CN101472570A

CN101472570A - 使用噻唑衍生物的方法

Info

Publication number: CN101472570A
Application number: CNA2007800230482A
Authority: CN
Inventors: 内斯特·A·莫尔菲诺; 齐藤浩辅; 长本尚
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-06-18
Publication date: 2009-07-01
Also published as: AR061477A1; JP2013047281A; US20120010179A1; AU2007261951A1; RU2542502C2; CN102512676A; TWI436761B; IL237789A0; SG184752A1; AU2007261951B2; TW201023916A; KR20090021176A; JP2009541203A; RU2009101317A; ZA200810635B; TW200815054A; JP2015083596A; IL195894A0; MX2008015380A; EP2040686A1

Abstract

本发明涉及一种治疗患者疾病、紊乱或病症的方法，包括向患者给予治疗有效量的噻唑衍生物替托司特。本发明进一步涉及将至少一种β₂－肾上腺素能受体激动剂与替托司特一起给药用于治疗疾病、紊乱或病症。本发明还涉及将消炎类固醇与替托司特和至少一种β₂－肾上腺素能受体激动剂一起给药用于治疗疾病、紊乱或病症。

Description

使用噻唑衍生物的方法

技术领域

[0001]本发明涉及使用与β₂-肾上腺素能受体激动剂和/或消炎类固醇相结合的噻唑衍生物特别是替托司特(tetomilast)的方法。

背景技术

[0002]替托司特(2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑；6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)-1，3-噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)是用于治疗多种疾病的噻唑衍生物。替托司特的化学结构提供于式1中(参见http://www.who.int/druginformation/vol18num2_2004/proplist91.pdf)。

C₁₉H₁₆N₂O₄S

[0003]替托司特涉及在体外和体内活化嗜中性粒细胞的几种特殊功能，包括超氧化物产生(例如，美国专利No.5,643,932(RE37,556)，其全部被引入作为参考)和对内皮的粘附(例如，美国专利No.6,291,487，其全部被引入作为参考)。替托司特也已经在患有肺病的豚鼠模型中显示出能改善呼吸道阻力和峰值呼气气流(例如，美国专利公开No.2004/0147563，其全部被引入作为参考)。另外，替托司特预处理导致体外在来自正常志愿者的人类全血中对脂多糖(LPS)-诱发的细胞因子产生(肿瘤坏死因子α[TNF-α]、白细胞介素1-β[IL-1β]和白细胞介素-6[IL-6])具有与剂量相关的抑制作用(例如美国专利No.6,291,487)，这意味着其可能具有对活化单核细胞的抑制效果。

[0004]人们已经建议将替托司特用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和许多其它疾病、紊乱或病症(例如，美国专利公开No.2004/0147563)，但是其与其它药物的相互作用先前还没有分析过。因此，还没有人建议将替托司特用于或者和其它药物结合用于治疗，例如，呼吸系统疾病、紊乱或病症。

[0005]呼吸系统疾病、紊乱或病症的特征在于呼吸道发炎，这导致呼吸道受限(即，减少了肺的功能容量)或者呼吸道阻塞(即，妨碍了气流进出肺的速度)。呼吸系统疾病在美国是第三号杀手，并且是造成1岁以下儿童死亡的首要原因。

[0006]COPD的特征在于气流限制(呼吸道阻塞)的逐渐发展(Pauwels R.A.等人：Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2001(163)，1256-1276)。COPD在全世界是慢性病和致死的主要原因之一，并且在亚太区域，预计患有COPD的患者在随后的20年内由于老年人口和吸烟者人数的增加将快速增加。

[0007]将对呼吸系统疾病的常规治疗设计为减轻呼吸道炎症，由此缓和对呼吸道的限制。在本领域中已知的一个这样的方法涉及服用消炎药，例如皮质类固醇，其对于细胞因子的产生具有有效的抑制效果。但是，大多数大规模临床研究已经表明，消炎类固醇不能改善COPD患者肺功能的长期逐渐衰退，将它们的用途限制在仅仅暂时减轻呼吸系统疾病的病症(Pauwels R.A.等人：N.Engl.J.Med.，1999(340)，1948-1953；Vestbo J.等人：Lancet，1999(352)，1819-1823；Burge P.S.等人：BMJ，2000(320)，1297-1303)。

[0008]在本领域中已知的用于治疗呼吸道炎症的第二种方法是升高环腺苷3′，5′-一磷酸(cAMP)的细胞内水平。在呼吸系统疾病中，涉及相关支气管收缩和炎症过程的主细胞受到cAMP的抑制控制。因此，通常给予能够升高cAMP水平的化合物来治疗与呼吸系统疾病相关的呼吸道炎症和呼吸道限制(Rabe K.F.等人：Eur Respir J，1995(8)，637-642)。

[0009]升高在呼吸细胞中的cAMP水平的一个已知方法是服用支气管扩张药，例如β₂-肾上腺素能受体激动剂等。这些药物激活了在呼吸道平滑肌上的受体。一旦激活以后，这些受体刺激腺苷酸环化酶合成cAMP。因此，β₂-肾上腺素能受体激动剂，例如舒喘宁(albuterol)(世界卫生组织推荐名，沙丁胺醇(salbutamol))和沙美特罗(salmeterol)，用于呼吸系统疾病的常规治疗。但是，和消炎类固醇相同，这些支气管扩张药也不能改善呼吸系统疾病患者肺功能的长期衰退，将它们的用途限制在仅仅暂时减轻这些疾病的病症(Billah M.M.等人：JPET，2002(302)，127-137)。

[0010]升高在呼吸细胞中的cAMP水平的第二种已知方法是通过阻止环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)来抑制cAMP分解。至少存在十一种能降解cAMP和/或cGMP的PDE酶家族。在PDE的这些形式中的一个是cAMP-特异性同工酶PDE4，其是在呼吸道平滑肌和在炎症和免疫活性细胞中的主要组分。但是，据报道这些药物也具有不良副作用，例如恶心、呕吐和增加胃酸的分泌(Barnes P.J.：N.Engl.J.Med.，2000(343)No.4,269-280)。

发明内容

[0011]本发明涉及一种治疗患者的方法，包括向患者给予治疗有效量的替托司特。在本发明的一个实施方式中，至少一种β₂-肾上腺素能受体激动剂可以与替托司特一起给药。在本发明的另一个实施方式中，也可以将消炎类固醇与替托司特和至少一种β₂-肾上腺素能受体激动剂一起给药。替托司特、β₂-肾上腺素能受体激动剂和/或消炎类固醇可以同时、分别或者顺序给药。本发明可以用于治疗或者预防呼吸系统疾病、紊乱或病症，例如慢性阻塞性肺病(COPD)。

[0012]应当理解，前述一般描述和下文的详述描述都仅仅是示例性的和说明性的，并不是象权利要求一样限制本发明。

[0013]结合在本说明书中并构成本说明书一部分的附图，解释说明了本发明的几个实施方式，并与本发明的描述一起用于解释本发明的原理。

附图说明

[0014]图1显示对于替托司特组和安慰剂组从基线(第1天给药之前)开始在波谷FEV₁的平均变化的图。

[0015]图2显示对于替托司特组和安慰剂组从基线(第1天给药之前)开始在波峰FEV₁的平均变化的图。

[0016]图3是显示对替托司特组和安慰剂组在FEV₁的平均变化的图。

具体实施方式

[0017]本发明预期的方法包括向患者给予治疗有效量的替托司特，一种噻唑衍生物，其描述在美国专利公开No.2004/0147563中，该专利公开在此全部引入作为参考。所述方法的实施方式还包括给予至少一种β₂-肾上腺素能受体激动剂和非必须的至少一种消炎类固醇。

