CN101478967A - 用于治疗呼吸道疾病的苯酚衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及游离或可药用盐形式的式(I)的化合物，其可用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病，其中X1、L和Q具有说明书中所示的含义。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和用于制备所述化合物的方法。
Description
本发明涉及用作药物活性剂的有机化合物、包含该类化合物的药物组合物、其在制备药物中的应用、其制备方法以及用于其制备的中间体。更具体地讲，本发明涉及具有β2肾上腺素受体激动剂活性并任选地具有磷酸二酯酶抑制剂和/或M3毒蕈碱拮抗剂活性的有机化合物。
已经公开了β2-肾上腺素能受体拮抗剂适用于治疗哮喘、阻塞性肺病(如支气管炎)、早产、糖尿病等。还已知磷酸二酯酶抑制剂，特别是PDE-4抑制剂在哮喘、阻塞性肺病(如支气管炎)、类风湿性关节炎、多发性硬化和克罗恩氏病的治疗中具有有益作用。已经报道了毒蕈碱M3拮抗剂在肺疾病如支气管收缩性哮喘和其它阻塞性或炎性呼吸道疾病的治疗中有益。
希望提供具有β2-肾上腺素受体拮抗剂活性并任选地同时具有PDE-4抑制活性和/或M3拮抗剂活性的化合物。该类化合物将具有多种药学用途，所述用途非限制性地包括用于治疗多种肺疾病。β2-肾上腺素能受体和PDE-4及M3受体的活性位点在结构上不同，从而使得难以获得抑制β2-肾上腺素能受体和/或PDE-4和M3受体的分子。同样，已经进行了详细研究的β2-肾上腺素能受体拮抗剂、DPE-4抑制剂和M3受体拮抗剂的结构参数表明在存在大取代基的情况下通常会对活性产生不利影响。
已经令人吃惊地发现，可以提供具有β2-肾上腺素能受体活性并任选地同时还具有PDE-4抑制活性和/或M3拮抗剂活性的化合物。
因此，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用的盐：
其中Q是
或
其中X3是
其中
X1和X2独立地选自S、CH2CH2、CH:CH2或CH2O；
Ar1是任选地被一或两个选自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺酰基的基团取代的苯基、吡啶基、二嗪基或三嗪基；
Ar2是任选地被一或两个选自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺酰基的基团取代的C3-C10-环烷基、噻吩基或苯基；在其中R1是任选地被取代的苯基的化合物中，Ar2可以通过CH2、CH2CH2、CH:CH、OCH2或CH2O基团直接与R1相连；
Ar3是被一或两个选自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基的基团取代的C3-C10-环烷基、噻吩基或苯基；在其中Ar2是任选地被取代的苯基的化合物中，R可以通过CH2、CH2CH2、CH:CH、OCH2或CH2O基团与Ar2相连；
Ar4是任选地被一或两个选自氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺酰基的基团取代的联苯基；
n是0、1或2；
L是2至20个碳原子的烃连接基团，其可任选地夹杂有O、N或CO，并且适当地是具有下面形式的基团：
Y1-Y2-Y3
其中：
Y2不存在或者是式CH-Y4-Q或-N-Y4-Q的基团，其中Q独立地是上面所定义的基团且Y4是键或任选地夹杂有O、NH或CO的1-8个碳原子的烃连接基团；
Y1与式(I)中所示的NH基团相连并且是任选地包含醚氧原子的2至20个碳原子的烃连接基团；
Y3不存在或者选自O或NR2基团，其中R2是氢原子或任选地与Y1或Y2中的碳原子相连从而形成具有4、5、6或7个环原子的环的2至3个碳原子的烷基；
且
表示下式的基团：
所示的叔胺还任选地被基团NN烷基化，从而得到相应的季铵。基团NN可以是C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基、C1-C8-烷基杂芳基、CH2CO-芳基或CH2CO-杂芳基。
在式(I)的某些化合物中，L是烷基、链烯基或烷基。该类基团可以是直链、支链或环状的或者包含该类结构的某些组合。该类部分可以夹杂有一个或多个氧原子、羰基或氨基(其可以被烷基、芳基或芳烷基取代)或芳基，特别是1，4-二取代的苯基。
构成L或其一部分的环适宜地具有3、4、5、6、7或8个环成员并且有利地具有4、5或6个环成员。这些环成员通常是碳原子，但是这些环也可包含氧原子或任选地被取代的NH基团，其中任选的取代基适宜地是1、2、3或4个碳原子的烷基。
在式(I)的某些化合物中，适宜的基团L包括：
其中n是0至18，R是氢或烷基，尤其是C1-C4-烷基，且N＊表示可连接部位。
在式(I)的另一些化合物中，适宜的基团L包括：
其中n是0至18，R是氢或烷基，尤其是C1-C4-烷基，且N＊表示可连接部位。
优选的式(I)的化合物包括那些具有下面通式的化合物：
其中L和Q如上文所定义。
在某些适宜的式(I)的化合物中，X1是S。
在某些适宜的式(I)的化合物中，稠合苯环的羟基位于侧链连接点的对位。
式(I)的β2-肾上腺素能受体拮抗剂化合物的一个子集包括式(II)的那些化合物
以及其可药用的盐，其中X1、X2和L如式(I)中所定义。
有利地，在式(II)的化合物中X1是硫且X2是硫。
用于式(II)化合物中的特别适宜的连接基团L包括其中Y1是(CH2)m 5、(CH2)m 6-环戊基或(CH2)m 6-环己基且Y2是(CH2)m 7基团(其中m 5是1、2、3或4，m6是0、1、2，且m7是1、2、3或4)的那些式Y1-Y3-的基团。
用于式(II)的化合物中的优选的基团L包括其中p是2、3、4、5、6、7或8的式-(CH2)p-的基团。基团L还优选地是环己基，尤其是1，4-对二取代的环己基。
特别适宜的式(II)的β2-肾上腺素能受体拮抗剂包括：
(R)-1-苯并噻唑-7-基-2-[5-(R)-2-苯并噻唑-2-酮-7-基-2-羟基-乙基氨基]-戊基氨基]-乙醇；和
(R)-1-苯并噻唑-7-基-2-[5-(R)-2-苯并噻唑-2-酮-7-基-2-羟基-乙基氨基]-环己基-乙醇
以及其可药用的盐。
