CN101489622B - 医用装置中可原位形成的材料 - Google Patents

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Abstract

本发明的某些实施方式包括通过将溶于能流动的水性溶液中的至少约10000分子量的水溶性聚合物前体引入到患者体内的空间中而原位形成材料。聚合物前体的官能团经历原位共价键合以形成固态的且不生物降解的材料，所述固态的且不生物降解的材料是在引发形成所述固态材料的所述官能团的化学反应的约30秒-约30分钟内形成的，所述材料具有小于约20％v/v的溶胀率和至少约100kPa的杨氏模量。

Description

医用装置中可原位形成的材料
技术领域
本发明的领域涉及在植入医用装置内形成固态材料的可流动前体，所述医用装置例如置于天然血管中以治疗动脉瘤的人造动脉。
背景技术
腹主动脉瘤(AAA)是大致在腹部区域形成气球状凸起、或小囊的主动脉中的薄弱区域。随着血液流过主动脉，血液的压力按压薄弱的血管壁，导致其扩大。血液汇集在扩大的区域中，通常不形成牢固的凝块。AAA通常是动脉壁的介质退化的结果，导致血管内腔缓慢和连续的扩展。破裂的AAA在美国是排名约第13位的死亡原因，导致每年约15000人死亡。虽然多于500000的美国人已经诊断出有主动脉瘤，但由于目前装置的缺陷和开放性外科手术的风险，少于100000人接受治疗。
切片(clip)和开放性外科手术是对AAA的传统介入治疗方式。最近，已经尝试了微创技术，例如将线圈引入到引发血液凝固的动脉瘤中。在所修复的AAA中，仅约30000例是最低限度创伤的。其它途径包括将内移植物跨越动脉瘤放置，使得血液可以流过该移植物的内腔并减少对动脉瘤壁的压力以防止其扩大和破裂。支架与内移植物一起使用以协助它们的放置并使它们在患者体内稳定。然而，常规的内移植物装置与具有复杂的三维几何结构的动脉瘤的配合性差。而且，动脉瘤可以随时间改变形状，导致植入的移植物和/或支架的失效。
发明内容
需要用于稳定AAA治疗装置的技术。本文描述了这些技术，包括通过以下方式稳定植入的医用装置的材料和方法：引入能流动的前体材料，该能流动的前体材料使所述装置的能扩展构件扩展以使该装置固定在适当的位置，随后该前体硬化以将该装置保持在适当的位置。能流动的填充剂产生了以下机会，即以足够的压力使能扩展的构件扩展，以使该构件挤压周围的组织以与所述组织的形状吻合，从而在患者体内形成良好的配合。该填充剂随后硬化，将所述装置锁定在适当的位置。在AAA的情况下，配有适合能扩展构件的内移植物可与允许血液流过主动脉和隔离动脉瘤囊的一个或多个内腔固定地定位。没有血液流入的动脉瘤囊不太可能破裂并可例如通过在桥越所述囊的内移植物周围塌陷而改造为危险性较低的状态。其它用于治疗AAA的能扩展和可填充的装置描述于例如美国专利6,312,462、公布于2004年10月24日的美国专利公开2004/0204755和2005年7月22日提交的序列号为US2006/0025853A1的美国申请中，这些文献以不与本说明书明确公开的内容相冲突的程度通过引用纳入本申请。如下所述，用于能扩展构件的填充剂应该具有某些特性。
因此，本技术的某些实施方式涉及在能扩展的生物相容性构件中原位形成材料的方法，该方法包括，例如，提高患者体内医用装置的能扩展构件的体积，这是通过将能流动的水性溶液中的水溶性聚合物前体输送到该能扩展构件中而进行的。所述聚合物前体上的官能团经历单一的或组合的机理例如共价键合、离子络合、传热，以形成固态的和不生物降解的材料，所述固态的且基本上不生物降解的材料的在例如通过自由基引发或将具有反应性官能团的其它前体与所述第一前体混合而引发形成所述固态材料的官能团的化学反应的约30秒-约30分钟内形成的，该材料具有小于约例如20％v/v的溶胀率并具有至少约1kPa、或至少约10kPa、或至少约100kPa、或至少约1MPa、或至少约10MPa的杨氏模量。在一些实施方式中，该聚合物前体包含至少100MW或至少4000MW的聚氧乙烯和丙烯酸酯官能团。一个变型包括使用分子量相差约10倍的两种前体，其中较小的前体任选地具有小于约2000或小于约1000的分子量。通过这些技术形成的材料可具有混合于其中的水性溶剂，并且可包括混合的缓冲试剂。其它变型包括改变反应物溶液的浓度以获得硬化的材料。
