CN101485645B - 榄香烯透皮剂及其制备方法 - Google Patents
榄香烯透皮剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于制药领域，涉及一种榄香烯透皮剂，由背衬层，含药膏体和盖衬层三部分组成。其中含药膏体由榄香烯，粘合剂，填充剂，透皮促进剂，保湿剂等辅料按一定配比制成。本发明透皮剂可以在规定的时间内持续稳定地释放药物，血药浓度平稳，从根本上消除榄香烯现有剂型药物在治疗癌症方面上有效时间短，需频繁给药，不良反应较多的问题。本发明透皮剂的含药膏体与皮肤有良好的相容性和粘附性，并有良好的稳定性。本发明透皮剂制备方法简单，便于操作。
Description
技术领域
本发明涉及的是医药技术领域，确切地说涉及一种榄香烯透皮剂及其制备方法。
背景技术
榄香烯(Elemene)系我国首先从姜科植物温郁金(又名温莪术)的根茎中提取的具有抗癌活性的天然药物，是一种新结构类型的抗癌药。榄香烯广泛存在于多种中药中，如人参，白术，丁香，丝穗金粟兰，多穗金粟兰，没药，防风等中草药中均有分布。榄香烯化学名：1-甲基-1-乙烯基-2，4-二异丙稀基环己烷，分子式：C15H24。榄香烯中含有四种同分异构体：α-榄香烯，β-榄香烯，γ-榄香烯和δ-榄香烯，主要成份是β-榄香烯。榄香烯的制备方法已有多篇文献报道，一般是从莪术等植物中提取精制，或从莪术油中直接分离，在中国专利CN1060038和中国专利CN1200266中都有描述。
榄香烯是世界上第一个不含环氧、硝基、蒽环、苯环等毒性基团的抗肿瘤植物药，因而无毒性，不良反应轻微，且疗效确切，性价比优良，此外还具有透过血脑屏障和血骨屏障等独特功效。榄香烯是挥发油，故具有较强的挥发性和脂溶性，在临床上主要用于食道癌、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、癌性胸、腹水等多种癌症。以榄香烯为原料制成的榄香烯乳注射剂已广泛应用于临床，临床表明其具有良好的疗效。榄香烯现有的给药途径有注射和口服两种，现有的剂型包括榄香烯乳注射液、榄香烯口服乳、榄香烯静脉乳三种。榄香烯现有制剂均为速释制剂，用药频繁，生物半衰期较短，因此血药浓度波动较大。榄香烯口服后的首过效应明显，生物利用度较低。榄香烯静脉给药容易引发局部静脉炎、药物热、血小板减少症、灌注疼痛和消化道反应。关于榄香烯制剂的制备，中国专利CN1244389A，CN1508176A，CN1076613A，CN1507857A，CN1221607A和CN1451377A均有描述，但以上专利所公开的制剂在临床应用上存在较大的不良反应，在储藏和抗癌活性方面存在不足。
至今，尚未发现有关榄香烯采用卡波姆，有机溶剂及药用基质进行透皮剂研究的专利文献。也未发现有关榄香烯采用透皮剂的方式治疗食道癌、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、癌性胸、腹水等病症的专利文献。
发明内容
本发明的目的是提供一种榄香烯透皮剂及其制备方法，以改善榄香烯口服吸收差，生物利用度低；榄香烯注射剂稳定性差以及局部刺激性较大的缺陷，使之适合临床应用。
为实现上述目的，本发明所公开的榄香烯透皮剂，由背衬层，含药膏体和盖衬层三部分组成。所述含药膏体敷设在背衬层上，做为活性药物的载体；所述盖衬层覆盖在含药膏体上，起防粘作用并防止含药膏体组分流失。
所述背衬层所使用的背衬材料可以是棉布、无纺布、纸等中的一种；所述盖衬层所使用的材料可以是防粘纸、塑料薄膜、聚酯、铝箔-聚乙烯复合膜、硬质纱布等中的一种。所述含药膏体含有治疗量的榄香烯、药用辅料和水。所述药用辅料包括粘着剂、保湿剂、填充剂、增稠剂、交联剂、透皮促进剂中一种或几种；
根据有关技术知识及实验证明，本发明的含药膏体各成分最适宜的重量百分比如下：榄香烯1％～10％，粘着剂0.05％～15％，保湿剂1％～50％，填充剂2％～20％，增稠剂1％～20％，交联剂0.01％～2％，透皮促进剂1％～5％，水及其它成分适量。
本发明制剂中所述的粘着剂可以是明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素及其钠盐、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、桃胶、聚丙烯酸及其钠盐、卡波姆等中的一种或几种。卡波姆可以是Carbopol 940或Carbopol 934。适用于本发明的聚乙烯吡咯烷酮包括：PVP K-30、PVP K-90等。
