CN101495887A - 眼科用水塑化高折射率聚合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供由包含第一单体、第二单体和第三单体以及任选的交联剂的共聚物形成具有高折射率的可弯折眼内元件的方法。所述第一单体包含丙烯酸芳基酯或甲基丙烯酸芳基酯；所述第二单体包含芳环，该芳环包含带有1个烯类不饱和基的取代基，条件是所述第二单体不是丙烯酸芳基酯和甲基丙烯酸芳基酯；所述第三单体包含1个烯类不饱和基，并且所述第三单体如果被聚合成均聚物，则形成高水含量的水凝胶。

Description

眼科用水塑化高折射率聚合物
技术领域
本申请涉及有机化学、聚合物化学、材料科学和眼科元件领域。本发明尤其涉及丙烯酸共聚物和由其制成的可弯折眼内透镜(可弯折IOL)。
发明背景
随着小切口白内障手术的新近进展，已越来越强调发展由柔软的易弯挠聚合物制成的人造眼科透镜，以使透镜能被弯折并通过为除去天然透镜所用的同一切口植入眼内。已发现实现该目标的主要聚合物种类之一是水凝胶。
水凝胶材料在干燥时是刚性的，但能用大量水(一般20～70wt％)使之水合而变成柔软的和易弯挠的。但是，水合法倾向于减小水合聚合物的折射率。例如，目前已认识的水凝胶的折射率一般都小于约1.48。除了对折射率的不利影响外，吸入的水还会明显增加IOL的直径和厚度，例如，增加达约15％之多。
U.S.专利5,290,892(Namdaran等)、5,331,073(Weinschenk，III等)和5,693,095(Freeman等)，讨论了从(甲基)丙烯酸乙氧基芳基酯与交联剂或与第二丙烯酸酯单体和交联剂形成可弯折透镜，这些文献通过引用并入本文，就像本文中列出了其全文一样。所得聚合物柔软且可弯折，而且这些专利还讨论了把聚合物模塑形成为透镜。授予Namdaran等的U.S.专利5,433,746公开了用玻璃化转变温度较低的模塑聚合物材料形成柔性眼内透镜的方法，该文献也通过引用并入本文，就像本文中列出了其全文一样。该模塑法需要专用设备和昂贵的定制模具。此外，所得模塑透镜倾向于具有不良的表面质量，因为它们一般不能进行抛光。为改善这个问题，U.S.专利5,331,073讨论了通过在低温下机加工透镜而由柔软/可弯折材料来形成透镜，这是一种麻烦且昂贵的方法。
目前所需要的是在未水合态能用传统技术进行机加工而在水合态是柔软、可弯折的且具有高折射率的聚合物。本发明提供这种聚合物和由其制造可弯折IOL的方法。
发明内容
因此，本发明的一个方面是制造眼内透镜的方法，所述方法包括：提供包含下列组分的刚性共聚物：
第一单体，所述第一单体包含丙烯酸芳基酯或甲基丙烯酸芳基酯；
第二单体，所述第二单体包含芳环，该芳环包含带有1个烯类不饱和基的取代基，条件是所述第二单体不是丙烯酸芳基酯或甲基丙烯酸芳基酯；和
第三单体，所述第三单体包含1个烯类不饱和基，并且所述第三单体如果被聚合成均聚物，则形成高水含量的水凝胶；
任选地，交联剂；
把该刚性共聚物机加工成具有所希望尺寸的刚性眼内透镜并水合该刚性眼内透镜以形成可弯折眼内透镜，其中所述可弯折眼内透镜的平衡水浓度为约1.5wt％～约10wt％以及折射率大于约1.50。
在本发明的一个方面中，可弯折眼内透镜的平衡水含量为约2wt％～约8wt％。
在本发明的一个方面中，可弯折眼内透镜的平衡水含量为约4wt％。
在本发明的一个方面中，所述方法还包含紫外线(UV)阻挡剂(blocker)。
在本发明的一个方面中，所述方法还包含蓝色光阻挡剂。
在本发明的一个方面中，眼内透镜是20屈光度透镜，而且中心厚度小于约0.4mm。
在本发明的一个方面中，通过如下步骤使刚性眼内透镜水合：
把透镜放在水溶液中；
逐渐升高水溶液的温度至约40℃；
使水溶液在约40℃恒温约10min；
逐渐升高水溶液的温度至约60℃；
使水溶液在约60℃恒温约1h；
逐渐降低水溶液的温度至约室温。
在本发明的一个方面中，通过如下步骤使刚性眼内透镜水合：把所述透镜放在水溶液中；逐渐升高水溶液的温度至50℃；在50℃恒温约24h；和随后逐渐降低温度至约室温。
在本发明的一个方面中，对刚性眼内透镜进行机加工包括由刚性共聚物片材或棒材车削透镜，和抛光所切削的透镜。
在本发明的一个方面中，第一单体选自：乙二醇苯基醚丙烯酸酯(EGPEA)、聚乙二醇苯基醚丙烯酸酯((聚EG)PEA)、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸2-乙基苯酯、丙烯酸2-乙基苯酯、甲基丙烯酸己基苯酯、丙烯酸己基苯酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸2-苯基乙酯、甲基丙烯酸4-甲基苯酯、甲基丙烯酸4-甲基苄酯、甲基丙烯酸2-(2-甲基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(3-甲基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-甲基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-丙基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