg)，0.5％可卡因溶液作角膜表面麻醉。将大鼠固定在实验台上，安装角膜接触电极，参考电极接于同侧颊部。接地电极置于尾部皮下。以上过程全部在暗室红灯光下进行。用Roland视觉电生理诊断系统进行F-ERG检测。刺激及记录条件：单次刺激，间隔5分钟。单通道采样记录。a、b波通频带为1—300Hz。刺激频率0.5Hz。时程250ms。OPs(振荡电位)的通频带为100—300Hz。刺激频率为0.5Hz。时程250ms。对a、b波及OPs波进行统计分析。
统计学处理：
统计学处理采用SPSS14.0统计软件，多组间两两比较One-Way ANOAY方差分析(L-S-D法)。
实验结果分析：
各组间大鼠闪光视网膜电图中视杆反应的潜伏期及a、b波的振幅比较见表1，最大混和反应的潜伏期和a、b波的振幅比较比较见表2。振荡电位的振幅比较比较见表3。(其中因个体差异，个别老鼠在数据处理时被剔除)
表1、不同剂量中药视网膜修复后与对照组视杆细胞反应的比较(x±s)
a与正常组比较有显著性差异(P<0.05)；b与模型组比较有显著性差异(P<0.05)；c与低剂量组比较有显著性差异(P<0.05)；d与中剂量组比较有显著性差异(P<0.05)；e与高剂量组比较有显著性差异(P<0.05)
表2、不同剂量中药视网膜修复后与对照组最大混合反应的比较(x±s)
a与正常组比较有显著性差异(P<0.05)；b与模型组比较有显著性差异(P<0.05)；c与低剂量组比较有显著性差异(P<0.05)；d与中剂量组比较有显著性差异(P<0.05)；e与高剂量组比较有显著性差异(P<0.05)
表3、不同剂量中药视网膜修复后与对照组振荡电位的比较(x±s)
a与正常组比较有显著性差异(P<0.05)；b与模型组比较有显著性差异(P<0.05)；c与低剂量组比较有显著性差异(P<0.05)；d与中剂量组比较有显著性差异(P<0.05)；e与高剂量组比较有显著性差异(P<0.05)
F-ERG是由闪光刺激器诱发的ERG，其a波和b波反映了神经节细胞以前的视网膜功能状态。因此，a波和b波的波幅可反映视网膜光损伤的功能状态，是评价视网膜光损伤的一个较客观、准确的指标。
本实验结果显示，光照后3天模型组大鼠视网膜电图F-ERG的a波、b波振幅相对于正常组大鼠明显低小。提示光照后3天实验大鼠视网膜功能受损，各波波幅降低。中、高剂量的提取药物对实验大鼠视网膜光损伤后闪光视网膜电图F-ERG中a、b波振幅的降低有明显的保护作用；中、高剂量的复方叶黄素微囊可有效的保护光照后实验大鼠视网膜电图F-ERG中a、b波振幅的降低。中剂量的药物即可起到很好的保护作用。对于潜伏期，模型组及各剂量组之间无差异。说明，造模对潜伏期无明显影响，光损伤属于机械性可恢复损伤，而不是永久性的病理性损伤。
Claims (10)
1、一种用于视力保健的复方叶黄素微囊，其特征在于它是由下述原料药按所述的重量份数制备而成：叶黄素1～10份、花色苷色素5～30份、油相物质5～30份、水相物质10～60份、乳化剂5～20份。
2、根据权利要求1所述的用于视力保健的复方叶黄素微囊，其特征在于所述叶黄素为叶黄素、玉米黄质中的一种或它们的混合物。
3、根据权利要求1所述的用于视力保健的复方叶黄素微囊，其特征在于所述的花色苷色素是越桔色素、葡萄皮色素、黑加仑色素、黑米色素中的一种或它们的任意混合物。
4、根据权利要求1所述的用于视力保健的复方叶黄素微囊，其特征在于所述的油相物质为植物油、脂肪酸甘油脂、固体脂肪酸中的一种或他们的任意混合物；植物油是大豆油、橄榄油、菜子油、棕榈油、麻油、红花油、玉米油或紫苏油中的一种或它们的任意混合物；脂肪酸甘油脂是单甘脂、山嵛酸甘油脂，棕榈酸甘油脂、混合酸甘油脂或聚甘油脂肪酸脂中的一种或它们的任意混合物；固体脂肪酸是硬脂酸、棕榈酸中的一种或他们的任意混合物。
5、根据权利要求1所述的用于视力保健的复方叶黄素微囊，其特征在于所述的水相物质是明胶、鱼胶、阿拉伯胶、糖、糖醇中的一种或他们的任意混合物；其中糖是乳糖、蔗糖、甘露糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或它们的任意混合物；糖醇是甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇的一种或它们的任意混合物。
6、根据权利要求1所述的用于视力保健的复方叶黄素微囊，其特征在于所述的乳化剂为非离子表面活性剂吐温、去氧胆酸、伯洛沙姆、磷脂、蔗糖酯、脂肪酸聚甘油脂中的一种或它们的任意混合物。
7、根据权利要求6所述的用于视力保健的复方叶黄素微囊，其特征在于所述的吐温为吐温20、40、60、80。
8、一种权利要求1所述用于视力保健的复方叶黄素微囊的制备方法，按所述重量份数取叶黄素，同油相物质混合，加入5—50倍叶黄素和油相物质总重量的乙醇或异丙醇，得到油相溶剂混合物备用；按所述重量份数取水相物质原料和乳化剂溶于5-30倍水相物质和乳化剂总重量水中得水相，并将花色苷色素溶在水相中，升温至70—80℃，得到水相溶剂混合物；将油相溶剂混合物加热至170—230℃，放入水相溶剂混合物中，在高剪切乳化机中剪切1—5分钟，然后放入高压均质机中均质，在30—100兆帕压力下，循环3—6次，然后喷雾干燥，得到本发明复方制剂。
9、根据权利要求8所述的用于视力保健的复方叶黄素微囊的制备方法，其特征在于所述的放入高压均质机中均质的方法可以采用超声粉碎方法替代。
10、根据权利要求8所述的用于视力保健的复方叶黄素微囊的制备方法，其特征在于所述的喷雾干燥可以采用冷冻干燥法替代。
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