[0018]在本文中使用的短语“治疗有效量”指的是足够在患者体内激发治疗生理性和药理性反应的活性物质的量。优选所述活性物质的有效量激发所需的生理性和药理性反应而不产生副作用。

[0019]在本文中，患者被定义为需要替托司特或者其组合的任何人或者非人类的动物，或者对其而言用替托司特或者其组合进行治疗可能是有益的任何对象，包括人或者非人类的动物。这些将被治疗的非人类动物包括所有驯化的和野生的脊椎动物。在进行治疗的时候，所述患者可以具有任何一种本发明活性物质的稳态血浆水平。

[0020]本文中使用的术语“治疗”(“treatment”和“treating”)指的是预防性治疗模式和根据病症的治疗模式两者。

[0021]本发明的方法可以用于预防或者治疗疾病、紊乱或病症，例如呼吸系统疾病、紊乱或病症。呼吸系统疾病、紊乱或病症包括肺和上呼吸道的过敏性和炎性疾病。示例性的呼吸系统疾病、紊乱或病症包括，但不限于，哮喘病症(例如，过敏性哮喘、支气管哮喘、运动诱发哮喘、污染诱发哮喘和冷空气诱发哮喘)、急性呼吸窘迫综合症、慢性或急性支气管收缩、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎(例如，急性支气管炎、慢性支气管炎、阻塞性支气管炎、痉挛性支气管炎、过敏性支气管炎)、肺气肿、肺尘症、小呼吸道阻塞、鼻窦炎、支气管扩张症和鼻炎(例如，季节性或常年性鼻炎)。

[0022]本发明的一个实施方式包括预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法。COPD通常与气流限制(呼吸道阻塞)的逐渐发展相关，其中在患者的支气管肺泡灌洗液和痰液中发现的炎性细胞是嗜中性粒细胞。

[0023]除了在美国专利No.5,643,932、美国专利No.6,291,487和美国专利公开No.2004/14563中公开的各种疾病、紊乱或病症外，可以用替托司特预防或者治疗的其它的示例性疾病、紊乱或病症包括，但不限于，再狭窄、妇科病、骨关节炎、湿疹、狼疮肾炎、同种异体移植肾病、先天梗阻性肾病、乳糜泻、格雷夫斯氏病(Graves′disease)、甲状腺炎、肌营养不良症、脊髓性肌萎缩、中枢神经系统(CNS)的脱髓鞘疾病、脑脊髓炎、肌炎和移植物抗宿主病(GvHD)。

[0024]替托司特

[0025]替托司特(2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑；6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)-1，3-噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)是用于治疗各种疾病的一种噻唑衍生物，并公开于美国专利公开No.2004/0147563中。替托司特的化学结构提供于式1中。

C₁₉H₁₆N₂O₄S

[0026]在本文中使用且由本发明的式1表示的替托司特包括能提供替托司特活性形式的其前体药物、轭合物或者其它任何形式。在本文中使用的替托司特进一步意图包括其盐(酸式和碱式两种)、溶剂化物、多晶型物等。

[0027]β ₂ -肾上腺素能受体激动剂

[0028]在本文中使用的短语“β₂-肾上腺素能受体激动剂”指的是能激发β₂-肾上腺素能受体的化合物。β₂-肾上腺素能受体是支气管平滑肌中的主要受体。一旦激活以后，所述β₂-肾上腺素能受体刺激腺苷酸环化酶合成cAMP。在本申请中和在本领域中使用的等价短语包括：“β₂-激动剂”和“β₂激动剂”。在本文中使用的β₂-肾上腺素能受体激动剂包括能够提供β₂-肾上腺素能受体激动剂的活性形式的其外消旋化合物、立体异构体及其混合物、前体药物、轭合物或者任何其它形式。另外，在本文中使用的任何β₂-肾上腺素能受体激动剂意图包括其盐(酸式或碱式两者)、溶剂化物、多晶型物等。

[0029]例如，β₂-肾上腺素能受体激动剂非限制性地包括，例如，舒喘宁(沙丁胺醇)、AR-C68397AA、阿福特罗(arformoterol)、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、溴噁特罗(broxaterol)、卡布特罗(carbuterol)、CHF-1035、克伦特罗(clenbuterol)、多培沙明(dopexamine)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、HOKU-81、三丁喘宁(ibuterol)、乙基异丙肾上腺素(isoetharine)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、KUL-1248、左旋沙丁胺醇(levosalbutamol)、马布特罗(mabuterol)、美卢君(meluadrine)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、诺洛米罗(nolomirole)、奥西那林(orciprenaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、茶丙特罗(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、利托君(ritodrine)、甲氧苯舒喘宁(salmefamol)、沙美特罗(salmeterol)、西贝那德(sibenadet)、索特瑞醇(soterenol)、磺丁喘宁(sulfonterol)、TA-2005、特布他林(terbutaline)、噻拉米特(tiaramide)、妥洛特罗(tulobuterol)、肾上腺素、去甲肾上腺素(norepinephrine)、可尔特罗(colterol)、乙基去甲肾上腺素(ethylnorepinephrine)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、间羟异丙肾上腺素、麻黄碱、GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羟基-2-(4-羟苯基)乙氨基]-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基]-N，N-二甲基乙烯胺盐酸盐一水合物、卡莫特罗(carmoterol)、QAB-149和5-[2-(5，6-二乙基茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇。

[0030]β₂-肾上腺素能受体激动剂可以分为非选择性和选择性β₂-激动剂。非选择性β₂-激动剂指的是那些对所有类别的α-和β-肾上腺素能受体都起作用的化合物，并且非限制性地包括：肾上腺素、去甲肾上腺素、可尔特罗、乙基去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素和麻黄碱。选择性β₂-激动剂指的是那些对β₂-肾上腺素能受体特定起作用的化合物，并且非限制性地包括：舒喘宁(沙丁胺醇)、AR-C68397AA、阿福特罗、班布特罗、比托特罗、溴噁特罗、卡布特罗、CHF-1035、克伦特罗、多培沙明、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、HOKU-81、三丁喘宁、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、KUL-1248、左旋沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、诺洛米罗、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、茶丙特罗、利米特罗、利托君、甲氧苯舒喘宁、沙美特罗、西贝那德、索特瑞醇、磺丁喘宁、TA-2005、特布他林、噻拉米特、妥洛特罗、GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羟基-2-(4-羟苯基)乙氨基]-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基]-N，N-二甲基乙烯胺盐酸盐一水合物、卡莫特罗、QAB-149和5-[2-(5，6-二乙基茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇。

[0031]β₂-肾上腺素能受体激动剂也可以分为长效或短效激动剂。“长效”指的是对支气管的作用为约6小时或更长的药，并且在某些情况下可以持续约12小时。“短效”指的是对支气管的作用小于约6小时的药。

[0032]本发明预期的β₂-肾上腺素能受体激动剂的具体实施方式包括舒喘宁或者沙美特罗。在又一个实施方式中，所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是沙美特罗昔萘酸酯。

[0033]消炎类固醇

[0034]在本文中使用的短语“消炎类固醇”是在本领域中公知的，并且指的是能够减轻或者预防炎症的化合物，包括能过提供消炎活性的其立体异构体及其混合物、酯、前体药物、轭合物或者任何其它形式。在本文中使用的消炎类固醇也意图包括其盐(酸式和碱式两者)、溶剂化物、多晶型物等。

