BRPI0713388A2 - uso de uma aquantidade terapeuticamente eficaz de tetomilast, pelo menos um agonista do receptor beta2-adrenérgico, e pelo menos um esteróide anti-inflamatório, e, composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

USO DE UMA QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE TETOMILAST, PELO MENOS UM AGONISTA DO RECEPTOR BETA~ 2~- ADRENéRGICO, E PELO MENOS UM ESTERóIDE ANTI-INFLAMATóRIO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. Esta invenção diz respeito a um método para tratar de uma doença, um distúrbio ou uma condição em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de tiazol, o tetomilast. A invenção ainda diz respeito à administração de pelo menos um agonista do receptor beta~ 2~-adrenérgico, com tetomilast, para tratar de uma doença, distúrbio ou condição. A invenção ainda diz respeito à administração de um esteróide anti-inflamatório, com o tetomilast e pelo menos um agonista do receptor beta~ 2~-adrenérgico para tratar de uma doença, distúrbio ou condição.

Description

"USO DE UMA QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE TETOMILAST, PELO MENOS UM AGONISTA DO RECEPTOR BETA2- ADRENÉRGICO, E PELO MENOS UM ESTERÓIDE ANTI- INFLAMATÓRIO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"

Campo Técnico

A presente invenção diz respeito a métodos de usar um derivado de tiazol, em particular o tetomilast, em combinação com um agonista do receptor beta2-adrenérgico e/ou um esteróide anti-inflamatório.

Fundamentos Da Técnica

O tetomilast [2-(3,4-dietoxifenil)-4-(2-carbóxi-6-piridil)tiazol; o ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)-l,3-tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico] é um derivado de tiazol útil no tratamento de uma variedade de doenças. A estrutura química do tetomilast é fornecida na Fórmula 1 (ver também http ://www. who.int/druginformation/vol 18num2_2004/proplist91 .pdf).

<formula>formula see original document page 2</formula>

O tetomilast tem sido envolvido em várias funções específicas nos neutrófilos ativados tanto in vitro quando in vivo, incluindo a produção de superóxido [por exemplo, a Patente U.S. na 5.643.932 (RE27.556), totalmente incorporada como referência] e a aderência ao endotélio (por exemplo, a Patente U.S. n~ 6.291.487, inteiramente incorporada como referência). O tetomilast também tem sido demonstrado melhorar a resistência das vias aéreas e o fluxo de expiração de pico em modelos de porquinhos-da-índia de doença pulmonar (por exemplo, a Publicação da Patente U.S. n2 2004/0147563, completamente incorporada como referência). Além disso, o pré-tratamento de tetomilast resultou em supressão relacionada à dose da produção de citocina induzida pelo lipopolissacarídeo LPS [fator alfa de necrose tumoral (TNF-α), interleucina 1-beta (IL-1 β) e interleucina-6 (IL-6)] em sangue completo humano de voluntários normais in vitro (por exemplo, a Patente U.S. nfi 6.291.487), implicando um possível efeito inibidor sobre os monócitos ativados.

O tetomilast tem sido sugerido para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e várias outras doenças, distúrbios ou condições (por exemplo, a Publicação da Patente U.S, n° 2004/0147563), mas sua interação com outros medicamentos não foi anteriormente analisada. Portanto, o tetomilast não tem sido sugerido para uso ou para ser usado em combinação com outros medicamentos, para tratar, por exemplo, das doenças, distúrbios ou condições respiratórias.

Uma doença, distúrbio ou condição respiratória caracterizam- se pela inflamação das vias aéreas, que resultam ou em restrição das vias aéreas (isto é, redução no volume funcional dos pulmões) ou obstrução das vias aéreas (isto é, impedimento índice de fluxo para dentro e para fora dos pulmões). A doença respiratória é o matador número três na América e é a causa primária de morte para as crianças abaixo de um ano de idade.

A COPD é caracterizada pelo desenvolvimento progressivo da limitação do fluxo aéreo (obstrução das vias aéreas) (Pauwels R. A. et ai. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001 (163), 1256-1276). A COPD é uma das principais causas de morbidade crônica e mortalidade em todo o mundo, e na região do Pacífico asiático é previsto que o número de pacientes com COPD aumentará rapidamente dentro dos próximos 20 anos, por causa de um aumento na população idosa e no número de fumantes.

Os tratamentos convencionais para a doença respiratória são propostos para mitigar a inflamação das vias aéreas, assim aliviando a sua restrição. Um tal método conhecido na técnica envolve administrar agentes anti-inflamatórios, tais como os corticosteróides, os quais têm um efeito inibidor potente sobre a produção de citocinas. Entretanto, a maioria dos estudos clínicos de larga escala tem mostrado que os esteróides anti- inflamatórios não podem melhorar o declínio progressivo de longo prazo da função pulmonar em pacientes com COPD, limitando sua utilizada a apenas alívio temporário dos sintomas da doença respiratória (Pauwels, R. A. et al: N. Engl. J. Med., 1999 (340), 1948-1953; Vestbo5 J. et al: Lancet, 1999 (352), 1819-1823; Burge, P. S. et al: BMJ, 2000 (320), 1297-1303).

Um segundo método conhecido na técnica para tratar da inflamação das vias aéreas é elevar os níveis intracelulares da adenosina 3',5'- monofosfato cíclico (cAMP). Na doença respiratória, as células principais envolvidas na broncoconstrição e no processo inflamatório associados ficam sujeitas a controle inibidor pela cAMP. Conseqüentemente, os compostos que elevam os níveis de cAMP são freqüentemente administrados para tratar da inflamação das vias aéreas e da restrição das vias aéreas associada com a doença respiratória (Rabe, K. F. et al.: Eur Respir J, 1995 (8), 637-342).

Um mecanismo conhecido para elevar os níveis da cAMP nas células respiratórias é administrar medicamentos broncodilatadores tais como os agonistas do receptor beta2-adrenérgico, e outros. Estes medicamentos ativam os receptores no músculo liso das vias aéreas. Uma vez ativados, estes receptores estimulam a adenilato ciclase para sintetizar a cAMP. Assim, os agonistas do receptor beta2-adrenérgicos, tais como o albuterol (nome recomendado pela Organização Mundial de Saúde, salbutamol) e o salmeterol, são tratamentos convencionais para a doença respiratória. Entretanto, como esteróides anti-inflamatórios, estes medicamentos broncodilatadores também não podem melhorar a deterioração de longo prazo da função pulmonar em pacientes com doença respiratória, limitando sua utilidade a apenas alívio temporário dos sintomas destas doenças (Billah, M. M. et al.: JPET, 2002 (302), 127-137).

Um segundo mecanismo conhecido para elevar os níveis da cAMP nas células respiratórias é inibir a decomposição da cAMP mediante o bloqueio das nucleotídeo fosfodiesterases (PDEs) cíclicas. Existem pelo menos onze famílias da enzima PDE que degradam a cAMP e/ou a cGMP. Entre as formas de PDE situa-se a isozima específica da cAMP, a PDE4, que é um componente principal no músculo liso das vias aéreas e nas células inflamatórias e imunocompetentes. Entretanto, foi relatado que estes medicamentos têm efeitos colaterais adversos também, por exemplo náuseas, vômitos e aumento da secreção de ácido no estômago (Barnes, P. J.: N. Engl. J. Med., 2000 (343) ne 4, 269-280).

Apresentação Da Invenção

A presente invenção diz respeito a um método para tratar de um paciente, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do tetomilast. Em uma forma de realização da invenção, pelo menos um agonista do receptor beta2-adrenérgico pode ser administrado com o tetomilast. Em outra forma de realização da invenção, um esteróide anti-inflamatório pode também ser administrado com o tetomilast e pelo menos um agonista do receptor beta2-adrenérgico. O tetomilast, o agonista do receptor beta2-adrenérgico e/ou o esteróide anti-inflamatório podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou seqüencialmente. A presente invenção pode ser usada para tratar ou prevenir uma doença, distúrbio ou condição respiratória, tal como a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

Deve ficar entendido que tanto a descrição geral acima quanto a seguinte descrição detalhada, são exemplares e explanatórias apenas, e não são restritivas da invenção, conforme reivindicado.

Os desenhos anexos, que são incorporados e constituem uma parte deste relatório descritivo, ilustram várias formas de realização da invenção e, juntos com o relatório descritivo, servem para explanar os princípios da invenção.

Breve Descrição Dos Desenhos A Figxira 1 é um gráfico mostrando as mudanças médias através do FEV1 da linha de referência (dia 1, pré-dose) para os grupos do tetomilast e do placebo.

A Figura 2 é um gráfico mostrando as mudanças médias no FEV1 de pico da linha de referência (dia 1, pré-dose) para os grupos do tetomilast e do placebo.

A Figura 3 é um gráfico mostrando as mudanças médias no FEV1 para os grupos de tetomilast e placebo.

Melhor Modo Para Realizar A Invenção

Os métodos considerados pela presente invenção compreendem administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de tetomilast, um derivado de tiazol descrito na Publicação de Patente U.S. n2 2004/0147563, a qual fica aqui completamente incorporada como referência. As formas de realização do método ainda compreendem administrar pelo menos um agonista do receptor beta2-adrenérgico e, opcionalmente, pelo menos um esteróide anti-inflamatório.