本发明制剂中的保湿剂可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一种或几种。
本发明制剂中的填充剂可以是高岭土、皂土、微粉硅胶、碳酸钙等中的一种或几种。
本发明制剂的交联剂可以是乙二胺四乙酸二钠等金属螯合剂，甘氨酸铝，氧化锌等高价金属氧化物，PH调节剂等中的一种或几种。
本发明制剂中的透皮促进剂可以是亚砜类、吡咯酮类、氮酮及类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜类、胺类、酰胺类、环糊精类、有机溶剂类、磷脂类等透皮促进剂中的一种或几种。具体说可以是油酸、丙二醇、氮酮、薄荷油、薄荷醇、二甲基亚砜、薄荷脑、冰片、樟脑等中的一种或几种。其中优选冰片，薄荷油，薄荷醇等，这几种物质不仅有促透作用，还有物理降温作用。所述冰片，薄荷油，薄荷醇等成分在本发明制剂中的添加量适于在0.01％-5％之间。
本发明所述的榄香烯透皮剂中，可以加入三乙醇胺或氢氧化钠，以中和卡波姆，使其PH为6.5-7.5，使之更易于形成凝胶。
本发明的榄香烯透皮剂中，还可以加入乙醇，以增加榄香烯的溶解度，提高榄香烯在含药膏体中的活度以利于透过皮肤，乙醇本身也有协同促透的作用。
为方便临床应用和方便患者使用，以及便于生产等，本发明的榄香烯透皮剂的规格适宜设计为每一贴含榄香烯50mg-300mg，优选100mg-250mg，每天使用一贴。
本发明的榄香烯透皮剂可用于食道癌、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、癌性胸、腹水等多种癌症的治疗。
本发明的榄香烯透皮剂可以在规定的时间内持续平稳地释放药物，血药浓度平稳，可以解决已有榄香烯药物进入人体，杀害人体有益细胞，刺激人体组织，给病人造成新的痛苦和创伤等问题，并有效避免首过效应，提高治疗效果。并且使用十分方便，撕去盖衬层，将透皮剂贴于身体指定部位的皮肤上，用药结束时，撕下透皮剂即可。在用药过程中，需要临时停止用药时，可立即撕下透皮剂，确保了使用的安全性。
本发明的榄香烯透皮剂透皮速率为0.3mg/h.cm2-0.8mg/h.cm2，持续释药时间1～3天。
本发明经毒性试验，皮肤过敏及刺激性试验。该透皮制剂对皮肤的刺激性极低，基本不引起过敏反应，无毒性反应。
本发明的榄香烯透皮剂的可通过如下方法制备：
第一步，含药膏体的制备：将粘着剂、增稠剂加入水中，放置或加热使充分溶胀，搅拌或研磨使其形成凝胶，加入处方量的榄香烯，研匀，再将保湿剂、填充剂、透皮促进剂加入上述凝胶中，研磨一定时间使其均匀；
第二步，透皮剂的制备：将含药膏体定量涂布至背衬层上，干燥，盖上盖衬层，剪切成适宜大小，即得榄香烯透皮剂。
附图说明
图1为含不同促进剂的榄香烯透皮剂的透皮速率图，所得直线的斜率为透皮速率J(ug/cm2.h)。
具体实施方式
以下的试验将有助于本领域的研究人员理解本发明的内容，但不以任何形式限制本发明的内容。
一、榄香烯透皮剂的皮肤过敏试验
在豚鼠背部贴榄香烯透皮剂所引发过敏的试验表明榄香烯透皮剂在致敏和激发过程中，均无任何水肿反应。其反应平均值和致敏率极低。表明榄香烯透皮剂基本不引起过敏反应，所弱致敏性类。
二、榄香烯透皮剂的皮肤刺激性试验
在10只豚鼠背部贴榄香烯透皮剂，24小时后除去，只有一只豚鼠的背部见少许红斑，并在12小时内消失，其它豚鼠无任何异常。表明该透皮剂对皮肤的刺激性轻。
三、榄香烯透皮剂的皮肤急性毒性试验
在10只豚鼠背部贴榄香烯透皮剂，24小时后除去，并连续观察10天，未见任何异常。说明榄香烯透皮剂无毒性反应。
四、榄香烯透皮剂的体外扩散试验
1.取小白鼠(体重约25克)，先用8％Na2S除去背部的毛，再断颈处死。用手术剪剥取背部皮肤，剔除皮下组织和脂肪。置于冰箱保存。实验时取出，自然解冻后使用。
2.体外扩散实验方法
采用Franz扩散池，内置星形搅拌子，控温37±1摄氏度。将透皮剂贴于鼠皮角质层，再把鼠皮置于扩散池上，固定。接受池内装入PEG400：无水乙醇：生理盐水＝3：5：2作为接受液，分别于设定时间点从扩散池取出液，并补足液。样品经稀释后用GC内标法测定浓度Cn，通过公式校正接受池的药物溶度得Cn校＝Cn测×稀释倍数+2/15∑Cn测×稀释倍数；计算榄香烯的累积透皮药量。并以榄香烯的累积透皮药量Q(ug/cm2)对时间T作图，所得直线的斜率为透皮速率J(ug/cm2.h)。
五、比较不同透皮促进剂对透皮剂的影响。
本实验比较了薄荷醇，氮酮，丙二醇对榄香烯透皮剂透过小白鼠背部皮肤的影响，并将各实验数据列表如表1。参照表1及附图1可以看出，上述三种透皮促进剂中，促透效果由强至弱依次为:氮酮)薄荷醇)丙二醇。表1是不同促进剂对榄香烯透皮剂的影响。附图1为不同促进剂对榄香烯透皮剂的透皮速率的影响图。