-甲氧基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-环己基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(2-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(3-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-溴苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(3-苯基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-苯基苯基)乙酯或甲基丙烯酸2-(4-苄基苯基)乙酯。
在本发明的一个方面中，第一单体选自EGPEA和(聚EG)PEA。
在本发明的一个方面中，第二单体选自氯代苯乙烯和苯乙烯。
在本发明的一个方面中，第二单体是苯乙烯。
在本发明的一个方面中，第三单体选自：甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸羟基乙氧基乙酯(HEEMA)、甲基丙烯酸羟基二乙氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基二乙氧基乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸和乙烯醇。
在本发明的一个方面中，第三单体选自：甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸羟基乙氧基乙酯(HEEMA)。
在本发明的一个方面中，如果要选的话，交联剂选自：二乙烯基化合物、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的乙烯基酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的烯丙基酯、二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯。
在本发明的一个方面中，交联剂选自：乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDM)、二甘醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、1，3-丙二醇二甲基丙烯酸酯、1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯、1，3-丁二醇二甲基丙烯酸酯和1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯。
在本发明的一个方面中，交联剂是乙二醇二甲基丙烯酸酯。
具体实施方式
表格说明
表1给出本发明各种共聚物的组成并给出这些共聚物的一些物理特性。
表2以与表1中的共聚物对照的方式给出目前制造眼内透镜的一些材料并给出它们的一些物理特性。
表3给出本发明的共聚物从干态至水合态的尺寸稳定性。讨论
如本文所用，“约”，在涉及数值或范围时，是指给定值或范围并非绝对的，而是可以在至多±15％的范围内变化。
本发明涉及能用车削和其它传统技术，如制造聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)透镜中所用的那些技术，机加工成IOL的可弯折、高折射率聚合物。这类聚合物应适用于制造眼科元件，如隐形眼镜、人工角膜、角膜内透镜(ICL)和角膜环或镶嵌物等。它们尤其适用于制造IOL。
本发明聚合物的有利性质是，它们在未水合态硬得足以在室温下进行机加工，但可以被水合来形成具有高折射率的柔软、可弯折IOL。此外，可以使用较少量的水将它们水合成适度柔性态。用尽可能少的水改善了水合对聚合物机械性能和光学性能的不利影响，如用其它高水含量水凝胶透镜材料时所观察到的那些。最终制品的尺寸变化也得以最小化。本发明聚合物的另一优点是，对透镜可进行转鼓抛光，以产生光滑和圆形边缘。这是得益于所述材料较高的玻璃化转变温度(Tg)以及其它机械性能。
本发明的聚合物是包含至少3种单体的共聚物。一种单体是丙烯酸芳基酯或甲基丙烯酸芳基酯(本文用缩写形式(甲基)丙烯酸酯来表示丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯)，一种是非(甲基)丙烯酸酯的含芳基单体，其中芳基被烯类不饱和基所取代(并且还可进一步被取代)，以及第三种是含1个烯类不饱和基的单体，而且它作为均聚物时形成高水含量的水凝胶。如果需要，可以使共聚物交联。
如本文所用，“烯类不饱和基”仅是指脂肪族-C＝C-部分，它可存在于分子内任何部位，但目前优选在端位，即是-C＝CH2基。
如本文所用，所谓单体的重量百分数(wt％)是指聚合反应混合物中的单体重量除以反应中单体总重量所计算的百分数。当己聚合时，基于特定单体的结构单元的wt％将略不同于以上的计算值，但差别不大。作为对该信息的便利缩写，在讨论单体重量百分数时，将使用短语“在共聚物内”，但应理解该数值实际上是从前面推导而来的。