A expressão "uma quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui usada, refere-se a uma quantidade de composto ativo suficiente para estimular as respostas fisiológicas e farmacológicas terapêuticas em um paciente. Preferivelmente5 a quantidade eficaz do composto ativo estimula as respostas fisiológicas e farmacológicas desejadas sem produzir efeitos adversos.

Um paciente é aqui definido como qualquer pessoa ou animal não humano em necessidade de tetomilast ou de suas combinações, ou qualquer indivíduo para quem o tratamento com tetomilast e suas combinações pode ser benéfico, incluindo seres humanos e animais não humanos. Tais animais não humanos a serem tratados incluem todos os vertebrados domesticados e selvagens. O paciente pode ter um nível de plasma em estado estacionário de qualquer um dos compostos ativos da invenção no momento do tratamento.

Os termos "tratamento" e "tratar" como aqui usado referem-se tanto aos modos de terapia profiláticos quanto sintomáticos.

O método da presente invenção pode ser usado para prevenir ou para tratar de uma doença, distúrbio ou condição, tal como uma doença, distúrbio ou condição respiratória. As doenças, distúrbios ou condições respiratórias incluem as doenças alérgicas e inflamatórias dos pulmões e do trato respiratório superior. Doenças, distúrbios ou condições respiratórias de exemplo incluem, porém sem limitar, as condições asmáticas (por exemplo a asma alérgica, a asma brônquica, a asma induzida pelo exercício, a asma induzida pela poluição, e a asma induzida pelo ar frio), a síndrome da angústia respiratória aguda, a broncoconstrição crônica ou aguda, a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), a bronquite (por exemplo a bronquite aguda, a bronquite crônica, a bronquite obstrutiva, a bronquite espástica, a bronquite alérgica), enfisema, pneumoconiose, a pequena obstrução das vias aéreas, a sinusite, bronquiectasia e rinite (por exemplo a rinite sazonal ou perene).

Uma forma de realização da invenção inclui um método para prevenir ou tratar de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). A COPD é freqüentemente associada com o desenvolvimento progressivo da limitação do fluxo aéreo (obstrução das vias aéreas), em que as células inflamatórias encontradas no líquido de lavagem e no esputo dos pacientes são neutrófilos.

Além das várias doenças, distúrbios ou condições apresentadas na Patente U.S. nfi 5.643.932, na Patente U.S. n2 6.291.487 e na Publicação da Patente U.S ns 2004/14563, outros exemplos de doenças, distúrbios ou condições que podem ser evitadas ou tratadas pelo tetomilast incluem, porém sem limitar, a restenose, o distúrbio ginecológico, a osteoartrite, o eczema, nefrite de lupo, nefropatia de aloenxerto, nefropatia obstrutiva congênita, doença celíaca, doença de Graves, tireoidite, distrofia muscular, atrofia muscular espinhal, doença desmielinizante do sistema nervoso central (CNS), encefalomielite, miosite, e doença enxerto-versus-hospedeiro (GvHD).

Tetomilast

O tetomilast [2-(3,4-dietoxifenil)-4-(2-carbóxi-6-piridil)tiazol; ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)-l,3-tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico] é um derivado do tiazol útil para o tratamento de uma variedade de doenças e descritas na Publicação da Patente U.S. ns 2004/0147563. A estrutura química do tetomilast é fornecida na Fórmula 1.

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O tetomilast, como usado neste relatório descritivo e representado pela Fórmula 1 da presente invenção, inclui seus pró- medicamentos, conjugados, ou qualquer outra forma que possa prover uma forma ativa do tetomilast. O tetomilast, como aqui usado, inclui ainda suas formas de sal (tanto acídicas quanto básicas), solvatos, polimorfos etc.

O Agonista Do Receptor Beta^-Adrenérgico

A expressão "agonista do receptor beta2-adrenérgico", como aqui usada, refere-se a compostos que estimulam o receptor beta2- adrenérgico. Os receptores beta2-adrenérgicos são os receptores predominantes no músculo liso brônquico. Uma vez ativado, o receptor beta2- adrenérgico estimula a adenilato ciclase para sintetizar a cAMP. Expressões equivalentes usadas neste pedido e na técnica incluem: "agonista beta2" e "agonista β2". O agonista do receptor beta2-adrenérgico, como aqui usado, inclui seus racematos, estereoisômeros e suas misturas, pró-medicamentos, conjugados, ou qualquer outra forma que forneça uma forma ativa do agonista do receptor beta2-adrenérgico. Além disso, qualquer dos agonistas do receptor β2-adrenérgico, como aqui usado intenta incluir suas formas de sal (tanto acídicas quanto básicas), solvatos, polimorfos etc.

Os agonistas do receptor beta2-adrenérgico incluem, por exemplo, porém sem limitar: albuterol (salbutamol), AR-C68397AA, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, CHF-103 5, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, HOKU-81, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, KUL-1248, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, sibenadet, soterenot, sulfonterol, TA-2005, terbutalina, tiaramida, tulobuterol, epinefrina, norepinefrina, colterol, etiinorepinefrina, isoproterenol, metaproterenol, efedrina, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK- 159802, (-)-2-[7(S)-[2(R)-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino]-5, cloridreto de 6,7,8-teraidro-2-naftilóxi]-N,N-dimetilacetamida monoidrato, carmoterol, QAB-149 e 5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-l-hidroxietil]-8-hidróxi-lH- quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7- [2- {[2- {[3 -(2-feniletóxi)propil] sulfonil} etil] amino}etil]-2(3H)benzo -tiazolona, l-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(l- benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, l-[3-(4-metoxibenzilamino)-4- hidroxifenil]-2-[4-(l- benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, l-[2H-5- hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)2- metil-2-propilamino]etanol, l-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]- 2- [3 -(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino] etanol, 1 - [2H-5 -hidróxi-3 -oxo- 4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3- (4-n-butiloxifenil)-2-metil-2- propilaminojetanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2- {4-[3- (4-metoxifenil)-l,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butil amino}etanol, 5-hidróxi-8- (1 -hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3 -(4H)-ona, 1 -(4- amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol e 1 -(4- etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol.

Os agonistas do receptor beta2-adrenérgico podem ser classificados como agonistas beta2 não seletivos e seletivos. Os agonistas beta2 não seletivos referem-se àqueles compostos que atuam sobre todas as classes de receptores a- e β-adrenérgicos e incluem, porém sem limitar, a epinefrina, norepinefrina, colterol, etiinorepinafrina, isoproterenol, metaproterenol e efedrina. Os agonistas beta2 seletivos referem-se aqueles compostos que especificamente atuam sobre os receptores p2-adrenérgicos e incluem, porém sem limitar, o albuterol (salbutamol), AR-C68397AA, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, CHF-103 5, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, HOKU-81, ibuterol, isoetarína, isoprenalina, KUL-1248, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, sibenadet, soterenot, sulfonterol, TA-2005, terbutalina, tiaramida, tulobuterol, GSK-597901, GSK- 159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, (-)-2-[7(S)-[2(R)-hidróxi- 2-(4- hidroxifenil)etilamino]-5, cloridreto de 6,7,8-tetraidro-2-naftilóxi]-N,N- dimetilacetamida monoidrato, carmoterol, QAB-149 e 5-[2-(5,6-dietilindan-2- ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7-[2- {[2- {[3- (2-feniletóxi)propil] sulfonil} etil] amino} etil]-2(3H)benzotiazolona, 1 -(2- fluoro -4-hidroxifenil)-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 - [3 -(4- metoxibenzilamino)-4-hidroxifenil] -2- [4-( 1 -benzimidazolil)-2-metil- 2-butil-amino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3- (4-N,N- dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3- oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2- propilamino]etanol, 1-[2H- -5-hidróxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4- n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, l-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-l,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2- butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(l-hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-l,4- benzoxazin-3-(4H)-ona, l-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc- butilamino)etanol e 1 -(4-etoxicarbonil-amino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc- butilamino)etanol.

Os agonistas do receptor beta2-adrenérgico também podem ser classificados como de longa atuação ou de curta atuação. "Longa atuação" refere-se a um medicamento que tem um efeito sobre os brônquios por cerca de seis horas ou mais, e pode durar até cerca de doze horas em alguns casos. "Curta atuação" refere-se a um medicamento que tem um efeito sobre os brônquios por menos do que cerca de seis horas.

As modalidades específicas dos agonistas do receptor beta2- adrenérgico considerados por esta invenção incluem o albuterol ou o salmeterol. Em uma outra modalidade o agonista do receptor beta2- adrenérgico é o xinafoato de salmeterol.

O ESTERÓIDE ANTI-INFLAMATÓRIO

A expressão "esteróide anti-inflamatório", como aqui usada, é bem conhecida na técnica e refere-se a compostos que reduzem ou impedem a inflamação, e inclui seus estereoisômeros e suas misturas, ésteres, pró- medicamentos, conjugados, ou qualquer outra forma que proporcione atividade antiinflamatória. O esteróide anti-inflamatório, como aqui usado, inclui também seus sais (tanto acídicos quanto básicos), solvatos, polimorfos etc.

