KR20090015996A - 호흡기 질환의 치료를 위한 페놀 유도체 - Google Patents
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Abstract
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 유용하다. 또한, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 상기 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다.
<화학식 I>
식 중, X1, L 및 Q는 명세서에 기재된 의미를 갖는다.
페놀 유도체, β2-아드레날린 수용체 효능제, 포스포디에스테라제 억제제, M3 무스카린성 길항제, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환
Description
본 발명은 약제로서 유용한 유기 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 의약의 제조에서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 β2-아드레날린 수용체 효능제 및 임의로 포스포디에스테라제 억제제 및/또는 M3 무스카린성 길항제로서의 활성을 갖는 유기 화합물에 관한 것이다.
β2-아드레날린 수용체 길항제는 천식, 폐쇄성 폐 질환 (예컨대, 기관지염), 조산통, 당뇨병 등의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 또한, 포스포디에스테라제 억제제, 특히 PDE-4 억제제는 천식, 폐쇄성 폐 질환 (예컨대, 기관지염), 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 및 크론 질환 (Crohn's disease)의 치료시에 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 무스카린성 M3 길항제는 폐 질환, 예컨대 기관지수축성 천식 및 여타 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 유익한 것으로 알려져 있다.
β2-아드레날린 수용체 길항 활성을, 임의로 PDE-4 억제 활성 및/또는 M3 길항 활성과 함께 갖는 화합물을 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 화합물은 각종 폐 질환 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 수많은 제약 용도를 가질 것이다. β2-아드레날린 수용체 및 PDE-4 및 M3 수용체의 활성 부위들은 구조적으로 상이하기 때문에, β2-아드레날린 수용체 및/또는 PDE-4 및 M3 수용체를 억제하는 분자를 얻는 것이 어렵다. 이와 유사하게, 상세하게 연구되었던 β2-아드레날린 수용체 길항제, DPE-4 억제제 및 M3 수용체 길항제의 구조적 파라미터는 일반적으로, 유해하게 작용하는 활성이 없는 대형 치환기를 보유하지 않는다.
놀랍게도, β2-아드레날린 수용체 활성을, 임의로 PDE-4 억제 활성 및/또는 M3 길항 활성과 함께 갖는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
식 중,
Q는 
, 
또는 
이고;
X3은 
또는 
이고;
X1 및 X2는 S, CH2CH2, CH:CH2 또는 CH2O로부터 독립적으로 선택되고;
Ar1은 메틸, 에틸, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 에틸티오 또는 메틸술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 디아지닐 또는 트리아지닐 기이고;
Ar2는 메틸, 에틸, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 에틸티오 또는 메틸술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기 R1로 임의로 치환된 C3-C10-시클로알킬, 티에닐 기 또는 페닐 기이고; Ar2가 치환기 R1로 임의로 치환된 페닐 기인 화합물의 경우에 Ar2 는 CH2, CH2CH2, CH:CH, OCH2 또는 CH2O 기에 의해 R1에 직접 연결될 수 있고;
Ar3은 메틸, 에틸, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 에틸티오 또는 메틸술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기 R로 치환된 C3-C10-시클로알킬, 티에닐 기 또는 페닐 기이고; Ar2가 치환기 R로 임의로 치환된 페닐 기인 화합물의 경우에 R은 CH2, CH2CH2, CH:CH, OCH2 또는 CH2O 기에 의해 Ar3에 연결될 수 있고;
Ar4는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 에틸티오 또는 메틸술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 비페닐 기이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
L은 O, N 또는 CO가 임의로 개재될 수 있는 탄소 원자 2 내지 20개의 탄화수소 연결기이고, 이는 적절하게는 Y1-Y2-Y3 형태의 기이고;
Y2는 존재하지 않거나, 화학식 CH-Y4-Q 또는 -N-Y4-Q의 기 (식 중, Q는 독립적으로, 상기 정의된 바와 같은 기이고; Y4는 결합, 또는 O, NH 또는 CO가 임의로 개재된 탄소 원자 1 내지 8개의 탄화수소 연결기임)이고;
Y1은 화학식 I에 제시된 NH 기에 부착된, 에테르 산소 원자를 임의로 함유하는 탄소 원자 2 내지 20개의 탄화수소 연결기이고;
Y3은 존재하지 않거나, O 또는 NR2 기로부터 선택되고, 여기서 R2는 수소 원자 또는 탄소 원자 2 또는 3개의 알킬 기 (Y1 또는 Y2 내의 탄소 원자에 임의로 연결되어 고리, 또는 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 형성함)이고;
화학식 
의 기를 나타낸다.
또한, 제시된 3급 아민 기는 NN 기에 의해 임의로 알킬화되어 상응하는 4급 아민을 생성한다. NN 기는 C1-C8-알킬, C1-C8-알크아릴, C1-C8-알크헤테로아릴, CH2CO-아릴 또는 CH2CO-헤테로아릴일 수 있다.
특정한 화학식 I의 화합물에서, L은 알킬, 알케닐 또는 알킬 기이다. 이러한 기는 직쇄형, 분지형 또는 고리형 기이거나, 이러한 구조들의 조합을 함유할 수 있다. 이러한 잔기에는 1개 이상의 산소 원자, 카르보닐 기 또는 아미노 기 (알킬, 아릴 또는 아르알킬 기로 치환될 수 있음), 또는 아릴 기 (특히, 페닐 기) (1,4-이치환됨)가 개재될 수 있다.
L 또는 그의 일부를 형성하는 고리는 적절하게는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 고리원으로 이루어지고, 바람직하게는 4, 5 또는 6개의 고리원으로 이루어진다. 일반적으로, 고리원은 탄소 원자일 것이나, 그 고리는 산소 원자 또는 임의로 치환된 NH 기 (여기서, 선택되는 치환기는 적절하게는 탄소 원자 1, 2, 3 또는 4개의 알킬 기임)를 함유할 수 있다.