本发明的共聚物可以是无规或嵌段共聚物。
选择共聚物内各单体的比例来产生玻璃化转变温度为至少约常规室温的实质上刚性的共聚物。目前优选3种单体中每一种在共聚物内的存在量为至少约10wt％，更优选至少约20wt％。在目前优选的实施方案中，所述共聚物包含：
a)至少约20wt％的第一单体，例如但不限于乙二醇苯基醚丙烯酸酯或聚乙二醇苯基醚丙烯酸酯。
b)至少约10wt％的第二单体，例如但不限于苯乙烯或取代苯乙烯。
c)至少约10wt％的第三单体，例如但不限于甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟基乙氧基乙酯或甲基丙烯酸；和
d)少于约10wt％的交联剂，如二丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯。
由上述单体聚合而成的共聚物，在水合时，应在常规室温以上，即约15℃以上，是可弯折的，而且折射率应高于约1.50。
如本文所用，“芳基”是指具有完全离域π电子体系的碳环式(全碳)环或者2个或更多个稠合(共享2个相邻碳原子的环)碳环式环。为本发明的目的，“芳基”也指杂芳环，即单环或者2个或更多个稠合环中至少之一含有1个或更多个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述1个或更多个环同样具有完全离域的π电子体系。碳环式芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。杂环式芳环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪。
本发明的(甲基)丙烯酸芳基酯单体具有如下结构式：
Figure A20078002874200101
其中，Z是-H或-CH3，Q是包含至少一个芳基的实体。
例如，Q可以是但不限于乙二醇苯基醚、聚乙二醇苯基醚、苯基、2-乙基苯基、己基苯基、苄基、2-苯基乙基、4-甲基苯基、4-甲基苄基、2-(2-甲基苯基)乙基、2-(3-甲基苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(4-丙基苯基)乙基、2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-环己基苯基)乙基、2-(2-氯苯基)乙基、2-(3-氯苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-苯基苯基)乙基、2-(4-苯基苯基)乙基或2-(4-苄基苯基)乙基。
更具体地，适用的(甲基)丙烯酸酯单体包括但不限于：乙二醇苯基醚丙烯酸酯(EGPEA)、聚(乙二醇)苯基醚丙烯酸酯((聚EG)PEA)、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸2-乙基苯酯、丙烯酸2-乙基苯酯、甲基丙烯酸己基苯酯、丙烯酸己基苯酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸2-苯基乙酯、甲基丙烯酸4-甲基苯酯、甲基丙烯酸4-甲基苄酯、甲基丙烯酸2-(2-甲基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(3-甲基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-甲基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-丙基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-甲氧基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-环己基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(2-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(3-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-溴苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(3-苯基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-苯基苯基)乙酯或甲基丙烯酸2-(4-苄基苯基)乙酯。基于本文的公开内容，本领域技术人员将意识到可以用来制备本文共聚物的其它(甲基)丙烯酸芳基酯；所有这些(甲基)丙烯酸芳基酯都落在本发明的范围内。EGPEA和(聚EG)PEA是目前优选的(甲基)丙烯酸芳基酯。
聚合物内第一单体的存在量足以提供高折射率、适度吸水率和提高的骨架刚度。优选第一单体占组合物的至少约10wt％，更优选至少约20wt％，以及目前最优选至少约30wt％。第一单体的量也应足以避免所得共聚物具有不希望的低玻璃化转变温度。优选第一单体在共聚物中的含量少于60wt％，更优选少于约50wt％，以及目前最优选少于约45wt％。