本发明的一些实施方式涉及包括能扩展构件的医用装置，该能扩展构件包括水性缓冲溶液、以及固态的和不生物降解的聚合物材料，该聚合物材料具有至少约10kPa、或至少约100kPa、或至少约1MPa、或至少约10MPa的杨氏模量和小于约例如20％v/v的溶胀率。水性缓冲溶液或这种溶液的组分可通过该材料分散或与所述材料部分分开。
附图说明
图1A描述了具有两个官能团的聚合物前体。
图1B描述了具有化学上不同的主链和相似官能团的两种类型的聚合物前体。
图1C描述了具有两种类型官能团的聚合物前体。
图1D描述了具有四个官能团的多臂(multi-armed)聚合物前体。
图1E描述了不同分子量的两种聚合物前体。
图1F描述了具有两种类型官能团的多臂聚合物前体。
图1G描述了具有两种类型官能团的两种聚合物前体。
图2描述了具有聚乙二醇主链和丙烯酸酯官能团的聚合物前体。
图3描述了具有聚乙二醇主链和甲基丙烯酸酯官能团的聚合物前体。
图4描述了具有甲基丙烯酸酯官能团的聚合物前体。
图5描述了具有聚丙烯主链和甲基丙烯酸酯官能团的聚合物前体。
具体实施方式
本发明的一个实施方式是用于在可植入的医用装置中原位形成聚合物材料的体系。如上所述，一些植入物可以通过引入具有能扩展构件的植入物在体内稳定，该能扩展构件可以用形成固态材料的聚合物前体膨胀。该聚合物前体和所得的固态材料可根据多种考虑而选择，包括水性溶液中的溶解性、粘度、反应时间、聚合热、储存期限、适用期、与医用装置的结合、以及聚合后的力学性能如拉伸强度、低溶胀率、抗压强度、硬度、弹性、脆性、稳定性和耐用性。可根据这些和其它设计考虑因素选择前体上的官能团。可选择该体系的其它组分以调节这些特性或提供对其它相关因素如pH值、耐用性、辐射不透性、与塑料的结合、与金属的结合、以及生物相容性的附加控制。
对于AAA的治疗，可以将包括薄的双壁气球的内移植物跨越AAA放置，其中提供该内移植物的内部空腔使血液流过该内移植物。该气球原位填充有聚合并硬化成固态材料的能流动的聚合物前体。硬化的材料与患者动脉瘤的特定形状吻合，并提供稳定性、防漏的密封、并防止内移植物的移动。
该聚合物前体是具有反应性官能团的聚合物，该反应性官能团与其它聚合物前体上的特定官能团形成共价键从而形成聚合物材料。该聚合物前体可以是任意的聚合物或合成聚合物。合成是指不通过人体细胞天然产生的分子的术语，并排除例如胶原，不论其是如何制得或如何化学改性的。一些聚合物前体可为基本上合成的，这表示它们有至少约90％的分子量是合成的，该前体的其余部分是具有生物基序例如能通过特定的酶降解的氨基酸序列的化学基团。聚合物前体可选择为不含氨基酸、或肽键、或糖类单元、或多糖。
聚合物前体可包含多种聚合基团。一些前体是水溶性的，是指该前体以至少约1克/升的浓度溶于水性溶液。一些前体包含聚氧乙烯(PEO，-(CH2CH2O)n-)，其有利于赋予溶液中的水溶解性和期望的粘度以及形成为聚合物材料时的力学性能。一些聚合物前体包含例如约100-约500000MW的PEO；本领域的普通技术人员将理解，包括了这些明确表现出的值之内的所有数值和子集(subrange)，例如约600道尔顿、约15000道尔顿、约500-约100000道尔顿、约5000-约50000道尔顿。