CN101474405A - 一种治疗灰指甲的外用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗灰指甲的外用制剂，包括赋形剂和活性成分，以外用制剂的总重量计，活性成分的重量百分比为：软甲组分1％～50％，抗真菌组分1％～50％，镇痛组分0.1％～10％。软甲组分选自尿素，抗真菌组分选自水杨酸、硼酸、冰醋酸或酮康唑等中的一种或多种，镇痛组分为盐酸丁卡因。本发明适用于灰指甲患者来软化指(趾)甲，便于拔甲或锉甲，使病灶暴露，而利于外用抗真菌药物更好发挥作用，提高灰指甲患者局部治疗的效果。本发明的研究结果表明该产品具有疗效确切、毒副作用低的优点，与同类产品相比具有显著的优势，本发明产品的制备方法简单，可行性强，重复性高，稳定性好，适用于大规模生产。

Description

一种治疗灰指甲的外用制剂

技术领域

本发明涉及一种治疗灰指甲的外用制剂。

背景技术

灰指甲(医学名称叫甲真菌病，简称甲癣)是一种发病率较高的皮肤疾病，由真菌感染引起。一般以1-2个指(趾)甲开始发病，重者全部指(趾)甲均可罹患。患病甲板失去光泽，日久甲板增厚变形，呈灰白、污黄色。甲板变脆而破损脱落，有时甲板与甲床分离。一般以皮癣菌感染为主，念珠菌感染为次。

灰指甲容易互相传染。另外，在潮湿、温暖的环境中生活和工作时(如餐饮业、洗涤业和美发业等服务人员)易得甲癣。

灰指甲的危害较大，不仅影响日常生活和工作，易产生异常心理障碍，而且容易成为传染源，灰指甲里面的真菌是肉眼看不见的经常向外界播散致病性真菌的传染源。灰指甲可随着搔抓而把真菌接种到身体其他部位发生新的癣病；而且还能引起家人和旁人的癣病；女同志患甲癣可传染致阴部，形成霉菌性阴道炎和白色念珠菌性阴道炎等难以治愈的妇科病。甲癣病菌还可侵犯人体深部组织，引起深部组织和器官的感染，甚至危害生命。

因此，一旦患有灰指甲，应立即以积极态度，采取有效措施，如：上医院看病治疗，搞好个人和环境卫生，增强机体抵抗致病真菌的能力等，最重要的是坚持用药治疗。目前，国内外治疗灰指甲一般采用口服和外用抗真菌药物来治疗，如文献：(1)赵海生，张莉，高敏虹.系统抗真菌药与局部抗真菌药联合治疗甲真菌病.社会医学杂志，2006，2(12)：25-26.；(2)Ivan R.Bristow and Robert Baran.Topical and Oral Combination Therapyfor Toenail Onychomycosis：An Updated Review.J Am Podiatr Med Assoc，Mar 2006，96：116-119，(3)Gupta AK，Kohli Y.in vitro susceptibilitytesting of ciclopirox.terbinafine，ketoconazole and itraeonazole againsI dermatophyles and nondermatophytes，and in vitroevaluation ofcombination antifungal activity.Br J Dermatol，2003.149(2)：296～305报道的药物和治疗方法。

由于口服抗真菌药(常用灰黄霉素和伊曲康唑)治疗甲癣的用药量较大，治疗时间较长(手指要4-6个月，足趾要6-8个月)，用药者常出现产生一定的诸如厌食、恶心、呕吐、头晕、疲倦等不良反应，重者会引起中毒性肝炎等^[8]。所以，对中老年灰指甲患者应特别注意口服抗真菌药物的用药选择和剂量。灰指甲患者更多的是采用外用药物进行局部治疗，然而，大多数外用抗甲癣治疗药物都存在一个药物量渗透不足、治疗的周期长(要一年左右)、易复发的问题，易使患者散失治病信心。

目前，临床上及市场上用于局部治疗甲癣的药品较少见。部分医疗机构有自制专治甲癣的外用制剂，市场上供应的多是一些没有药准字号的专治灰指甲的外用制剂，如“亮甲”(属于医疗器械)之类的。现临床上对甲癣外治主要采用治疗其他皮肤癣病的“达克宁”、“皮康王”等软膏制剂，近年来，新推出的专治甲癣的外用制剂有8％环比酮甲涂剂、5％阿莫罗芬甲涂剂和28％噻康唑溶液，但总的来说其治疗手段和效果不理想。