특정한 화학식 I의 화합물에서, 적절한 L 기로는 다음 기들이 포함된다.
(여기서, n은 0 내지 18이고; R은 수소 또는 알킬, 특히 C1-C4-알킬이고; N*는 가능한 부착 부위를 의미함)
특정한 화학식 I의 화합물에서, 적절한 L 기로는 다음 기들이 포함된다.
(여기서, n은 0 내지 18이고; R은 수소 또는 알킬, 특히 C1-C4-알킬이고; N*는 가능한 부착 부위를 의미함)
바람직한 화학식 I의 화합물에는 하기 화학식의 화합물이 포함된다.
(여기서, L 및 Q는 상기 정의된 바와 같음)
적절한 특정 화학식 I의 화합물에서, X1은 S이다.
적절한 특정 화학식 I의 화합물에서, 융합 벤젠 고리의 히드록실 기는 측쇄의 부착 지점에 대해 파라 위치에 있다.
화학식 I의 β2-아드레날린 수용체 길항제 화합물의 한 아류에는 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
식 중, X1, X2 및 L은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 II의 화합물에서, X1은 황이고 X2는 황이다.
화학식 II의 화합물에 사용되는 특히 적절한 링커 기 L로는 화학식 -Y1-Y3-의 기 (식 중, Y1은 (CH2)m5, (CH2)m6-시클로펜틸 또는 (CH2)m6-시클로헥실 기이고; Y2는 (CH2)m7 기이고; m5는 1, 2, 3 또는 4이고; m6은 0, 1 또는 2이고; m7은 1, 2, 3 또는 4임)가 포함된다.
화학식 II의 화합물에 사용되는 바람직한 L 기로는 화학식 -(CH2)p-의 기 (식 중, p는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8임)가 포함된다. 또한, 바람직한 L 기는 시클로헥실 기, 특히 1,4-파라 배치된 시클로헥실 기이다.
적절한 특정 화학식 II의 β2-아드레날린 수용체 길항제로는 (R)-1-벤조티아졸-7-일-2-[5-(R)-2-벤즈티아졸-2-온-7-일-2-히드록시-에틸아미노]-펜틸아미노]-에탄올; (R)-1-벤조티아졸-7-일-2-[5-(R)-2-벤즈티아졸-2-온-7-일-2-히드록시-에틸아미노]-시클로헥실-에탄올; 및 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
β2-아드레날린 수용체 길항제 및 PDE-4 억제 특성을 갖는 화학식 I의 화합물의 한 아류에는 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
식 중, X1, L 및 Ar1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물에서, X1은 적절하게는 S이다.
화학식 III의 화합물에 포함되는 적절한 L 기로는 화학식 Y1-Y3의 기 (식 중, Y1은 -(CH2)m1-(C6H4)m2-이고; m1은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m2는 0 또는 1이고; Y2는 -(CH2)m3-, -CH≡CH(CH2)m3-, -C≡C-(CH2)m3-O-, -(CH2)m3O-, -CH≡CH(CH2)m3-NH-; -C≡C-(CH2)m3NH-, -(CH2)m3NH-, C≡C(CH2)m3NH-, -O-(CH2)m3-, -O(CH2)m3O-, -O-(CH2)m3NH-, 
또는 
이고; m3은 1, 2, 3 또는 4이고; m4는 0, 1, 2, 3 또는 4임)가 포함된다.
화학식 III의 화합물에 포함되는 바람직한 L 기로는 화학식 -(CH2)q-의 기 (식 중, q는 3, 4, 5 또는 6임)가 포함된다.
화학식 III의 화합물에 포함되는 적절한 Ar1 기로는 다음 기들이 포함된다.
(식 중, R3은 수소, 메틸, 에틸, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메톡실, 메톡실메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 에틸티오 또는 메틸술포닐임)
화학식 III의 화합물에 포함되는 특히 적절한 Ar1 기는 3-플루오로-페닐 기이다.
바람직한 화학식 III의 화합물로는 7-((R)-2-{4-[8-(3-플루오로페닐)-[1,7] 나프티리딘-6-일]-부틸아미노}-1-히드록시에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온; 7-((R)-2-{3-[8-(3-플루오로페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-프로필아미노}-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온; 및 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
β2-아드레날린 수용체 및 M3 수용체 억제 특성을 갖는 화학식 I의 화합물의 한 아류는 하기 화학식 IV의 화합물이다.
식 중, X1, L, 
및 X3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물에서, X1에 특히 적절한 값은 황이다.
화학식 IV의 화합물에서, X3은 적절하게는 화학식 C(Ar2)(Ar3)(CH2)nOH의 기이다. 따라서, 적절한 화학식 IV의 화합물에는 하기 화학식 V의 화합물이 포함된다.
식 중, L, 
, Ar2 및 Ar3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
Ar2 및 Ar3은 독립적으로, 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 임의로 치환된 페닐 기일 수 있다.
적절한 특정 화학식 V의 화합물에서, Ar2는 페닐 기 또는 티에닐 기이다. 적절한 특정 화학식 V의 화합물에서, Ar3은 페닐 기 또는 티에닐 기이다. 적절한 특정 화학식 V의 화합물에서, C(Ar2)(Ar3)(CH2)nOH는 화학식 
의 기이다.
화학식 V의 화합물에서 사용되는 
의 특히 적절한 값으로는
화학식 V의 화합물에서 L의 특히 적절한 값으로는 화학식 II 및 III에 대해 기재된 것들이 포함된다.
