CN101492387A - 2-氨基-5-氯-n,3-二甲基苯甲酰胺的制备法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2－氨基－5－氯－N，3－二甲基苯甲酰胺的制备法，包括以下步骤：1)3－甲基－2硝基苯甲酸甲酯与甲胺在低级醇中进行加热反应，得3－甲基－2－硝基苯甲酰胺；2)将3－甲基－2－硝基苯甲酰胺与铁粉和酸在水中进行加热反应，得3－甲基－2－氨基苯甲酰胺；3)将3－甲基－2－氨基苯甲酰胺与磺酰氯在惰性有机溶剂中进行加热反应，得2－氨基－5－氯－N，3－二甲基苯甲酰胺。采用本发明的方法制备2－氨基－5－氯－N，3－二甲基苯甲酰胺具有成本低、收率高、可操作性强的特点。
Description
技术领域
本发明涉及2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备方法。
背景技术
2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺是用于制备杀虫剂氯虫苯甲酰胺(又称氯虫酰胺)的关键中间体，氯虫苯甲酰胺是有杜邦公司开发的新型杀虫剂，2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的结构式如下式I所示：
目前已知的制备2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的方法有以下几种：
1、专利WO2006062978，其采用3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯为原料，先通过催化加氢形成3-甲基-2氨基苯甲酸甲酯，再经过氯代反应生成3-甲基-2氨基-5-氯苯甲酸甲酯，再通过与甲胺气体在一缩二乙二醇及乙腈溶剂中反应，生成2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺，三步反应总收率75.1％，该方法中使用甲胺气体时需要干冰浴冷却，不但不利于生产控制，而且提高了对生产设备的要求。
2、以6-氯-8-甲基-2H-3，1-苯并恶嗪-2，4(1H)-二酮为原料于甲胺水溶液反应制备得到式I化合物即2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺，但原料6-氯-8-甲基-2H-3，1-苯并恶嗪-2，4(1H)-二酮难以得到。
3、专利WO2008010897，其以2-乙氧基甲酰胺基-3甲基苯甲酸为原料，通过三步反应得到2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺，三步总收率81.8％。反应过程中用到H2O2、PBr3等试剂使得产物成本较高，且原料2-乙氧基甲酰胺基-3甲基苯甲酸较难直接购买。
4、文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，15(22)，4898-4906；2005；从3-甲基-2-硝基苯甲酰胺经过催化加氢的方法制备3-甲基-2-氨基苯甲酰胺，且收率95％，但其需要高压反应降低了可操作性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低、收率高、可操作性强的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，包括以下步骤：
1)、3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯与甲胺在低级醇中进行加热反应，3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯与甲胺的摩尔比为1∶1～5，反应温度是40～70℃，反应时间为2～10h；得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；
2)、将3-甲基-2-硝基苯甲酰胺与铁粉和酸在水中进行加热反应，3-甲基-2-硝基苯甲酰胺与铁粉及酸的摩尔比为1∶2～5∶0.05～0.5，反应温度是50～100℃，反应时间为2～10h；得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺；
3)、将3-甲基-2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯在惰性有机溶剂中进行加热反应，3-甲基-2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯的摩尔比为1∶1～2，反应温度是40～80℃，反应时间为0.5～5h；得2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。
作为本发明的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法的改进：步骤1)中的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或乙二醇。步骤2)中的酸为无机酸或有机酸，例如为盐酸、硫酸、甲酸或乙酸。步骤3)中的惰性有机溶剂为腈类、醚类、卤代烃类、羧酰胺类、亚砜类、芳烃类或卤代芳烃类；腈类可选用乙腈或丙腈，醚类可选用四氢呋喃、二恶烷或乙二醇二乙醚，卤代烃类可选用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷或四氯化碳，羧酰胺类可选用N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，亚砜类可选用二甲基亚砜，芳烃类可选用苯、甲苯或二甲苯，卤代芳烃类可选用氯苯或二氯苯。
作为本发明的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法的进一步改进：步骤1)中：先将甲胺溶解在低级醇中，然后再与3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯进行加热反应。步骤1)的优选反应温度为60～65℃，步骤2)的优选反应温度为70～75℃，步骤3)的优选反应温度为55～60℃。步骤3)中3-甲基-2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯的优选摩尔比为1∶1.2。