表1 不同促进剂对榄香烯透皮剂的影响
实施例1
背衬层：无纺布；
盖衬层：聚酯膜。
含药膏体各组分构成按重量计如下：
榄香烯 3.0克 明胶 3.0克 聚乙烯醇 4.2克 甘油 2.8克 聚丙烯酸钠 3.0克 薄荷醇 0.1克 丙二醇 4.6克 氧化锌 2.5克 氮酮 0.8克 水 适量
制备方法：称取处方量的明胶、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠，加入适量的水，加热使其溶胀完全，搅拌使其形成凝胶；加入处方量的榄香烯，研匀，再加入甘油、氧化锌、丙二醇、薄荷醇和氮酮，研磨一定时间使其均匀，即得含药膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，剪切成适宜大小，即得。
实施例2
背衬层：无纺布；
盖衬层：聚酯膜。
含药膏体层组分构成按重量计如下：
榄香烯 3.0克 PVA 3.0克氮酮 1.0克 丙二醇 1.8克 CMC-Na 0.6克 甘油 1.2克 微粉硅胶 0.5克 丙烯酸酯压敏胶 6.0ml 水 适量。
制备方法：分别称取处方量的PVA、丙烯酸酯压敏胶、CMC—Na加入烧杯中，加适量的水，加热使其完全溶胀，搅拌使其形成凝胶。加入处方量的榄香烯，研匀，再加入甘油、微粉硅胶、氮酮，研磨一定时间使其均匀，即得含药膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，剪切成适宜大小，即得。
实施例3
背衬层：无纺布；
盖衬层：聚酯膜。
含药膏体各组分构成按重量计如下：
榄香烯 3.0克 甘油 2.8克 聚丙烯酸钠 3.0克 明胶 3.0克 聚乙烯醇 4.2克 薄荷醇 0.5克 月桂醇 3.2克 氧化锌 2.5克 油酸 0.5克 水 适量
制备方法：称取处方量的明胶、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠，加入适量的水，加热使其溶胀完全，搅拌使其形成凝胶；加入处方量的榄香烯，研匀，再加入甘油、氧化锌、油酸、薄荷醇和月桂醇，研磨一定时间使其均匀，即得含药膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，剪切成适宜大小，即得。
实施例4
背衬层：无纺布；
盖衬层：聚酯膜。
含药膏体层组分构成按重量计如下：
榄香烯 3.0克 乙醇 2.0ml PVA 3.0克 PVPK-30 8.0克 甘油 2.0 克氮酮 1.0克丙二醇 3.0克 微粉硅胶 0.5克 丙烯酸酯压敏胶 4.0ml 水 适量
分别称取处方量的PVA、丙烯酸酯压敏胶、PVPK-30加入烧杯中，加适量的水，加热使其完全溶胀，搅拌使其形成凝胶。加入处方量的榄香烯，研匀，再加入处方量的甘油、乙醇、丙二醇、氮酮、微粉硅胶，研磨一定时间使其均匀，即得含药膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，剪切成适宜大小，即得。
实施例5
背衬层：无纺布；
盖衬层：聚酯膜。
含药膏体层组分构成按重量计如下：
榄香烯3.0克 PVA 3.0克 丙二醇 1.8克 CMC-Na 0.6克 甘油 1.2克 微粉硅胶 0.5克 丙烯酸酯压敏胶 6.0ml 水 适量
制备方法：分别称取处方量的PVA、丙烯酸酯压敏胶、CMC—Na加入烧杯中，加适量的水，加热使其完全溶胀，搅拌使其形成凝胶。加入处方量的榄香烯，研匀，再加入丙二醇、甘油、微粉硅胶，研磨一定时间使其均匀，即得含药膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，剪切成适宜大小，即得。
当然，上述实施例只是本发明的几种具体实施方案，要实现本发明的技术效果，还有多种方案，这里不必一一列举。但可以说，任何不超出本发明构思的发明创造，均在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种榄香烯透皮剂，由背衬层、含药膏体和盖衬层三部分组成，其特征在于，所述背衬层为无纺布；所述盖衬层为聚酯膜；所述含药膏体由如下各组分构成：榄香烯3.0克，明胶3.0克，聚乙烯醇4.2克，甘油2.8克，聚丙烯酸钠3.0克，薄荷醇0.1克，丙二醇4.6克，氧化锌2.5克，氮酮0.8克，水适量。