또다른 화학식 IV의 화합물에서, X3은 적절하게는 화학식 NHAr3의 기이다. 따라서, 또다른 적절한 화학식 IV의 화합물에는 하기 화학식 VI의 화합물이 포함된다.
식 중, L, 
및 Ar4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같다.
특히 적절한 Ar4 기는 2-비페닐이다.
화학식 VI의 화합물에서 사용되는 특히 적합한 
기는 4-피페리딜 기이고, 이에 따라 특히 적합한 화학식 VI의 화합물에는, 특히 L1이 화학식 -(CH2)q3-NR2-CO-(CH2)q2- 또는 
[식 중, q2는 0, 1, 2 또는 3이고; q3은 O, 1, 2 또는 3이고; q4는 1, 2 또는 3이고; R2는 탄소 원자 1, 2, 3 또는 4개의 알킬 또는 수소 원자임]인 하기 화학식 VII의 화합물이 포함된다.
화학식 VII의 화합물로는 비페닐-2-일 카르밤산 1-(2-{(R)-3-[(R)-2-히드록시-4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일 에스테르 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 구체적인 특정 화합물은 다음과 같다.
본 발명의 화합물은 공지된 화학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
식 중, X1, L 및 Q는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고; D는 이탈가능한 잔기이다.
원하는 경우, 화학식 VIII 및 IX의 화합물에서 임의의 반응성 관능기가 통상적인 방식으로 가역적으로 보호될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화학식 VIII의 화합물이 그의 4-tert-부톡시-2-이소프로폭시 유사체로서 사용되고 커플링 반응이 수행된 후에 통상적인 방식으로 보호기가 제거될 수 있다.
적합한 이탈가능한 D1 기로는 염소, 브롬, 톨루엔술포닐, 메틸술포닐 등이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 또다른 제조 방법에는 하기 화학식 X의 화합물과 하기 화학식 XI의 화합물의 반응이 포함된다.
식 중, X1, L 및 Q는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고; G는 
기 또는 CH(OH)CH2D 기이고; D는 이탈가능한 잔기이다.
상기 개략된 바와 같이, 화학식 X 및 XI의 반응성 관능기는 필요에 따라 가역적으로 보호될 수 있다. 적합한 이탈가능한 잔기는 상기 개략된 바와 같다.
임의의 편리한 용매, 예컨대 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세틸니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란 등 중에서 선행 커플링 반응이 수행될 수 있다. 일반적으로, 비-극단 온도, 예를 들어 10 내지 100 ℃, 보다 편리하게는 실온 내지 80 ℃의 온도가 이용된다.
필요한 경우, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 (예를 들어, Na2CO3)와 같은 양성자 수용체가 존재할 수 있다.
상기 커플링 반응에 의해 광학이성질체들의 혼합물이 생성되는 경우, 이들은 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
상기 화합물은 통상적인 방식으로 회수, 정제 및 결정화될 수 있다.
용매로부터 순수한 화합물을 단리하는 경우에 용매화물 (예컨대, 수화물)이 형성될 수 있다. 결정질 화합물은 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있다. 필요한 경우, 염의 염기성화에 의해 유리 염기가 얻어질 수 있다. 산에 의한 유리 염기의 중화 또는 통상적인 방식의 염 교환에 의해 염이 형성될 수 있다.
또한, 화학식 IX 및 XI의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 예를 들어 Q가 화학식 
의 임의로 보호된 기인 화학식 IX 또는 XI의 화합물은 상기 기재된 화학식 VIII의 화합물과 하기 화학식 XII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
식 중, D1 및 D2는 이탈가능한 기이다. 원하는 경우, D2가 D1보다 쉽게 이탈가능한 기일 수 있다.
링커 기가 대칭인 경우, D2 및 D3은 서로 동일할 수 있다.
화학식 IX 또는 XI의 대칭 화합물의 바람직한 제조 방법에서, 화학식 H2N-L2-NH2의 디아민 (식 중, L2는 링커 기 L의 잔기임)을 화학식 X의 임의로 보호된 화합물과 반응시킨 후, 보호기 (존재하는 경우)를 제거할 수 있다.
이러한 반응은 상기 개략된 용매 중에서 상기 개략된 온도 하에 수행될 수 있다.
Q가 
기 인 화학식 I의 화합물의 경우, 관련 중간체는 다음과 같이, 나프티리딘 잔기에 직접 부착되어 있는 원자의 성질에 따라 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
나프티리딘 고리에 직접 부착된 탄소 원자가 있는 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XIII의 화합물 [하기 화학식 XIV의 유사한 화합물을 트리플루오로술폰산의 존재 하에 아질산나트륨으로 처리함으로써 제조될 수 있음]을 통해 합성이 수행될 수 있다. 상기 반응은, 예를 들어 무수 테트라히드로푸란 중에서 최초에는 저온, 예를 들어 0 ℃에서 (임의로, 반응물이 상온으로 가온됨) 하에 수행될 수 있다.
이후, 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XVII의 화합물을 생성할 수 있고, 이를 환원시켜 하기 화학식 XVIII의 화합물을 형성할 수 있다.
(식 중, L3은 L의 정의 내에 포함되는 기의 잔기임)
화학식 XIII의 화합물과 화학식 XVI의 화합물의 반응은 무수 비양성자성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 중에서 비-극단 온도 하에 수행될 수 있다.
생성된 화학식 XVII의 화합물은 화학식 X의 화합물과 반응시킬 수 있다.
특정 화학식 I의 화합물의 제법은 다음과 같이 요약될 수 있다.