具有β2-肾上腺素能受体拮抗剂和PDE-4抑制特性的式(I)化合物的一个子集包括式(III)的那些化合物以及其可药用的盐：
其中X1、L和Ar1如式(I)中所定义。
在式(III)的化合物中，X1适宜地是S。
包含在式(III)化合物中的适宜的基团L包括式Y1-Y3的那些基团，其中Y1是
-(CH2)m 1-(C6H4)m 2-
其中m1是1、2、3、4、5或6且m2是0或1；
且Y2是
-(CH2)m 3-；CH≡CH(CH2)m 3；-C≡C-(CH2)m 3-O-、
(CH2)m 3O-、-CH≡CH(CH2)m 3-NH；-C≡C-(CH2)m 3NH-；
-(CH2)m 3NH-；C≡C(CH2)m 3NH-、
-O-(CH2)m 3-、-O(CH2)m 3O-、
-O-(CH2)m 3NH-
其中m 3是1、2、3或4；且m 4是0、1、2、3或4。
包含在式(III)化合物中的有利的基团L包括其中q是3、4、5或6的那些式-(CH2)q-的基团。
包含在式(III)化合物中的适宜的基团Ar1包括：
其中R3是氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺酰基。
包含在式(III)化合物中的特别适宜的基团Ar1是3-氟-苯基。
有利的式(III)的化合物包括：
7-((R)-2-{4-[8-(3-氟苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丁基氨基}-1-羟基乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；
7-((R)-2-{3-[8-(3-氟苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；
以及其可药用的盐。
具有β2-肾上腺素能受体和M3受体抑制特性的式(I)化合物的一个子集是式(IV)的那些化合物：
其中X1、L、
和X3如式(I)中所定义。
在式(IV)的化合物中，X1特别适宜地是硫。
在式(IV)的化合物中，X3适宜地是式C(Ar2)(Ar3)(CH2)nOH的基团。因此，适宜的式(IV)的化合物包括式(V)的那些化合物：
其中L、
Ar2、Ar3如式(I)中所定义。
Ar2和Ar3可独立地是式(I)中所定义的任选地被取代的苯基。
在某些适宜的式(V)的化合物中，Ar2是苯基或噻吩基。在某些适宜的式(V)的化合物中，Ar3是苯基或噻吩基。在某些适宜的式(V)的化合物中，C(Ar2)(Ar3)(CH2)nOH是式
的基团。
用于式(V)化合物中的特别适宜的
包括
从而包括其中所示叔胺基被NN基团烷基化而形成的相应季铵化合物。基团NN可以是C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基、C1-C8-烷基杂芳基、CH2CO-芳基或CH2CO-杂芳基。
在式(V)的化合物中，特别适宜的L包括式(II)和(III)中所述的这些基团。
在式(IV)的另一类化合物中，X3适宜地是式NHAr3的基团。因此，另一类适宜的式IV的化合物包括式(VI)的那些化合物：
其中L、
和Ar4如式(I)中所定义并且有利地如式(IV)中所定义。
特别适宜的Ar4基团是2-联苯基。
用于式(VI)化合物中的特别适宜的基团
是4-哌啶基，从而使得特别适宜的式(VI)的化合物包括式(VII)的那些化合物
特别是其中L1是下式的基团：
-(CH2)q3-NR2-CO-(CH2)q2-
其中q3是0、1、2或3，q3是0、1、2或3，q4是1、2或3且R2是1、2、3或4个碳原子的烷基或氢原子。
式(VII)的化合物包括联苯-2-基氨基甲酸1-(2-{(R)-3-[(R)-2-羟基-4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基酯以及其可药用的盐。
某些具体的式(I)的化合物如下：
本发明的化合物可以用已知的化学方法来进行制备。因此，例如，式(I)的化合物可以通过将式(VIII)和(IX)的化合物反应来进行制备，
(IX)
其中X1、L和Q如式(I)中所定义且D1是一种可置换的基团。
当希望时，可以用常规方式对式(VIII)和(IX)化合物中的任何反应性官能团可逆地进行保护。例如，式(VIII)的化合物可以以其4-叔-丁氧基-2-异丙氧基类似物的形式进行使用，并在进行偶合反应后，以常规方式除去保护基团。
适宜的可置换基团D1包括氯、溴、甲苯磺酰基、甲磺酰基等。
另一种制备式(I)化合物的方法包括将式(X)和(XI)的化合物反应：
(XI)
其中X1、L和Q如式(I)中所定义，且G是
基团或CH(OH)CH2D基团，其中D是一种可置换的基团。
如上面所概述的那样，可以根据需要对式(X)和(XI)中的反应性官能团进行可逆保护。适宜的可置换基团如上面所概述。
前述偶合反应可以在任何适宜的溶剂如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、四氢呋喃等中来完成。一般而言，使用非极端温度，例如10°至100℃，更方便地为室温至80℃。
如果需要，可存在质子受体如碳酸盐或碳酸氢盐，例如Na2CO3。
当上面的偶合反应产生一种旋光异构体混合物时，可以用常规技术例如分级结晶或柱色谱对这些混合物进行分离。
可以用常规方式对这些化合物进行回收、纯化和结晶。
从溶剂中对纯化合物进行分离可形成溶剂化物如水合物。可以用常规方法获得结晶化合物。
如果需要的话，可以通过碱化来由盐获得游离碱。可以通过用酸对游离碱进行中和或者用常规方式进行盐交换来形成盐。
也可以用现有技术中已知的方法来制备式(IX)和(XI)的化合物。
因此，例如其中Q是任选地被保护的式：
的基团的式(IX)或(XI)的化合物可以通过将上述式(VIII)的化合物与式(XII)的化合物进行反应来制备，
D1——L——Q (XII)
其中D1和D2是可置换的基团。如果需要的话，D2可比D1更容易被置换。
在该连接基团为对称基团的情况中，D2和D3可以相同。
在制备该类对称的式(IX)或(XI)化合物的优选的方法中，可以将其中L2是连接基团L的残基的式
H2N——L2——NH2
的二胺类化合物与任选地被保护的式(X)的化合物反应，其后除去如果存在的保护基团。
该类反应可以在上述溶剂中和上述温度下进行。
对于其中Q是
的式(I)的化合物而言，根据与二氮杂萘残基直接相连的原子的性质，可以如下面那样用各种方法来制备相关的中间体。