Exemplos de esteróides anti-inflamatórios incluem, sem limitar, os corticosteróides, dipropionado de alcolmetasona, beclometasona, budesonida, propionato de butixocort, ciclesonida, pivalato de clocortolona, deflazacort, dexametasona, palmitoato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, propionado de deprodona, fimexolona, fluocinolona acetonida, fluocinonida, flunisolida, fluticasona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, acetato de halopredona, halometasona, hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, etabonato de loteprednol, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, suleptanato de metilprednisolona, mometasona, naflocort, prednisona, prednisolona, farnesilato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednicarbato, rimexolona, rofleponida, triamcinolona (por exemplo, como a acetonida), tipredano, o éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)óxi]-l 1 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-l ,4-dieno-l 7b- carbotióico, o éster S-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il) de ácido 6a,9a-difluoro- 11 β-hidróxi-16a-metil-3 -oxo-17a-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17β- carbotióico, RPR-106541 e 5T-126 (SSP-Torii).

A prednisolona metílica e a prednisona são as formas orais e injetáveis dos corticosteróides anti-inflamatórios; elas se acham disponíveis de numerosas companhias farmacêuticas registradas e genéricas. O dipropionato de beclometasona é vendido como um aerossol para inalação, sob os nomes de Beconase® e Beconase AQ® pela GlaxoSmitKline. O propionato de fluticasona é vendido sob a denominação de Flonase® pela GlaxoSmitKline. A triamcinolona acetonida é vendida pela Rhone-Poulenc Roher sob o nome de Nasocort® como uma pulverização nasal ou aerossol. A flunisolida é vendida como uma solução nasal sob o nome de Nasalide® e Nasarel® pela Roche Laboratories. A dexametasona é vendida como o sal de fosfato de sódio pela Medeva Farmaceuticals, Inc. sob a denominação de Dexacort® Fosfate. O furoato de Mometasona é vendido como o monoidrato como uma preparação nasal pela Schering Corp. sob a denominação de Nasonex®. A budesonida é ainda outro corticosteróide inalado usado no tratamento das doenças pulmonares. A budesonida é comercializada pela Astra Farmaceuticals, L. P. como um pó em um dispositivo Turbuhaler® sob a denominação de Pulmicort Turbuhaler®. Todos estes medicamentos e preparações nasais ou formulações orais ou injetáveis podem ser encontrados na edição de 1999 do Physicians' Desk Reference® (PDR), publicado pela Medicai Economics Corporation, Inc., de Nova Jersey, USA.

Uma modalidade específica dos esteróides anti-inflamatórios considerados por esta invenção inclui a fluticasona. Em uma outra modalidade da invenção, o esteróide anti-inflamatório é o propionato de fluticasona.

PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS ATIVOS

Como examinado acima, os compostos ativos da presente invenção podem também estar presentes, por exemplo, na forma de seus sais e/ou solvatos (por exemplo, hidratos), e/ou na forma de seus N-óxidos etc.

A forma de sal do composto ativo inclui seus sais de base e sais de adição de ácido. Em uma forma de realização da invenção, o sal pode ser um "sal farmaceuticamente aceitável", que pode conferir ao composto ativo propriedades farmacocinéticas melhoradas em comparação com a forma livre do composto ativo. O sal farmaceuticamente aceitável do composto ativo pode também inicialmente conferir uma propriedade farmacocinética desejável ao composto ativo a qual ele não possuía anteriormente, e pode ainda afetar positivamente a farmacodinâmica do composto ativo em relação à sua atividade terapêutica no corpo.

As propriedades farmacocinéticas do composto ativo que podem ser favoravelmente afetadas incluem, por exemplo, a forma em que o composto ativo é transformado através da membrana celular, o que por sua vez pode afetar direta e positivamente a absorção, a distribuição, a biotransformação e a excreção do composto ativo.

As formas de sal dos compostos ativos da presente invenção podem ser preparadas por meios convencionais. Quando o composto ativo contiver um grupo ácido, um seu sal adequado pode ser formado pela reação do composto com uma quantidade suficiente de uma base apropriada para prover o sal de adição de base correspondente. Exemplos de tais bases são os hidróxidos de metais alcalinos, incluindo o hidróxido de potássio, o hidróxido de sódio e o hidróxido de lítio; os hidróxidos de metais alcalino-terrosos tais como o hidróxido de bário e o hidróxido de cálcio; os alcóxidos de metais alcalinos (por exemplo, o etanolato de potássio e o propanolato de sódio); e várias bases orgânicas tais como a piperidina, a dietanolamina e a N- metilglutamina. Acham-se também incluídos os sais de alumínio dos compostos ativos da presente invenção.

Conseqüentemente, os sais de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ativos incluem, sem limitar: os sais de alumínio, de amônio, de cálcio, de cobre, férricos, ferrosos, de lítio, de magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, de sódio e de zinco.

Alternativamente, os sais de adição de ácido podem ser formados pelo tratamento de uma forma de base livre dos compostos ativos com uma quantidade suficiente de um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. Exemplos incluem, porém sem limitar, hidroaletos tais como cloridreto, bromidreto, iodidreto; outros ácidos minerais e seus sais correspondentes tais como sulfato, nitrato, fosfato etc.; alquilsulfonatos e monoarilsulfonatos tais como o etanossulfonato, o toluenossulfonato e o benzenossulfonato; e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes tais como acetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato etc.

Conseqüentemente, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ativos da presente invenção incluem, porém sem limitar: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforcitrato, ciclopentanopropionato, digliconato, diidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (do ácido múcico), galacturonato, glicoeptanoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridreto, bromidreto, iodidreto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, monoidrogenfosfato, 2-nafalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato e ftalato.

Como examinado acima, os compostos ativos da presente invenção também incluem seus estereoisômeros. O termo "estereoisômero" refere-se aos compostos que têm a mesma fórmula molecular e que têm seus átomos unidos na mesma ordem, mas que diferem na maneira em que seus átomos são dispostos no espaço. Os estereoisômeros incluem enanciômeros (também denominados isômeros ópticos, os quais são estereoisômeros que são imagens de espelho e têm rotação específica igual porém oposta) e diastereômeros (estereoisômeros que não são imagens de espelho).

Os compostos ativos da presente invenção também incluem seus ésteres. O termo "éster" refere-se a um composto ativo produzido de uma reação de esterificação em que um ácido carboxílico reage com um álcool através da perda de uma molécula de água.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, FORMULAÇÕES E MÉTODOS DE ADMINISTRAÇÃO

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem qualquer um ou mais dos compostos ativos descritos acima. Aa composição farmacêutica também pode compreender um carreador farmaceuticamente aceitável de acordo com as propriedades e o desempenho esperados de tais carreadores para administração a um paciente.

Como aqui usado, o termo "carreador" inclui diluentes aceitáveis, excipientes, adjuvantes, veículos, auxiliares de solubilização, modificadores da viscosidade, preservativos e outros agentes conhecidos por proporcionarem propriedades favoráveis à composição farmacêutica final a ser administrada ao paciente.

Mais particularmente, os carreadores considerados pela presente invenção incluem: agentes acidificantes e alcalinizantes para se obter um pH desejado ou predeterminado; agentes antimicrobianos (incluindo agentes antibacterianos, antifungicos e antiprotozoários); antioxidantes para proteger os ingredientes da composição farmacêutica contra danos ou degradação; agentes de tamponamento para manter o pH desejado; agentes de quelação para manter a intensidade iônica; agentes de dispersão e de suspensão; agentes emulsificantes; excipientes; preservativos; estabilizadores; açúcares; e tensoativos. Exemplos terapeuticamente aceitáveis destas várias classes de carreadores serão conhecidos daqueles habilitados na técnica, e exemplos específicos são examinados abaixo.

Em uma forma de realização da invenção, o método compreende administrar uma das seguintes combinações: 1) tetomilast e albuterol; 2) tetomilast e xinafoato de salmeterol; 3) tetomilast, albuterol e propionato de fluticasona; e 4) tetomilast, xinafoato de salmeterol e propionato de fluticasona.

Como aqui usadas, as combinações dos compostos ativos podem ser "mais eficazes" se as combinações elevarem a potência das respostas fisiológicas e farmacológicas em comparação com o composto ativo administrado isoladamente. Alternativamente, as combinações dos compostos ativos podem ser "mais eficazes" se a combinação produzir o mesmo nível de respostas fisiológicas e farmacológicas como os compostos ativos administrados isoladamente, e a dose de cada composto ativo na combinação for menor do que a dose requerida para produzir o mesmo nível de resposta quando o composto ativo for administrado isoladamente. Finalmente, as combinações dos compostos ativos podem ser "mais eficazes" se a combinação produzir respostas fisiológicas e farmacológicas adicionais em comparação com os compostos ativos administrados isoladamente.

Os compostos ativos da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, dependendo da natureza da doença, do distúrbio ou da condição a serem tratados. Por exemplo, os compostos podem ser administrados oralmente como xaropes, tabletes, cápsulas ou pastilhas, etc., ou como preparações de liberação controlada ou como preparações de liberação imediata. Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados por inalação como um pó seco, uma solução, uma dispersão etc. Os compostos podem também ser administrados topicamente como cremes, ungüentos, loções, pulverizadores nasais, aerossóis etc. Finalmente, os compostos podem alternativamente ser usados para injeção parenteral, intradérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa.

As formulações farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer dos métodos conhecidos nas técnicas farmacêuticas. Em geral, as formulações podem ser preparadas pela colocação uniforme e íntima em associação do(s) composto(s) ativo(s) com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos, ou com ambos, e depois, se necessário, conformando o produto na formulação desejada.