一些前体包括一定量的与PEO相关的聚合物，例如聚氧丙烯(PPO，-CH2(CH2)2O)n-)、其它聚氧化烯、或PEO-PPO的共聚物如约100-约250000道尔顿。水溶性前体还可直接由其它聚合物形成或在其它聚合物进行衍生之后形成，所述其它聚合物例如聚(丙烯酸)、聚(乙烯醇)、聚氯乙烯、聚丙烯腈、聚烯丙基胺、聚丙烯酸酯类、聚氨酯、聚羰基甲硅烷(polycarbomethylsilane)、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯基己内酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、或这些的组合。例如，不溶于水的聚合物可以例如通过加入羧基、羟基、或聚乙二醇用水溶性基团改性以增强其水溶解性以制成水溶性聚合物前体。可使用的水溶性单体的实例为丙烯酸2(2-乙氧基乙氧基)乙酯、乙氧基化(15)三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、乙氧基化(30)双酚A二丙烯酸酯、乙氧基化(30)双酚A二甲基丙烯酸酯、乙氧基化(20)三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、金属二丙烯酸盐、甲氧基聚乙二醇(350)单丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇(350)单甲基丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇(550)单丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇(550)单甲基丙烯酸酯、聚乙二醇(200)二丙烯酸酯、聚乙二醇(400)二丙烯酸酯、聚乙二醇(400)二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇(600)二丙烯酸酯、聚乙二醇(600)二甲基丙烯酸酯、和聚丙二醇单甲基丙烯酸酯。
聚合物前体可以是直链的或带支链的。例如，该前体可具有3个或更多个终端，例如至少3个、或约3个到约12个，技术人员将立即领会到，明确给出的范围内的所有范围和数值都被公开了。用于获得多臂前体和将官能团附着到它们的多种技术和信息来源是已知的，例如在Aldrich目录或Nektar或Shearwater Polymers或得自Sartomer，Inc.目录中以及这些技术的文献中。
一些实施方式包括具有不同平均分子量的两种或多种前体、或者两种或多种类型的前体。不同类型的前体具有不同的化学式。单一类型的聚合物可引入到具有两种不同平均分子量的两种聚合物前体中。前体溶液的分子量平均数可根据这些现有技术中习知的方式确定，例如通过重量平均或数量平均。因此，前体的分子量表示许多前体的平均分子量。
前体的官能团可以是例如通过亲电-亲核结合的可聚合的或反应性的。该基团可以是与相同基团有反应性的，如在丙烯酸酯的自由基聚合中，或者是与互补基团有反应性的，如在亲电-亲核反应中。可聚合基团包括例如烯属不饱和基，可通过自由基化学、缩合化学、或加成化学聚合的基团。官能团的实例有：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙二醇二甘油醚、聚乙二醇二甘油醚、N-丙烯酰基琥珀酰亚胺、甲基丙烯酸甘油酯、和六亚甲基二异氰酸酯。亲电或亲核官能团的实例包括琥珀酰亚胺酯、马来酸、异氰酸酯、马来酸、碳二亚胺、醛、偶氮、重氮、硫代氰酸酯、羧基、胺基、硫醇、和羟基。前体上的官能团可以是相同或不同的类型，其中各种类型的官能团为化学上不同的基团。不同类型的前体可具有相同或不同类型的官能团，条件是该前体反应形成聚合物材料。