对其中有一个与二氮杂萘环直接相连的碳原子的式(I)的化合物而言，可以通过式(XIII)的化合物来进行合成，
式(XIII)的化合物可以通过用亚硝酸钠在存在三氟磺酸的情况下处理式(XIV)的类似化合物来进行制备
该反应最初可以在降低的温度例如0℃下进行，然后任选使该反应升温至环境温度，例如在无水四氢呋喃中进行。
然后，将式(XIII)的化合物与式(XV)的化合物反应，
Br——L3——CN (XV)
其中L3是L定义中的基团的残基，从而得到式(XVII)的化合物，
可以将式(XVII)的化合物还原，从而形成式(XVIII)的化合物：
化合物(XIII)和(XV)的反应可以在无水的非质子溶剂如四氢呋喃中在非极端温度下进行。
可以将所得的式(XVII)的化合物与式(X)的化合物反应。
下面概括了一种具体的式(I)化合物的制备：
具有修饰的连接基团的化合物可以通过制备被适宜官能团化的L基团并将其用于与上述方法类似的方法中来进行制备。
式(I)的化合物适宜地以可药用盐的形式存在。适宜的盐包括那些无机酸和有机酸的盐。适宜的无机酸包括氢氟酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸。适宜的有机酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、对-氯-苯甲酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘基-2-甲酸、3-羟基萘基-2-甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。
式(I)的化合物包括至少1个手性中心并且因此以单独的光学活性形式或其混合物例如外消旋混合物或非对映异构体混合物的形式存在。本发明涉及这些R-和S-异构体以及其混合物。式I的化合物适宜地以基本纯(>90％，更适宜地>95％，优选地高于98％)的纯化合物的形式存在。式(I)的化合物有利地在与式(I)中所示稠合苯环相连的羟基取代的碳原子的手性中心上具有R构型。
本发明的化合物包括至少一个手性中心并且因此所述化合物可以以单独的光学活性异构体形式或其混合物形式例如外消旋混合物或非对映异构混合物的形式存在。虽然本发明包括所有异构体及混合物，但优选地使用单一的异构体，例如(R)异构体(在与式(I)所示苯并噻唑酮环相连的羟基取代的碳原子上)。
式I的化合物(在本文被称为“本发明的活性剂”)可用于治疗不利的医学情况。该类医学情况通常是那些涉及β2-肾上腺素能受体活化和任选的磷酸二酯酶(特别是PDE-4)活性和/或M3毒蕈碱受体活性的情况。因此，本发明的化合物特别是可用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病，例如哮喘、支气管收缩等。一般而言，在该类应用中，可有较低的副作用如心动过速、震颤等的发生率。因此，本发明的化合物可用于阻塞性或炎性呼吸道疾病的即时(营救性)治疗以及预防性治疗。
游离或盐形式的式I的化合物具有良好的β2-肾上腺素受体激动剂活性。可以根据R.A.Coleman和A.T.Nials，J.Pharmacol.Methods(1989)，21(1)，71-86的操作，用豚鼠气管条体外试验对本发明活性剂的β2激动剂活性、起效和作用持续时间进行试验。可以根据Current Protocols inPharmacology(S.J.Enna等人，John Wiley & Son，Inc，1998)的操作用经典的过滤结合试验，或者可以根据B.January等人，BritishJ.Pharmacol.123：701-711(1998)的操作，通过测定表达β2-肾上腺素受体的细胞中的cAMP来测量结合能力。
本发明的化合物通常迅速起效并对β2-肾上腺素受体具有长期刺激作用，例如其作用持续时间长至24小时。
可以在模型如Chong等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，39，163-168，Hammelmann等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，766-775的体内体积描记模型和类似的模型中测定对支气管收缩的缓解。因此，式I的化合物可用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病。
由于其作用时间长，所以可以一天一次地将式I的化合物给药来治疗该类疾病。另一方面，本发明的活性剂通常表现出较低的β2激动剂常有的副作用如心动过速、震颤和坐立不安的发生率的特性，因此，该类活性剂适用于阻塞性或炎性呼吸道疾病的即时(营救性)治疗以及预防性治疗。例如，可以如J.R.Fozard等人，Pulmonary Pharmacology & Therapeutics(2000)14，289-295所述的那样来测定副作用的发生率。
可以在使用放射性标记的拮抗剂[3H]n-甲基氯化甲基东莨菪碱(NMS)的竞争性过滤结合试验中测定式I化合物对人毒蕈碱乙酰胆碱M3受体的亲和力(Ki)：以10μg蛋白/孔将由用人M3受体稳定转染的CHO细胞制得的膜与本发明活性剂的系列稀释物、[3H]NMS(0.25nM)和试验缓冲液(20mM HEPES、1mM MgCl2，pH7.4)在室温下培养17小时。该试验是以250μL的终体积在存在终浓度为1％的二甲亚砜的情况下进行的。在不存在本发明活性剂并代之以相应体积的试验缓冲液的情况下测定[3H]NMS的总结合。在存在300nM异丙托溴铵的情况下测定[3H]NMS的非特异性结合。在培养后，用BrandelTM过滤收获器9600将这些膜收集到包含0.05％聚乙烯亚胺的UnifilterTM GF/B滤板上。将滤板在35℃下干燥2小时，然后加入MicroscintTM‘O’闪烁合剂并在Packard TopcountTM闪烁器上用3H-闪烁程序对其进行读数。所有的IC50都是借助于XL-Fit软件和用Cheng-Prusoff校正(Cheng Y.，Prusoff W.H.(1973)Biochem.Pharmacol223099-3109)获得的Ki值来进行计算的。
PDE4抑制剂是一种表现出环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑制活性(对4型同工酶具有选择性)的物质或活性剂。该类物质具有抗炎性、抗呼吸道高反应性和支气管扩张特性。其还具有免疫抑制和TNFα分泌抑制活性。可以用WO 03/39544中所述的PDE4同工酶抑制试验来测定PDE4抑制活性。
