CN101475529B - 四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂结晶拆分方法 - Google Patents
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Abstract
四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂结晶拆分方法，所述的四氢异喹啉如结构式I：
Description
技术领域
本发明涉及一种四氢异喹啉外消旋体的双溶剂拆分方法，涉及一种混合溶剂结晶的四氢异喹啉外消旋体拆分方法。
背景技术
R型四氢异喹啉是一类合成单一光学纯度四氢异喹啉衍生物的重要原料，该药物具有很高药理学性质，广泛应用于治疗心脑血管硬化，心血管疾病以及外科手术麻醉等。R型四氢异喹啉盐主要通过四氢异喹啉外消旋体(式I)
拆分得到。现有技术中，例如：专利CN200710020587.2、CN200410091127.5、US5453510、CN96197238.6中报道的四氢异喹啉外消旋体拆分方法，皆用单一溶剂低温结晶制备R型四氢异喹啉盐，该类方法拆分时间长，操作复杂，不利于工业放大。目前还未有对四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂拆分的方法。
发明内容
为了克服现有技术的上述不足，本发明的目的是提供一种四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂结晶拆分方法，是一种采用混合溶剂结晶拆分四氢异喹啉外消旋体制备R型四氢异喹啉盐的方法，该方法能得到较高纯度的R型四氢异喹啉盐，并且关键是有效的缩短拆分时间，简化操作，降低成本，易于实施，经济效益显著。进一步的发明目的是：所获得的S型四氢异喹啉盐(结构式II)收率大于30％，纯度大于95％。
完成上述发明任务方案是：一种四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂结晶拆分方法，所述的四氢异喹啉如结构式I，该四氢异喹啉的外消旋体与拆分剂(R4)成盐反应，后再通过混合溶剂结晶制备结构式II的R型四氢异喹啉盐：
其特征在于，步骤如下：
(1).在玻璃反应釜中加入一定比例的极性溶剂溶解四氢异喹啉外消旋体(式I)，加入拆分剂在40～80℃下，成盐反应，反应结束后降温；
(2).室温下将上述溶液加入到一定比例的非极性溶剂中，搅拌，30分钟内即有固体析出，过滤烘干，得R型四氢异喹啉盐；
(3).多次重复步骤(1)、(2)，得R型四氢异喹啉盐。R％纯度大于95％，收率大于30％。
第(1)步骤中所述的极性溶剂选自：甲醇、丙酮、乙醇或乙腈；
极性溶剂加入的体积质量比为，极性溶剂∶四氢异喹啉外消旋体＝1∶10～60(v∶m)；
拆分剂选自：N-乙酰-L-亮氨酸、N-乙酰-D-亮氨酸或N-乙酰-D-苯丙氨酸；
成盐温度为：40～80℃；
第(2)步骤中所述的非极性溶剂选自：乙醚、石油醚或异丙醚；
非极性加入体积比为：极性溶剂/非极性溶剂＝1∶1～25(v∶v)；
析出时间：＜30分钟。
式I和式II中，R1和R2是各自独立的-H、-CH3或-OR5；
所述的R5是C1-C4烷基；
所述的R3是
所述的R6和R7是各自独立的-H、-CH3或-OR8；
所述的R8是C1-C4烷基；
所述的R4是拆分剂
所述的R9是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、叔丁氧基或苄氧羰基；
所述的R10是H、C1-4烷基或苯基。
本发明推荐的优化方案中，式I是：
拆分剂(R4)是：N-乙酰-L-亮氨酸、N-乙酰-D-亮氨酸或N-乙酰-D-苯丙氨酸。