在一些实施方式中，可有利地使用丙烯酸酯因为丙烯酸酯通常是水溶性的但不与水反应。相反，例如聚氨酯前体会和水反应。而且，丙烯酰胺单体一般是有毒的，而水溶性丙烯酸酯具有低毒性且对于涉及植入的生物医学应用来说是更可接受的。
例如，图1A描述了具有化学式相同的两个官能团的聚合物前体，该官能团可以例如通过自由基聚合反应形成固态材料。图1B显示具有不同化学主链但都具有相同类型官能团的两种聚合物前体，这两种前体可以彼此反应形成固态材料。图1C描述一组具有不同官能团的聚合物前体，其可例如通过自由基聚合或亲电-亲核反应，而反应形成固态材料。其它变型包括例如用相同类型的官能团封端的多臂前体(图1D)、一组具有不同分子量的相似主链并具有相同官能团的前体(图1E)、具有例如用于自由基聚合或亲电-亲核反应的不同类型官能团的多臂前体(图1F)、或一组具有不同官能团的前体(图1G)。图2描述了具有PEG主链和丙烯酸酯官能团的示例性聚合物前体。图3描述了具有PEG主链和甲基丙烯酸酯官能团的示例性聚合物前体。图4描述了具有与二甘醇反应的甲基丙烯酸酯官能团的示例性聚合物前体。图5描述了具有聚丙烯主链和甲基丙烯酸酯官能团的示例性聚合物前体。
一些实施方式采用了大的分子量变化的聚合物前体的组合。小的前体的移动性相对来说可以比较大前体的末端高，使得较少的活动的链(livingchains)被封端而没有反应。而且，小的前体可以用于控制由较大前体产生的材料的物理性质，例如调节通过链交联之间的数目和距离控制的刚性或其它性质。例如，较低分子量前体可以通过提供交联之间较短的距离而增强聚合物材料的刚性。因此，一些实施方式包括具有约30000-约300000分子量的第一前体和具有约100-约3000分子量的第二前体。其它实施方式使用分子量为第二前体或者体系中所有其它前体的分子量的约1/10-约1/100的前体。例如，具有可自由基聚合的官能团的第一前体可以与分子量相对较低的具有可自由基聚合的官能团的前体混合。当聚合物前体反应时，它们形成聚合物材料中的聚合物链段。因此，30000MW双官能团聚合物前体可以形成材料中的30000MW的聚合物链段。
聚合物前体反应所需的时间可通过选择官能团、前体大小、pH值、引发剂、催化剂、或促进剂而进行控制。一般来说，期望聚合约30秒到约30分钟使得一种或多种前体溶液可以在没有不适当地提高粘度和没有不适当地延长前体形成牢固的材料所需的、允许使用者缝合患者的过程时间的情况下引入到医用装置中。聚合的时间可通过在患者体外通过观察从前体在溶液或悬浮液中活化到溶液或悬浮液不再能流动的时间而进行测量。前体的活化是指引发它们彼此反应的情况，例如引发自由基聚合或在反应性pH值下混合亲电和亲核基团。
聚合物材料和装置的结合可通过选择结合到能扩展构件的前体官能团和/或前体、或接受前体或混合的前体的构件而进行控制。与塑料或金属的结合可通过使用合适的官能团例如丙烯酸钠或其它金属丙烯酸盐而增强。
聚合物前体反应时形成的材料应该具有足以在患者体内保持装置稳定的力学性能。因此，刚性足以抵抗在植入后由施加到装置的力造成的形变的材料是有利的。实施方式包括杨氏模量为至少约500kPa、或1000kPa、或在约500kPa到约50000kPa的范围内的材料；本领域的技术人员将立即领会到其它数值可以是适合的并且明确公开的范围内的所有数值和范围都公开了。模量按照如下进行测量：通过将聚合混合物注射到已知内径的有机硅管子中而产生交联聚合物的圆柱形样品。在经过了基本上完成交联所需的时间之后，使用锋利的刀片从管子切割1cm高的圆柱形“圆盘”；或者使用长度1cm的管子从而无需切割。小心地取出圆盘，避免样品破裂并确保它们没有气泡和边缘缺陷。然后，该圆盘在Instron万能材料试验机中使用平压缩板并使用500N测压元件进行压碎试验。模量可使用应力应变曲线为线性的预加载步骤期间获得的伸长量和载荷数据进行计算。载荷(N)除以活塞横截面积(以平方米表示)得到应力(Pa)，并且预加载的压缩量(伸长量，mm)除以活塞长度(mm)得到应变(无单位)。然后可以用应力除以应变计算模量。极限应变可以如下计算：