本发明适用的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的哮喘，既包括内源性(非过敏性)哮喘，又包括外源性(过敏性)哮喘。哮喘的治疗还被理解为包括对表现出喘鸣症状和被诊断为或可被诊断为“喘鸣婴儿”(一种确立的医学上十分关注的患者类型，且现在常常被鉴定为初期或早期哮喘)的例如年龄小于4或5岁的个体进行的治疗。(为了方便，这种特定的哮喘情况被称为“喘鸣婴儿综合征”。)
在哮喘治疗中的预防功效可由例如急性哮喘或支气管收缩的症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善而得到证明。其可进一步由对其它对症治疗，即当症状发作时用于或旨在用于限制或中止症状发作的治疗(例如抗炎(例如皮质类固醇)或支气管扩张药)的需求降低而得到证明。预防哮喘的益处对于易于出现“早间肺功能下降(morning dipping)”的个体而言是特别显而易见的。“早间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中很常见，且其特征在于哮喘在例如在早晨大约4至6点时发作，即在通常十分远离之前进行的任何对症哮喘疗法的时间发作。
本发明适用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或呼吸道疾病(COPD或COAD)，包括慢性支气管炎或与其有关的呼吸困难、肺气肿以及其它药物治疗特别是其它吸入的药物治疗后继发的呼吸道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的另一些炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起源的肺尘埃沉着病(一种炎性的且通常为职业性的肺病，不管是慢性还是急性的，常常伴有呼吸道阻塞，并且是由反复吸入粉尘引起的)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、囊性纤维化、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着症、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
对具有抗毒蕈碱活性的本发明化合物而言，其还可用于治疗需要松弛子宫、膀胱或血管系统的平滑肌的病症。因此，其可用于预防或缓解妊娠中的早产阵痛。其还可用于治疗慢性和急性荨麻疹、银屑病、变应性结膜炎、痤疮疹、鼻炎(包括过敏性鼻炎)、肥大细胞增生病、泌尿病症如尿失禁(特别是由膀胱活动过度造成的尿失禁)、尿频、神经原性膀胱或不稳定膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠病症如肠应激综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡；和心血管病症如迷走神经诱导的窦性心动过缓以及眼部干预。
根据上面所述，本发明还提供了治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病的方法，其包括向需要其的个体，特别是人类个体施用上文所述的式(I)的化合物或其可药用的盐。另一方面，本发明提供了用于制备治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病的药物的上文所述的式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明的活性剂还可用作与其它药物联用的共治疗剂，所述其它药物如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药，特别是用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病如上述那些疾病，例如作为该类药物的治疗活性增强剂或者作为减低对该类药物的剂量需求或降低可能的副作用的手段。可以将本发明的活性剂与其它药物混合成固定的药物组合物或者可以将其在其它药物的给药前、同时或给药后独立给药，。
所述抗炎药包括甾族化合物，特别是糖皮质激素如布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、环索奈德或莫米松、或在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879或WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些化合物)中所述的甾族化合物；和非甾族的类固醇激动剂如在WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195和WO 04/005229中所述的那些化合物；LTB4拮抗剂如BIIL284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247和SC-53228，以及在US 5451700和WO 04/108720中所述的那些化合物；LTD4拮抗剂如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48，252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro24-5913和L-648051；多巴胺受体激动剂如卡麦角林、溴隐亭、罗匹罗尼和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]-磺酰基]乙基]氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮以及其可药用的盐(其盐酸盐是
-AstraZeneca)；PDE4抑制剂如西洛司特(
GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和GRC3886(Oglemilast，Glenmark)，以及在WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/39544、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO04/000839和WO 04/005258(Merck)、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO04/103998、WO 04/111044、WO 05/012252、WO 05012253、WO 05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、WO 05/087745、WO05/087749和WO 05/090345中所述的那些化合物；A2a激动剂，如在EP409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083中所述的那些化合物；和A2b拮抗剂，如在WO 02/42298和WO 03/042214中所述的那些化合物。
所述气管扩张药包括β-2肾上腺素受体激动剂。适宜的β-2肾上腺素受体激动剂包括舒喘宁(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并且尤其是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)以及其可药用的盐和WO 00/75114中式I的化合物(游离或盐或溶剂化物的形式)，该文献被引入作为参考，优选其实施例的化合物，尤其是式
的化合物以及其可药用的盐，以及WO 04/16601的式I的化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，并且还包括EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP1477167、EP 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/256115、US 2005/277632、US 2005/272769、US2005/239778、US 2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897或WO 06/8173的化合物。
该类支气管扩张药还包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐、格隆溴铵、CHF4226(Chiesi)和SVT-40776，并且还包括EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361和WO 06/48225中所述的那些化合物。
适宜的抗组胺/抗过敏药包括对乙酰氨基酚、艾替瓦斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮
司汀、巴米品、盐酸西替利嗪、Cexchloro-pheniramine、Chlorophenoxamine、富马酸氯马斯汀、地洛他定、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、盐酸非索菲那定、酮替芬、左卡巴斯汀、氯雷他定、美克洛嗪、咪唑斯汀、非尼拉敏、异丙嗪和特芬那定以及在JP 2004107299、WO 03/99807和WO 04/026841中所述的那些化合物(包括其可能存在的任何药理学可接受的酸加成盐)。
本发明的活性剂可以通过任何适宜的途径进行给药，例如可以口服给药，例如可以以片剂或胶囊的形式口服给药；胃肠外给药，例如静脉内给药；局部给药于皮肤，例如用于治疗银屑病；鼻内给药，例如用于治疗枯草热；或优选地通过吸入进行给药，特别是用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病。本发明的活性剂特别是可以以可吸入制剂的形式递送来治疗COPD和哮喘。
另一方面，本发明还提供了包含游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物和任选的用于其的可药用载体的药物组合物。所述组合物可以用常规稀释剂或赋形剂和盖仑制剂领域已知的技术来进行制备。因此，口服剂型可包括片剂和胶囊。用于局部给药的制剂可以采取霜剂、软膏剂、凝胶剂或经皮传递系统，例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可包含气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当该组合物包含气雾剂制剂时，其优选地包含例如氢氟-烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或其混合物，并且可包含一种或多种现有技术中已知的助溶剂如乙醇(最高20％重量)、和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨醇三油酸酯、和/或一种或多种膨胀剂如乳糖。当该组合物包含干粉制剂时，其优选地包含例如具有最大10微米的粒径的式I化合物，并任选地包含具有所需粒度分布的稀释剂或载体如乳糖和帮助保护其性能不会由于水分而变坏的化合物，例如硬脂酸镁，其通常含量为0.05-1.5％。当该组合物包含雾化制剂时，其优选地包含例如溶解或混悬于包含水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(其可以是表面活性剂)的载体中的式I化合物。
本发明还包括(A)可吸入形式的游离或其可药用盐形式的上文所述的式I化合物；(B)可吸入的药物，其包含可吸入形式的该类化合物和可吸入形式的可药用载体；(C)包含可吸入形式的该类化合物和吸入装置的药品；和(D)包含可吸入形式的该类化合物的吸入装置。
实施本发明时所用本发明活性剂的剂量当然将取决于例如所治疗的特定病症、所需的作用和给药方式。一般而言，吸入给药的适宜日剂量为0.0001至30mg/kg，通常为每名患者0.01至10mg，而对于口服给药而言，适宜的日剂量为0.01至100mg/kg。
用下面的非限制性实施例来对本发明进行说明：
实施例
实施例1
7-((R)-2-{4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丁基氨基}-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮三氟乙酸盐