为了克服外用抗甲癣治疗药物渗透性差、效果不佳的缺点，本研究推出了一种外用软化甲板制剂，用于灰指甲患者来软化指(趾)甲，便于拔甲或锉甲，使病灶暴露，而利于外用抗真菌药物更好发挥作用，提高灰指甲患者局部治疗的效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗灰指甲的外用制剂，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的治疗灰指甲的外用制剂，包括赋形剂和活性成分，以外用制剂的总重量计，活性成分的重量百分比为：

软甲组分            1％～50％

抗真菌组分          1％～50％

镇痛组分            0.1％～10％

所述软甲组分选自尿素和/或尿囊素，优选尿素；

所述抗真菌组分选自水杨酸、硼酸、冰醋酸或酮康唑等中的一种或多种，优选水杨酸或硼酸，最优选水杨酸；

所述镇痛组分为盐酸丁卡因。

优选的，活性成分的重量百分比为：

软甲组分            5％～50％

抗真菌组分          5％～40％

镇痛组分            0.5％～5％

进一步优选的，活性组分的重量百分比为：

软甲组分            10％～40％

抗真菌组分          10％～20％

镇痛组分            0.5％～2％。

最优选的，活性组分的重量百分比为：

水杨酸10％，尿素30％，硼酸10％，盐酸丁卡因1％；

最优选的，活性组分的重量百分比为：

水杨酸10％，尿素30％，硼酸10％，盐酸丁卡因0.5％；

最优选的，活性组分的重量百分比为：

水杨酸10％，尿素30％，盐酸丁卡因0.5％；

优选的活性组分的重量百分比为：

水杨酸10％，尿素40％，盐酸丁卡因0.5％；

最优选的，活性组分的重量百分比为：

尿素40％，硼酸10％，盐酸丁卡因0.5％；

镇痛组分是考虑到该产品主要用于需拔甲或挫甲的患者，处方中添加盐酸丁卡因来减弱拔甲或挫甲带来的疼痛；

所述赋形剂优选乳膏基质，以便于临床患者使用。所述乳膏基质为外用制剂领域常用的辅料，包括o/w或w/o的乳膏基质，其配方和制备方法可参照《药剂学》(周建平主编化学工业出版社2004)介绍的技术；

本发明的制备方法如下：

根据乳膏剂的常规制备工艺：

将硬脂酸、十八醇、凡士林和液状石蜡加热至80℃，再加入尼泊金乙脂和抗真菌组分，搅拌均匀，作为油相；

将甘油和纯水加热至80℃后，加入软甲组分、镇痛组分和十二烷基硫酸钠，搅拌均匀，作为水相；

再将水相倒入油相中，边搅边倒，搅拌至乳膏温度降至40℃左右，分装，包装，即可。

本发明的治疗灰指甲的外用制剂的使用方法如下：

外用。将本发明的治疗灰指甲的外用制剂，涂在病甲上，盖上塑料甲板，再用纱布及胶布封包，每天换药1次，换药前用指甲刀等尽量将病甲剪锉掉，然后再涂上该产品用塑料薄膜封包，可重复治疗，直到将病甲剪锉干净。或须拔甲，可将该产品涂在病甲上，用塑料薄膜封包，每天换药1-2次，使病甲软化，直至甲板与甲床分离，易拔出。拔甲后可擦复方水杨酸软膏、复方苯甲酸软膏、复方酮康唑软膏等外用抗真菌药物。

体外试验和临床应用试验证明，本发明的治疗灰指甲的外用制剂，对灰指甲疾病，具有显著治疗效果，并且用药剂量可控、清洁卫生、使用方便。

本发明将具有软甲、抗真菌、镇痛等多种组分配伍制成治疗灰指甲的产品，适用于灰指甲患者来软化指(趾)甲，便于拔甲或锉甲，使病灶暴露，而利于外用抗真菌药物更好发挥作用，提高灰指甲患者局部治疗的效果。

本发明的研究结果表明该产品具有疗效确切、毒副作用低的优点，与同类产品相比具有显著的优势，本发明产品的制备方法简单，可行性强，重复性高，稳定性好，适用于大规模生产。