基于本文的公开内容，本领域技术人员将意识到可以构成本发明共聚物中第一单体的其它单体；所有这些单体都落在本发明的范围内。
第二单体包含被至少是带有烯类不饱和基的基团所取代的芳基，但该单体不是(甲基)丙烯酸芳基酯。这类单体的结构式为
Figure A20078002874200111
其中，Z是-H或-CH3以及Ar是取代或未取代芳基。
适用第二单体的实例是任选取代的苯乙烯。如果被取代，则取代基选自卤素(Br、Cl和/或F)、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基)和/或低级烷氧基。
如本文所用，“烷基”是指完全饱和的(无双键或叁键)直链或支化烃(仅有碳和氢)基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、次乙基(ethenyl)、次丙基(propenyl)、次丁基(butenyl)、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如本文所用，“烷基”包括“亚烷基”在内，是指有2个而非1个可键合其它基团的开放化合价(open valence)的完全饱和的直链或支化烃基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-、亚丙基-CH2CH2CH2-、正亚丁基-CH2CH2CH2CH2-、仲亚丁基-CH2CH2CH(CH3)-等。为本发明的目的，“脂肪基”被认为与“烷基”同义。
如本文所用，“烷氧基”是指-O-烷基。
目前优选的第二单体是氯代苯乙烯，目前最优选的是苯乙烯本身。
共聚物内第二单体的存在量足以把所得共聚物的玻璃化转变温度提高到理想的加工温度。不受任何具体理论的限制，认为第二单体因其芳环而提供较高的折射率和疏水性。优选第二单体占共聚物的至少约10wt％，更优选至少约15wt％，目前最优选至少约20wt％。第二单体的存在量应实现前述目的但对共聚物的折射率、光学透明性或其它所希望的性能无不利影响。优选第二单体在共聚物中的含量少于约60wt％，更优选少于约40wt％，目前最优选少于约30wt％。
基于本文的公开内容，本领域技术人员将意识到可以构成本发明共聚物中第二聚合物的其它聚合物；所有这些聚合物都落在本发明范围内。
第三单体包含内含一个烯类不饱和基，因而能进入聚合物骨架的化合物，而且，作为均聚物，所述单体能形成高水含量的水凝胶。目前优选第三单体包含无芳族取代基的甲基丙烯酸酯。适用的第三单体包括但不限于甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸羟基乙氧基乙酯(HEEMA)、甲基丙烯酸羟基二乙氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基二乙氧基乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸和乙烯醇(可作为乙酸乙烯酯进入共聚物，然后被水解)。基于本文的公开内容，本领域技术人员将意识到其它第三单体。所有这些单体都落在本发明范围内。目前，HEMA和HEEMA是优选的第三单体。
第三单体的存在量足以使所得共聚物可以以约10wt％或更低的水平水合。优选第三单体的存在量占组合物的至少约10wt％，更优选至少约20wt％，目前最优选至少约25wt％。第三单体的存在量应少得足以避免共聚物在水合时明显膨胀。优选第三单体在共聚物中的含量少于约60wt％，更优选少于约50wt％，目前最优选少于约40wt％。
共聚物还可包括交联剂。用于本发明目的的交联剂包含带2个或更多个烯类不饱和基的化合物。目前优选两个烯类不饱和基的位置都在交联剂的端位上。交联剂可以是，例如但不限于，二乙烯基化合物、(甲基)丙烯酸酯的乙烯基酯或烯丙基酯、二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的组合。目前优选交联剂包含二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯(即一个烯类不饱和基包含在丙烯酸酯内而另一个包含在甲基丙烯酸酯内的交联剂)。目前特别优选的交联剂具有如下结构式：
Figure A20078002874200131
其中Z和Z’独立地是氢或-CH3以及A是任选取代的烷基、环烷基或芳基。
本发明交联剂的实例包括但不限于乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDM)、二甘醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、1，3-丙二醇二甲基丙烯酸酯、1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯、1，3-丁二醇二甲基丙烯酸酯和1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯。目前最优选的是乙二醇二甲基丙烯酸酯。
交联剂的存在量应足以允许水合共聚物在被弯折后能回复到其起始形状。优选交联剂占组合物的至少约1.0wt％，更优选至少约3.0wt％。相反，交联剂的存在量应低到足以避免使共聚物过刚或过脆。优选交联剂在共聚物中的含量少于约10wt％，目前更优选少于约5wt％。