将(R)-1-(4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丁基氨基}-乙醇三氟乙酸盐(28mg，0.047mmol)溶解于甲酸(3ml)中。将该反应混合物在室温下搅拌3天。将该粗品经闪式柱色谱纯化(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脱)。从而得到标题化合物。MS(ES+)m/e 505.19(MH+)LCTB09680。
实施例2
7-((R)-2-{3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮三氟乙酸盐
标题化合物是由(R)-1-(4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丙基氨基}-乙醇用与实施例1类似的操作制得的。MS(ES+)m/e 491.22(MH+)LCTB09195。
实施例3
该化合物是由(R)-1-(4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{4-[(R)-2-(4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基-氨基]-环己基氨基}-乙醇用与实施例1类似的操作制得的。MS(ES+)m/e533.37(MH+)PLCb58282。
实施例4
该化合物是由(R)-1-(4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{5-[(R)-2-(4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基氨基]-戊基氨基}-乙醇用与实施例1类似的操作制得的。MS(ES+)m/e 260.25(1/2MH+)LCTB07786。
实施例5
联苯-2-基-氨基甲酸1-(2-{(R)-3-[(R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基酯三氟乙酸盐
将联苯-2-基-氨基甲酸1-(2-{(R)-3-[(R)-2-(4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基酯三氟乙酸盐(27mg，0.032mmol)溶解于iPrOH(2ml)和(2M)HCl(aq)(1ml)中。将该反应混合物加热至80℃达48小时。用闪式柱色谱纯化获得标题化合物(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脱)。MS(ES+)m/e 632.24(MH+)LCTB13053。
制备例1
(R)-1-(4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二
氮杂萘-6-基]-丁基氨基}-乙醇三氟乙酸盐
将4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丁基胺三氟乙酸盐(25.8mg，0.087mmol)和二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.011mL，0.044mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.5mL)中。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑(WO 2004/016601)(26.8mg，0.087mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.5mL)中并将其加入到该反应混合物中。将该反应混合物加热至80℃达18小时。用闪式柱色谱获得标题化合物(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脱)。MS(ES+)m/e 603.35(MH+)LCTB09559。
制备例2
8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基-丁基胺三氟乙酸盐
将4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丁腈(460mg，1.58mmol)溶解于无水四氢呋喃(19mL)中。在0℃下在3小时内向其中分批加入LiAlH4(3.2mL，3.2mmol)。将该反应混合物用甲醇淬熄并将其在室温下搅拌10分钟。将该反应混合物浓缩，并用闪式柱色谱获得标题化合物(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脱)。MS(ES+)m/e 296.18(MH+)LCTB09158。
制备例3
4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丁腈
在氩气下，将Bu4NI(1.48g，4.03mmol)、Pd(dba)2(56mg，0.098mmol)、(1，1-二(二苯基膦)二茂铁)(52mg，0.094mmol)和三氟-甲磺酸8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基酯(0.5g，1.34mmol)溶解于四氢呋喃(3.9mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3.9mL)中。向该反应混合物中滴加0.5M溴化3-氰基丙基锌在四氢呋喃中的溶液(5.37mL，2.69mmol)。将该反应混合物加热至40℃达75分钟。用两种闪式柱色谱(二氧化硅，2:1异己烷:EtOAc)和(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脱)获得标题化合物。MS(ES+)m/e 292.14(MH+)LCTB08997。
制备例4
4-三氟-甲磺酸8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基酯