具体实施方式

实施例中，如无特殊说明，组分均为重量百分比。

实施例1

外用制剂中，水杨酸含量为20％，尿素含量为40％，硼酸含量为10％，盐酸丁卡因含量为0.5％；

将50g硬脂酸、50g十八醇、50g凡士林和100g液状石蜡加热至80℃，再加入0.05％尼泊金乙脂、20％水杨酸和10％硼酸，搅拌均匀，作为油相；

将160g甘油和190g纯水加热至80℃后，加入40％尿素、0.5％盐酸丁卡因和10g十二烷基硫酸钠，搅拌均匀，作为水相；

再将水相倒入油相中，边搅边倒，搅拌至乳膏温度降至40℃左右，即可。获得以o/w型的乳膏基质为赋形剂的治疗灰指甲的外用制剂，以配制总量1000g计。

实施例2

内含水杨酸10％，尿素30％，硼酸10％，盐酸丁卡因1％。

采用《药剂学》(周建平主编化学工业出版社2004)介绍的方法，进行制备，获得o/w型的乳膏基质为赋形剂的治疗灰指甲的外用制剂。

实施例3

内含水杨酸10％，尿素30％，硼酸10％，盐酸丁卡因0.5％

采用《药剂学》(周建平主编化学工业出版社2004)介绍的方法，进行制备，获得o/w型的乳膏基质为赋形剂的治疗灰指甲的外用制剂。

实施例4

内含水杨酸10％，尿素30％，盐酸丁卡因0.5％。

将50g硬脂酸、50g十八醇、50g凡士林和100g液状石蜡加热至80℃，再加入0.05％尼泊金乙脂和10％水杨酸，搅拌均匀，作为油相；

将160g甘油和190g纯水加热至80℃后，加入30％尿素、0.5％盐酸丁卡因和适量的十二烷基硫酸钠，搅拌均匀，作为水相；

再将水相倒入油相中，边搅边倒，搅拌至乳膏温度降至40℃左右，即可。获得以o/w型的乳膏基质为赋形剂的治疗灰指甲的外用制剂，以配制总量1000g计。

实施例5

内含水杨酸10％，尿素40％，盐酸丁卡因0.5％。

采用《药剂学》(周建平主编化学工业出版社2004)介绍的方法，进行制备，获得w/o型的乳膏基质为赋形剂的治疗灰指甲的外用制剂。

实施例6

尿素40％，硼酸10％，盐酸丁卡因0.5％。

采用《药剂学》(周建平主编化学工业出版社2004)介绍的方法，进行制备，获得o/w型的乳膏基质为赋形剂的治疗灰指甲的外用制剂。

实施例7：一种治疗灰指甲外用制剂的体外抗菌试验

本实验参照美国临床实验室标准化协会(CLSI)制订的体外药敏试验方案中的肉汤稀释法(简称，M38-A)，采用实施例4和实施例5的配方药物，对29株甲癣的致病菌进行最低抑菌浓度(MIC)测定，其中有红色毛癣菌5株、须癣毛癣菌5株、犬小孢子菌2株、絮状表皮癣菌2株，白色念珠菌5株，近平滑念珠菌2株，热带念珠菌2株，克柔氏念珠菌2株，红酵母1株，光滑念珠菌2株，ATCC22019(近平滑念珠菌标准株)1株。报告如下：

1 仪器与材料：

1.1 仪器

恒温培养箱(上海精密仪器仪表有限公司)，超净工作台(上海精密仪器仪表有限公司)，手提式压力蒸汽灭菌器(上海化线医用核子仪器有限公司)。

1.2 材料

1.2.1 试验菌株：

红色毛癣菌5株、须癣毛癣菌5株、犬小孢子菌2株、絮状表皮癣菌2株，白色念珠菌5株，近平滑念珠菌2株，热带念珠菌2株，克柔氏念珠菌2株，红酵母1株，克柔氏念珠菌2株，光滑念珠菌2株，ATCC22019(近平滑念珠菌标准株)1株，以上菌株由长征医院皮肤科实验室提供。

1.2.2 培养基：

沙堡弱液体培养基(SDB)，按常规的方法配制，含2％和4％葡萄糖。MH琼脂(上海市疾病预防控制中心，中国腹泻病控制上海试剂供应研究中心，批号20060515)。

2 方法与结果

2.1 供试品的制备

2.1.1 供试药物溶液的制备

供试母液：由于预试验中该制剂所含基质对本检测方法有干扰，所以取其主药原料进行实验。

取水杨酸10g、尿素40g，加50％的乙醇溶解和稀释，制成含主药浓度为5120μg·mL^-1的供试母液。

2.1.2 供试药物的培养基的制备

将供试母液用2％沙堡弱液基作倍比稀释。其终浓度为：2560μg·mL-1，取5120μg·mL-1的贮存液1ml与4％SDB 1ml混合均匀，第1管的浓度为2560μg·mL-1，之后第2管至第10管用2％的SDB倍比稀释，由高浓度到低浓度依次进行。第11管为生长对照，12管为空对照。将制备好的菌悬液分别加人相应试管中。