极限应变百分比则是用总的活塞压缩量除以活塞长度并乘100。
总活塞压缩量(mm)＝伸长量(mm)+位移(mm)
应变百分比＝[总活塞压缩量(mm)/活塞长度(mm)]×100
获得的最大应力是极限应力。
某些实施方式是非水凝胶。某些实施方式是由本文所述的前体和官能团以及它们组合形成的聚合物，例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、和聚甲基丙烯酸甲酯。具有高极限应力和应变并仍具有高于约100kP模量的材料是优选的。在置于水性环境下不显示显著的水合作用并且在物理性质方面也不呈现随时间变化而显著降解的材料是优选的。
在聚合物前体反应时形成的材料应该具有足够的耐用性以保持器具在患者体内随时间的稳定。材料的一些实施方式在至少5、10、15、20、或30年期间有效地保持它们的力学性能。聚合物材料的一些实施方式在动物体内基本上是不生物降解的，即通过在动物模型如大鼠或兔中进行皮下、肌肉内、或血管内植入而测量，在典型的组织中不经历导致动物体内机械强度损失的有效的水解和/或酶降解。不生物降解的聚合物材料的实例为聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、和聚甲基丙烯酸甲酯。可生物降解的材料的实例为纤维素胶、透明质酸、胶原、聚乳酸、和多种聚酯。
聚合物材料可设计为在水性溶液中具有有限的溶胀率。有限程度的溶胀有利地防止了聚合物材料在形成后对其周围施加压力，即使在水存在的情况下。并且通过溶胀而吸收的有限的水可以有助于保持材料固定在患者体内。聚合物材料的某些实施方式在水性溶液中的溶胀小于20％v/v、10％v/v、5％v/v、或1％v/v，这是通过以下测量的：在聚合物材料基本上达到其全部抗压强度后将聚合物材料暴露于300-330毫渗摩、pH7.4的缓冲水溶液，并观测其在无约束状态下溶胀24小时后重量的变化，其体积溶胀从重量变化进行计算。
聚合物前体溶液的粘度可以通过调节如聚合物类型、聚合物浓度、聚合物的溶解性、和聚合物的分子量的因素来进行控制。一般地说，前体溶液的粘度应该低到足以允许该溶液被迫使落入管子，如空心管导流线(guidewire)，所述管子允许利用医学上安全的压力使内移植物膨胀。一些医用装置使用这种管子以使内窥镜装置上的气球膨胀，例如用于血管的成形术或血管的暂时闭塞。一般地说，小于约500厘泊、小于约100厘泊、或小于约10厘泊的粘度是优选的。可调节粘度用于常规大小的管子，其中，常规运行压力小于约25个大气压。
前体的一些实施方式选择为具有能在大约为生理pH和/或渗透摩尔浓度(osmolarity)下反应的官能团。这些特征有利于，例如采用生理缓冲溶液溶解前体、将前体推入适当的位置、或者用前体或聚合物材料将装置的一部分冲洗到适当的位置。当混合两种或多种前体溶液时，一种或多种该溶液的缓冲溶液可选择具有在混合前的第一pH值以及在混合后的第二pH值。例如，第一前体溶液可在低缓冲强度的缓冲溶液中具有低的pH值以最小化前体的反应，而具有相对较高缓冲强度的第二溶液可与该第一溶液混合以实现有利于前体反应的第二pH值。另外，在偏酸性的pH值(例如约pH4)下观察到酯连接是更稳定的，因此由于稳定性的原因可为某些组分选择特定的pH。在植入时，由于生物相容性的原因可选择例如约7-约8的生理pH值。或者，可选择不同的pH值，例如约4到约9。