[0035]消炎类固醇的实例非限制性地包括：皮质类固醇、双丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、倍氯米松、布地奈德(budesonide)、布替可特丙酸酯(butixocort propionate)、环索松(ciclesonide)、氯可托龙戊酸酯(clocortolone pivalate)、地夫可特(deflazacort)、地塞米松(dexamethasone)、软脂酸地塞米松(dexamethasone palmitate)、地塞米松磷酸钠、地泼罗酮丙酸酯(deprodone propionate)、费美索龙(fimexolone)、醋酸氟轻松(fluocinoloneacetonide)、氟轻松(fluocinonide)、氟尼缩松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、醋酸卤泼尼松(halopredone acetate)、卤米松(halometasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、醋酸丙酸氢可的松(hydrocortisone aceponate)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、丙丁氢化可的松、依碳氯替泼诺(loteprednol etabonate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、醋酸丙酸甲泼尼龙(methylprednisolone aceponate)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolonesuleptanate)、莫美达松(mometasone)、来诺可特(naflocort)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、法呢酸泼尼松龙、强的松龙磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、利美索龙(rimexolone)、罗氟奈德(rofleponide)、去炎松(triamcinolone)(例如，丙酮化合物)、替泼尼旦(tipredane)、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄(甾)-1，4-二烯-17b-硫代羟酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄(甾)-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯、RPR-106541、和5T-126(SSP-Torii)。

[0036]甲泼尼龙和泼尼松是消炎皮质类固醇的口服和注射形式；它们可以从许多品牌和普通医药公司买到。双丙酸培氯米松以用于吸入法的气溶胶的形式由GlaxoSmithKline以商标名

和Beconase销售。丙酸氟替卡松由GlaxoSmithKline以商标名销售。去炎松丙酮化合物以鼻腔喷雾剂和气溶胶的形式由Rhone-Poulenc Roher以商标名

销售。氟尼缩松以滴鼻剂(nasal solution)的形式由Roche Laboratories以商标名

和NasarelTM销售。地塞米松以磷酸钠盐的形式由MedevaPharmaceuticals，Inc以商标名Dexacort^TM Phosphate销售。糠酸莫美达松以一水合物的形式作为鼻制剂由Schering Corp以商标名

销售。布地奈德是用于治疗肺病的又一种吸入性皮质类固醇。布地奈德由AstraPharmaceuticals，L.P.以装在

装置中的粉末形式以商标名Pulmi cort市场化。所有这些药物和鼻制剂或者口服或可注射的剂型可以在美国新泽西州的Medical Economics Corporation，Inc出版的1999年版的the Physicians′Desk(PDR)中找到。

[0037]本发明预期的消炎类固醇的一种具体实施方式包括氟替卡松。在本发明的又一个实施方式中，所述消炎类固醇是丙酸氟替卡松。

[0038]活性化合物的制备

[0039]如上面所讨论的，本发明的活性化合物也可以，例如，以其盐的形式和/或以溶剂化物(例如水合物)的形式、和/或以其N-氧化物的形式等存在。

[0040]所述活性化合物的盐包括其碱式盐和酸式加成盐。在本发明的一个实施方式中，所述盐可以是“药物学上可接受的盐”，与所述活性化合物的游离形式相比，其可能赋予该活性化合物改善的药物动力学特性。所述活性化合物的药物学上可接受的盐也可能最初赋予该活性化合物它之前不具备的所期望的药物动力学特性，并且相对于其在体内的治疗活性甚至可以正面影响该活性化合物的药效。

[0041]可以被有利地影响的所述活性化合物的药物动力学特性包括，例如，活性化合物传送穿越细胞膜的方式，其进而可以直接和正面影响该活性化合物的吸收、分布、生物转化和排泄。

[0042]本发明活性化合物的盐可以用常规方法制备。当所述活性化合物含有酸根时，其适合的盐可以通过将该化合物与足够量的适当碱反应来提供相应的碱式加成盐。这样的碱的实例为：碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，比如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐(例如，乙醇钾和丙醇钠)；和各种有机碱，比如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。还包括本发明活性化合物的铝盐。

[0043]因此，所述活性化合物的药物学上可接受的碱式盐非限制性地包括：铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐。

[0044]另外，酸式加成盐可以通过用足够量的药物学上可接受的有机或无机酸处理所述活性化合物的游离碱形式来形成。实例非限制性地包括：氢卤化物，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐；其它无机酸及其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；烷基-和单芳基磺酸盐，例如乙烷磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，例如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。

[0045]因此，本发明活性化合物的药物学上可接受的酸式加成盐非限制性地包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐(alginate)、精氨酸盐(arginate)、天冬氨酸盐(aspartate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑柠檬酸盐(camphorcitrate)、环戊烷丙酸盐(cyclopentanepropionate)、二葡糖酸盐(digluconate)、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐(dinitrobenzoate)、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(galacterate)(由粘酸得到)、半乳糖醛酸盐(galacturonate)、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐(hemisuccinate)、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐(heptanoate)、己酸盐(hexanoate)、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐(methanesulfonate)、甲基苯甲酸盐(methylbenzoate)、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐(3-phenylpropionate)、磷酸盐、膦酸盐和邻苯二甲酸盐。

[0046]如上面所讨论的，本发明的活性化合物也包括其立体异构体。所述术语“立体异构体”指的是具有相同分子式并且其原子以相同的顺序结合在一起但是其原子在空间上的配置不同的化合物。立体异构体包括对映异构体(也称为旋光异构体，其为镜象和具有相等但是相反旋光率的立体异构体)和非对映异构体(没有镜象的立体异构体)。

[0047]本发明的活性化合物也包括其酯。所述术语“酯”指的是由酯化反应(其中羧酸与醇反应损失一分子水)制备的活性化合物。

[0048]药物组合物、制剂和给药方法

[0049]本发明的药物组合物包含上述活性化合物中的任何一种或者多种。根据载体的性质和预期效果，所述药物组合物也可以包含药物上可接受的载体以给予患者。

[0050]如本文中使用的术语“载体”包括可接受的稀释剂、赋形剂、佐剂、介质、增溶助剂、粘度调节剂、防腐剂和用于在给予患者的最终药物组合物中提供有利性质的其它已知试剂。

[0051]更具体而言，本发明预期的载体包括：用于得到所需或者预先确定的pH值的酸化剂或者碱化剂；抗微生物剂(包括抗细菌剂、抗真菌剂和抗原虫剂)；用于保护药物组合物的组分免于破坏或者降解的抗氧化剂；用于保持所需pH值的缓冲剂；用于保持离子强度的螯合剂；分散剂和悬浮剂；乳化剂；赋形剂；防腐剂；稳定剂；糖；和表面活性剂。这些各种类型的载体的治疗上可接受的实例对于本领域中的技术人员而言是已知的并且其具体实例将在下文中讨论。

[0052]在本发明的一个实施方式中，所述方法包括给予一种下列组合物：1)替托司特和舒喘宁；2)替托司特和沙美特罗昔萘酸酯；3)替托司特、舒喘宁和丙酸氟替卡松；和4)替托司特、沙美特罗昔萘酸酯和丙酸氟替卡松。

[0053]如在这里所使用的，当同单独给药的活性化合物相比时，如果所述组合物加强了生理性和药理性反应，则活性化合物组合物可能是“更有效的”。另一方面，如果所述组合物产生与单独给药的活性化合物相同水平的生理性和药理性反应，并且在组合物中的各个活性化合物的剂量低于当单独给药活性化合物时产生相同水平的反应所需的剂量，则活性化合物组合物可能是“更有效的”。最后，当与单独给药的活性化合物相比时，如果所述组合物产生了额外的生理性和药理性反应，则活性化合物组合物可能是“更有效的”。