정교한 연결기를 갖는 화합물은 적합하게 관능화된 L 기를 제조하고 이를 상기 개략된 것과 유사한 방법으로 사용함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재하는 것이 적절하다. 적합한 염으로는 무기산 및 유기산의 염이 포함된다. 적합한 무기산으로는 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산이 포함된다. 적합한 유기산으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 숙신산, 벤조산, p-클로로-벤조산, 디페닐아세트산, 트리페닐아세트산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프틸-2-카르복실산, 3-히드록시나프틸-2-카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 포함하고, 따라서 이들은 개별적인 광학 활성 형태 또는 이들의 혼합물 (예를 들어, 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물)로서 존재한다. R- 및 S-이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명에 포함된다. 적절하게는, 화학식 I의 화합물은 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태 (90％ 초과, 보다 적합하게는 95％ 초과, 바람직하게는 98％ 초과)이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 화학식 I에 제시된 융합 벤젠 고리에 부착된 히드록시-치환 탄소 원자 상의 키랄 중심에서 R 배열을 갖는다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가지며, 따라서 이들 화합물은 개별적인 광학 활성 형태 또는 이들의 혼합물 (예를 들어, 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물)로서 존재한다. 본 발명은 모든 이성질체 및 혼합물을 포함하지만, 단일 이성질체, 예를 들어 (화학식 I에 제시된 벤조티아졸론 고리에 부착된 히드록시-치환 탄소 원자에서) (R) 이성질체를 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 (본원에서 "본 발명의 작용물질")은 유해한 의학적 상태의 치료에 유용하다. 일반적으로, 이러한 의학적 상태는 β2-아드레날린 수용체 활성화 및 임의로 포스포디에스테라제 (특히, PDE-4) 활성 및/또는 M3 무스카린성 수 용체 활성과 관련된 상태이다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 예를 들어 천식, 기관지수축 등의 치료에 유용하다. 일반적으로, 상기 용도에서는 빈맥 (tachycardia), 진전 (tremor) 등과 같은 부작용의 낮은 발생률이 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 요구에 따른 (on demand) 처치 (구조적 처치), 및 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 예방적 처치시에 사용될 수 있다.
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 우수한 β2-아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는다. 본 발명의 작용물질의 β2 효능제 활성, 작용 개시 시간 및 작용 지속 시간은 문헌 [R.A. Coleman and A. T. Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86]의 절차에 따라 기니 피그 기관 조각 (tracheal strip) 시험관내 분석을 이용하여 시험할 수 있다. 결합 효능은 문헌 [Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna et al., John Wiley ＆ Son, Inc, 1998)]의 절차에 따른 고전적인 여과 결합 분석법, 또는 문헌 [B. January et al., British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998)]의 절차에 따라 β2-아드레날린 수용체를 발현하는 세포에서의 cAMP 측정법에 의해 측정될 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 화합물은 신속한 작용 개시 시간을 갖고, β2-아드레날린 수용체에 대한 연장된 자극 작용 시간 (예를 들어, 약 24시간까지의 작용 지속 시간)을 갖는다.
기관지수축의 경감 수준은 모델, 예컨대 문헌 [Chong et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168] 및 [Hammelmann et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775]의 생체내 체적변동기록법 (plethysmography) 모델 및 유사한 모델에서 측정될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 유용하다.
이들의 긴 작용 지속 시간을 고려하면, 상기 질환의 치료시 본 발명의 작용물질을 하루에 한 번 투여하는 것이 가능하다. 또다른 측면에서, 본 발명의 작용물질은 통상적으로, β2 효능제 사용시에 통상적으로 나타나는 부작용 (예컨대, 빈맥, 진전 및 불안 (restlessness))의 발생률이 낮다는 특성을 보이므로, 본 발명의 작용물질은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 예방적 처치 뿐만 아니라 요구에 따른 처치 (구조적 처치)시에 사용하기에 적합하다. 부작용 발생률은 예를 들어, 문헌 [J. R. Fozard et al., Pulmonary Pharmacology ＆ Therapeutics (2000) 14, 289-295]에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
인간 무스카린성 아세틸콜린 M3 수용체에 대한 화학식 I의 화합물의 친화도 (Ki)는, 방사선-표지 길항제인 [3H] n-메틸 스코폴아민 메틸 클로라이드 (NMS)를 이용한 경쟁적 여과 결합 분석에 의해 측정할 수 있다. CHO 세포로부터 마련된 막에 인간 M3 수용체를 안정하게 형질감염시킨 후 (10 ㎍ 단백질/웰), 이를 17시간 동안 실온에서 본 발명의 작용물질, [3H]NMS (0.25 nM) 및 분석 완충액 (20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, pH 7.4)의 연속 희석액과 함께 인큐베이션한다. 1％ 최종 디메틸 술폭시 드 농도에서 250 ㎕의 최종 부피로 분석을 수행한다. 본 발명의 작용물질 없이, 그에 상응하는 부피의 분석 완충액으로 대체하여 [3H]NMS의 전체 결합을 측정한다. 300 nM 이프라트로퓸 브로마이드의 존재 하에 [3H]NMS의 비-특이적 결합을 측정한다. 인큐베이션 기간 후, 브란델 (Brandel, 상표명) 여과 수집기 9600을 이용하여 유니필터 (Unifilter, 상표명) GF/B 여과 플레이트 (0.05％ 폴리에틸렌이민 함유) 상에 막을 수집한다. 여과 플레이트를 2시간 동안 35 ℃에서 건조시킨 후, 마이크로신트 (Microscint, 상표명) 'O' 칵테일을 첨가하고, 팩커드 탑카운트 (Packard Topcount, 상표명) 섬광계수기 상에서 3H-섬광 프로토콜을 이용하여 판독한다. 모든 IC50은 XL-Fit 그래프 패키지의 도움을 받아 계산하고, Ki 값은 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 보정법 (문헌 [Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmacol. 22 3099-3109])을 이용하여 도출한다.