本领域技术人员将理解，根据预期应用，在含共聚物的组合物中可任选地加入添加剂，例如紫外线(UV)阻挡剂、蓝色光阻挡剂等。这类添加剂可以在聚合反应期间加入，而且实际上可以包含烯类不饱和基团，从而使之能结合入共聚物的骨架，或者也可以在聚合反应之后以及在形成为可机加工结构之前加入。典型的UV吸收材料包括例如Namdaran等人的U.S.专利5,433,746第5栏第3～29行中公开的那些，该文献通过引用并入本文，就像本文中列出了其全文一样。适用的UV吸收剂包括，例如但不限于，苯酮、乙烯基苯酮和苯并三唑。使用时，UV吸收材料优选以少于共聚物总重量的约1％的浓度加入。
本发明的共聚物可以用传统聚合法生产。例如，可以把多种单体混合在一起并加热到高温以促进聚合反应。为促进和/或提高聚合反应速率，可以将聚合反应领域技术人员熟知的所选催化剂和/或引发剂包括到单体混合物中。这类催化剂/引发剂的实例包括但不限于自由基引发剂，如2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)、过氧化苯甲酰、过氧化乙酰、月桂基过氧化物和叔丁基过氧化物。目前，2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)是优选的引发剂。
用本发明的共聚物制造眼科元件的方法可包括如下步骤：提供玻璃化转变温度高于约常规室温(即约15℃或60°F)以及折射率大于约1.50的共聚物，即本发明的共聚物。使处于其未水合态(即刚性态)的共聚物形成为具有所希望尺寸的刚性眼科元件。然后水合该眼科元件，以形成可弯折眼科元件。优选水合共聚物的平衡水浓度小于约10wt％以及折射率大于约1.50。
为制造本发明的眼科元件，可以使本发明的共聚物形成为片状或棒状。在室温下，用标准车削技术，由共聚物片材或棒材切取达到所希望的尺寸和屈光度的眼科元件，然后同样用标准技术，如转鼓抛光法，进行抛光。
然后，对眼科元件，例如目前优选的IOL，进行水合。这可通过如下步骤实现：把所述眼科元件优选在升高的温度(如20～100℃)下浸泡在水溶液(水或盐水)中达足够长时间，使聚合物达到其平衡水含量。
如本文所用，“平衡水含量”是指本发明的共聚物在给定温度下所能吸收的最大量水溶液(例如但不限于等渗压盐水)，以下式计算的重量百分数(wt％)表示：EWC(％)＝100×(Mh-Md)/Md，其中Md是干聚合物的重量，Mh是水合聚合物的重量。为本发明的目的，平衡水含量是共聚物在约体温(即约37℃)所能含有的水量。对于本发明的共聚物，为达到所希望的平衡水含量，可以把共聚物在机加工成眼科元件之后置于水溶液中，温度可升到约40℃，然后在约40℃恒温约10min。接着，可逐渐升温到约60℃，在该温度下恒温约1h，然后逐渐降低到约室温。应理解，这仅是本发明共聚物达到平衡水含量的一种方法。基于本文的公开内容，本领域技术人员将容易意识到这些共聚物达到平衡水浓度的其它方案；所有这些方案都落在本发明的范围内。
如本文所用，“等渗压盐水”是指溶解在水中的盐(通常是氯化钠)，其中盐量与体液中的基本相同。为用于眼睛，盐量是在水中含约0.8～0.9％w/v(每单位体积的重量)氯化钠。在米制中，w/v与w/w相同，因为单位体积水，即1cm3水，重1g。可以通过加入硼酸和硼酸钠或磷酸钠和磷酸钾来缓冲等渗压盐水，以与眼内pH值匹配(磷酸盐缓冲盐水，PBS)。目前优选用于眼内透镜和本发明方法的等渗压盐水溶液是：磷酸盐缓冲盐水，例如但不限于Dulbecco缓冲磷酸盐溶液；平衡盐溶液，例如但不限于Hank平衡盐溶液和Earle平衡盐溶液；以及血库盐水，即已缓冲到血pH(7.0～7.2)的氯化钠浓度为约0.85～0.9％的溶液。含多种添加物质的很多其它生理(即等渗压)盐水制剂是本领域已知的；其中，已知或表现出可用于眼睛的任何一种都可用作本发明的等渗压溶液，而且所有这些生理盐水溶液都落在本发明的范围内。
由本发明的聚合物制成的IOL或其它眼科元件在水合时不应明显改变形状或尺寸。也就是说，干元件的直径和厚度与水合元件的的直径和厚度之间不应有统计学上的显著差异。
本发明的共聚物具有理想特性的独特组合：高折射率、良好的机械性能、高玻璃化转变温度、光学透明性、可水合性和一旦水合后的可弯折性。尤其有利的是如下事实：本发明的共聚物在等于或高于常规室温(即等于或高于约15℃)下是可弯折的，尽管其玻璃化转变温度高于室温，而且，在水合态，它们的折射率(RI)等于或高于约1.50。
透镜的屈光力是其形状和制造材料固有折射率的函数。一般而言，在其它因素相同时，折射率越高，则材料越好。由较高折射率的材料制成的透镜可以是薄的，且能提供等同于由较低折射率的材料所制成的较厚透镜的屈光力。较薄的透镜更易插入并在手术期间造成更少的外伤性创伤。用本发明的共聚物已得到至少1.50的屈光指数。
本发明的干燥共聚物刚硬但不脆，这部分归因于其玻璃化转变温度。这就允许在室温下切削和抛光(例如机加工)物体，如透镜，而不必像现有技术中那样在低温下模塑或成型。事实上，在室温下，本发明的水合聚合物能弯曲180°而不开裂。