[0054]根据将要治疗的疾病、紊乱或病症的性质，本发明的活性化合物可以通过任何适合的途径给药。例如，所述化合物可以以糖浆剂、片剂、胶囊剂或锭剂等剂型，或者以控释制剂或速释制剂的形式口服给药。另外，本发明的化合物可以以干粉、溶液、分散液等形式通过吸入法给药。该化合物也可以以乳剂、软膏剂、洗剂、鼻腔喷雾剂、气雾剂等形式局部给药。最后，该化合物还可以用于胃肠外注射、真皮内注射、皮下注射、肌肉注射或者静脉注射。

[0055]药物制剂可以用在药物领域内的任何已知方法制备。通常，可以如下制备所述制剂：将活性化合物与液体载体或者极细固体载体或者两者均匀和精细地混合，然后，如果需要，将所述产物成形为所需制剂。

[0056]适于口服的本发明制剂可以以含有预先确定量的活性化合物的离散单元的形式例如胶囊、扁胶囊或药片存在。所述制剂可以是粉末或者颗粒；在水或者非水液体中的溶液或者悬浮液；或者水包油液体乳液或者油包水液体乳液。所述活性化合物也可以以丸剂、药糖剂或者糊剂存在。

[0057]口服组合物一般包括惰性(inert)稀释剂或者可食用载体。活性化合物可以与赋形剂结合。口服组合物也可以利用用作漱口水的液体载体制备，其中在该液体载体中的活性化合物口服施用并且嗖嗖地漱口且吐出或吞入。药物上相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的部分包括在内。粘合剂可包括，例如，微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶。赋形剂可包括，例如，淀粉或乳糖。崩解剂比如藻酸或玉米淀粉也可加入。滑润剂比如硬脂酸镁或者助流剂比如胶体二氧化硅也可以加入。最后，增香剂比如薄荷、水杨酸甲酯或柑橘香料可被加入到所述口服组合物中。

[0058]当口服组合物为糖浆剂的形式时，该制剂一般由在液体载体中的所述化合物或盐的悬浮液或溶液组成。液体载体的实例为：乙醇、花生油、橄榄油、甘油或者水。

[0059]当所述组合物为片剂的形式时，可以使用常规用于制备固态剂型的任何药物载体，包括：硬脂酸镁、石膏粉、滑石粉、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。药片可以通过非必须地与一种或多种辅助成分一起压缩或者模压来制备。压片可以如下制备：将自由流动形式例如粉末或者颗粒的活性化合物，非必须地与粘合剂、滑润剂、惰性稀释剂、表面活性剂或者分散剂混合，在适合的机器中压制。模制片可以如下制备：将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在适合的机器中模压。可以将所述药片非必须地包衣或刻痕并且可以配制以在其中提供缓释或者控释的活性化合物。

[0060]当所述组合物为胶囊剂的形式时，任何常规胶囊化方法都是适合的，例如硬或软明胶胶囊壳。

[0061]在控释制剂中，可以使用可生物降解的和/或生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酐(polyanhydres)、聚乙醇酸(polyglycolicacid)、胶原、聚原酸酯和聚丙烯酸(polyactic acid)。

[0062]用于通过吸入法给药的典型组合物是可以以干粉形式给药的溶液、悬浮液或者乳液的形式，或者是使用普通推进剂例如氟化烃(例如，三氯氟甲烷)的气雾剂形式。干粉形式的组合物可以含有适合的粉末基质(载体)比如乳糖或者淀粉，并且可以存在于不同的初级包装体系(例如，胶囊和药管或透明泡)中以用在吸入器或者吹入器中。

[0063]所述制剂的包装可以适于单位剂量或者多剂量传输。在多剂量传输的情况下，所述制剂可以是预先计量的或者在使用时计量。干粉吸入器可以划分为三类：1)单剂量；2)多单位剂量；和3)多剂量装置。

[0064]对于单剂量吸入器，单个剂量可由制造商称入一般为硬明胶胶囊的小容器中。胶囊从单独的盒子或者容器中取出并被插入到吸入器的接收器区域中。随后，胶囊用针或切割刀片打开或者刺穿，以使部分吸入气流通过该胶囊来将粉末带走或者在吸入过程中通过小孔将粉末从胶囊中释放出来。在吸入后，从吸入器中除去空胶囊。

[0065]一些胶囊吸入器具有一个储料盒，从其中可以将单个胶囊转送到接收室中，在该接收室中发生胶囊的刺穿和倒空。另外的胶囊吸入器具有旋转的储料盒，其带有可以与风管成一直线的胶囊小室用于剂量释放。

[0066]透明泡吸入器提供了比胶囊吸入器更好的药物防潮效果。可以通过刺穿外罩以及透明泡箔，或者通过剥离该外罩箔来接触所述粉末。

[0067]多剂量吸入器通常不含有预先测定量的粉末制剂。它们一般由容器和由患者操作的剂量测量机制组成。所述容器携带用容量置换单独分离的多次剂量。存在各种剂量测量机制，包括可旋转的膜或者片、可旋转的圆筒和可旋转的平截头体，所有这些剂量测量机制都具有必须用来自所述容器的粉末填满的腔体。其它多剂量装置具有测量滑片或者测量活塞，其带有局部或者环绕的凹穴以从所述容器中置换一定量的粉末到传送室或者风管。

[0068]除了用干粉吸入器施用外，本发明的组合物可以以水溶液或者悬浮液的形式给药，或者以从加压包装传送的气雾剂的形式给药。适于吸入的气雾剂组合物可以是悬浮液或者溶液，并且一般含有所述活性成分和适合的推进剂例如碳氟化合物或含氢的氯氟烃或者其混合物。气雾剂组合物可以是无赋形剂的或者可以是非必须地含有另外的配方赋形剂(例如油酸或者卵磷脂)和共溶剂(例如，乙醇)。加压制剂一般被保留在用阀门封闭的并且其中装配制动器的罐中，所述制动器配置有管嘴。

[0069]通过吸入法给药的药剂希望具有可控的粒子尺寸。用于吸入支气管系统中的最适宜的粒子尺寸通常为1～10μm，优选2～5μm。当吸入时，尺寸大于约20μm的粒子一般太大而不能到达小呼吸道。为了实现这些粒子尺寸，可以通过常规方法例如微小化法(microization)来减小所述活性化合物粒子的尺寸。所需部分可以用风力分级或者筛分的方法分离。优选地，所述粒子为晶体。

[0070]加压气雾剂组合物一般被装入配有阀门，特别是计量阀的罐中。罐可以非必须地用塑性材料(例如氟碳聚合物)包覆。在罐中可以配置适于口腔传输的制动器。

[0071]用于经鼻传输的一般组合物包括上述用于吸入的那些组合物，并进一步包括非加压组合物，其为在无菌介质例如水中的溶液或者悬浮液形式，非必须地与常规赋形剂比如缓冲剂、抗菌剂、粘膜粘着剂、渗透压调节剂和粘度调节剂结合在一起，可以通过鼻泵(nasal pump)给药。

[0072]一般皮肤或者透过皮肤的制剂含有常规含水介质或者非水介质。例如，所述介质可以是膏剂、软膏剂、洗剂或者糊剂，或者可以是含药的膏药、贴剂或者膜片的形式。

[0073]用于胃肠外、真皮内或者皮下施用的一般组合物可以包括无菌稀释剂比如水、盐溶液、非挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或者其它的合成溶剂。所述组合物也可以包括抗菌剂例如苯甲醇或者对羟基苯甲酸甲酯、抗氧化剂比如抗坏血酸或者亚硫酸氢钠、螯合剂比如乙二胺四乙酸和缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或者磷酸盐。该组合物也可以包括用于调节渗透压的试剂例如氯化钠或者葡萄糖，用于调节pH值的试剂包括酸例如盐酸和碱例如氢氧化钠。该组合物可以被封装在由玻璃或者塑料制成的安瓿、一次性注射器或者多剂量瓶中。