As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, saches ou tabletes contendo uma quantidade predeterminada do(s) composto(s) ativo(s). A formulação pode ser um pó ou grânulos; uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou uma emulsão líquida de óleo-em-água ou de água-em-óleo. O(s) composto(s) ativo(s) pode(m) também ser apresentado(s) como um bolo, electuário ou pasta.

As composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um carreador comestível. O(s) composto(s) ativo(s) pode(m) ser incorporado(s) com excipientes. As composições orais também podem ser preparadas com o uso de um carreador fluido para uso como um colutório, em que o composto ativo no carreador fluido é aplicado oralmente e bochechado e expectorado ou engolido. Os agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis, e/ou os materiais adjuvantes, podem ser incluídos como parte da composição. Os agentes de ligação podem incluir, por exemplo, a celulose microcristalina, a goma tragacanto, ou gelatina. Os excipientes podem incluir, por exemplo, amido ou lactose. Os agentes de desintegração tais como o ácido algínico ou o amido de milho podem também ser acrescentados.

Lubrificantes, tais como o estearato de magnésio ou os deslizantes tais como o dióxido de silício coloidal, podem também ser adicionados. Finalmente, agentes aromatizantes, tais como a hortelã-pimenta, o salicilato de metila ou o aromatizante de laranja, podem ser adicionados às composições orais.

Quando a composição oral se ache na forma de um xarope, a formulação consistirá geralmente de uma suspensão ou solução do composto ou sal em um carreador líquido. Exemplos de carreadores líquidos são: etanol, óleo de amendoim, azeite, glicerina ou água.

Quando a composição estiver na forma de um tablete, qualquer carreador farmacêutico rotineiramente usado para preparar formulações sólidas pode ser usado, incluindo: estearato de magnésio, argila branca, talco, gelatina, acácia, ácido esteárico, amido, lactose e sacarose. Um tablete pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os tabletes comprimidos podem ser preparados pela compressão do composto ativo em uma máquina adequada em uma forma de circulação livre, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturada com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, agente tensoativo ou agente dispersante. Os tabletes moldados podem ser produzidos por moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura do(s) composto(s) em pó umedecida com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem ser opcionalmente revestidos ou estriatos e podem ser formulados de modo a proporcionar liberação lenta ou controlada do composto ativo neles existentes.

Quando a composição estiver na forma de uma cápsula, qualquer encapsulação de rotina é adequada, por exemplo uma casca de cápsula de gelatina dura ou macia. Nas formulações de liberação controlada, os polímeros biodegradáveis e/ou biocompatíveis podem ser usados, tais como o acetato de etileno vinila, os polianidros, o ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido poliáctico.

As composições típicas para administração por inalação são na forma de uma solução, suspensão ou emulsão, que podem ser administradas como um pó seco ou na forma de um aerossol com o uso de um propulsor convencional tal como os hidrocarbonetos fluorados (por exemplo, o triclorofluorometano). As composições na forma de um pó seco podem conter uma base dé pó adequada (carreador), tal como a lactose ou o amido, e podem ser apresentadas em diferentes sistemas de acondicionamento primário (por exemplo, em cápsulas e cartuchos ou bolhas) para uso em um inalador ou insuflador.

O acondicionamento da formulação pode ser adequado para dose unitária ou liberação de múltiplas doses. No caso da liberação de múltiplas doses, a formulação pode ser pré-medida ou medida em uso. Os inaladores em pó seco são classificados em três grupos: 1) dispositivos de dose única, 2) de dose unitária múltipla e 3) de doses múltiplas.

Quanto aos inaladores de dose única, as doses únicas podem ser pesadas pelo fabricante em pequenos recipientes, que são tipicamente cápsulas de gelatina dura. Uma cápsula é retirada de uma caixa ou recipiente separado, e introduzida em uma área do receptáculo do inalador. A seguir, a cápsula é aberta ou perfurada por meio de pinos ou lâminas de corte de modo a permitir que parte da corrente de ar a ser inspirada passe através da cápsula para levar consigo ou para descarregar o pó da cápsula através das perfurações durante a inalação. Após a inalação, a cápsula vazia é removida do inalador.

Alguns inaladores de cápsulas têm um depósito do qual as cápsulas individuais podem ser transferidas para uma câmara de recebimento, em que a perfuração e o esvaziamento têm lugar. Outros inaladores de cápsulas têm depósitos giratórios com câmaras de cápsulas que podem ser colocadas em linha com o conduto de ar para a descarga da dose.

Os inaladores de bolhas proporcionam melhor proteção do medicamento à umidade do que os inaladores de cápsulas. O acesso ao pó é obtido por perfuração da cobertura, bem como da folha da bolha, ou por descascamento da folha de cobertura.

Os inaladores de múltiplas doses usualmente não contêm quantidades pré-medidas da formulação em pó. Eles geralmente consistem de um recipiente e um princípio de medição de dose que é operado pelo paciente. O recipiente carrega doses múltiplas que são isoladas individualmente por deslocamento volumétrico. Existem vários princípios de medição de dose, incluindo membranas ou discos rotativos, cilindros rotativos, e troncos de cones rotativos, todos tendo cavidades que têm de ser enchidas com o pó do recipiente. Outros dispositivos de múltiplas doses têm cursores de medição ou êmbolos de medição com um recesso local ou circunferencial para deslocar um certo volume de pó do recipiente para uma câmara de liberação ou um conduto de ar.

Além das aplicações através de inaladores de pó seco, as composições da invenção podem ser administradas como soluções ou suspensões aquosas ou como aerossóis liberados de embalagens pressurizadas. As composições em aerossol adequadas para inalação podem ser ou uma suspensão ou uma solução, e geralmente contêm o(s) ingrediente(s) ativo(s) e um propulsor adequado, tal como um fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogênio, ou misturas destes. As composições em aerossol podem ser isentas de excipientes ou podem opcionalmente conter excipientes em formulações adicionais (por exemplo, ácido oléico ou lecitina) e co-solventes (por exemplo, o etanol). As formulações pressurizadas serão geralmente mantidas em uma vasilha fechada com uma válvula e ajustada em um atuador provido com uma embocadura.

Os medicamentos para administração mediante inalação desejavelmente têm um tamanho de partículas controlado. O tamanho de partícula ótimo para inalação em um sistema brônquico é usualmente de 1 a 10 um, preferivelmente de 2 a 5 μm. As partículas que tenham um tamanho acima de 20 μm são geralmente demasiado grandes quando inaladas para alcançar as pequenas vias aéreas. Para se obter estes tamanhos de partículas, as partículas do(s) composto(s) ativo(s) podem ser reduzidas no tamanho por meios convencionais, tais como a micronização. A fração desejada pode ser separada por classificação a ar ou peneiramento. Preferivelmente, as partículas serão cristalinas.

As composições de aerossol pressurizadas geralmente serão carregadas em vasilhas ajustadas com uma válvula, especialmente uma válvula de medição. As vasilhas podem opcionalmente ser revestidas com um material plástico (por exemplo, um polímero de fluorocarboneto). As vasilhas podem ser ajustadas dentro de um atuador adaptado para liberação bucal.

Composições típicas para liberação nasal incluem aquelas mencionadas acima para inalação, e ainda incluem composições não pressurizadas na forma de uma solução ou suspensão em um veículo inerte tal como água, opcionalmente em combinação com excipientes convencionais tais como tampões, antimicrobianos, agentes mucoadesivos, agentes modificadores da tonicidade e agentes modificadores da viscosidade que possam ser administrados por bomba nasal.

As formulações dérmicas e transdérmicas típicas compreendem um veículo aquoso ou não aquoso convencional. Por exemplo, o veículo pode ser um creme, ungüento, loção ou pasta, ou pode ser na forma de um emplastro, aplicação ou membrana de curativo.

As composições típicas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutânea podem incluir um diluente estéril tal como água, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol, ou outros solventes sintéticos. A composição também pode incluir agentes antibacterianos tais como o álcool benzílico ou os parabenos metílicos, antioxidantes tais como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio, agentes de quelação tais como o ácido etilenodiaminatetraacético, e tampões tais como os acetatos, citratos ou fosfatos. A composição pode também incluir agentes para o ajuste da tonicidade, tais como o cloreto de sódio ou a dextrose, e agentes para o ajuste do pH, incluindo os ácidos tais como o ácido clorídrico ou bases tais como o hidróxido de sódio. A composição pode ser introduzida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.

Composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem as soluções ou dispersões aquosas estéreis e os pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Para a administração intravenosa, carreadores adequados incluem a solução salina fisiológica, a água bacteriostática, ou a solução salina tamponada de fosfato. Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida até o ponto em que a facilidade de manipulação da seringa exista. Ela deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenagem e deve ser preservada contra a ação contaminante de microorganismos tais como bactérias e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão, por exemplo água, etanol, poliol (por exemplo glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido, etc.), e misturas adequadas destes. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo pelo uso de um revestimento tal como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão, e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação dos microorganismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifungicos, por exemplo os parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, e outros. Em muitos casos, a composição incluirá agentes isotônicos, por exemplo açúcares, poliálcoois tais como o manitol, o sorbitol ou o cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser realizada pela inclusão na composição de um agente que retarde a absorção, por exemplo o monoestearato de alumínio e gelatina.