2.一种权利要求1所述榄香烯透皮剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：称取处方量的明胶、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠，加入适量的水，加热使其溶胀完全，搅拌使其形成凝胶；加入处方量的榄香烯，研匀，再加入甘油、氧化锌、丙二醇、薄荷醇和氮酮，研磨使其均匀，即得含药膏体；然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，剪切成适宜大小，即得。
3.一种榄香烯透皮剂，由背衬层、含药膏体和盖衬层三部分组成，其特征在于，所述背衬层为无纺布；所述盖衬层为聚酯膜；所述含药膏体由如下各组分构成：榄香烯3.0克，PVA 3.0克，氮酮1.0克，丙二醇1.8克，CMC-Na 0.6克，甘油1.2克，微粉硅胶0.5克，丙烯酸酯压敏胶6.0ml，水适量。
4.一种权利要求3所述榄香烯透皮剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：分别称取处方量的PVA、丙烯酸酯压敏胶、CMC-Na，加适量的水，加热使其完全溶胀，搅拌使其形成凝胶；加入处方量的榄香烯，研匀，再加入甘油、微粉硅胶、氮酮，研磨使其均匀，即得含药膏体；然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，剪切成适宜大小，即得。
5.一种榄香烯透皮剂，由背衬层、含药膏体和盖衬层三部分组成，其特征在于，所述背衬层为无纺布；所述盖衬层为聚酯膜；所述含药膏体由如下各组分构成：榄香烯3.0克，甘油2.8克，聚丙烯酸钠3.0克，明胶3.0克，聚乙烯醇4.2克，薄荷醇0.5克，月桂醇3.2克，氧化锌2.5克，油酸0.5克，水适量。
6.一种权利要求5所述榄香烯透皮剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：称取处方量的明胶、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠，加入适量的水，加热使其溶胀完全，搅拌使其形成凝胶；加入处方量的榄香烯，研匀，再加入甘油、氧化锌、油酸、薄荷醇和月桂醇，研磨使其均匀，即得含药膏体，然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，剪切成适宜大小，即得。
7.一种榄香烯透皮剂，由背衬层、含药膏体和盖衬层三部分组成，其特征在于，所述背衬层为无纺布；所述盖衬层为聚酯膜；所述含药膏体由如下各组分构成：榄香烯3.0克，乙醇2.0ml，PVA 3.0克，PVPK-308.0克，甘油2.0克，氮酮1.0克，丙二醇3.0克，微粉硅胶0.5克，丙烯酸酯压敏胶4.0ml，水适量。
8.一种权利要求7所述榄香烯透皮剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：分别称取处方量的PVA、丙烯酸酯压敏胶、PVPK-30加入烧杯中，加适量的水，加热使其完全溶胀，搅拌使其形成凝胶；加入处方量的榄香烯，研匀，再加入处方量的甘油、乙醇、丙二醇、氮酮、微粉硅胶，研磨一定时间使其均匀，即得含药膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，剪切成适宜大小，即得。
9.一种榄香烯透皮剂，由背衬层、含药膏体和盖衬层三部分组成，其特征在于，所述背衬层为无纺布；所述盖衬层为聚酯膜；所述含药膏体由如下各组分构成：榄香烯3.0克，PVA 3.0克，丙二醇1.8克，CMC-Na 0.6克，甘油1.2克，微粉硅胶0.5克，丙烯酸酯压敏胶6.0ml，水适量。
10.一种权利要求9所述榄香烯透皮剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：分别称取处方量的PVA、丙烯酸酯压敏胶、CMC-Na，加适量的水，加热使其完全溶胀，搅拌使其形成凝胶；加入处方量的榄香烯，研匀，再加入丙二醇、甘油、微粉硅胶，研磨一定时间使其均匀，即得含药膏体；然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，剪切成适宜大小，即得。
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Granted publication date: 20110601 |
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