四氢异喹啉外消旋体(式I)拆分制备R型四氢异喹啉盐(式II)的反应过程：
更具体和更优化地说，本发明的四氢异喹啉外消旋体(式I)的混合溶剂拆分方法具体步骤是：
(1).在玻璃反应釜中加入甲醇溶解四氢异喹啉外消旋体(式I)，该甲醇与四氢异喹啉外消旋体(式I)的体积质量比为1∶20。加入拆分剂，在60℃下，成盐反应，反应结束后降温；
(2).室温下将上述溶液加入非极性溶剂中，其中极性溶剂与非极性溶剂的体积比为1∶10。搅拌，30分钟内即有固体析出，过滤烘干，得R型四氢异喹啉盐；
(3).多次重复步骤(1)、(2)，得R型四氢异喹啉盐。R％纯度大于95％，收率大于30％。
本发明技术方案中，四氢异喹啉外消旋体与拆分剂的比例采用现有技术，可以在摩尔比1∶1～1.2之间。
本发明的四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂拆分方法，能得到较高纯度的R型四氢异喹啉盐，收率可达30％以上。通过该方法拆分四氢异喹啉外消旋体(式I)可显著缩短拆分时间，简化操作过程，精简设备。
具体实施方式
为了更好的说明本发明，我们举例下列实施例，以四氢罂粟碱为例，但本发明并不仅限于下述实施例。
实施例1：在20L，玻璃材质的反应釜中加入500g的四氢罂粟碱油状物、10L甲醇、250g N-乙酰-L亮氨酸开动搅拌，加热到60℃，反应40～60分钟，反应结束后，降温，反应液加入到放有40L乙醚的50L玻璃反应器中，搅拌，有白色固体析出，过滤，烘干得R型四氢异喹啉盐粗品250g。
5L甲醇溶解上述粗品，溶清后加入到放有20L乙醚的50L玻璃反应器中，搅拌，有白色固体析出，过滤，烘干得R型四氢异喹啉盐110g，HPLC检测R％含量大于95％，收率30％。
实施例2：与实施例1基本相同，但其中第(1)步中所述的极性溶剂改用丙酮；极性溶剂∶四氢异喹啉外消旋体＝1∶60。非极性溶剂改用石油醚；极性溶剂/非极性溶剂＝1∶25。四氢异喹啉外消旋体与拆分剂的比例采用摩尔比1∶1。
实施例3：与实施例1基本相同，但其中第(1)步中所述的极性溶剂改用乙醇；极性溶剂∶四氢异喹啉外消旋体＝1∶10；拆分剂改用N-乙酰-D-亮氨酸；非极性溶剂改用异丙醚；极性溶剂/非极性溶剂＝1∶10。四氢异喹啉外消旋体与拆分剂的比例采用摩尔比1∶1.2。
实施例4：与实施例1基本相同，但其中第(1)步中所述的极性溶剂改用乙腈；极性溶剂∶四氢异喹啉外消旋体＝1∶20；极性溶剂/非极性溶剂＝1∶1。
实施例5：与实施例1基本相同，但其中第(2)步骤中所述的非极性溶剂采用石油醚。
实施例6：与实施例1基本相同，但其中第(2)步骤中所述的非极性溶剂采用异丙醚。
Claims (1)
1.一种四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂结晶拆分方法，所述的四氢异喹啉外消旋体如结构式I：
其特征在于，步骤如下：
(1).在玻璃反应釜中加入一定比例的极性溶剂溶解四氢异喹啉外消旋体I，加入拆分剂，在40～80℃下，成盐反应，反应结束后降温，所述的极性溶剂选自：甲醇、丙酮、乙醇或乙腈；极性溶剂加入的体积质量比为，极性溶剂∶四氢异喹啉外消旋体＝1∶10～60；拆分剂选自：N-乙酰-L-亮氨酸、N-乙酰-D-亮氨酸或N-乙酰-D-苯丙氨酸；(2).室温下将上述溶液加入到一定比例的非极性溶剂中，搅拌，有固体析出，固体析出时间：＜30分钟，过滤烘干，得R型四氢异喹啉盐；所述的非极性溶剂选自：乙醚、石油醚或异丙醚；非极性溶剂加入体积比为：极性溶剂/非极性溶剂＝1∶1～25；(3).多次重复步骤(1)、(2)，得R型四氢异喹啉盐。
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