As soluções estéreis injetáveis podem ser preparadas pela incorporação do(s) composto(s) ativo(s) na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação dos ingredientes acima enumerados, conforme necessário, seguida por esterilização filtrada. Em geral, as dispersões são preparadas pela incorporação do(s) composto(s) ativo(s) em um veículo estéril que contenha um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daqueles enumerados acima. A secagem a vácuo e a secagem por congelamento, que produz um pó do ingrediente ativo a partir de uma sua solução previamente filtrada estéril, pode ser usada para preparar pós estéreis para uso em soluções injetáveis estéreis.

A composição da presente invenção pode estar na forma de dosagem unitária, por exemplo um tablete, cápsula ou dose medida de aerossol, de modo que uma dose única possa ser administrada ao paciente.

A quantidade de cada composto ativo que é requerida para se obter o efeito terapêutico desejado variará, naturalmente, com o composto particular, com a via de administração, com o paciente em tratamento, e com a doença, distúrbio ou condição específica sendo tratada. Em uma terapia de combinação, desde que as ações individuais dos compostos ativos possam estar mutuamente, de forma positiva, influenciando e reforçando, pode ser possível reduzir as doses respectivas da administração combinada dos compostos ativos, em comparação com as doses costumeiras para os compostos individuais quando administrados sozinhos. Assim, testes experimentais padrão podem ser realizados para identificar doses adicionais terapeuticamente eficazes.

Em geral, cada unidade de dose para administração oral pode conter de cerca de 0,3 mg a cerca de 100 mg do composto ativo da invenção. Cada unidade de dosagem para administração parenteral pode conter de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg do composto ativo. Cada unidade de dosagem para administração intranasal pode conter cerca de 1 μg a cerca de 400 μg do composto ativo por ativação. Uma dose de inalação em pó seco pode conter cerca de 1 μg a cerca de 1000 μg do composto ativo por unidade de dose. Uma formulação tópica contém adequadamente cerca de 0,001 % a cerca de 5,0 % de um composto ativo da presente invenção.

Em uma forma de realização da invenção, o tetomilast pode ser administrado a um paciente em cerca de 25 mg a cerca de 100 mg por dose. Em outras forma de realização, o tetomilast pode ser administrado em cerca de 25 mg a cerca de 75 mg por dose. Em ainda outra forma de realização, o tetomilast pode ser administrado em cerca de 50 mg por dose. Em outra forma de realização, o tetomilast pode ser administrado oralmente.

Um agonista do receptor beta2-adrenérgico pode ser administrado em cerca de 25 μg a cerca de 800 μg por dose. Em uma forma de realização da invenção, o agonista do receptor beta2-adrenérgico pode ser administrado em cerca de 90 μg a cerca de 720 μg por dose. Em outra forma de realização, o agonista do receptor beta2-adrenérgico pode ser administrado em cerca de 720 μg no decurso de 90 minutos. Em ainda outra forma de realização, o agonista do receptor beta2-adrenérgico pode ser administrado em cerca de 90 μg por dose. O receptor beta2-adrenérgico pode ser administrado por inalação. Em uma forma de realização específica, o agonista do receptor beta2-adrenérgico é o albuterol. Em outra forma de realização, o agonista do receptor beta2-adrenérgico é xinafoato de salmeterol. O xinafoato de salmeterol pode ser administrado de cerca de 50 μg a cerca de 200 μg por dose. Em ainda outra forma de realização, o xinafoato de salmeterol pode ser administrado em cerca de 50 μg por dose.

Um esteróide anti-inflamatório pode ser administrado em cerca de 25 μg a 2000 por dose. Em uma forma de realização da invenção, o esteróide anti-inflamatório pode ser administrado em cerca de 50 μ§ a cerca de 1000 μ§ por dose. Em outra forma de realização, o esteróide anti- inflamatório pode ser administrado em cerca de 250 μg por dose. O esteróide anti-inflamatório pode ser administrado por inalação. Em uma forma de realização específica, o esteróide anti-inflamatório pode ser o propionato de fluticasona.

Os compostos ativos podem ser administrados de uma a seis vezes por dia. Em uma forma de realização da invenção, os compostos ativos são administrados uma ou duas vezes por dia.

Os compostos ativos podem ser administrados juntos nas formas de dosagem individual, binária ou tripla (ou mais), ou eles podem ser administrados como formulações diferentes. Eles podem ser administrados ao mesmo tempo, ou eles podem ser administrados próximos no tempo ou remotamente, tal como quando um ou dois compostos são administrados na parte da manhã e o outro e os outros compostos são administrados à noite. Assim, por exemplo, um agonista do receptor beta2-adrenérgico e um esteróide anti-inflamatório da invenção podem ser formulados juntos em uma forma de dosagem binária e o tetomilast como uma forma de dosagem individual, e as duas formas de dosagem podem ser administradas simultaneamente, separadamente ou seqüencialmente. A combinação pode ser usada profilaticamente ou após o começo dos sintomas ter ocorrido. Em alguns casos, a combinação pode ser usada para impedir a progressão de uma doença, distúrbio ou condição respiratória, ou para deter o declínio da função respiratória.

Em uma forma de realização da invenção, todos os compostos ativos podem ser administrados ao mesmo tempo, ou de forma muito próxima no tempo.

Os compostos ativos de acordo com a invenção podem ser administrados na forma de composições para administração oral, ou por inalação liberada com a ajuda de inaladores, especialmente inaladores de pó seco. Por exemplo, o tetomilast pode ser administrado oralmente, e o agonista do receptor beta2-adrenérgico e o esteróide anti-inflamatório podem ser administrados por inalação. Entretanto, qualquer outra forma ou aplicação é possível.

EXEMPLOS

A descrição que segue tem por finalidade ilustrar a presente invenção e não intenta, sob qualquer hipótese, criar limitações, expressas ou implícitas, sobre o escopo da presente invenção. As reivindicações anexas têm por finalidade descrever a presente invenção, expressar o seu escopo pretendido, e salientar seus particulares.

MÉTODOS

Os seguintes métodos foram usados nos estudos descritos abaixo.

COLETA E ANÁLISE DE SANGUE

O sangue foi coletado para determinação das concentrações de tetomilast, albuterol e propionato de fluticasona. As coletas da linha de referência das pré-doses foram feitas antes do tratamento. Amostras farmacocinéticas (PK) de sangue foram coletadas em pré-dose e em pós-dose. Um total de aproximadamente 70 ml de sangue foi colhido de cada indivíduo para as análises PK.

Para a determinação das concentrações do tetomilast e do propionato de fluticasona, amostras de sangue de 5 ml foram coletadas em tubos Vacutainer® de topo verde (tetomilast) ou topo lavanda (propionato de fluticasona) (contendo anticoagulante de heparina). Cada tubo foi suavemente invertido 3 a 4 vezes e colocado em um banho gelado por não mais do que 15 minutos. Cada tubo foi girado em uma centrífuga refrigerada (4°C) por um mínimo de 10 minutos em 2000 a 3000 rotações por minuto (rpm). O plasma separado foi dividido igualmente entre dois tubos de polipropileno e armazenado em -20°C ou menos. Um tubo foi despachado para análise, e ou outro tubo foi armazenado em -20°C ou mais frio até o final do estudo.

Para a determinação das concentrações de albuterol, amostras de sangue de 5 ml foram coletadas em tubos Vacutainer® de topo vermelho. Cada tubo foi deixado coagular na temperatura ambiente por 30 minutos. Cada tubo foi girado em uma centrífuga refrigerada (4°C) por um mínimo de 10 minutos em 2000 a 3000 rpm. O soro separado foi então dividido igualmente entre dois tubos de polipropileno e armazenado em -20°C ou menos. Um tubo foi despachado para análise, e o outro tubo foi armazenado em -20°C ou mais frio até o final do estudo.

AVALIAÇÕES FARMACODINÂMICAS

Eletrocardiogramas (ECGs) de 12 derivações foram conduzidos após o paciente ter repousado e na posição supina por > 3 minutos. Além das medições da linha de referência (Dia 0) de triagem e pré- tratamento, os ECGs foram também registrados em tempos específicos durante o período de tratamento. Todos os monitores dos ECGs de 12 derivações usados para este estudo foram calibrados e padronizados. A taxa ventricular, o intervalo P-R (o tempo decorrido entre o início da onda Peo início do intervalo QRS em um eletrocardiograma, correspondente à atividade elétrica através dos átrios), o intervalo QRS (o movimento dos impulsos elétricos através dos ventrículos), o intervalo QT/QTc [o intervalo QT mede o tempo entre o início da onda Qeo final da onda T no ciclo elétrico do coração; QTc é um intervalo QT corrigido, determinado pela fórmula de Fridericia (QTcF) e a fórmula de Bazett (QTcB)], e a interpretação total dos ECGs (normal ou anormal) foram documentados. As medições foram registradas antes da coleta de qualquer amostra de sangue, quando aplicável. Pelo menos três cópias originais de cada ECG (uma de cada para o local, para o patrocinador e para o provedor central do ECG) foram feitas. Cada ECG original foi assinado e datado pelo pesquisador. Os ECGs foram relidos pela eResearch Technologies, Inc. (Philadelphia, PA).