[0074]适于可注射应用的药物组合物包括无菌水溶液或者分散液和用于即时制备无菌可注射溶液或者分散液的无菌粉末。对于静脉内给药，适合的载体包括生理盐水、抑菌水或者磷酸盐缓冲盐水。就一切情况而论，所述组合物应当是无菌的并且应当在一定程度上流动以使其可以容易地用注射器注射。其应当在制造和贮存条件下是稳定的，并且被保存免受微生物比如细菌和真菌的沾污作用。载体可以是溶剂或者分散介质，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其适合的混合物。可以使用下列方法保持适当的流动性，例如，利用例如卵磷脂的涂层，通过在分散液的情况下保持所需粒子尺寸和利用表面活性剂。预防微生物的作用可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂实现，例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，所述组合物包括等渗剂，例如，糖、例如甘露糖醇、山梨糖醇的多元醇或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中加入延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

[0075]无菌可注射溶液可以通过以下步骤制备：将活性化合物以所需量加入含有一种上述列举的组分或者上述列举的组分的组合物的适当溶剂中，根据需要，随后通过过滤消毒。通常，分散液是通过将活性化合物加入到含有基本分散介质和所需其它来自上述列举的那些组分的无菌介质中来制备的。可以使用真空干燥和冷冻干燥(其产生活性成分外加来自其先前无菌过滤溶液中的任何额外所需的组分的粉末)来制备用于无菌可注射溶液中的无菌粉末。

[0076]本发明的组合物可以为单位剂型，例如药片、胶囊或者计量的气雾剂剂量，以便可以将单一剂量给予患者。

[0077]为了实现所期望的治疗效果所需的各种活性化合物的用量当然随具体化合物、给药途径、治疗目标和要治疗的具体疾病、紊乱或病症而不同。在组合治疗中，因为活性化合物的单个作用可以彼此正向影响和加强，所以与当单独给药时单个化合物的常规剂量相比，减少组合给药的活性化合物的各自剂量是可能的。因此，可以进行标准实验性检验来确认额外的治疗有效量。

[0078]通常，口服的各个剂量单位可以含有约0.3mg～约100mg的本发明活性化合物。肠胃外给药的各个剂量单位可以含有约0.1mg～约100mg的活性化合物。鼻内给药的各个剂量单位可以每次启用含有约1μg～约400μg的活性化合物。干粉吸入剂量可以每剂量单位含有约1μg～约1000μg的活性化合物。局部制剂适当地含有约0.001％～约5.0％的本发明活性化合物。

[0079]在本发明的一个实施方式中，可以将替托司特以每剂量约25mg～约100mg给予患者。在另一个实施方式中，可以将替托司特以每剂量约25mg～约75mg给药。在又一个实施方式中，可以将替托司特以每剂量约50mg给药。在另一个实施方式中，替托司特可以口服给药。

[0080]β₂-肾上腺素能受体激动剂可以以每剂量约25μg～约800μg给药。在本发明的一个实施方式中，β₂-肾上腺素能受体激动剂可以以每剂量约90μg～约720μg给药。在另一个实施方式中，β₂-肾上腺素能受体激动剂可以在超过90分钟的时间里以每剂量约720μg给药。在又一个实施方式中，β₂-肾上腺素能受体激动剂可以以每剂量约90μg给药。β₂-肾上腺素能受体可以通过吸入法给药。在一个特定实施方式中，所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是舒喘宁。在另一个实施方式中，所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是沙美特罗昔萘酸酯。沙美特罗昔萘酸酯可以以每剂量约50μg～约200μg给药。在又一个实施方式中，沙美特罗昔萘酸酯可能以每剂量约50μg给药。

[0081]消炎类固醇可以以每剂量约25μg～2000μg给药。在本发明的一个实施方式中，所述消炎类固醇可以以每剂量约50μg～约1000μg给药。在另一个实施方式中，所述消炎类固醇可以以每剂量约250μg给药。所述消炎类固醇可以通过吸入法给药。在一个特定实施方式中，所述消炎类固醇可以是丙酸氟替卡松。

[0082]活性化合物的给药可以是每天1～6次。在本发明的一个实施方式中，所述活性化合物每天给药一次或两次。

[0083]所述活性化合物可以以单独剂型、双组分剂型或三组分剂型(或更多)一起给药，或者它们可以以不同的剂型给药。它们可以同时给药，或者它们可以时间相隔很近给药或者相隔很远给药，例如一种或两种化合物在上午给药而另一种化合物在晚上给药。因此，例如，本发明的β₂-肾上腺素能受体激动剂和消炎类固醇可以一起被配制在一个双组分剂型中，而替托司特作为单独的剂型，并且这两种剂型可以同时、分别或者依次给药。所述组合物可以预防性使用或者在症状的发作已经发生之后使用。在一些实例中，所述组合物可以用于阻止呼吸系统疾病、紊乱或病症的发展，或者阻止呼吸功能的衰退。

[0084]在本发明的一个实施方式中，所有的活性化合物可以同时或者时间非常接近地给药。

[0085]根据本发明的活性化合物可以以用于口服给药或者在吸入器，特别是干粉吸入器的帮助下传输的吸入法的组合物的形式给药。例如，替托司特可以口服给药，而β₂-肾上腺素能受体激动剂和消炎类固醇可以通过吸入法给药。但是，任何其它形式或者施用也是可能的。

[0086]实施例

[0087]下面的描述是为了解释本发明而不是意图以任何方式对本发明的范围产生限制、表达或暗示。本发明所附的权利要求书是为了陈述本发明，表达其意图涵盖的范围，并指出其具体细节的目的。

[0088]方法

[0089]以下方法用于如下所述的研究。

[0090]血液收集和分析

[0091]收集血液以测量替托司特、舒喘宁和丙酸氟替卡松的浓度。在治疗之前进行给药之前基线收集。药物动力学(PK)血样在给药之前和之后进行收集。从每一个受试者提取总量约70mL的血液用于PK分析。

[0092]为了测量替托司特和丙酸氟替卡松的浓度，将5mL血样收集到顶部为绿色(替托司特)或者顶部为淡紫色(丙酸氟替卡松)的试管(含有肝素抗凝血药)中。每一个试管都被小心地反转3～4次，并被放入冰浴中超过15分钟。每一个试管都在冷冻离心机(4℃)中以2000～3000转/分钟(rpm)旋转至少10分钟。所分离出的血浆被相等地分在两个聚丙烯试管中，并贮存在-20℃或以下。一个试管被拿去用于分析，而另一个试管被贮存在-20℃或以下直到研究结束。

[0093]为了测量舒喘宁的浓度，将5mL血样收集在顶部为红色的

试管中。将每个试管在室温下凝结30分钟。每一个试管都在冷冻离心机(4℃)中以2000～3000rpm旋转至少10分钟。然后将所分离的血清相等地分在两个聚丙烯试管中并贮存在-20℃或以下。一个试管被拿去用于分析，而另一个试管被贮存在-20℃或以下直到研究结束。