2.1.3 菌悬液的制备

皮肤癣菌：将受试的皮肤癣菌接种于2％葡萄糖的沙堡弱固体培养基(SDA)上27℃培养5～7天；取数块(含营养菌丝)受试菌于含0.8ml蒸馏水中，经研磨器均匀研磨(肉眼无明显颗粒)；用血细胞计数板将其浓度调至1×10⁷～5×10⁷CFU·mL^-1之间。

白念珠茵：受试菌株应经2次SDA培养活化，以确保菌落的纯化和活力(培养温度35℃)；经35℃、24h培养。取5个直径>1mm的菌落于5ml无菌盐水(0.85％)中制成悬液，震荡15S；用血细胞计数板将其浓度调至1×10⁶～5×10⁶CFU·mL^-1之间。

2.2 接种：

将制备好的菌接种液10μl分别置人相应的试管内，使每一梯度的菌悬液终浓度为：皮肤癣菌药敏实验1×105～5×105 CFU·mL-1；念珠菌药敏实验1×104～5×104CFU·mL-1。

2.2.3 结果判定标准：

皮肤癣菌实验经27℃培养5～7天后观察结果，白念珠菌实验经35℃48小时后观察结果。在不搅动的情况下与对照孔按下列标准比较：0为：肉眼清晰；1为：略模糊(80％受抑制)；2为：浊度显著减低(50％受抑制)；3为：浊度轻度减低；4为：浊度未减低。皮肤癣菌试验结果取2(浊度显著减低)为判定终点。白念珠菌实验结果取1为判定终点。

2.2.4 设置对照

建立第11管为生长对照孔。12管为空白对照(只含培养基不加菌)。并且只有当生长对照生长良好，空白对照无真菌生长，并且其它试管随药物浓度升高、而菌生长梯度受抑制时方证明实验成功。同时为减少由于药物沉淀而影响实验结果的准确性，每一次实验每一试管都进行药物对照(只加药物不加菌)，使实验结果易于判断准确。

2.25 检测结果：

本发明的药物对红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌、絮状表皮癣菌，白色念珠菌，近平滑念珠菌，热带念珠菌，克柔氏念珠菌，红酵母，光滑念珠菌，ATCC22019(近平滑念珠菌标准株)的MIC分布如表1。

表1 治疗灰指甲外用制剂对29株致病菌的MIC分布(μg·mL^-1)

本发明的药物对红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、克柔氏念珠菌、红酵母、光滑念珠菌、ATCC22019(近平滑念珠菌标准株)MIC范围分别为640～320μg·mL^-1、640～320μg·mL^-1、640μg·mL^-1、1280μg·mL^-1、1280～320μg·mL^-1、640μg·mL^-1、640μg·mL-1、1280～640μg·mL-1、640μg·mL-1、640μg·mL-1、640μg·mL-1。

3 讨论与小结

从本试验结果可以看出，本发明的治疗灰指甲外用制剂对甲癣致病菌有抑菌效果，对皮肤癣菌的抑菌效果均好于对念珠菌的效果。

实施例8：一种治疗甲癣外用制剂的临床应用小结

目的：研究应用本发明的药物临床上治疗甲癣(俗称灰指甲，下同)的安全可行性和效果。方法：选择60例门诊甲癣患者，随机分为两组。其中治疗I组和治疗II组各30例，分别用本发明的实施例3和实施例4的配方药物涂抹于病甲上，每天换药1-2次，使病甲软化，直至甲板与甲床分离，然后再用特比奈芬软膏涂抹于病甲床上，每日二次，1个月后判定疗效；对照组30例，用特比奈芬软膏直接涂抹于病甲上治疗，每日二次，2个月后观察疗效。结果：治疗组治愈20例(66.7％)，显效7例，进步1例，无效2例，总显效率为90.0％；对照组治愈3例(10.0％)，显效8例，进步10例，无效9例，总显效率为36.7％。结论：采用本发明的药物封包削法治疗甲癣疗效高、副作用小、费用低，值得临床推广使用。

1 临床资料

90例病例均来自我科门诊，经临床诊断和真菌镜检阳性者，并获得患者的知情同意，完成疗程。同时随机分为两组。其中治疗I组30例，男14例、女16例；年龄19-67岁，平均32岁；病程4个月-20年，平均5年；受损指甲选在6个以内。治疗II组各30例，男14例、女16例；年龄21-75岁，平均37岁；病程4个月-20年，平均5年；受损指甲选在6个以内。对照组30例，男12例，女18例；年龄20-70岁，平均37岁；病程5个月-19年，平均6年；受损指甲选在6个以内。真菌培养红色毛癣菌40例，石膏拌毛癣菌18例，絮状表皮癣菌2例。