Amostras de sangue foram coletadas para determinação dos níveis de potássio do soro na triagem, na linha de referência (Dia 0), e em momentos específicos durante o período de tratamento.

Os sinais vitais (a freqüência cardíaca e a pressão sangüínea sistólica) foram medidos após o paciente ter ficado sentado por ≥ 3 minutos. Além da triagem e da linha de referência (Dia 0), os sinais vitais foram tomados em momentos específicos durante o período de tratamento. As medições foram registradas antes da coleta de quaisquer amostras de sangue, quando aplicável.

TESTES DA FUNÇÃO PULMONAR (PFTs)

Os testes da função pulmonar foram conduzidos na totalidade do estudo para monitorar o estado respiratório dos pacientes. As curvas do volume do fluxo foram coletadas através de espirometria. O Combivent® (Boehringer Ingelheim Farmaceuticals, Inc., Ridgefield CT), que foi usado para socorro de curta atuação quando necessário na totalidade dos estudos descritos abaixo, foi suspenso por 6 horas antes de qualquer teste espirométrico. O teste de espirometria foi realizado na triagem, na linha de referência (Dia 0) e em momentos específicos durante o período de tratamento. Cada paciente pôde ter até 5 leituras espirométricas em qualquer ponto do tempo do estudo. As leituras espirométricas foram realizadas com o uso do provedor central, a Quantum Research, Inc. (Louisville, CO). Todas as leituras da espirometria foram registradas e enviadas à Quantum Research, Inc. para análise.

Quanto às leituras espirométricas, o melhor esforço foi relatado como segue, O mais elevado volume expiratório forçado aceitável em um segundo valor (FEVi) foi selecionado como o "melhor" da dada sessão de testes. Se dois ou mais valores de FEVi forem considerados como os mais elevados, a soma do FEVi com a capacidade vital forçada (FVC) para aqueles esforços foi usada. Se ambas as condições fossem iguais entre os dois esforços, os valores relatados seriam retirados do esforço que primeiro ocorresse, cronologicamente, com base nçs dados e no momento do esforço.

EXEMPLO 1

ADMINISTRAÇÃO SIMULTÂNEA DO TETOMILAST E ALBUTEROL A PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA (COPD).

Neste exemplo, o efeito de administrar uma combinação de tetomilast com albuterol foi examinado.

Este estudo foi um estudo em paciente ambulatorial multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzamento, de dose múltipla, em 27 pacientes com COPD. Todos os pacientes foram submetidos a um esgotamento por lavagem dos corticosteróides inalados e/ou dos broncodilatadores de longa atuação e/ou da terapia de oxigênio contínua (≥ 16 horas por dia) e um esgotamento de 7 dias dos agonistas beta2 e/ou dos sais de teofilina antes da linha de referência. Os pacientes randomizados receberam uma administração no dia 8 do placebo oral ou dose oral de 50 mg de tetomilast (2 tabletes de 25 mg) uma vez por dia (QD). No Dia 8 do estudo, quatro doses consecutivas do albuterol inalado (90 μg da base de albuterol por borrifada) foram dadas através de um inalador de dose medida (MDI) e câmara de manutenção (Ventolin®, GlaxoSmitKline, Research Triangle Park, NC), uma dose a cada 30 minutos no decurso de 90 minutos em doses de 90 μg + 90 μg + 180 μg + 360 μg para uma dose total de 720 μg (base de albuterol) ou 8 borrifadas.

Os pacientes entraram em um período de esgotamento por lavagem de 7 dias (dias de estudo 9 a 15) e foram então cruzados para a subdivisão de tratamento alternado (dose oral de 50 mg de placebo ou tetomilast). No dia 23 do estudo, a dosagem múltipla do albuterol foi repetida. Nos dias 1 a 6 e 17a21,os pacientes foram instruídos a tomar sua medicação oral do estudo (placebo ou 50 mg de tetomilast) QD com 8 onças (227 g) de água imediatamente antes do desjejum. Os pacientes designados para a subdivisão do placebo receberam dois tabletes de placebo QD. Nos dias 7, 8, 16, 22 e 23, os pacientes tomaram sua medicação oral (50 mg de placebo ou tetomilast) na clínica na presença dos participantes do estudo.

O uso do aerossol de inalação Combivent® foi considerado socorro de curta atuação quando necessário na totalidade do estudo, exceto nos dias de estudo em que as amostras PK haviam sido coletadas, nos dias em que as doses múltiplas do albuterol haviam sido administradas na clínica, e/ou nos dias em que o teste de espirometria havia sido realizado. Em todos os dias do estudo em que as amostras PK haviam sido coletadas, o Combivent® foi suspenso 6 horas antes da retirada da PK. Adicionalmente, nos Dias 8 e 23 de estudo (quando as doses múltiplas do albuterol foram administradas na clínica), o Combivent® foi suspenso 6 horas antes da avaliação PK e por toda a duração da visita clínica. O Combivent® foi suspenso por seis horas antes do teste de espirometria. A dose recomendada do Aerossol de Inalação Combivent® é de duas inalações quatro vezes por dia. Neste estudo, permitiu- se que os pacientes tomassem inalações adicionais quando necessário; no entanto, o número total de inalações não excedeu de 12 em 24 horas. Os pacientes receberam "pulverização de teste" por três vezes antes do uso pela primeira vez e nos casos em que o aerossol não havia sido usado por mais do que 24 horas.

Um teste de desafio da reversibilidade do albuterol foi administrado na triagem. O desafio da reversibilidade do albuterol consistiu das seguintes três etapas: (1) os pacientes realizaram um teste de espirometria da linha de referência para as medições do FEYi; (2) os pacientes receberam duas borrifadas de albuterol inalado, 3 a 5 minutos após; e (3) 30 minutos após receberem a segunda dose do albuterol inalado, os pacientes realizaram um segundo teste de espirometria para medição do FEV1.

No Dia 8 e no Dia 23, doses múltiplas de albuterol inalado foram dadas à 0 hora (1 borrifada), aos 30 minutos (1 borrifada), à 1 hora (2 borrifadas), e à 1,5 hora (4 borrifadas). Os testes de função pulmonar e de oximetria de pulso foram de pré-dose avaliada, depois a cada 5 e 25 minutos após cada dose sucessiva do albuterol inalado (5, 25, 35, 55, 65, 85, 95 e 115 minutos) e aos 175, 235, 295 e 355 minutos. A reversibilidade não foi avaliada no Dia 8 e no Dia 23 quando as curvas de volume de fluxo foram avaliadas nos intervalos especificados acima.

Os resultados dos testes da função pulmonar revelaram que as medições do estado respiratório dos pacientes foram consistentemente mais elevadas no grupo do tetomilast do que no grupo do placebo. Por exemplo, as mudanças médias das medições da linha de referência de estado estacionário para as medições do FEVi dos Dias 8/23 variaram de 0,16 a 0,34 L no grupo de tratamento do tetomilast, e de 0,13 a 0,29 L no grupo de tratamento do placebo (Tabela 1, Figura 3). Estas diferenças foram mostradas serem estatisticamente significativas.

Tabela 1.

<table>table see original document page 31</column></row><table> Cont. Tabela 1.

<table>table see original document page 32</column></row><table>

a As linhas de referência são definidas como segue: Linha de referência de estado estacionário (pré-dose) = o último valor de pré-dose não faltante obtido no Dia 8 (antes da administração do albuterol inalado) no Período 1 ou Dia 23 no Período 2. Linha de referência do Dia 0 = o último valor da pré-dose não faltante obtido no Dia 0 no Período 1 ou no Dia 16 no Período 2.

b Dia 8/23 = Dia 8 no Período 1 ou Dia 23 no Período 2.

c O albuterol inalado foi administrado em O minutos (1 borrifada), 30 minutos (1 borrifada), 60 minutos (2 borrifadas) e 90 minutos (4 borrifadas). Os valores obtidos em 5 minutos, 35 minutos, 65 minutos e 95 minutos pós-dose foram 5 minutos após a dosagem do albuterol inalado.

Da mesma forma, as mudanças médias das medições da linha de referência até as medições dos Dias 8/23 do FVC no grupo de tetomilast, foram consistentemente mais elevadas do que aquelas no grupo de placebo em cada ponto do tempo após a dosagem inicial do albuterol inalado, exceto quanto à pós-dose de 5 minutos. As mudanças médias da linha de referência de estado estacionário até os dias 8/23 no FVC variaram de 0,27 a 0,53 L no grupo de tratamento do tetomilast e de 0,15 a 0,43 L no grupo de tratamento de placebo (Tabela 2). Novamente, estas diferenças foram mostradas serem estatisticamente significativas. Tabela 2

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Tabela 2. (Cont.)

<table>table see original document page 33</column></row><table>

As linhas de referência são definidas como segue: Linha de referência de estado estacionário (pré-dose) = o último valor de pré-dose não faltante obtido no Dia 8 (antes da administração do albuterol inalado) no Período 1 ou Dia 23 no Período 2. Linha de referência do Dia 0 = o último valor da pré-dose não faltante obtido no Dia 0 no Período 1 ou no Dia 16 no Período 2. b Dia 8/23 = Dia 8 no Período 1 ou Dia 23 no Período 2. 0 O albuterol inalado foi administrado em 0 minutos (1 borrifada), 30 minutos (1 borrifada), 60 minutos (2 borrifadas) e 90 minutos (4 borrifadas). Os valores obtidos em 5 minutos, 35 minutos, 65 minutos e 95 minutos pós-dose foram 5 minutos após a dosagem do albuterol inalado.