PDE4 억제제는 고리형 뉴클레오티드 포스포르디에스테라제 (PDE) 동종효소 억제 활성을 억제하며 제4형 동종효소에 대해 선택적인 물질 또는 작용물질이다. 이러한 물질은 소염성, 항-기도 과민반응성 및 기관지확장성을 갖는다. 또한, 이들은 면역억제 및 TNFα 분비 억제 활성을 가질 수 있다. PDE4 억제 활성은 WO 03/39544에 기재된 PDE4 동종효소 억제 분석법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식을 비롯한 임의 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 또한, 천식의 치료는, 천명 증상을 나타내면서, 주요 의학적 관심사로서 확립된 환자 범주인 "천명성 유아 (wheezy infant)"로 진단되었거나 진단될 수 있으며, 현재는 시작기 또는 초기의 천식 환자로 종종 확인되는 (예를 들어, 4 또는 5세 미만의) 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. (편의상, 상기 특정 천식성 증상은 "천명성 유아 증후군"으로 지칭된다.)
증후성 발작, 예를 들어 급성, 천식성 또는 기관지수축성 발작의 감소된 빈도 또는 중증도, 개선된 폐 기능, 또는 개선된 기도 과민반응이 천식 치료에서의 예방적 효능을 입증할 것이다. 그밖의 대증적 요법, 즉 증후성 발작의 발생시 이를 감소시키거나 멈추기 위한 요법, 예를 들어 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제에 대한 감소된 필요성은 상기 예방적 효능을 추가로 입증할 수 있다. 특히, 천식에서의 예방적 이점은 "아침 악화 (morning dipping)"의 경향이 있는 대상체에서 명백할 수 있다. "아침 악화"란, 상당 비율의 천식 환자에게 보편적이며, 천식 발작이 예를 들어, 오전 약 4시 내지 6시의 시간대, 즉 증후성 천식 치료제가 투여된 후로 일반적으로 상당히 먼 시점에서 나타나는 것을 특징으로 하는 공지된 천식성 증후군이다.
본 발명이 적용될 수 있는 여타 염증성 또는 폐쇄성의 기도 질환 및 증상으로는 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD) (예를 들어, 만성 기관지염) 또는 그와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 및 여타 약물 요법, 특히 여타 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응의 악화가 포함된다. 또한, 본 발명은 임의 유형 또는 기원의 기관지염, 예를 들어 급성, 아라키딕 (arachidic), 카타르성 (catarrhal), 크루프성 (croupous), 만성 또는 결핵성 (phthinoid) 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 임의 유형 또는 기원의 진폐증 (먼지의 반복적인 흡입에 의해 발생되며, 종종 만성 또는 급성 기도 폐색과 동반되는 폐의 염증성 (통상적으로는, 직업성) 질환), 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 낭성 섬유증, 첩모탈락증, 철증 (siderosis), 규폐증, 담배중독증 (tabacosis) 및 면폐증이 포함된다.
또한, 항무스카린 활성을 갖는 본 발명의 화합물과 관련하여, 이들은 자궁계, 방광계 또는 혈관계의 평활근의 이완이 필요한 증상을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 이들은 임신부의 조산통의 예방 또는 완화에 유용하다. 또한, 이들은 만성 및 급성 두드러기, 건선, 알레르기성 결막염, 세엽염 (acinitis), 알레르기성 비염을 비롯한 비염, 비만세포증, 비뇨기 장애, 예컨대 (특히, 과민성 방광에 의해 유발된) 요실금, 빈뇨증, 신경성 또는 불안정성 방광, 방광연축 및 만성 방광염; 위장관 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 경직성 대장염, 게실염 (diverticulitis) 및 소화성 궤양; 및 심혈관 장애, 예컨대 미주신경-유도 동서맥의 치료, 및 안과적 개입에 유용하다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체 (특히, 인간 대상체)에게 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증 성 기도 질환 치료용 의약의 제조에 사용되는, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명의 작용물질은, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 (예컨대, 특히 상기 언급된 질환)의 치료시, 소염성, 기관지확장성 또는 항히스타민성 약물과 같은 또다른 약물과 함께 사용되는 공동 치료제로서 유용하고, 예를 들어 이들 약물의 치료적 활성 강화제, 또는 이들 약물의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용물질은 다른 약물과 함께 고정 제약 조성물로 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물과 따로 또는 동시에, 또는 이들보다 먼저 또는 나중에 투여될 수 있다.
이러한 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드 (budesonide), 베클라메타손 (beclamethasone), 플루티카손 (fluticasone), 시클레소니드 (ciclesonide) 또는 모메타손 (mometasone), 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 또는 WO 02/00679에 기재된 스테로이드 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), 비-스테로이드성 스테로이드 효능제, 예컨대 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195 및 WO 04/005229에 기재된 효능제; LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247 및 SC-53228, 및 US 5451700 및 WO 04/108720에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트 (montelukast), 프란루카스트 (pranlukast), 자피르루카스트 (zafirlukast), 아콜 레이트 (accolate), SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; 도파민 수용체 효능제, 예컨대 카베르골린 (cabergoline), 브로모크립틴 (bromocriptine), 로피니롤 (ropinirole) 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)-프로필]-술포닐]에틸]아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (히드로클로라이드; 아스트라제네카 (AstraZeneca)의 비오잔 (Viozan, 등록상표)); PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (cilomilast; 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)의 아리플로 (Ariflo, 등록상표)), 로플루밀라스트 (Roflumilast; 빅 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플러 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline; 알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파크-데이비스 (Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)), CDC-801 (셀진 (Celgene)), SelCID (상표명) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스 (Vernalis)), T-440 (다나베 (Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)) 및 GRC 3886 (글렌마르크 (Glenmark)의 오글레밀라스트 (Oglemilast)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04/005258 (머크), WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 및 WO 05/090345에 기재된 것들; A2a 효능제, 예컨대 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 기재된 효능제; 및 A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298 및 WO 03/042214에 기재된 길항제가 포함된다.