在本发明中，3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯、3-甲基-2-硝基苯甲酰胺、3-甲基-2-氨基苯甲酰胺的结构式分别如式II、式III和式IV所示：
在本发明中，
对步骤1)的加热反应完成后所生成的反应液，可用诸如萃取、浓缩的常规后处理方法处理反应液，或者较好的方式是将反应液直接浓缩至干；从而得到3-甲基-2-硝基苯甲酰胺(式III)的粗品。上述粗品可直接用于下述步骤2)的反应。也可以将此3-甲基-2-硝基苯甲酰胺粗品用浓度为50％～100％乙醇重结晶，得到高纯度的3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；再将此高纯度的3-甲基-2-硝基苯甲酰胺用于下述步骤2)的反应。
在步骤1)中，优选在乙醇中进行反应。
对步骤2)的加热反应完成后所生成的反应液，可用诸如萃取、洗涤、浓缩的常规后处理方法处理反应液，或者较好的方式是将反应液趁热抽滤，滤液冷却结晶；得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺(式IV)，用于下述步骤3)的反应。
在步骤2)中，优选在盐酸的水溶液中进行反应。
对步骤3)的加热反应完成后所生成的反应液，可用诸如萃取、洗涤、浓缩的常规后处理方法处理反应液，或者较好的方式是将反应液调节至碱性、再水洗若干次、接着将有机相溶液减压浓缩至干，得到粉末状固体，再用浓度为50％～100％的乙醇重结晶，得2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(式I)。
在步骤3)中，优选在乙腈中进行反应。
本发明的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，以3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯为原料，通过简单的三步反应就可制得2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。本发明的制备法不需要采用高压反应，增强了可操作性；不需要用到特殊试剂且原料可直接购买得到，大大降低了生产成本；与专利WO2006062978相比，本发明无须用到干冰浴冷却，增强了生产的可控性，降低了设备成本，也无须用到一缩二乙二醇，降低了试剂成本，并且本发明的制备法三步总收率可达84％。
综上所述，本发明的制备法具有收率高、可操作性强的优点，更适用于产业化生产。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步了解，下面提供实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限制本发明的范围或实施原则。术语1H-NMR是指1H核磁共振谱，EIMS是指电子离子化质谱。
实施例1、一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、3-甲基-2-硝基苯甲酰胺(式III)的制备：
在带有温度计及冷凝装置的三口反应瓶中加入3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯101.8g(522mmol)，再加入含甲胺27％～32％(质量比)的甲醇溶液150g(含甲胺1.31mol～1.55mol)，磁力搅拌下加热至60±1℃反应2h，停止反应后将反应液浓缩至干，得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的粗产物，用95％乙醇重结晶，得针状白色晶体96.56g，Y＝95.3％。EIMS：194；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：7.403～7.363(3H，m，-Ph)，6.410(1H，s，N-H)，2.917～2.907(3H，d，N-CH3)，2.359(3H，s，Ph-CH3).
2)、3-甲基-2-氨基苯甲酰胺(式IV)的制备：
在带有冷凝及机械搅拌的三口反应瓶中加入上述3-甲基-2-硝基苯甲酰胺51.24g(264mmol)，再加入由5g浓盐酸稀释至300mL的稀盐酸，加热至70℃，再在1.5h内分批加入68.33g(1.22mol)铁粉，加毕后继续保温搅拌反应4h。反应毕，趁热抽滤，滤液冷却后得浅红色针状结晶，烘干得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺41.67g，Y＝96.2％。EIMS：164；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：7.193～7.029(2H，m，-Ph)，6.564～6.534(1H，m，-Ph)，6.280(1H，s，N-H)，5.548(2H，s，N-H2)，2.925～2.915(3H，d，N-CH3)，2.136(3H，s，Ph-CH3).
3)、2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(式I)的制备：
在带有冷凝及温度计的三口反应瓶中加入上述3-甲基-2-氨基苯甲酰胺17.5g(107mmol)及乙腈100mL，再冰浴滴加用乙腈50mL稀释的磺酰氯17.0g(126mmol)，保持滴加时间为2h左右，滴加完毕后，加热到55±1℃，继续反应0.5h。反应毕，用质量浓度10％NaOH溶液调节pH至10～12，搅拌10分钟后，分液，有机相再用水洗2次，浓缩得固体产物粗品，重结晶得19.4g浅红色针状结晶，即2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺，Y＝91.6％。EIMS：198.1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：7.169～7.164(1H，d，-Ph)，7.077～7.073(1H，d，-Ph)，6.210(1H，s，N-H)，5.513(2H，s，N-H2)，2.947～2.938(3H，d，N-CH3)，2.127(3H，s，Ph-CH3).