Além disso, embora o estudo não tenha sido reforçado para detectar diferenças nos melhoramentos no FEVi ou FVC, a análise de medidas repetidas exploratórias mostrou que existe uma potenciação possível do efeito do albuterol inalado quando combinado com tetomilast. Como evidente dos maiores valores médios de FEVi e FVC durante o desafio de albuterol nos Dias 8/23, pareceu ser maior a eficácia e a duração prolongada da ação do albuterol inalado com tetomilast, em comparação com o albuterol inalado sozinho (Tabelas 3 e 4). Tendo em vista que as medições dos testes da função pulmonar foram tomadas apenas até 6 horas após a administração do albuterol inalado, não é conhecido por quanto tempo este efeito deve continuar. Estes cálculos proporcionam evidência que sugerem que o efeito da terapia combinada é mais do que aditivo e que o efeito do albuterol inalado é reforçado quando combinado com o tetomilast. Tabela 3

<table>table see original document page 35</column></row><table> Tabela 3 (Cont.)

<table>table see original document page 36</column></row><table> Tabela 3 (Cont.)

<table>table see original document page 37</column></row><table> Tabela 4

<table>table see original document page 38</column></row><table> Tabela 4 (Cont.)

<table>table see original document page 39</column></row><table> Tabela 4 (Cont.)

<table>table see original document page 40</column></row><table> Nenhuma mudança clínica significativa foi observada entre o tetomilast oral e o placebo, tanto usados concomitantemente e com doses relativamente elevadas do albuterol inalado, na freqüência cardíaca, na pressão sangüínea sistólica, no potássio sérico, ou no intervalo QT. Além disso, nenhuma diferença clinicamente significativa foi observada entre o tetomilast oral e placebo, tanto usados concomitantemente com albuterol inalado, nos eventos adversos, na química sérica, na hematologia ou na urinálise. Estes resultados demonstram a segurança da terapia combinada compreendendo tetomilast e albuterol nos pacientes.

Tomados juntos, os resultados deste estudo demonstram que a combinação do tetomilast com o albuterol é uma terapia segura e eficaz para reforçar a função pulmonar nos pacientes com COPD. Além disso, os resultados sugerem que, quando administrados como parte de uma terapia combinada, os compostos são mais eficazes do que quando administrados isoladamente. Assim, a combinação do tetomilast com o albuterol apresenta um tratamento promissor para as doenças, distúrbios ou condições respiratórias.

EXEMPLO 2

COADMINISTRAÇÃO DE TETOMILAST, XINAFOATO DE SALMETEROL E PROPIONATO DE FLUTICASONA A PACIENTES COM COPD.

Neste exemplo, o efeito de administrar uma combinação de tetomilast, xinafoato de salmeterol e propionato de fluticasona, foi examinado.

Este estudo foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo- cego, controlado por placebo, paralelo, ambulatorial, fase IB de Advair Diskus® 250/50 (propionato de fluticasona e xinafoato de salmeterol, GlaxoSmitKline, Research Triangle Park, NC) concomitantemente administrado com placebo oral ou 50 mg de tetomilast (2 tabletes de 25 mg) em pacientes com COPD. Todos os pacientes foram submetidos a um esgotamento por lavagem dos corticosteróides inalados de curta atuação, broncodilatadores de longa atuação, e/ou terapia de oxigênio contínua (≥ 16 horas por dia), e um esgotamento mínimo de 7 dias dos agonistas beta2 e/ou teofilina oral. Os pacientes foram aleatoriamente designados para um dos dois ramos de tratamento (50 mg de tetomilast oral ou placebo) antes da dosagem no Dia 1, e foram distribuídos a 1:1 entre os dois grupos de acordo com um código de randomização gerado por computador fornecido pelo Departamento de Bioestatística do Otsuka Mariland Research Institute (OMRI). A randomização foi realizada com o uso de um sistema IVRS central e foi centralizada através de centros de estudos.

Os pacientes receberam 7 dias de tratamento com 50 mg de tetomilast ou dose oral de placebo no período de tratamento 1. Durante o período de tratamento 2, Dias 8 a 35, Advair Diskus® 250/50 concomitantemente inalado foi adicionado ao regime de tratamento.

Os pacientes foram instruídos a tomar sua medicação oral do estudo (50 mg de tetomilast ou placebo) QD com 8 onças (227 g) de água imediatamente após o desjejum por todos os dias de tratamento do estudo. Os pacientes designados para o grupo do placebo receberam dois tabletes QD de placebo. Os pacientes designados para o grupo do tetomilast receberam 2 tabletes QD de 25 mg de tetomilast. Nos Dias 1 a 7, 14, 21, 28 e 35 do estudo, os pacientes consumiram sua medicação oral do estudo (50 mg de tetomilast ou placebo) na clínica na presença da equipe de estudo.

O Advair Diskus® 250/50 inalado foi auto-administrado pelos pacientes em todos os dias do estudo entre os Dias 8 e 35, exceto quanto aos Dias 14, 21, 28 e 35, em que a medicação foi administrada na clínica na presença da equipe de estudo. O Advair Diskus® 250/50 foi administrado duas vezes por dia (BID). A dose matutina coincidiu com o horário da dose oral (50 mg de tetomilast ou placebo). A dose da noite foi tomada 12 horas mais tarde. Os períodos da dosagem foram registrados nos diários dos pacientes.

O Combivent® (Boehringer Ingelheim Farmaceuticals, Inc., Ridgefield, CT) foi fornecido pelo patrocinador para uso em salvamento de curta atuação durante o estudo. O Combivent® foi suspenso por 6 horas antes de quaisquer PFTs. O Combivent® foi fornecido como um inalador de dose medida. Cada atuação mede 21 μg de brometo de ipratrópio e 120 μg de sulfato de albuterol da válvula e libera 18 mg de brometo de ipratrópio e 103 de sulfato de albuterol (equivalente a 90 μg de base de albuterol) da embocadura. A dose de Combivent® foi de duas inalações quatro vezes ao dia. Neste estudo, os pacientes foram autorizados a tomar inalações adicionais quando necessário; entretanto, o número total de inalações não excedeu de 12 em 24 horas. Foi recomendado a "pulverização de teste" três vezes antes do uso do inalador pela primeira vez e nos casos em que o aerossol não havia sido usado por mais do que 24 horas.

Os resultados dos testes da função pulmonar revelaram que as medidas do estado respiratório dos pacientes foram consistentemente mais elevadas no grupo do tetomilast do que no grupo do placebo. Por exemplo, com o uso da linha de referência do dia 1, os níveis de FEV1 estatisticamente foram significativamente melhorados no grupo do tetomilast, em comparação com o grupo do placebo. Contudo o FEV1 estatisticamente foi melhorado significativamente no grupo do tetomilast em comparação com o placebo em todos os pontos do tempo até o dia 7 (antes da administração simultânea com Advair Diskus® 250/50), exceto quanto ao dia 3, e em todos os pontos do tempo do dia 14 ao dia 35 (após administração simultânea do Advair Diskus® 250/50) (Figura 1). Quanto ao pico e ao FEVi médio, os melhoramentos no grupo do tetomilast foram estatisticamente significativos em comparação com o placebo nos dias 7, 21 e no dia 28, e significância estatística aproximada no dia 14 e no dia 35 (Figura 2).

Além disso, embora o estudo não fosse reforçado para detectar diferenças nos melhoramentos no FEVi, a análise das medidas repetidas exploratórias mostraram que existe uma potenciação possível do efeito do propionato de fluticasona inalado mais salmeterol (Advair Diskus® 250/50) quando combinados com o tetomilast. Como é evidente dos valores médios maiores do FEVi durante o período da administração simultânea do Advair Diskus® 250/50 nos dias 8 a 35, pareceu haver maior eficácia e duração prolongada da ação do Advair Diskus® 250/50 inalado com o tetomilast em comparação com o Advair Diskus® 250/50 sozinho (Tabelas 5 e 6). Estes cálculos fornecem evidência compulsiva para que se sugira que o efeito da terapia combinada seja mais do que aditivo e que o efeito do xinafoato de salmeterol e do propionato de fluticasona seja reforçado quando combinados com o tetomilast. Além do mais, este estudo apóia e expande os resultados do EXEMPLO 1, o qual examinou o efeito do tetomilast mais as doses cumulativas do albuterol. Tabela 5

<table>table see original document page 45</column></row><table> Tabela 5 (Cont.)

<table>table see original document page 46</column></row><table> Tabela 6

<table>table see original document page 47</column></row><table> Nenhuma mudança clinicamente significativa foi observada entre o tetomilast oral e placebo, tanto usados concomitantemente quanto em combinação com o Advair Diskus® 250/50, na freqüência cardíaca, na pressão sangüínea sistólica, no potássio sérico, ou no intervalo QT. Além disso, nenhuma diferença clinicamente significativa foi observada entre o tetomilast oral e o placebo, tanto usados concomitantemente com Advair Diskus® 250/50 inalado, nos eventos adversos, na química sérica, na hematologia ou na urinálise. Estes resultados demonstram a segurança da terapia combinada compreendendo tetomilast, xinafoato de salmeterol e propionato de fluticasona nos pacientes.