[0094]药效评价

[0095]在受试者已经休息和仰卧3分钟以上后进行12-导联心电图(ECG)的检查。除了隔离期和在治疗之前基线(第0天)测量外，在治疗周期过程中在特定时间也记录ECG。所有用于这个研究的12导联ECG监视器都被校准并标准化。记载心室率、PR间隔时间(在心电图中在P波开始和QRS间隔时间开始之间经过的时间，相当于通过心房的电活动)、QRS间隔时间(通过心室的电脉冲的运动)、QT/QTc间隔时间(QT间隔时间测量在心脏的电循环中在Q波的开始和T波的结尾之间的时间；QTc为校正后的QT间隔时间，如由Fridericia公式[QTcF]和Bazett公式[QTcB]所确定的)和整体的ECG解释(正常或者不正常的)。如适用，在收集任何血样之前记录测量。至少写下三个各个ECG的正本(一个给研究中心，一个给发起人，而另一个给主要的ECG提供者)。每一个原始的ECG都由研究人员签名并记下日期。ECG由eResearch Technologies，Inc(Philadelphia，PA)重读。

[0096]收集血样用于测量在隔离期、基线(第0天)和在治疗周期过程中的特定时间的血清钾水平。

[0097]生命指征(心率和收缩压)在受试者已经坐下3分钟以上后测量。除了隔离期和基线(第0天)以外，在治疗周期过程中的特定时间进行生命指征的测量。如果适用，在收集任何血样之前记录测量方法。

[0098]肺功能测试(PFT)

[0099]在整个研究中进行肺功能测试以监视受试者的呼吸系统状态。用肺量测定法收集流量-容积曲线。在进行任何肺量测定试验之前的6小时不给可必

(Boehringer Ingleheim Pharmaceuticals，Inc.，Ridgefield CT)，其在如下所述的整个研究过程中在必要时用作短效救护。肺量测定试验在隔离期、基线(第0天)和在治疗时期过程中的特定时间进行。每一个受试者在任何研究时间点都有高至5个肺量测定读数。肺量测定读数使用来自中心提供者，Quantum Research，Inc.(Louisville，CO)的装置读取。所有肺量测定读数都记录下来并送到Quantum Research，Inc.进行分析。

[0100]对于肺量测定读数，如下报道是最佳尝试。最高可接受的一秒钟用力呼气量(FEV₁)值被选定为给定试验阶段的“最好”。如果两个或更多个FEV₁值并列为最高，则使用这些尝试的FEV1总和和用力肺活量(FVC)。如果在两次尝试之间的条件相同，则所报道的值根据该尝试的日期和时间按照时间顺序取第一次发生的尝试的值。

[0101]实施例1：替托司特和舒喘宁对慢性阻塞性肺病(COPD)患者的同时给药。

[0102]在这个实施例中，研究给药替托司特和舒喘宁的组合物的效果。

[0103]这个研究是在27个患有COPD的患者中进行的多中心的、随机的、双盲的、安慰剂控制的、交叉的、多剂量的门诊患者研究。所有的受试者在基线之前都要经历28天的清洗吸入皮质类固醇和/或长效支气管扩张药和/或连续氧气治疗(≥16小时/天)和7天的清洗口服β₂-激动剂和/或口服茶碱盐。随机的受试者接受8天的口服安慰剂或者替托司特，50mg口服剂量(2 x 25mg药片)，每天一次(QD)。在研究的第8天，将四个连续剂量的吸入舒喘宁(每次喷雾90μg舒喘宁基质)经由计量剂量的吸入器(MDI)和存储室(

GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，NC)给药，在90分钟时间内每30分钟一剂量，对于总剂量720μg(舒喘宁基质)以90μg+90μg+180μg+360μg的剂量或者分8次喷雾。

[0104]进入7天清洗期(研究第9～15天)的受试者然后交叉进行交替治疗药物(安慰剂或者替托司特50mg口服剂量)。在研究的第23天，重复进行吸入舒喘宁多剂量给药。

[0105]在第1～6天和第17～21天，受试者被指导每日在早餐之前立即用8盎司的水服用其口服研究药物(安慰剂或者替托司特50mg)。被安排服用安慰剂的受试者每天一次服用两片安慰剂药片。在第7、8、16、22和23天，在诊所在研究人员面前服用其口服药物(安慰剂或者替托司特50mg)。

[0106]在整个研究中必要时允许使用可必

吸入气雾剂作为短效救援，除了在收集PK样品的研究日、在诊所给药多剂量的吸入舒喘宁的日子和/或进行肺量测定试验的日子之外。在收集PK样品的所有研究日，在收集PK样品之前6个小时不给可必

。另外，在研究的第8天和第23天(当在诊所里给药多剂量的吸入舒喘宁时)，在进行PK评价之前6小时和在整个门诊看病期间不给可必

。在进行肺量测定试验之前6小时不给可必

。可必

吸入气雾剂的推荐剂量为两次吸入，一天四次。在这个研究中，允许受试者必要时采取额外的吸入；但是吸入的总次数在24小时内不允许超过12次。在第一次使用之前和在超过24小时没有使用气雾剂的情况下，受试者允许“试验喷雾(test-spray)”三次。

[0107]舒喘宁可逆性挑战试验在隔离期进行。舒喘宁可逆性挑战包括以下三步：(1)受试者进行基线肺量测定试验以测量FEV₁；(2)受试者间隔3～5分钟接受吸入舒喘宁的两次喷雾；和(3)在接受吸入舒喘宁的第二次剂量后30分钟，受试者进行第二次肺量测定试验以测量FEV₁。

[0108]在第8天和第23天，多剂量的吸入舒喘宁分别在0小时(1次喷雾)、30分钟(1次喷雾)、1小时(2次喷雾)和1.5小时(4次喷雾)进行。在服药之前进行肺功能测试和脉搏血氧测定法的评价，然后在吸入舒喘宁的每个连续剂量之后每5和25分钟(5、25、35、55、65、85、95和115分钟)和在175、235、295和355分钟进行。在第8天和第23天不进行可逆性的评价，因为在上述指定时间进行流量-容积曲线的评价。

[0109]肺功能测试的结果表明，替托司特组的患者呼吸系统状态的测量值一直高于安慰剂组的。例如，从稳态基线测量到第8/23天测量的FEV₁的平均变化范围在替托司特治疗组中为0.16～0.34L，而在安慰剂治疗组中为0.13～0.29L(表1，图3)。这些差异显示出统计学上的显著性。

^a如下定义基线：稳态(给药之前)基线＝在时期1中的第8天(在吸入舒喘宁给药之前)或者在时期2中的第23天得到的上次非遗漏(nonmissing)给药前的值。第0天基线＝在时期1中的第0天或者在时期2中的第16天得到的上次非遗漏给药前的值。

^b第8/23天＝在时期1中的第8天或者在时期2中的第23天。

^c吸入舒喘宁分别在0分钟(1次喷雾)、30分钟(1次喷雾)、60分钟(2次喷雾)和90分钟(4次喷雾)给药。在服药后5分钟、35分钟、65分钟和95分钟获得的值是在按剂量给药吸入舒喘宁后5分钟的值。

[0110]同样地，除了在服药后5分钟外，在最初按剂量给药吸入舒喘宁之后的每一个时间点，替托司特组从基线测量到第8/23天测量的FVC的平均变化一直高于安慰剂组的。从稳态基线到第8/23天的FVC的平均变化范围在替托司特治疗组中为0.27～0.53L，而在安慰剂治疗组中为0.15～0.43L(表2)。这些差异也显示出统计学上的显著性。

^a如下定义基线：稳态(给药之前)基线＝在时期1中的第8天(在吸入舒喘宁给药之前)或者在时期2中的第23天得到的上次非遗漏给药前的值。第0天基线＝在时期1中的第0天或者在时期2中的第16天得到的上次非遗漏给药前的值。