切削和抛光由本发明的聚合物制成的眼科元件的能力便于形成聚合物折射率所允许的最小中心厚度的透镜。因此，与具有相同折射率但必须模塑成所希望形状的材料相比，本发明的共聚物可以生产出更薄的透镜。例如，可以由本发明的聚合物生产中心厚度小于约0.8mm的20屈光度的透镜。透镜的此种薄度允许其通过小至约2mm、甚至更小的切口插入。这是对眼科手术领域内通常要求大得多的切口来插入透镜的现状的重大改进。
本发明共聚物的玻璃化转变温度(Tg)优选高于约15℃，这样就能用传统的切削和车削技术进行加工。也就是说，在室温下，共聚物硬到足以进行机加工。优选Tg高于约15℃，更优选高于约25℃，目前最优选高于约30℃。本发明共聚物的Tg可以用本领域所接受的任何手段测定，但值得指出的是，不同的方法有时会导致明显不同的结果。为本发明的目的，目前优选动态力学分析。
本发明的水合共聚物将具有小于约10wt％的平衡水含量(EWC)，优选小于约8wt％，甚至更优选小于约5wt％，目前最优选4wt％或更少。更具体地，目前本发明的水合共聚物具有约3wt％～约10wt％的平衡水浓度，优选约4wt％～约8wt％，目前最优选约4wt％。如此低的吸水率允许有效的水合，而对可弯折透镜的机械性能或光学性能无不利影响。例如，水合时，在这样的EWC水平下，透镜的尺寸和折射率都不会明显变化。此外，本发明的共聚物在水合期间倾向于发生小于约10体积％的膨胀；优选水合时体积膨胀百分率小于约5％。膨胀百分率通过测定由共聚物制成的标准钮状样品在水合前后的尺寸差异进行计算。
由本发明的共聚物制成的人造透镜可以用与目前白内障手术中所用相同的2mm切口插入眼睛。可无需缝合。
在眼睛中植入IOL的方法可包括：提供包含本发明共聚物的水合IOL，并用注射器把它注入眼睛，优选通过长度小于约2mm的切口注入。
透镜可以用例如U.S.专利4,715,373中所述的器件插入，该文献并入本文，就像本文中列出了其全文一样。用来在眼睛内定位IOL的定位系统的形状对本发明而言并不是关键。共聚物可用于具有多种定位系统的可弯折透镜。关于IOL定位系统的讨论参见例如U.S.专利5,776,191，该文献也并入本文，就像本文中列出了其全文一样。
实施例
实施例1
通过在减压条件下混合下列成分来制备各种共聚物：第一单体组分、第二单体组分、第三单体组分、交联剂和可聚合的UV阻挡剂。可以使用例如但不限于总浓度为0.3wt％的乙烯基苯并三唑作为UV阻挡剂。为引发聚合，以0.2wt％的浓度使用自由基引发剂2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)。在玻璃烧瓶内用磁力搅拌棒混合单体溶液30min。溶液用0.2微米(μ)过滤器过滤并注射进包含2块靠弹簧夹头组合在一起并靠塑料垫片分隔的玻璃板的片材模具内。然后把该模具放在60℃水浴内10h，取出，并在95℃后固化12h。得到透明的硬质聚合物片。
用传统机加工技术，如制造聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)IOL中所用的那些技术，从硬质塑料片上切取各种屈光度(5、10、20和34)的眼内透镜。
在20℃转鼓抛光IOL 2天。用超纯水清洗已抛光透镜。在该阶段，IOL仍是刚硬而不可弯折的。然后把IOL放在各盛有盐水溶液的小瓶内。把小瓶放在温控烘箱内并经历如下列调节循环：以10℃/h的速率从20℃升温到40℃。在40℃恒温30min。以10℃/h的速率升温到60℃。在60℃恒温4h。以10℃/h的速率降温到室温(约20℃)。这时，IOL是柔软和易弯折的，而且具有优异的光学性能。透镜尺寸(光学尺寸(optic size)、厚度、直径)不因水合而显著变化。发现样品的表面和边缘都很光滑。
水合后用重量分析法测定平衡水含量。还测定透镜的折射率和玻璃化转变温度。结果示于表1。
表1
配方   第一单体   第二单体   第三单体 交联剂   EWC(wt％)   可机加工性   可弯折性   水合后RI   膨胀百分数
1   40％EGPEA   26％苯乙烯   30％HEMA   4％EGDM 4 好 一般 1.551 1.5
2   35％EGPEA   26％苯乙烯   35％HEEMA   4％EGDM 3.8 好 一般 1.551 1.5
3   40％聚EGPEA   20％氯代苯乙烯 36％HEMA 4％EGDM 3.5 一般 差 1.552 1.3
4   43％EGPEA   26％苯乙烯   27％甲基丙烯酸 4％EGDM 4.1 好 一般 1.551 1.8
5   25％聚EGPEA   11％苯乙烯   60％HEMA   4％EGDM   12.1   一般   一般   1.523   5.8
6   40％聚EGPEA   26％苯乙烯   30％HEMA   4％EGDM   4.0   好   好   1.551   0.1
7   45％聚EGPEA   31％苯乙烯   20％HEMA   4％EGDM   1.3   好   差   1.556   0.1
8   50％聚EGPEA   36％苯乙烯   10％HEMA   4％EGDM   1.1   好   差   1.554   0.1
9   25％聚EGPEA   11％苯乙烯   60％HEEMA   4％EGDM   16.5   差   一般   1.509   7.2