기관지확장성 약물로는 베타-2 아드레날린 수용체 효능제가 포함된다. 적합한 베타-2 아드레날린 수용체 효능제로는 알부테롤 (albuterol) (살부타몰 (slbutamol)), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 페노테롤 (fenoterol), 프로카테롤 (procaterol), 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤 (carmoterol) 및 이들의 제약상 허용되는 염, 및 WO 00/75114 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 WO 00/75114의 실시예의 화합물, 특히 화학식 
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 또는 WO 06/8173의 화합물들이 포함된다.
또한, 기관지확장성 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염, 글리코피롤레이트, CHF 4226 (키에시 (Chiesi)) 및 SVT-40776, 및 EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 및 WO 06/48225에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 항히스타민성/항알레르기성 약물로는 아세트아미노펜, 악티바스틴 (activastine), 아스테미졸 (astemizole), 아젤라스틴 (azelastin), 바미핀 (bamipin), 세티리진 (cetirizine) 히드로클로라이드, 섹스클로로페니라민 (cexchloropheniramine), 클로로페녹사민 (chlorophenoxamine), 클레마스틴 (clemastine) 푸마레이트, 데슬로라티딘 (desloratidine), 디멘하이드리네이트 (dimenhydrinate), 디메틴덴 (dimetinden), 디펜히드라민 (diphenhydramine), 독실아민 (doxylamine), 에바스틴 (ebastine), 에메다스틴 (emedastin), 에피나스틴 (epinastine), 펙소페나딘 (fexofenadine) 히드로클로라이드, 케토티펜 (ketotifen), 레보카바스틴 (levocabastin), 로라티딘 (loratidine), 메클리진 (meclizine), 미졸라스틴 (mizolastine), 페니라민 (pheniramine), 프로메타진 (promethazine) 및 테페나딘 (tefenadine), 및 JP 2004107299, WO 03/99807 및 WO 04/026841에 개시된 것들 (존재할 수 있는 이들의 약리학상 허용되는 임의의 산 부가염 포함)이 포함된다.
본 발명의 작용물질은 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다 [예를 들어, 경구 투여 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태); 비경구 투여, 예를 들어 정맥내 투여; (예를 들어, 건선 치료시) 피부 국소 투여; (예를 들어, 고초열 (hay fever) 치료시) 비내 투여; 또는 바람직하게는 (특히, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 치료시) 흡입 투여]. 특히, 본 발명의 작용물질은 COPD 및 천식의 치료를 위해 흡입가능한 제제로서 전달될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한, 유리 형태, 또는 제약상 허용되는 염 형 태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여형에는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템 (예를 들어, 패치)의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 여타 분무형 (atomizable) 제제, 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.
상기 조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우, 이것은 바람직하게는, 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제 (예를 들어, HFA134a, HFA227 또는 이들의 혼합물)를 함유하고, 당업계에 알려져 있는 1종 이상의 공용매 (예를 들어, 에탄올) (20 중량％ 이하) 및/또는 1종 이상의 계면활성제 (예를 들어, 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트) 및/또는 1종 이상의 벌크화제 (예를 들어, 락토스)를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우, 이것은 바람직하게는, 예를 들어 10 ㎛ 이하의 입경을 갖는 화학식 I의 화합물을, 임의로 원하는 입자 크기 분포의 희석제 또는 담체 (예를 들어, 락토스), 및 수분으로 인한 제품 성능 열화의 방지를 보조하는 화합물 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 통상적으로는 0.05 내지 1.5％ 마그네슘 스테아레이트)과 함께 함유한다. 조성물이 연무형 (nebulized) 제제를 구성하는 경우, 이것은 바람직하게는, 예를 들어 물, 공용매 (예를 들어, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
또한, 본 발명에는 (A) 상기 기재된 바와 같은 유리 형태의 화학식 I의 화합 물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 흡입가능한 형태; (B) 흡입가능한 형태의 상기 화합물을 흡입가능한 형태의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 상기 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 약품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 상기 화합물을 함유하는 흡입 장치가 포함된다.
물론, 본 발명의 실시를 위해 사용되는 본 발명의 작용물질의 투여량은 예를 들어, 치료할 특정 증상, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 1일 투여량은 환자 당 약 0.0001 내지 30 mg/kg 정도, 통상적으로는 0.01 내지 10 mg/kg이며, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 약 0.01 내지 100 mg/kg 정도이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
7-((R)-2-{4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-부틸아미노}-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 트리플루오로아세트산
(R)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-{4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-부틸아미노}-에탄올 트리플루오로아세트산 (28 mg, 0.047 mmol)을 포름산 (3 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3일간 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0％ MeCN → 100％ MeCN (H2O + 0.1％ 트리플루오로아세트산 중) 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 505.19 (MH+) LCTB09680.
실시예 2
7-((R)-2-{3-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-프로필아미노}-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 트리플루오로아세트산
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 (R)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-{3-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-프로필아미노}-에탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+) m/e 491.22 (MH+) LCTB09195.
실시예 3
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 (R)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-{4-[(R)-2-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)- 2-히드록시-에틸-아미노]-시클로헥실아미노}-에탄올로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES+) m/e 533.37 (MH+) PLCb58282.