^b第8/23天＝在时期1中的第8天或者在时期2中的第23天。

[0111]此外，虽然本研究不是为了检测出在FEV₁或者FVC的改善方面的差异，但是探索性的重复测量分析显示当与替托司特组合时可能增强吸入舒喘宁的效果。从在第8/23天的舒喘宁挑战过程中的较大平均FEV₁和FVC值可以明显看出，与单独使用吸入舒喘宁相比，吸入舒喘宁与替托司特的效果更大并且作用时间更长(表3和4)。因为肺功能检测测量最多进行到吸入舒喘宁给药后6小时，所以不知道这个效果能够继续多长时间。这些计算结果提供证据暗示，组合治疗的效果要大于加和的效果，并且当与替托司特组合时加强了吸入舒喘宁的效果。

[0112]在口服替托司特和安慰剂(两者都相伴使用相对高剂量的吸入舒喘宁)之间在心率、收缩压、血清钾或者QT间隔时间上没有观察到临床上有意义的变化。此外，在口服替托司特和安慰剂(两者都相伴使用吸入舒喘宁)之间在不良事件(adverse event)、血清化学、血液学或者尿分析中没有观察到临床上有意义的变化。这些结果表明包括替托司特和舒喘宁的组合治疗对患者是安全的。

[0113]总之，这个研究的结果表明替托司特和舒喘宁的组合对于增强COPD患者的肺功能是安全和有效的治疗。另外，该结果暗示，当作为组合治疗的一部分给药时，化合物比单独给药时更有效。因此，替托司特和舒喘宁的组合显示了一种对呼吸系统疾病、紊乱或病症的有希望的治疗方法。

[0114]实施例2：替托司特、沙美特罗昔萘酸酯、和丙酸氟替卡松对以COPD患者的同时给药。

[0115]在这个实施例中，研究给药替托司特、沙美特罗昔萘酸酯和丙酸氟替卡松的组合物的效果。

[0116]这个研究是在COPD患者中进行的用口服安慰剂或者50mg替托司特(2 x 25mg药片)共同给药的Advair

250/50(丙酸氟替卡松和沙美特罗昔萘酸酯，GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，NC)的多中心的、随机的、双盲的、安慰剂控制的、平行组的、门诊患者IB期研究。所有的受试者都要经历最少28天的清洗短效吸入的皮质类固醇、长效支气管扩张药和/或连续氧气治疗(≥16小时/天)和最少7天的清洗β₂-激动剂和/或口服茶碱。患者在第一天按剂量给药之前被随机安排接受两种治疗药物(口服替托司特50mg或者安慰剂)中的一种，并根据由Otsuka Maryland ResearchInstitute(OMRI)生物统计部提供的计算机产生的随机分布代码在两个组之间被分配成1:1。随机分布使用中心IVRS系统进行并且跨研究中心进行集中。

[0117]在治疗时期1中，受试者接受用替托司特50mg或者安慰剂口服剂量的7天治疗。在治疗时期2中，第8～35天，相伴的吸入Advair

250/50被加入到治疗计划中。

[0118]对于所有的研究治疗日，受试者被指导每天一次在早餐之后立即用8盎司的水服用其口服研究药物(替托司特50mg或者安慰剂)。被安排至安慰剂组的受试者每天一次服用两片安慰剂药片。被安排到替托司特组的受试者每天一次服用2x25mg替托司特药片。在研究第1～7、14、21、28和35天，在诊所在研究人员面前服用其口服药物(替托司特50mg或者安慰剂)。

[0119]除了当药物在诊所在研究人员面前服用的第14、21、28和35天外，在第8和35天之间的所有研究日吸入Advair

250/50由受试者自行给药。Advair

250/50给药每日两次(BID)。上午给药与口服剂量(替托司特50mg或者安慰剂)的时间一致。晚上给药在12小时后。给药时间记录在受试者日记中。

[0120]可必

(Boehringer Ingleheim Pharmaceuticals，Inc.，Ridgefield，CT)由发起人提供用于在研究过程中的短效救援。在进行任何PFT之前6小时不给可必

可必

以计量剂量的吸入器的方式供应。每次启动都从阀中计量21μg的异丙托溴铵和120μg的硫酸舒喘宁，并从管嘴中传输18mg的异丙托溴铵和103μg的硫酸舒喘宁(相当于90μg舒喘宁基质)。可必

的剂量为两次吸入，一天四次。在这个研究中，允许受试者必要时采取额外的吸入；但是吸入的总次数在24小时内不允许超过12次。在第一次使用吸入器之前和在超过24小时没有使用气雾剂的情况下，推荐进行“试验喷雾”三次。

[0121]肺功能测试结果表明在替托司特组的患者呼吸系统状态的测量一直高于安慰剂组的。例如，利用第一天基线，与安慰剂组相比，在替托司特组的FEV₁水平在统计学上显著改善了。在除了第3天的所有通过第7天的时间点(在用Advair

250/50同时给药之前)和在所有从第14天到第35天的时间点(在用Advair250/50同时给药之后)，与安慰剂组相比，在替托司特组的低点FEV₁得到了统计学上显著的改善(图1)。对于高点和平均FEV₁，与安慰剂组相比，在替托司特组的改善在第7、21天和第28天具有统计学上的显著性和在第14天和第35天具有接近统计学上的显著性(图2)。

[0122]另外，虽然本研究不是为了检测在FEV₁改善方面的差异，但是探索性的重复测量分析表明，当与替托司特组合时，可能增强了吸入丙酸氟替卡松和沙美特罗(Advair

250/50)的效果。从在第8～35天共同给药Advair

250/50期间的较大FEV₁平均值可以明显看出，与单独给药吸入Advair

250/50相比，与替托司特一起给药的吸入Advair

250/50的效力更大并且作用时间更长(表5和6)。这些计算结果提供了非常有说服力的证据来暗示，组合治疗的效果大于加和的效果，并且当与替托司特组合时加强了吸入沙美特罗昔萘酸酯和丙酸氟替卡松的效果。另外，这个研究支持并延伸了实施例1(其研究加上舒喘宁的累积剂量的替托司特的效果)的结果。

[0123]在口服替托司特和安慰剂(两者都伴随与Advair

250/50组合)之间在心率、收缩压、血清钾或者QT间隔时间上没有观察到临床上有意义的变化。此外，在口服替托司特和安慰剂(两者都相都伴随与吸入Advair

250/50组合)之间在不良事件、血清化学、血液学或者尿分析中没有观察到临床上有意义的变化。这些结果表明包括替托司特、沙美特罗昔萘酸酯和丙酸氟替卡松的组合治疗对患者是安全的。

[0124]总之，这个研究的结果表明，替托司特、沙美特罗昔萘酸酯和丙酸氟替卡松的组合对于在COPD患者中增加支气管扩张响应是安全和有效的治疗。另外，该结果暗示，当作为组合治疗的一部分给药时，化合物比单独给药时更有效。因此，替托司特、沙美特罗和氟替卡松的组合显示了一种对呼吸系统疾病、紊乱或病症的有希望的治疗方法。

[0125]根据在本文公开的本发明的说明书的描述和实践，本发明的其它实施方式对于本领域技术人员而言将会是显而易见的。所述说明书和实施例应当被认为仅仅是示例性的，而本发明的真实范围和实质由下面的权利要求书所指明。