10   40％聚EGPEA   26％苯乙烯   30％HEEMA   4％EGDM   9.2   差   一般   1.514   6.5
11   45％聚EGPEA   31％苯乙烯   20％HEEMA   4％EGDM   4.6   差   一般   1.533   2.3
12   50％聚EGPEA   36％苯乙烯   10％HEEMA   4％EGDM 5.3 差 一般 1.541 3.6
13   40％聚EGPEA   28％苯乙烯   30％HEMA   2％EGDM   5.1   一般   好   1.551   0.3
14   34％聚EGPEA   31％苯乙烯   32％HEMA   3％EGDM   5.0   一般   一般   1.553   0.4
15   41％聚EGPEA   26％苯乙烯   31％HEMA   2％EGDM   4.5   差   一般   1.552   3.1
16   41％聚EGPEA   27％苯乙烯   31％FIEMA   1％EGDM   4.8   差   一般   1.549   4.6
17   20％聚EGPEA   40％苯乙烯   40％HEMA   1％EGDM   3.2   好   差   1.551   2.1
18   41％聚EGPEA   27％氯代苯乙烯 31％HEMA 1％EGDM 5.1 一般 一般 1.547 2.1
19   41％聚EGPEA   26％氯代苯乙烯 30％聚HEMA 4％EGDM 4.2 一般 一般 1.551 0.2
HEMA＝甲基丙烯酸羟乙酯
HEEMA＝甲基丙烯酸羟基乙氧基乙酯
EGPEA＝乙二醇苯基醚丙烯酸酯
EGDM＝乙二醇二甲基丙烯酸酯
表2给出由本发明共聚物以外的其它材料所制成的透镜，以用于比较。
表2
对比材料   EWC(wt％) RI 可机加工性   水合后的可弯折性 膨胀％
 水凝胶1   60   1.38   好   好   15
 水凝胶2   30   1.44   好   好   11
 水凝胶3   75   1.34   好   好   25
 水凝胶4   20   1.46   好   好   10
 丙烯酸树脂1   0   1.54   不可机加工   --   0
 丙烯酸树脂2   0   1.55   不可机加工   --   0
水凝胶1＝聚HEMA
水凝胶2＝HEMA-MMA共聚物
MMA＝甲基丙烯酸甲酯
水凝胶3＝HEMA-NVP共聚物
NVP＝n-乙烯基吡咯烷酮
水凝胶4＝高度交联的HEMA-MMA共聚物
丙烯酸树脂1＝丙烯酸苯基乙酯     79wt％
甲基丙烯酸甲酯                  16wt％
EGDM                            5wt％
丙烯酸2＝丙烯酸2-苯氧基乙酯     88wt％
丙烯酸正己酯                    10wt％
EGDM                            2wt％。
在上表中“可机加工性”是指用车床切削未水合的材料，其中金刚石工具在高速旋转的同时与材料接触。可机加工性好，是指材料被干净利落地切削成圆盘，因而最终产品的半径和尺寸可预先选定。可机加工性一般，是指如果环境参数可以例如通过降温来进行控制，则材料能进行机加工。可机加工性差，是指车削期间材料倾向于变形或断裂，但如果控制环境参数仍可进行机加工。不可机加工，是指材料不能用车床进行切削，而必须用诸如模塑之类的方法形成。“可弯折性”是指材料一旦水合后就可以弯曲到约180°而不断裂的能力。可弯折性好，是指当材料被切削成约为标准透镜尺寸的圆盘时，所述材料可以容易地用钳状骨针弯折。可弯折性一般，是指施加很小的力时材料的水合圆盘就会弯折。可弯折性差，是指施加较大的力时，水合圆盘弯折而不断裂。
实施例2
进行水合研究，以评价完全水合后尺寸的变化。使用实施例1中所述各配方的20个样品。样品是直径为16.5mm、厚度为2.0mm的圆盘。对每个配方，求平均结果并示于表3中。
表3
  配方   直径变化，％   厚度变化，％
  1   0.02±0.01   0.04±0.01
  2   0.05±0.02   0.08±0.02
  3   0.06±0.01   0.08±0.01
  4   0.08±0.03   0.06±0.01

Claims (18)

1.制造眼内透镜的方法，所述方法包括：
提供包含下列组分的刚性共聚物：
第一单体，所述第一单体包含丙烯酸芳基酯或甲基丙烯酸芳基酯；
第二单体，所述第二单体包含芳环，该芳环包含带有1个烯类不饱和基的取代基，条件是所述第二单体不是丙烯酸芳基酯或甲基丙烯酸芳基酯；和
第三单体，所述第三单体包含1个烯类不饱和基，所述第三单体如果被聚合成均聚物，则形成高水含量的水凝胶；
任选地，交联剂；
将该刚性共聚物机加工成具有所希望尺寸的刚性眼内透镜；和水合该刚性眼内透镜，以形成可弯折眼内透镜，其中：
所述可弯折眼内透镜的平衡水浓度为约1.5wt％～约10wt％，折射率大于约1.50。
2.权利要求1的方法，其中所述可弯折眼内透镜的平衡水含量为约2wt％～约8wt％。