실시예 4
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 (R)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-{5-[(R)-2-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-히드록시-에틸아미노]-펜틸아미노}-에탄올로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES+) m/e 260.25 (½MH+) LCTB07786.
실시예 5
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{(R)-3-[(R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일 에스테르 트리플루오로아세트산
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{(R)-3-[(R)-2-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조-티아졸-7-일)-2-히드록시-에틸아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘 -4-일 에스테르 트리플루오로-아세트산 (27 mg, 0.032 mmol)을 iPrOH (2 mL) 및 (2 M) HCl(aq) (1 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 48시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0％ MeCN → 100％ MeCN (H2O + 0.1％ 트리플루오로아세트산 중) 구배)에 의해 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 632.24 (MH+) LCTB13053.
제법 1
(R)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-{4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-부틸아미노}-에탄올 트리플루오로아세트산
4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-부틸아민 트리플루오로아세트산 (25.8 mg, 0.087 mmol)을 비스(트리메틸-실릴)아세트아미드 (0.011 mL, 0.044 mmol)와 함께 디메틸포름아미드 (0.5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-(R)-옥시라닐-벤조티아졸 (WO 2004/016601) (26.8 mg, 0.087 mmol)을 디메틸포름아미드 (0.5 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0％ MeCN → 100％ MeCN (H2O + 0.1％ 트리플루오로아세트산 중) 구배)에 의해 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 603.35 (MH+) LCTB09559.
제법 2
8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-부틸아민 트리플루오로아세트산
4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-부티로니트릴 (460 mg, 1.58 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (19 mL)에 용해시켰다. LiAlH4 (3.2 mL, 3.2 mmol)를 0 ℃에서 3시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 10분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0％ MeCN → 100％ MeCN (H2O + 0.1％ 트리플루오로아세트산 중) 구배)에 의해 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 296.18 (MH+) LCTB09158.
제법 3
4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-부티로니트릴
Bu4NI (1.48 g, 4.03 mmol), Pd(dba)2 (56 mg, 0.098 mmol), (1,1-비스(디페닐-포스핀)페로센) (52 mg, 0.094 mmol) 및 트리플루오로-메탄술폰산 8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일 에스테르 (0.5 g, 1.34 mmol)를 아르곤 하에 테트라히드로푸란 (3.9 mL) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (3.9 mL)에 용해시켰다. 테트라히드로푸란 중 0.5 M 3-시아노프로필아연 브로마이드의 용액 (5.37 mL, 2.69 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 75분간 40 ℃로 가열하였다. 2종의 플래시 컬럼 크로마토그래피 [(실리카, 2:1 이소-헥산:EtOAc) 및 (C18, 0％ MeCN → 100％ MeCN (H2O + 0.1％ 트리플루오로아세트산 중) 구배)]에 의해 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 292.14 (MH+) LCTB08997.
제법 4
4-트리플루오로-메탄술폰산 8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일 에스테르
트리플산 (5.2 mL, 58.4 mmol)을 0 ℃에서 30분에 걸쳐 무수 디메틸포름아미드 (12 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일아민 (WO 2004/055013) (2.0 g, 8.35 mmol)을 디메틸포름아미드 (3 mL)에 용해시키고, 실온에서 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 아질산나트륨 (1.15 g, 16.7 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 60분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, (2 M) NaOH(aq) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 2:1 이소-헥산:EtOAc)에 의해 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 373.05 (MH+) LCTB08837.
제법 5
(R)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-{3-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-프로필아미노}-에탄올
제법 1과 유사한 절차를 이용하여 3-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-프로필아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+) m/e 589.27 (MH+) LCTB09037.
제법 6
3-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-프로필아민
제법 2와 유사한 절차를 이용하여 3-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-프로피오니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+) m/e 282.19 (MH+) LCTB08949.
제법 7
3-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-프로피오니트릴 트리플루오로아세트산
제법 3과 유사한 절차를 이용하여 2-시아노에틸아연 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+) m/e 278.10 (MH+) LCTB08897.
제법 8
(R)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-{4-[(R)-2-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-히드록시-에틸아미노]-시클로헥실아미노}-에탄올
1,4-디아미노시클로헥산 (46 mg, 0.41 mmol) 및 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (0.10 mL, 0.41 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 (3 mL)에 용해시키고, 30분간 실온에서 교반하였다. 4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-(R)-옥시라닐-벤조티아졸 (WO 2004/016601) (250 mg, 0.0.81 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 42시간 동안 80 ℃로 가열하였 다. 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄에 용해시켰다. 메탄올을 이용하여 표제 화합물을 침전시키고, 여과하였다. MS (ES+) m/e 729.60 (MH+) PLCb58171.
제법 9
(R)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-{5-[(R)-2-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아조-7-일)-2-히드록시-에틸아미노]-펜틸아미노}-에탄올
제법 8과 유사한 절차를 이용하여 1,5-디아미노펜탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+) m/e 359.27 (½MH+) LCTB07668.
제법 10
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{(R)-3-[(R)-2-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-히드록시-에틸아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일 에스테르 트리플루오로아세트산
비페닐-2-일-카르밤산 1-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페리딘-4-일 에스테르 (68 mg, 0.16 mmol) 및 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (0.011 mL, 0.09 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-(R)-옥시라닐-벤조티아졸 (WO 2004/016601) (50 mg, 0.16 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0％ MeCN → 100％ MeCN (H2O + 0.1％ 트리플루오로아세트산 중) 구배)에 의 해 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 730.37 (MH+) LCTB12774.
제법 11
비페닐-2-일-카르밤산 1-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페리딘-4-일 에스테르
((R)-1-{2-[4-(비페닐-2-일카르바모일옥시)-피페리딘-1-일]-아세틸}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.17 g, 2.24 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3(aq)을 사용하여 반응 혼합물을 염기성화시켰다. 디클로로메탄 (X2)을 이용하여 수성 층을 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 423.20 (MH+) LCTB12601.