工业实用性

[0126]本发明可以用于治疗或者预防呼吸系统疾病、紊乱或症状，例如慢性阻塞性肺病(COPD)。

Claims

1、一种预防或者治疗呼吸系统疾病、紊乱或病症的方法，包括向患者给予治疗有效量的替托司特和至少一种β₂-肾上腺素能受体激动剂。

2、权利要求1所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂选自舒喘宁(沙丁胺醇)、AR-C68397AA、阿福特罗、班布特罗、比托特罗、溴噁特罗、卡布特罗、CHF-1035、克伦特罗、多培沙明、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、HOKU-81、三丁喘宁、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、KUL-1248、左旋沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、诺洛米罗、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、茶丙特罗、利米特罗、利托君、甲氧苯舒喘宁、沙美特罗、西贝那德、索特瑞醇、磺丁喘宁、TA-2005、特布他林、噻拉米特、妥洛特罗、肾上腺素、去甲肾上腺素、可尔特罗、乙基去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、麻黄碱、GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羟基-2-(4-羟苯基)乙氨基]-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基]-N，N-二甲基乙烯胺盐酸盐一水合物、卡莫特罗、QAB-149和5-[2-(5，6-二乙基茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇或1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇中。

3、权利要求2所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是沙美特罗。

4、权利要求3所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是沙美特罗昔萘酸酯。

5、权利要求2所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是舒喘宁。

6、权利要求5所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是舒喘宁的立体异构体。

7、权利要求1所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是长效β₂-肾上腺素能受体激动剂。

8、权利要求1所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是短效β₂-肾上腺素能受体激动剂。

9、权利要求1所述的方法，其中所述替托司特和β₂-肾上腺素能受体激动剂同时、分别或者依次给药。

10、权利要求1所述的方法，其中所述替托司特口服给药。

11、权利要求1所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂通过吸入法给药。

12、权利要求1所述的方法，包括向患者给予每剂量约25mg～约100mg的替托司特。

13、权利要求1所述的方法，包括向患者给予每剂量约25μg～约800μg的β₂-肾上腺素能受体激动剂。

14、权利要求3所述的方法，包括向患者给予每剂量约25mg～约100mg的替托司特和每剂量约25μg～约800μg的沙美特罗。

15、权利要求5所述的方法，包括向患者给予每剂量约25mg～约100mg的替托司特和每剂量约25μg～约800μg的舒喘宁。

16、一种预防或者治疗呼吸系统疾病、紊乱或病症的方法，包括向患者给予治疗有效量的替托司特、至少一种β₂-肾上腺素能受体激动剂和至少一种消炎类固醇。

17、权利要求16所述的方法，其中所述消炎类固醇选自双丙酸阿氯米松、倍氯米松、布地奈德、布替可特丙酸酯、环索松、氯可托龙戊酸酯、地夫可特、地塞米松、软脂酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、地泼罗酮丙酸酯、费美索龙、醋酸氟轻松、氟轻松、氟尼缩松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、丙酸卤倍他索、醋酸卤泼尼松、卤米松、氢化可的松、醋酸丙酸氢可的松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、丙丁氢化可的松、依碳氯替泼诺、甲泼尼龙、醋酸丙酸甲泼尼龙、磺庚甲泼尼龙、莫美达松、来诺可特、泼尼松、泼尼松龙、法呢酸泼尼松龙、强的松龙磷酸钠、泼尼卡酯、利美索龙、罗氟奈德、去炎松、替泼尼旦、6α，9β-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄(甾)-1，4-二烯-17b-硫代羟酸S-氟甲基酯、6α，9β-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17β-丙酰氧基-雄(甾)-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯、RPR-106541或5T-126(SSP-Torii)中。

18、权利要求17所述的方法，其中所述消炎类固醇为氟替卡松。

19、权利要求18所述的方法，其中所述消炎类固醇为丙酸氟替卡松。

20、权利要求16所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂选自舒喘宁(沙丁胺醇)、AR-C68397AA、阿福特罗、班布特罗、比托特罗、溴噁特罗、卡布特罗、CHF-1035、克伦特罗、多培沙明、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、HOKU-81、三丁喘宁、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、KUL-1248、左旋沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、诺洛米罗、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、茶丙特罗、利米特罗、利托君、甲氧苯舒喘宁、沙美特罗、西贝那德、索特瑞醇、磺丁喘宁、TA-2005、特布他林、噻拉米特、妥洛特罗、肾上腺素、去甲肾上腺素、可尔特罗、乙基去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、麻黄碱、GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羟基-2-(4-羟苯基)乙氨基]-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基]-N，N-二甲基乙烯胺盐酸盐一水合物、卡莫特罗、QAB-149和5-[2-(5，6-二乙基茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇或1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇中。

21、权利要求20所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是沙美特罗。

22、权利要求21所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是沙美特罗昔萘酸酯。

23、权利要求20所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是舒喘宁。

24、权利要求23所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是舒喘宁的立体异构体。

25、权利要求16所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是长效β₂-肾上腺素能受体激动剂。

26、权利要求16所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是短效β₂-肾上腺素能受体激动剂。

27、权利要求16所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是沙美特罗，并且所述消炎类固醇为氟替卡松。

28、权利要求27所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂是沙美特罗昔萘酸酯，并且所述消炎类固醇为丙酸氟替卡松。

29、权利要求16所述的方法，其中所述替托司特、β₂-肾上腺素能受体激动剂和消炎类固醇同时、分别或者依次给药。

30、权利要求16所述的方法，其中所述替托司特口服给药。

31、权利要求16所述的方法，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂通过吸入法给药。

32、权利要求16所述的方法，其中所述消炎类固醇通过吸入法给药。

33、权利要求16所述的方法，包括向患者给予每剂量约25mg～约100mg的替托司特。

34、权利要求16所述的方法，包括向患者给予每剂量约25μg～约800μg的β₂-肾上腺素能受体激动剂。

35、权利要求16所述的方法，包括向患者给予每剂量约25μg～约2000μg的消炎类固醇。

36、权利要求18所述的方法，包括向患者给予每剂量约25mg～约100mg的替托司特和每剂量约25μg～约2000μg的弗替卡松。

37、权利要求23所述的方法，包括向患者给予每剂量约25mg～约100mg的替托司特和每剂量约25μg～约800μg的舒喘宁。

38、权利要求27所述的方法，包括向患者给予每剂量约25mg～约100mg的替托司特、每剂量约25μg～约800μg的沙美特罗和每剂量约25μg～约2000μg的弗替卡松。

39、权利要求1～38中的任一项所述的方法，其中所述呼吸系统疾病、紊乱或病症选自哮喘病症、急性呼吸窘迫综合症、慢性或急性支气管收缩、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、肺气肿、肺尘症、小呼吸道阻塞、鼻窦炎、支气管扩张症或鼻炎中。

40、权利要求1～38中的任一项所述的方法，其中所述呼吸系统疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。

41、权利要求1～38中的任一项所述的方法，其中所述患者具有替托司特的稳态血浆水平。

42、一种药物组合物，其含有替托司特和至少一种β₂-肾上腺素能受体激动剂。

43、权利要求42所述的药物组合物，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂选自沙美特罗或舒喘宁中。

44、权利要求42所述的药物组合物，其包含约25mg～约100mg的替托司特和约25μg～约800μg的β₂-肾上腺素能受体激动剂。

45、权利要求42所述的药物组合物，其进一步含有至少一种消炎类固醇。

46、权利要求45所述的药物组合物，其中所述β₂-肾上腺素能受体激动剂选自沙美特罗或舒喘宁中，并且其中所述消炎类固醇是弗替卡松。

47、权利要求45所述的药物组合物，其包含约25mg～约100mg的替托司特、约25μg～约800μg的β₂-肾上腺素能受体激动剂和约25μg～约2000μg的消炎类固醇。