3.权利要求2的方法，其中所述可弯折眼内透镜的平衡水含量为约4wt％。
4.权利要求1的方法，还包含UV阻挡剂。
5.权利要求1的方法，还包含蓝色光阻挡剂。
6.权利要求1的方法，其中所述眼内透镜是20屈光度透镜且中心厚度小于约0.8mm。
7.权利要求1的方法，其中通过以下步骤使所述刚性眼内透镜水合：
把所述透镜放在水溶液中；
逐渐升高所述水溶液的温度至约40℃；
使所述水溶液在约40℃恒温约10min；
逐渐升高所述水溶液的温度至约60℃；
使所述水溶液在约60℃恒温约1h；和
逐渐降低所述水溶液的温度至约室温。
8.权利要求1的方法，其中通过以下步骤使所述刚性眼内透镜水合：
把所述透镜放在水溶液中；
逐渐升高所述水溶液的温度至约50℃；
使所述水溶液在约50℃恒温约24h；和
逐渐降低所述水溶液的温度至约室温。
9.权利要求1的方法，其中对所述刚性眼内透镜进行机加工包括由刚性共聚物片材或棒材车削所述透镜，然后抛光所切削的透镜。
10.权利要求1的方法，其中所述第一单体选自：乙二醇苯基醚丙烯酸酯(EGPEA)、聚(乙二醇)苯基醚丙烯酸酯((聚EG)PEA)、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸2-乙基苯酯、丙烯酸2-乙基苯酯、甲基丙烯酸己基苯酯、丙烯酸己基苯酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸2-苯基乙酯、甲基丙烯酸4-甲基苯酯、甲基丙烯酸4-甲基苄酯、甲基丙烯酸2-(2-甲基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(3-甲基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-甲基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-丙基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-甲氧基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-环己基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(2-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(3-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-溴苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(3-苯基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-苯基苯基)乙酯或甲基丙烯酸2-(4-苄基苯基)乙酯。
11.权利要求10的方法，其中所述第一单体选自EGPEA和(聚EG)PEA。
12.权利要求1的方法，其中所述第二单体选自氯代苯乙烯和苯乙烯。
13.权利要求11的方法，其中所述第二单体是苯乙烯。
14.权利要求1的方法，其中所述第三单体选自：甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸羟基乙氧基乙酯(HEEMA)、甲基丙烯酸羟基二乙氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基二乙氧基乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸和乙烯醇。
15.权利要求13的方法，其中所述第三单体选自：甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸羟基乙氧基乙酯(HEEMA)。
16.权利要求1的方法，其中，如果要选的话，所述交联剂选自：二乙烯基化合物、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的乙烯基酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的烯丙基酯、二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯。
17.权利要求16的方法，其中所述交联剂选自：乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDM)、二甘醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、1，3-丙二醇二甲基丙烯酸酯、1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯、1，3-丁二醇二甲基丙烯酸酯和1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯。
18.权利要求15的方法，其中所述交联剂是乙二醇二甲基丙烯酸酯。
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