제법 12
((R)-1-{2-[4-(비페닐-2-일카르바모일옥시)-피페리딘-1-일]-아세틸}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(R)-{1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-아세틸]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (520 mg, 1.6 mmol) 및 2-비페닐이소시아네이트 (630 mg, 1.75 mmol)를 N-메틸-2-피롤리돈 (2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 70 ℃로 가열하였다. 추가량의 2-비페닐이소시아네이트 (300 mg, 0.9 mmol)를 첨가하고, 5시 간 동안 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0％ MeCN → 100％ MeCN (H2O + 0.1％ 트리플루오로아세트산 중) 구배)에 의해 정제하였다. MeCN을 진공 하에 제거하였다. NaHCO3(aq)을 사용하여 수성 물질을 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기성 물질을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 523.23 (MH+) LCTB12519.
제법 13
((R)-{1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-아세틸]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(R)-(3-(boc)아미노)-피롤리딘 (1.5 g, 8.1 mmol) 및 트리에틸아민 (2.3 mL, 16.1 mmol)을 (무수) 테트라히드로푸란 (150 mL)에 용해시켰다. 클로로아세틸 클로라이드 (0.67 mL, 8.5 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 트리에틸아민 (2.3 mL, 16.1 mmol) 및 피페리딘-4-올 (4.07 g, 40.3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃로 가열하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0％ MeCN → 100％ MeCN (H2O + 0.1％ 트리플루오로아세트산 중) 구배)에 의해 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 328.19 (MH+) LCTB12207.
Claims (12)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>
식 중,Q는,
또는
이고;
X3은또는
이고;
X1 및 X2는 S, CH2CH2, CH:CH2 또는 CH2O로부터 독립적으로 선택되고;Ar1은 메틸, 에틸, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 에틸티오 또는 메틸술포닐로부 터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 디아지닐 또는 트리아지닐 기이고;Ar2는 메틸, 에틸, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 에틸티오 또는 메틸술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기 R1로 임의로 치환된 C3-C10-시클로알킬, 티에닐 기 또는 페닐 기이고; A2가 치환기 R1로 임의로 치환된 페닐 기인 화합물의 경우에 Ar2는 CH2, CH2CH2, CH:CH, OCH2 또는 CH2O 기에 의해 R1에 직접 연결될 수 있고;Ar3은 메틸, 에틸, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 에틸티오 또는 메틸술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기 R로 치환된 C3-C10-시클로알킬, 티에닐 기 또는 페닐 기이고; Ar2가 치환기 R로 임의로 치환된 페닐 기인 화합물의 경우에 R은 CH2, CH2CH2, CH:CH, OCH2 또는 CH2O 기에 의해 Ar3에 연결될 수 있고;Ar4는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 에틸티오 또는 메틸술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 비페닐 기이고;n은 0, 1 또는 2이고;L은 O, N 또는 CO가 임의로 개재될 수 있는 탄소 원자 2 내지 20개의 탄화수소 연결기이고, 이는 적절하게는 Y1-Y2-Y3 형태의 기이고;Y2는 존재하지 않거나, 화학식 CH-Y4-Q 또는 -N-Y4-Q의 기 (식 중, Q는 독립적으로, 상기 정의된 바와 같은 기이고; Y4는 결합, 또는 O, NH 또는 CO가 임의로 개재된 탄소 원자 1 내지 8개의 탄화수소 연결기임)이고;Y1은 화학식 I에 제시된 NH 기에 부착된, 에테르 산소 원자를 임의로 함유하는 탄소 원자 2 내지 20개의 탄화수소 연결기이고;Y3은 존재하지 않거나, O 또는 NR2 기로부터 선택되고, 여기서 R2는 수소 원자 또는 탄소 원자 2 또는 3개의 알킬 기 (Y1 또는 Y2 내의 탄소 원자에 임의로 연결되어 고리, 또는 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 형성함)이고;은
화학식의 기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물.<화학식 II>
식 중, X1, X2 및 L은 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물.<화학식 III>
식 중, X1, L 및 Ar1은 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물.<화학식 IV>
식 중, X1, L,및 X3은 제1항에 정의된 바와 같다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물.<화학식 V>
식 중, X1, L,, Ar2 및 Ar3은 제1항에 정의된 바와 같다.
- 제5항에 있어서, Ar2 및 Ar3이 모두 페닐 기이거나 모두 티에닐 기인 화합물.
- 제1항에 있어서,7-((R)-2-{4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-부틸아미노}-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 트리플루오로아세트산;7-((R)-2-{3-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-프로필아미노}-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 트리플루오로아세트산; 또는비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{(R)-3-[(R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일 에스테르 트리플루오로아세트산인 화합물
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용되는 화합물.
- β2-아드레날린 수용체 효능제를 이용한 치료가 가능하며, 임의로 PDE-4 억제제 및/또는 M3 무스카린성 길항제를 이용한 치료가 가능한 질환의 치료용 의약의 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제10항에 있어서, 질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환인 용도.
- (a) 하기 화학식 VIII의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물의 반응; 또는<화학식 VIII>
<화학식 IX>
(식 중, X1, L 및 Q는 제1항에 정의된 바와 같고; D는 이탈가능한 잔기임)(b) 하기 화학식 X의 화합물과 하기 화학식 XI의 화합물의 반응<화학식 X>
(식 중, X1, L 및 Q는 제1항에 정의된 바와 같고; G는기 또는 CH(OH)CH2D 기이고; D는 이탈가능한 잔기임)
을 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
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