可将辐射不透性组分引入到聚合物前体以允许聚合物材料在其形成后的可视化。辐射不透性材料的实例有：PANTOPAQUE、硫酸钡、钽粉末(均不溶于水)、ISOVUE、OXILAN、碘帕醇(iodapamide)、碘苯六醇、甲泛葡胺、碘喷托、碘海醇、碘酚酸、碘佛醇、钆双铵、和酪泮酸钠。可引入组分以增强成像，例如根据X-射线的成像、核磁共振成像、和断层成像(例如计算机螺旋形体断层成像。
官能团的一些实施方式为可自由基聚合的基团，其可有利地暴露于引发剂和/或催化剂以例如增强聚合物材料的反应动力学或力学性能。
在许多体系中需要引发剂以起动聚合，并且引发剂包括例如热活化引发剂、化学活化引发剂、和光活化引发剂。引发剂可用于活化聚合物前体以聚合并形成聚合物材料。引发剂浓度可以影响如聚合时间、温度、和聚合物材料的力学性能的变量。
在氧化-还原化学引发体系中，例如，金属离子可用作氧化剂或还原剂。例如，某些金属离子可与过氧化物或氢过氧化物组合使用以引发聚合。一些合适的金属离子具有由仅一个电荷之差而分开的至少两种状态，例如铁/亚铁、铜/亚铜、高铈/铈、高钴/钴、五价钒及四价钒、高锰和三价锰/二价锰。还可使用含有超氧的化合物，例如过氧化物或氢过氧化物，包括过氧化氢、叔丁基氢过氧化物、叔丁基过氧化物、苯甲酰基过氧化物、枯基过氧化物。
还可使用热引发体系，例如在生理体温下或接近生理体温下引发自由基交联反应的可商购的低温自由基引发剂。一些实例为过硫酸钠(50℃)、过硫酸铵(50℃)、葡糖氧化酶-葡萄糖-硫酸亚铁(在溶解氧存在下37℃左右引发)。
光引发剂也已知用于引发聚合，例如DAROCUR2959(在360nm左右引发)、IRGACURE651(在360nm左右引发)、曙红-三乙醇胺(在510nm左右引发)、亚甲基蓝-三乙醇胺(在632nm左右引发)等。
催化剂、助催化剂、和扩链剂可用于进一步控制聚合物前体的反应或扩展储存期限。例如，当使用曙红-三乙醇胺光引发体系时可加入少量乙烯基吡咯烷酮(例如约1-10μl/ml)。可加入引发剂如对苯二酚以防止聚合物前体在储存期间的过早聚合。四甲基乙二胺(TEMED)是可用于多种聚合例如过硫酸铵/TEMED或核黄素/TEMED催化的反应中的催化剂。可选择一些需要很少氧或无需氧的引发剂，例如基于核黄素的引发剂体系。可选择基本上不因氧的存在而抑制且能够使反应在生理温度下进行的体系。
聚合物前体在水性溶液中的输送有助于通过包含水而具有受控粘度的溶液的制备。而且，与例如有机溶剂相反，水性溶液在一定量的该溶液必须暴露于患者或使用者的情况下提供了安全性的益处。水的存在还起到了减少可聚合物前体的使用量，并且如果它们意外地排入体内，还因此改善了前体的毒理学分布。而且，前体的水性溶剂避免了与能扩展装置中使用材料的潜在的相容性问题，例如材料的降解或其力学性能潜在的不利变化(例如通过部分补救造成的软化)。一般来说，水性溶液不会使用于医用装置的能扩展构件的生物材料溶剂化。水性溶剂可通过聚合物材料散布在例如孔隙中，或者一定部分的溶剂可与材料分开。该溶剂可用缓冲试剂或控制溶液pH值的试剂缓冲。考虑到硬化的材料的性能，可调节与体系其它组分混合的水性溶剂的量以实现期望的粘度。一些实施方式包括与水性溶剂的重量相比约0.5重量份到约10重量份的聚合物前体；本领域的技术人员将立即领会到该范围内的所有范围和数值都公开了。
聚合物前体可用于填充可植入的医用装置的扩展构件。该医用装置可例如适合用于最小化创伤外科(MIS)技术，例如能够利用为该目的引入到患者体内的导流线通过人类患者的脉管系统进行引导的技术。具有可膨胀或可扩展构件的MIS装置的实例提供于例如PCT申请公布WO 00/51522、美国专利5,334,024、5,330,528、6,312,462、6,964,667、7,001,431中、2004年10月14日公开的美国专利公布2004/0204755、和2005年7月22日提交的美国专利序列号US2006/0025853A1，这些文献以不与本文明确公开的内容矛盾的程度通过引用纳入本文。