以上三步总收率为84.0％。
实施例2、一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的制备：
在带有温度计及冷凝装置的三口反应瓶中加入3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯10.1g(52mmol)，再加入含甲胺27％～32％的甲醇溶液8g(含甲胺70～83mmol)，磁力搅拌下加热至55±1℃反应4h，停止反应后将反应液浓缩至干，得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的粗产物，用95％乙醇重结晶，得针状白色晶体(3-甲基-2-硝基苯甲酰胺)9.36g，Y＝93.2％。
2)、3-甲基-2-氨基苯甲酰胺的制备：
在带有冷凝及机械搅拌的三口反应瓶中加入上述3-甲基-2-硝基苯甲酰胺8.86g(46mmol)，再加入由0.5g浓盐酸稀释至50mL的稀盐酸，加热至100℃，再在1.5h内分批加入6.64g(115mmol)铁粉，加毕后继续保温搅拌反应2h。反应毕，趁热抽滤，滤液冷却后得浅红色针状结晶，抽滤并烘干得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺6.98g，Y＝93.2％。
3)、2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备：
在带有冷凝及温度计的三口反应瓶中加入上述3-甲基-2-氨基苯甲酰胺6.4g(39mmol)及乙腈20mL，再冰浴滴加用乙腈5mL稀释的磺酰氯6.1g(45mmol)，保持滴加时间为2h左右，滴加完毕后，加热到45℃，继续反应5h。反应毕，用质量浓度10％NaOH溶液调节pH至10～12，搅拌10分钟后，分液，有机相再用水洗2次，浓缩得固体产物粗品，重结晶得6.99g浅红色针状结晶即2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺，Y＝90.2％。
以上三步总收率为78.3％
实施例3、一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的制备：
在带有温度计及冷凝装置的三口反应瓶中加入3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯10.0g(51mmol)，再加入含甲胺27％～32％的甲醇溶液25g(含甲胺218～258mmol)，磁力搅拌下加热至65±1℃反应8h，停止反应后将反应液浓缩至干，得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的粗产物，用95％乙醇重结晶，得针状白色晶体(3-甲基-2-硝基苯甲酰胺)9.32g，Y＝93.7％。
2)、3-甲基-2-氨基苯甲酰胺的制备：
在带有冷凝及机械搅拌的三口反应瓶中加入上述3-甲基-2-硝基苯甲酰胺9.12g(47mmol)，再加入由2g浓盐酸稀释至100mL的稀盐酸，加热至60℃，再在1.5h内分批加入12.38g(221mmol)铁粉，加毕后继续保温搅拌反应9h。反应毕，趁热抽滤，滤液冷却后得浅红色针状结晶，烘干得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺7.20g，Y＝93.4％。
3)、2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备：
在带有冷凝及温度计的三口反应瓶中加入上述3-甲基-2-氨基苯甲酰胺6.9g(42mmol)及甲苯20mL，再冰浴滴加用甲苯5mL稀释的磺酰氯10.8g(80mmol)，保持滴加时间为2h左右，滴加完毕后，加热到75℃，继续反应2h。反应毕，用质量浓度10％NaOH溶液调节pH至10～12，搅拌10分钟后，分液，有机相再用水洗2次，浓缩得固体产物粗品，重结晶得7.6g浅红色针状结晶即2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺，Y＝91.0％。
以上三步总收率为79.6％
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (9)
1、一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是包括以下步骤：
1)、3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯与甲胺在低级醇中进行加热反应，3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯与甲胺的摩尔比为1∶1～5，反应温度是40～70℃，反应时间为2～10h；得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；
2)、将3-甲基-2-硝基苯甲酰胺与铁粉和酸在水中进行加热反应，3-甲基-2-硝基苯甲酰胺与铁粉及酸的摩尔比为1∶2～5∶0.05～0.5，反应温度是50～100℃，反应时间为2～10h；得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺；
3)、将3-甲基-2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯在惰性有机溶剂中进行加热反应，3-甲基-2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯的摩尔比为1∶1～2，反应温度是40～80℃，反应时间为0.5～5h；得2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。
2、根据权利要求1所述的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是：所述步骤1)中的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或乙二醇。
3、根据权利要求2所述的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是：所述步骤2)中的酸为无机酸或有机酸。
4、根据权利要求3所述的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是：所述步骤2)中的无机酸为盐酸或硫酸，有机酸为甲酸或乙酸。
5、根据权利要求1～4中任意一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是：所述步骤3)中的惰性有机溶剂为腈类、醚类、卤代烃类、羧酰胺类、亚砜类、芳烃类或卤代芳烃类。
6、根据权利要求5所述的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是：所述腈类为乙腈或丙腈，醚类为四氢呋喃、二恶烷或乙二醇二乙醚，卤代烃类为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷或四氯化碳，羧酰胺类为N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，亚砜类为二甲基亚砜，芳烃类为苯、甲苯或二甲苯，卤代芳烃类为氯苯或二氯苯。
7、根据权利要求6所述的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是：所述步骤1)中：先将甲胺溶解在低级醇中，然后再与3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯进行加热反应。
8、根据权利要求7所述的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是：所述步骤1)的反应温度为60～65℃，步骤2)的反应温度为70～75℃，步骤3)的反应温度为55～60℃。
9、根据权利要求8所述的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是：所述步骤3)中3-甲基-2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯的摩尔比为1∶1.2。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20090729 Assignee: United Technology (Taizhou) Co., Ltd. Assignor: Zhejiang University Contract record no.: 2015330000012 Denomination of invention: Process for preparing high purity 2-amino-5-chloro-2'-diphenyl ketone Granted publication date: 20120725 License type: Exclusive License Record date: 20150120 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120725 Termination date: 20210309 |
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