排除标准：①近3个月内服过抗真菌药或近一个月内接受过局部抗真菌药物治疗者；②合并细菌感染，妊娠及哺乳者；③长期接受皮质类固醇、免疫抑制剂治疗者；④对本品过敏者禁用

2 试验药物及治疗方法

治疗组I组和II组：用实施例3和实施例4的药物涂在病甲上，盖上塑料甲板，再用纱布及胶布封包，每天换药1次，换药前用指甲刀等尽量将病甲剪锉掉，然后再涂上该产品用塑料薄膜封包，可重复治疗，直到将病甲剪锉干净。或须拔甲，可将该产品涂在病甲上，用塑料薄膜封包，每天换药1-2次，使病甲软化，直至甲板与甲床分离，易拔出。然后再用特比奈芬软膏涂抹于病甲床上，每日二次，1个月后判定疗效。

对照组：用特比奈芬软膏，直接涂抹于病甲上，每日二次，两个月后判定疗效。

3 观察方法及疗效标准

嘱患者每月复诊1次，复诊时真菌镜检，观察有无健甲生长及生长情况，同时观察其它指(趾)甲疗效情况。

临床疗效评价采用痊愈、显效、进步、无效4级评定。痊愈临床症状和体症全部消失(或全部健甲)真菌镜检和培养均阴性，疗效指数>90％。显效：临床症状和体症明显好转(或健甲)疗效指数达>60％且≤90％，真菌镜检和培养均阴性。进步：临床症状和体症好转(或健甲)疗效指数达>30％且≤60％，真菌镜检或培养阳性。无效：临床症状和体症虽有些好转，疗效指数<30％，或恶化加重，真菌镜检和培养阳性。总显效率为痊愈和显效两项合计计算。两组治疗结果见表2，两组疗效经卡方检验差异有显著性(P<0.01)。

表2 治疗组与对照组治疗甲癣疗效比较(％)

整个治疗过程中无明显不良反应发生。

4 结论：采用本发明的外用制剂封包削法治疗甲癣疗效高，效果明显好于单用特比奈芬软膏。

Claims (10)

1.治疗灰指甲的外用制剂，其特征在于，包括赋形剂和活性成分，以外用制剂的总重量计，活性成分的重量百分比为：

软甲组分       1％～50％

抗真菌组分     1％～50％

镇痛组分       0.1％～10％

所述软甲组分选自尿素和/或尿囊素；

所述抗真菌组分选自水杨酸、硼酸、冰醋酸或酮康唑等中的一种或多种；

所述镇痛组分为盐酸丁卡因。

2.根据权利要求1所述的治疗灰指甲的外用制剂，其特征在于，活性成分的重量百分比为：

软甲组分         5％～50％

抗真菌组分       5％～40％

镇痛组分         0.5％～5％。

3.根据权利要求1所述的治疗灰指甲的外用制剂，其特征在于，活性成分的重量百分比为：

软甲组分         10％～40％

抗真菌组分       10％～20％

镇痛组分         0.5％～2％。

4.根据权利要求1所述的治疗灰指甲的外用制剂，其特征在于，活性成分的重量百分比为：水杨酸20％，尿素40％，硼酸10％，盐酸丁卡因0.5％。

5.根据权利要求1所述的治疗灰指甲的外用制剂，其特征在于，活性成分的重量百分比为：水杨酸10％，尿素30％，硼酸10％，盐酸丁卡因1％。

6.根据权利要求1所述的治疗灰指甲的外用制剂，其特征在于，活性成分的重量百分比为：水杨酸10％，尿素30％，硼酸10％，盐酸丁卡因0.5％。

7.根据权利要求1所述的治疗灰指甲的外用制剂，其特征在于，活性成分的重量百分比为：水杨酸10％，尿素30％，盐酸丁卡因0.5％。

8.根据权利要求1所述的治疗灰指甲的外用制剂，其特征在于，活性成分的重量百分比为：水杨酸10％，尿素40％，盐酸丁卡因0.5％。

9.根据权利要求1所述的治疗灰指甲的外用制剂，其特征在于，活性成分的重量百分比为：尿素40％，硼酸10％，盐酸丁卡因0.5％。

10.根据权利要求1～9任一项所述的治疗灰指甲的外用制剂，其特征在于，所述赋形剂为乳膏基质。