能扩展构件经历由于可流动材料引入到构件中而导致的体积增加。能扩展构件可以是例如气球、双壁气球、或可膨胀套囊。能扩展构件可包括柔性材料(compliant material)或非柔性(non-compliant material)材料，或者两者。非柔性材料通常在生理条件下抵抗形变，例如聚对二甲苯、聚四氟乙烯、或聚对苯二甲酸乙二酯。柔性材料的实例为有机硅树脂、胶乳、和一般的弹性材料。非柔性材料可通过将该材料以允许后续的扩展的形状引入而用于能扩展构件中；例如将非柔性材料盘绕或折叠以进行输送，并通过例如用能流动的前体填充该构件而解开或展开来扩展。用于放置可植入的医用装置的气球可以是密封、柔软、能扩展的弹性构件。气球可为各种形状，例如包括球形、椭球形、管形、圆柱形(在内腔和圆筒的双壁之间填充)。能扩展构件可包括柔性材料和非柔性材料的组合，例如非柔性部分邻接到柔性部分。
在使用中，可流动形式的聚合物前体可输送到能扩展构件，其中它们固化为聚合物材料。可流动前体可引入到扩展构件中以扩展柔性材料从而提高该构件的体积，该构件在扩展后可被密封。该构件内的材料可认为处于患者体内，即使该材料不直接与患者的组织接触。该构件的扩展可迫使构件挤压患者的组织从而将该装置定位在组织中。前体硬化成固态材料进一步固定了该装置。一种或多种前体可以在引入到扩展构件之前、期间、或之后活化。预先的活化可以通过将聚合物前体与导致前体形成共价键的活化剂混合而完成，所述活化剂例如引发聚合的引发剂、改变前体和引发剂溶液的pH值以活化该引发剂的缓冲溶液，或者，可施加热形式或光形式的外部能量以活化热引发剂或光引发剂。并且，例如，亲电-亲核反应可以通过以下方式活化：将具有亲电官能团的前体与具有亲核官能团的前体混合，或者，使用缓冲溶液改变具有亲电和亲核官能团前体的预混组合体的pH值。
在一些实施方式中，将两种溶液在体外彼此混合并使用MIS技术引入到能扩展构件中。该混合物通过填充管泵送到能扩展构件中直到达到期望的压力，并取出填充该构件的管，使该能扩展构件用该混合物膨胀，该混合物全部密封在构件中并硬化成固态材料例如聚合物材料，其中，聚合时间长于填充构件和取出填充管所需的时间。该方法的实例是将具有可聚合的第一前体的第一容器与具有引发聚合的引发剂的溶液合并。如上所述，多种类型和尺寸的前体可以与各种类型的引发剂合并。例如，可使用具有不同类型和/或分子量的前体的两种溶液。
在其它实施方式中，制备两种溶液并经由分别的填充管分别引入从而在患者体内组合，例如首先在能扩展构件中或者在置于引入装置的歧管中混合。
举例来说，可用具有约10克35000MW、在两端均以二丙烯酸酯官能团封端的PEG聚合物前体的第一前体容器来制备试剂盒。该第一前体容器可含有辐射不透性试剂如约10克泛影酸钠和引发剂如约1.8克过硫酸盐。第一稀释剂容器具有约230ml的生理pH值(例如7.4)和生理渗透摩尔浓度磷酸盐缓冲溶液，或者其同渗透摩尔浓度和缓冲强度在与其它组分组合之后达到生理pH值和同渗透摩尔浓度。第二前体容器具有约150ml的基本上纯的600MW、在两端均以二丙烯酸酯官能团封端的PEG聚合物前体，并进一步包含100ml的pH4的磷酸盐缓冲溶液和催化剂例如约1.8ml的TEMED。使用者将第一稀释剂容器与第一前体容器混合以形成第一前体溶液，所述第一前体溶液混合有第二前体容器的内容物并用于填充能扩展构件。该前体在约2-3分钟内形成硬的牢固的交联材料。由于泛影酸钠，该材料在x-射线荧光检验中可视。如上所述，可控制体系以产生较快或较短的聚合时间，例如各自或者两者均约30秒-约30分钟。例如，约1.2克过硫酸盐和1.2ml的TEMED能提供约5-6分钟的聚合时间。或者，相同配方的约0.6克过硫酸盐和约0.6ml的TEMED能得到约20分钟的聚合时间。