在0℃下，在30分钟内，将三氟甲磺酸(5.2mL，58.4mmol)滴加到无水二甲基甲酰胺(12mL)中。将该反应混合物加温至室温。将8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基胺(WO 2004/055013)(2.0g，8.35mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)中并将其在30分钟内在室温下滴加到该反应混合物中。将该反应混合物冷却至0℃并在30分钟内向其中加入亚硝酸钠(1.15g，16.7mmol)。将该反应混合物加温至室温并将其搅拌60分钟。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水、(2M)NaOH(aq)和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤并将其减压浓缩。用闪式柱色谱获得标题化合物(二氧化硅，2:1异己烷:EtOAc)MS(ES+)m/e 373.05(MH+)LCTB08837。
制备例5
(R)-1-(4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二
氮杂萘-6-基]-丙基氨基}-乙醇
标题化合物是由3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丙基胺用与制备例1类似的操作制得的。MS(ES+)m/e 589.27(MH+)LCTB09037。
制备例6
3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丙基胺
标题化合物是由3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丙腈用与制备例2类似的操作制得的。MS(ES+)m/e 282.19(MH+)LCTB08949。
制备例7
3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丙腈三氟乙酸盐
标题化合物是由溴化2-氰基乙基锌用与制备例3类似的操作制得的。MS(ES+)m/e 278.10(MH+)LCTB08897。
制备例8
(R)-1-(4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{4-[(R)-2-(4-叔-丁氧基-2-
异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基氨基]-环己基氨基}-乙醇
将1，4-二氨基环己烷(46mg，0.41mmol)和二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.10mL，0.41mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(3mL)中并将其在室温下搅拌30分钟。将4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑(WO2004/016601)(250mg，0.0.81mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(1mL)中并将其加入到该反应混合物中。将该反应混合物加热至80℃达42小时。将该反应混合物浓缩并将其溶解于二氯甲烷中。用甲醇使标题化合物沉淀并对其进行过滤。MS(ES+)m/e 729.60(MH+)PLCb58171。
制备例9
(R)-1-(4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{5-[(R)-2-(4-叔-丁氧基-2-
异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基氨基]-戊基氨基}-乙醇
标题化合物是由1，5-二氨基戊烷用与制备例8类似的操作制得的。MS(ES+)m/e 359.27(1/2MH+)LCTB07668。
制备例10
联苯-2-基-氨基甲酸1-(2-{(R)-3-[(R)-2-(4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑
-7-基)-2-羟基-乙基氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基酯三氟乙酸
盐
将联苯-2-基-氨基甲酸1-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基酯(68mg，0.16mmol)和二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.011mL，0.09mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(1mL)中。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入4-叔-丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑(WO 2004/016601)(50mg，0.16mmol)。将该反应混合物加热至80℃达18小时。用闪式柱色谱获得标题化合物(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脱)。MS(ES+)m/e 730.37(MH+)LCTB12774。
制备例11
联苯-2-基-氨基甲酸1-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基
酯
将((R)-1-{2-[4-(联苯-2-基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁酯(1.17g，2.24mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中。加入三氟乙酸(5ml)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用NaHCO3(aq)碱化。将水层用二氯甲烷(x2)进行萃取。将有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空下浓缩。从而得到标题化合物。MS(ES+)m/e 423.20(MH+)LCTB12601。
制备例12