Tomados juntos, os resultados deste estudo demonstram que a combinação do tetomilast, xinafoato de salmeterol e propionato de fluticasona é uma terapia segura e eficaz para aumentar a resposta broncodilatadora nos pacientes com COPD. Além disso, os resultados sugerem que, quando administrados como parte de uma terapia combinada, os compostos são mais eficazes do que quando administrados isoladamente. Assim, a combinação do tetomilast, salmeterol e fluticasona apresenta um tratamento promissor para as doenças, distúrbios ou condições respiratórias.

Outras formas de realização da invenção serão evidentes àqueles habilitados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e da prática da invenção aqui apresentada. Pretende-se que a especificação e os exemplos sejam considerados como exemplo apenas, com o verdadeiro escopo e espírito da invenção sendo indicado pelas seguintes reivindicações.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

A presente invenção pode ser usada para tratar ou prevenir uma doença, distúrbio ou condição respiratória, tal como uma doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

Claims (47)

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de tetomilast e pelo menos um agonista do receptor beta2-adrenérgico, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença, distúrbio ou condição respiratória.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é selecionado dentre albuterol (salbutamol), AR-C68397AA, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, CHF-1035, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, HOKU-81, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, KUL-1248, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, sibenadet, soterenot, sulfonterol, TA-2005, terbutalina, tiaramida, tulobuterol, epinefrina, norepinefrina, colterol, etiinorepinefrina, isoproterenol, metaproterenol, efedrina, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, (-)-2-[7(S)-[2(R)- hidróxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino]-5, cloridreto de 6,7,8-teraidro-2- naftilóxi]-N,N-dimetilacetamida monoidrato, carmoterol, QAB-149 e 5-[2- (5,6-dietilindan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi- lH-quinolin-2-ona, 4- hidróxi-7- [2- {[2- {[3 -(2-feniletóxi)propil] sulfonil} etil] amino} etil] - -2(3H)benzo-tiazolona, 1 -(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-( 1 -benzimidazolil)-2- metil-2-butilamino]etanol, l-[3-(4-metoxibenzilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4- (l-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, l-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H- -l,4-benzoxazin-8-il]2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)2-metil-2- propilaminojetanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4- metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, l-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-il]-2[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil -2-propilamino]etanol, 1 - [2H- 5 -hidróxi-3 -oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2- (4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4- triazol-3 -il]-2-metil-2-butilamino} etanol, 5-hidróxi-8-( 1 -hidróxi-2- isopropilaminobutil)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, l-(4-amino-3-cloro-5- trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol e 1 -(4-etoxi-carbonilamino-3- ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é salmeterol.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é o xinafoato de salmeterol.

5. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é albuterol.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é um estereoisômero de albuterol.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é um agonista do receptor beta2-adrenérgico de longa atuação.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é um agonista do receptor beta2-adrenérgico de curta atuação.

9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tetomilast e o agonista do receptor beta2-adrenérgico são para serem administrados simultaneamente, separadamente ou seqüencialmente.

10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tetomilast é administrado oralmente.

11. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é para ser administrado por inalação.

12. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende cerca de 25 mg a cerca de 100 mg de tetomilast por dose.

13. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende cerca de 25 μ§ a cerca de 800 μ§ do agonista do receptor beta2-adrenérgico por dose.

14. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende cerca de 25 mg a cerca de 100 mg de tetomilast por dose e cerca de 25 μg a cerca de 800 μg de salmeterol por dose.

15. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende cerca de 25 mg a cerca de 100 mg de tetomilast por dose e cerca de 25 μg a cerca de 800 μg de albuterol por dose.

16. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de tetomilast, pelo menos um agonista do receptor beta2-adrenérgico, e pelo menos um esteróide anti-inflamatório, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença, distúrbio ou condição respiratória.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o esteróide anti-inflamatório é selecionado dentre dipropionado de alcolmetasona, beclometasona, budesonida, propionato de butixocort, ciclesonida, pivalato de clocortolona, deflazacort, dexametasona, palmitoato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, propionado de deprodona, fimexolona, fluocinolona acetonida, fluocinonida, flunisolida, fluticasona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, acetato de halopredona, halometasona, hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, etabonato de loteprednol, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, suleptanato de metilprednisolona, mometasona, naflocort, prednisona, prednisolona, farnesilato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednicarbato, rimexolona, rofleponida, triamcinolona, tipredano, o éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-l 7b- carbotióico, o éster S-(2-oxo-tetraidro-fiiran-3S-il) de ácido 6a,9a-difluoro- -11 β-hidróxi-16a-metil-3 -oxo-17a-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17β- carbotióico, RPR-106541 e 5T-126 (SSP-Torii).

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o esteróide anti-inflamatório é a fluticasona.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o esteróide anti-inflamatório é o propionato de fluticasona.

20. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é selecionado dentre albuterol (salbutamol), AR-C68397AA, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, CHF-1035, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, HOKU-81, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, KUL-1248, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, sibenadet, soterenot, sulfonterol, TA-2005, terbutalina, tiaramida, tulobuterol, epinefrina, norepinefrina, colterol, etiinorepinefrina, isoproterenol, metaproterenol, efedrina, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, (-)-2-[7(S)-[2(R)- hidróxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino]-5, cloridreto de 6,7,8-teraidro-2- naftilóxi]-N,N-dimetilacetamida monoidrato, carmoterol, QAB-149 e 5-[2- (5,6-dietilindan-2-ilamino)-l-hidroxietil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona, 4- hidróxi-7-[2- {[2- {[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil} etil]amino}etil]- -2(3H)benzo -tiazolona, 1 -(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(l -benzimidazolil)-2- metil-2-butilamino] etanol, 1 - [3 -(4-metoxibenzilamino)-4-hidroxifenil] -2- [4- (1 - benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 - [2H-5 -hidróxi-3 -oxo-4H- -l,4-benzoxazin-8-il]2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)2-metil-2- propilamino]etanol, l-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4- metoxifenil)-2-metil-2-propilamino] etanol, 1 - [2H-5 -hidróxi-3 -oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-il]-2-[3- (4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 - [2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2- (4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4- triazol-3-il]-2-metil-2-butil amino} etanol, 5-hidróxi-8-(l-hidróxi-2- isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1 -(4-amino-3-cloro-5- trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol e 1 -(4-etoxicarbonilamino-3- ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é o salmeterol.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é o xinafoato de salmeterol.

23. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é o albuterol.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é um estereoisômero de albuterol.

25. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é um agonista beta2- adrenérgico de longa atuação.

26. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é um agonista do receptor beta2-adrenérgico de curta atuação.

27. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é o salmeterol e o esteróide anti-inflamatório é a fluticasona.

28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é o xinafoato de salmeterol, e o esteróide anti-inflamatório é o propionato de fluticasona.

29. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o tetomilast, o agonista do receptor beta2-adrenérgico e o esteróide anti-inflamatório são para serem administrados simultaneamente, separadamente ou seqüencialmente.

30. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o tetomilast é para ser administrado oralmente.

31. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é para ser administrado por inalação.

32. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o esteróide anti-inflamatório é para ser administrado por inalação.

33. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende cerca de 25 mg a cerca de 100 mg de tetomilast por dose.

34. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende cerca de 25 μg a cerca de 800 μ§ do agonista do receptor beta2-adrenérgico por dose.

35. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende cerca de 25 μg a cerca de 2000 μg do esteróide anti-inflamatório por dose.

36. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende cerca de 25 mg a cerca de 100 mg de tetomilast por dose e cerca de 25 μg a cerca de 2000 μg de fluticasona por dose.

37. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende cerca de 25 mg a cerca de 100 mg de tetomilast por dose e cerca de 25 μg a cerca de 800 μg de albuterol por dose.

38. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende cerca de 25 μg a cerca de 100 μg de tetomilast por dose, cerca de 25 μg a cerca de 800 μg de salmeterol por dose, e cerca de 25 μg a cerca de 2000 μg de fluticasona por dose.

39. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição respiratória é selecionada de uma condição asmática, síndrome da angústia respiratória aguda, broncoconstrição crônica ou aguda, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite, enfisema, pneumoconiose, a pequena obstrução das vias aéreas, a sinusite, bronquiectasia ou rinite.

40. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que a doença respiratória é a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

41. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um nível plasmático de estado estacionário de tetomilast.

42. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende tetomilast e pelo menos um agonista do receptor beta2- adrenérgico.

43. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é selecionado de salmeterol ou de albuterol.

44. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 25 mg a cerca de 100 mg de tetomilast e cerca de 25 μg a cerca de 800 μg do agonista do receptor beta2-adrenérgico.

45. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos um esteróide anti-inflamatório.

46. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -45, caracterizada pelo fato de que o agonista do receptor beta2-adrenérgico é selecionado de salmeterol ou albuterol, e em que o esteróide anti-inflamatório é a fluticasona.

47. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -45, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 25 mg a cerca de 100 mg de tetomilast, cerca de 25 μg acerca de 800 μg do agonista do receptor beta2-adrenérgico e cerca de 25 μg a cerca de 2000 μg do esteróide anti- inflamatório.