正如已经讨论的，其它变型包括：例如，用乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯或乙氧基化季戊四醇四丙烯酸酯替代PEG 600DA，改变固体浓度，使用其它射线不透性试剂，使用其它的引发体系(例如铁盐和过氧化氢)，或者加入促进粘着到塑料的共聚单体。
某些其它实施方式包括使用与聚合物前体混合的填充剂材料以形成包含填充剂的聚合物材料。填充剂可用于调节聚合物材料的性能，例如刚性、机械强度、压缩性、或密度。填充剂的实例包括实心物体，例如珠子、圆柱体、微珠，空心材料，例如空心微球，纤维，例如聚乳酸纤维，和网，例如尼龙网。这种填充剂可以与一种或两种前体在引入到植入物之前混合，或者该填充剂可以原位混合。该前体溶液可用作连续的悬浮介质以将该填充剂保持在适合的位置。

Claims (23)

1.一种在能扩展的生物相容性构件中原位形成材料的体系，其包括：医用装置的能扩展构件，水溶性聚合物前体，和能流动的水性溶液，其中所述聚合物前体上的官能团经历共价键合以形成固态的且基本上不生物降解的材料，所述固态的且基本上不生物降解的材料是在引发形成所述固态材料的所述官能团的化学反应的约30秒-约30分钟内形成的，所述材料具有小于约20％v/v的溶胀率和至少约100kPa的杨氏模量。
2.权利要求1的体系，其中所述聚合物前体包含官能团和至少100MW的聚氧乙烯。
3.权利要求1的体系，其中所述官能团包含烯属不饱和基团。
4.权利要求1的体系，其中所述能流动的水性溶液的粘度小于约500cp。
5.权利要求1的体系，其中所述官能团是第一类型的，且进一步包含第二种聚合物前体上的第二类型官能团，所述第二类型官能团与第一类型官能团反应形成共价键。
6.权利要求5的体系，其中所述第一种聚合物前体具有至少约10000的分子量且第二种聚合物前体具有小于约3000的分子量。
7.权利要求1的体系，其中所述水性溶液进一步包含缓冲溶液和约4.0-9.0的pH。
8.权利要求1的体系，包括作为粉末的聚合物前体。
9.权利要求1的体系，其中所述溶液进一步包含催化所述官能团的自由基聚合的催化剂。
10.权利要求1的体系，其中所述溶液进一步包含引发所述化学反应的引发剂。
11.权利要求1的体系，其中所述溶液进一步包含用于显像所述材料的辐射不透性试剂。
12.权利要求1的体系，其中所述官能团是亲电的或亲核的。
13.权利要求1的体系，其中所述官能团是能通过自由基聚合而聚合的。
14.权利要求1的体系，其中在引发所述官能团的化学反应的30秒-10分钟内所述材料具有至少1kPa的杨氏模量。
15.权利要求1的体系，其中所述能扩展构件包含气球或套囊。
16.权利要求1的体系，其中，与水性溶剂的重量相比，所述聚合物前体以约0.1重量份-约10重量份存在于所述溶液中。
17.一种包含能扩展构件的医用装置，该构件包括水性缓冲溶液和具有至少约100kPa的杨氏模量和小于约20％v/v的溶胀率的固态的且不生物降解的聚合物材料，其中所述水性缓冲溶液通过所述材料分散或与所述材料部分地分开。
18.权利要求17的装置，其中所述材料包含含有100MW聚氧乙烯的聚合物。
19.权利要求17的装置，其中所述材料包含聚丙烯酸酯。
20.权利要求17的装置，其中所述材料包含两种类型官能团的反应产物。
21.权利要求17的装置，其中所述材料包含具有至少约100000分子量的第一种聚合物链段和具有小于约1000分子量的第二种聚合物链段。
22.权利要求17的装置，其中所述装置进一步包含用于显像所述材料的辐射不透性试剂。
23.权利要求17的装置，其中所述能扩展构件包含气球或套囊。
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