((R)-1-{2-[4-(联苯-2-基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-3-基)-氨
基甲酸叔-丁酯
将(R)-{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯(520mg，1.6mmol)和异氰酸2-联苯基酯(630mg，1.75mmol)溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中。将该反应混合物加热至70℃过夜。再加入一些异氰酸2-联苯基酯(300mg，0.9mmol)并将其加热至70℃达5小时。将该反应混合物真空浓缩，用闪式柱色谱进行纯化(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脱)。在真空下除去MeCN。将该含水物用NaHCO3(aq)碱化并用二氯甲烷对其进行萃取。将有机物真空浓缩，从而得到标题化合物。MS(ES+)m/e 523.23(MH+)LCTB12519。
制备例13
((R)-{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯
将(R)-(3-(boc)氨基)-吡咯烷(1.5g，8.1mmol)和三乙胺(2.3mL，16.1mmol)溶解于(无水)四氢呋喃(150ml)中。向其中滴加氯乙酰氯(0.67mL，8.5mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入三乙胺(2.3mL，16.1mmol)和哌啶-4-醇(4.07g，40.3mmol)。将该反应混合物加热至50℃过夜。用闪式柱色谱获得标题化合物(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脱)。MS(ES+)m/e328.19(MH+)LCTB12207。
Claims (12)
1.式(I)的化合物或其可药用的盐：
其中Q是
或
其中X3是
其中
X1和X2独立地选自S、CH2CH2、CH:CH2或CH2O；
Ar1是任选地被一或两个选自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺酰基的基团取代的苯基、吡啶基、二嗪基或三嗪基；
Ar2是任选地被一或两个选自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺酰基的基团取代的C3-C10-环烷基、噻吩基或苯基；在其中R1是任选地被取代的苯基的化合物中，Ar2可以通过CH2、CH2CH2、CH:CH、OCH2或CH2O基团直接与R1相连；
Ar3是被一或两个选自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基的基团取代的C3-C10-环烷基、噻吩基或苯基；在其中Ar2是任选地被取代的苯基的化合物中，R可以通过CH2、CH2CH2、CH:CH、OCH2或CH2O基团与Ar2相连；
Ar4是任选地被一或两个选自氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺酰基的基团取代的联苯基；
n是0、1或2；
L是2至20个碳原子的烃连接基团，其可任选地夹杂有O、N或CO，并且适当地是具有下面形式的基团：
Y1-Y2-Y3
其中：
Y2不存在或者是式CH-Y4-Q或-N-Y4-Q的基团，其中Q独立地是上面所定义的基团且Y4是键或任选地夹杂有O、NH或CO的1至8个碳原子的烃连接基团；
Y1与式(I)所示的NH基团相连并且是任选地包含醚氧原子的2至20个碳原子的烃连接基团；
Y3不存在或者选自O或NR2基团，其中R2是氢原子或任选地与Y1或Y2中的碳原子相连从而形成具有4、5、6或7个环原子的环的2至3个碳原子的烷基；
且
表示下式的基团：
2.式(II)的如权利要求1所述的化合物
其中X1、X2和L如权利要求1中所定义。
3.式(III)的如权利要求1所述的化合物：
其中X1、L和Ar1如权利要求1中所定义。
4.式(IV)的如权利要求1所述的化合物：
其中X1、L、
和X3如权利要求1中所定义。
5.式(V)的如权利要求1所述的化合物：
其中X1、L、
Ar2、Ar3如权利要求1中所定义。
6.如权利要求5所述的化合物，其中Ar2和Ar3都是苯基或者都是噻吩基。
7.如权利要求1所述的化合物，其是
7-((R)-2-{4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丁基氨基}-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮三氟乙酸盐；
7-((R)-2-{3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮杂萘-6-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮三氟乙酸盐；或
联苯-2-基-氨基甲酸1-(2-{(R)-3-[(R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基酯三氟乙酸盐。
8.药物组合物，其包含如权利要求1至7中任意一项所述的化合物和用于其的可药用的载体。
9.用于药物的如权利要求1至7中任意一项所述的化合物。
10.如权利要求1至7中任意一项所述的化合物在制备用于治疗可以用β2肾上腺素受体激动剂治疗并任选地可以用PDE-4抑制剂和/或M3毒蕈碱拮抗剂治疗的疾病的药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其中所述疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
12.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其包括
(a)将式(VIII)和(IX)的化合物反应：
其中X1、L和Q如权利要求1中所定义且D是一种可置换的基团；或者
(b)将式(X)和(XI)的化合物反应：
其中X1、L和Q如权利要求1中所定义且G是
基团或CH(OH)CH2D基团，其中D是一种可置换的基团。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090708 |